Cap. 1 EL FARMACO

1

Depto de Química OrgánicaUniversidad de Alcalá

CapCap. 1 EL FARMACO. 1 EL FARMACO

QUIMICA FARMACEUTICAQUIMICA FARMACEUTICADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

CUANDO HABLAMOSCUANDO HABLAMOSDE FARMACOSDE FARMACOS

¿¿DE QUE ESTAMOSDE QUE ESTAMOSHABLANDO?HABLANDO?

2

FARMACOFARMACO

Nombresistemático

D.C.I.

MEDICAMENTOMEDICAMENTO

N. COMERCIAL Lipitor, Cardyl, Zarator (PFIZER)

N

CH3CH3O

NH

F

OH OH

O

O

Ca2+

1/2

Acido 7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-pirrol-1-il]-3R,5R-dihydroxi-heptanoico,sal cálcica

Atorvastatina

(hipocolesterolemiante)

EL FARMACOEL FARMACO QUIMICA FARMACEUTICAQUIMICA FARMACEUTICADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

12%

13% 2%

73%SINT. ORGANICASEMISINTESISBIOTECNOLOGICONATURAL

FUENTES DE PROCEDENCIA (%)Vacunas no contabilizadas

“To Market, to Market” Ann. Rep. Medicinal Chem. Datos recopilados por el autor

¿¿DE DONDE PROCEDEN?DE DONDE PROCEDEN?EN CUANTO A MODO DE OBTENCIEN CUANTO A MODO DE OBTENCIÓÓNN

74%

4%

0%22%

560 NCEs Y NBEs 1990-2006 27 NCEs Y NBEs 2006


3

12%

10%

7%6% 4% 3% 1%

1%

11%

45% ANAL FARMACOS

NO IDENTIFICADO

PROFARMACOS

ANAL P. NATURALES

ENANTIOMEROS

LITERATURA

CRIBADO

PROD NATURALES

METABOLITOS

DIS RACIONAL

99 NCEs LANZADOS 2000-2004 (UNID)NBEs no contabilizadas

J. R. Proudfoot en “Analogue-based Drug Discovery” J. Fischer, R. Ganellin Eds. Wiley-VCH (2006) pag 25

¿¿DE DONDE PROCEDEN?DE DONDE PROCEDEN?ORIGENORIGEN--DISEDISEÑÑOO


“To Market, to Market” Ann. Rep. Med. Chem. Datos recopilados por el autor.

24

27192725

333535

27

52

33373636

43393836

44

0

10

20

30

40

50

60

19881989

19901991

19921993

19941995

19961997

19981999

20002001

20022003

20042005

2006

NCEsNCEs y y NBEsNBEs 19881988--20062006


4

0102030405060

19881989

19901991

19921993

19941995

19961997

19981999

20002001

20022003

20042005

2006

U.E. U.S.A. Japón Otros

“To market, to market” Ann. Rep. Med. Chem. Datos recopilados

PROCEDENCIA PROCEDENCIA NCEsNCEs y y NBEsNBEs19881988--20062006


INFORMACION

OBJETIVOTERAPEUTICO

Diseño de fármacos

¿Que productos serán los mejores?

Síntesis defármacos

(automatización)micromuestras

diversidad

Etiología &Patogénesis

¿Que causa laenfermedad?

Desarrollo de modelos

in vitro(automatizacion)

in vivo

AÑO 0

PROD. LIDERHITS

Campaña Hit to LeadDESARROLLO DE FARMACOSDESARROLLO DE FARMACOSDESCUBRIMIENTO DESCUBRIMIENTO

(2(2--20 a20 añños)os)

Optimización


5

Robots para síntesisy valoración biológica

MINIATURIZACIONMUCHAS MUESTRASDIVERSIDADAUTOMATIZACION Y RAPIDEZPROCESADO RAPIDO DE DATOS

6

DESARROLLO DE FARMACOSDESARROLLO DE FARMACOSFASE PRECLINICAFASE PRECLINICA

(3(3--4 a4 añños)os)

AÑO 3,5

FarmacocinéticaAbsorciónDistribuciónMetabolismoExcreción

Farmacodinamia

Efectos sobreórganos

ToxicidadT. reproductiva

MutagenicidadCarcinogénesis

GLPGLPGLP

IMP*o

IND

Desarrollo Químico ¿Cómo fabricarlo?

Desarrollo Analítico ¿Cómo analizarlo?

Desarrollo Farmacéutico ¿Cómo formularlo?

GMP

*En Europa, IMP, Investigational Medicinal Product. En USA, IND


Reactor de Planta Piloto

POCOS PRODUCTOSLOTES PEQUEÑOSESTUDIOS EN ANIMAL ENTEROGESTION DE CALIDAD

7

DESARROLLO DE FARMACOSDESARROLLO DE FARMACOSFASES CLINICAS I, II Y IIIFASES CLINICAS I, II Y III

((caca. 6 a. 6 añños)os)

AÑO 9,5

Fase II

100-500 vol.pacientes

Fase III

1000-3000vol. pacientes

Fase I

20-100 voluntarios

sanos

GCPGCPGCP

NDAó

Registro

AÑO 4,5 AÑO 6,5

Desarrollo Químico ¿Cómo fabricarlo?

Desarrollo Analítico ¿Cómo analizarlo?

Desarrollo Farmacéutico ¿Cómo formularlo?

GMP


Estudios en humanosSintesis bajo GMPs

8

DESARROLLO DE FARMACOSDESARROLLO DE FARMACOSFASE CLINICA IVFASE CLINICA IV

AÑO 12

MERCADO

Fase IVSeguimiento a largo plazo

RevisiónAutoridadesSanitarias

GCP


DESCUBRIMIENTO

PRECLINICA

FASE CLINICA I

FASE CLINICA II

FASE CLINICA III

REGISTRO

C. Littlehales, Modern Drug Discovery 21, Jan-Feb (1999)

DESARROLLO DE FARMACOSDESARROLLO DE FARMACOS

10000-20000 PRODUCTOS

250

5

1


9

DESARROLLO DE FARMACOSDESARROLLO DE FARMACOSPATENTESPATENTES

0 5 10 15 20 25

AÑOS

DESARROLLO

PATENTE USA

P. PRODUCTOCONOCIDO

P. MEZCLA

PATENTE UE

P. G. Welling, L. Lasagna, U. V. Banakar “The Drug Development Process” (1996)

Periodo FDA


CICLO DE VIDA DE UN FARMACOCICLO DE VIDA DE UN FARMACO

-20000

-10000

0

10000

20000

30000

40000

50000

DESARROLLOFIN PATENTE

LANZAMIENTO

RECUPERACION

COMPETIDOR

AA B

Ng, R. “Drugs: from discovery to approval” Wiley-Liss 2004, pag 10.


10

A. Baena “El Pais” 2 de Marzo de 2003, pag. 32

CICLO DE VIDA DE UN FARMACOCICLO DE VIDA DE UN FARMACOViagraViagra en Espaen Españñaa

SildenafiloViagra(Pfizer-1998)

ApomorfinaUprima(Abbot-2001)

TadalafiloCialis(Lilly-2003)

ValdenafiloLevitra(Bayer, 2003)

En España, 31 M Euros en 2002En el mundo, 1.500 M Euros y

en aumento....

NH

NN

NCH3

O

CH3

O

CH3

SO

N

O

NCH3

NH

NN

N

O

CH3

O

CH3

SO

N

O

NCH3

CH3N

NNH

CH3

O

OO

NCH3

H

OHOH


MEDICAMENTOS GENERICOSMEDICAMENTOS GENERICOS

FIN DEPATENTE DE A

A

Ag1

DC

B

Ag4Ag3

Ag2

FARMACOORIGINAL

ANALOGOS MEJORADOS

GENERICOS


11

13%

FC 220%

FC 1 7%

PRECL.10%

DESC.50%

DESARROLLO DE FARMACOSDESARROLLO DE FARMACOSCOSTE DE LAS FASESCOSTE DE LAS FASES

B. G. Reuben y H. A. Wittcoff “Pharmaceutical Chemicals in Perspective”


Coste medio, antes de impuestos, del desarrollo de un fármaco (NCE), en el momento de su aprobación

J. A. DiMasi et al, J. Health Economics, 2003, 22, 151

84214

335

54104

467

138

318

802

0

200

400

600

800

1000

Mill. $(2000)

Preclinica F. Clinicas Total

Hansen 1979 DiMasi 1991 DiMasi 2001

COSTE I+D/FARMACOCOSTE I+D/FARMACOEL FARMACOEL FARMACO QUIMICA FARMACEUTICAQUIMICA FARMACEUTICA

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

12

Del Arco, S., “La industria farmacéutica estornuda”, El Pais Negocios, 2007, 8 de julio, pag 5.

COSTE I+D/FARMACO

1 FARMACO 800 M€1 FARMACO = 3 AIRBUS 380

COSTE I+D/FARMACO

1 FARMACO 800 M€1 FARMACO=9 GUGGENHEIM

Del Arco, S., “La industria farmacéutica estornuda”, El Pais Negocios, 2007, 8 de julio, pag 5.

13

COSTES I+D AUMENTAN

COSTES DE PRODUCCION AUM.(LA GESTION DE LA CALIDAD ESCARA…)

BENEFICIOS LIMITADOS (NADIEQUIERE PAGAR MAS DE LO DEBIDO)

SECTORES DE POBLACION SIN ACCESO A LAS NUEVAS TERAPIAS

COMO SOBREVIVIR EN ESTECOMO SOBREVIVIR EN ESTEMERCADO.....MERCADO.....

REDUCCION DE COSTES

A

SUBCONTRATAS

B C NICHOSMERCADO

FUSIONINTEGRACION


% DE MERCADO

V. 2003 V. 1998 COMPAÑIAS PRINCIPALES

Pfizer 10,1 9,0 Pfizer, Pharmacia, Upjohn, Warner-Lambert, Searle

GlaxoSmithKline 6,6 7,2 Glaxo, Wellcome, SmithKlineFrench, Beecham

Sanofi-Aventis 5,4 5,8 Sanofi, Synthelabo,Hoechst, Rhône-Poulenc, Fisons

Merck&Co 4,8 4,2

Johnson&Johnson 4,8 3,6

Novartis 4,3 4,2 Ciba-Geigy, Sandoz

AstraZeneca 4,1 4,3 Astra, Zeneca

Bristol-Myers Squibb 3,4 4,2 Bristol-Myers Squibb, DuPont Pharma

H. La Roche 3,3 3,1

Abbott 2,8 3,3 Abbott, BASF Pharma (Knoll)

10 PRIM. EMPRESAS 49,6 48,9

INDUSTRIA FARMACEUTICAINDUSTRIA FARMACEUTICAFUSIONES RECIENTESFUSIONES RECIENTES

S. Class, Chem. & Eng. News, 6 Dec. 2004, pag 19


14

INDUSTRIA FARMACEUTICAINDUSTRIA FARMACEUTICAMEGALABORATORIOSMEGALABORATORIOS

PHARMACIA

PHARMACIA-UPJOHN

MONSANTO (1999)

PHARMACIA CORP.

PFIZER INC.

PFIZER INC. (2003)

WARNER-LAMBERT (2000)

PFIZER

UPJOHN (1995)



SANOFI

SANOFI-WINTHROP

SYNTHELABO (1999)

SANOFI-SYNTHELABO

FISONS

AVENTIS (2004)

RHONE-POULENC R (1995)

SANOFI-AVENTIS

STERLING W (1992)


15


Merck-SeronoBiopharmaceuticals

Bayer (Alemania)

Schering (Alemania)

OPAS EN 2006

COSTE 10.600 MEUROSEMPLEADOS 35.000VENTAS 7.700 MEUROS

El Pais, 22 Septiembre 2006, pag. 98


Merck (Alemania)

Serono (Suiza)

EFECTOS DE LOS FARMACOS EFECTOS DE LOS FARMACOS SOBRE EL VALORSOBRE EL VALOR

DE LAS ACCIONES...DE LAS ACCIONES...CASO 1CASO 1

EN AGOSTO 2001BAYER HUNDIO EL VALOR DE SUS ACCIONES POR CAUSA DE LIPOBAY.... (Rhabdomyolisis)

EN SEPTIEMBRE 2001, POR TEMORAL ANTRAX, HA RECUPERADO LO PERDIDO GRACIAS A CIPROFLOXACINO

CH3

CH3 O OH

O

CH3 CH3

N

F

OCH3

CH3

CH3 CH3

CH3

OH OH O

O

Na+

N

O

OH

O

N

F

NH

GemfibroziloLOPIDWarner-LambertHiperlipidemia

Cerivastatina sódicaLIPOBAYBayerHipercolesterolemia

CiprofloxacinoCIFLOXBayerAntimicrobiano


16



EN SEPTIEMBRE 2004MERCK HUNDIO EL VALOR DE SUS ACCIONES POR CAUSA DE VIOXXUN INHIBIDOR DE COX-2 (ANTIINFLAMATORIO))QUE PRODUCE AUMENTODE RIESGO DE ATAQUE CARDIACO

A FINALES DE 2004, LA REVISION SOBREPRODUCTOS ANALOGOS HA PRODUCIDOLA REVISION DE BEXTRA, UN PRODUCTO DE PFIZER Y HA FORZADO LA INTRODUC-CION DE INFORMACION ADICIONAL EN SUSRECOMENDACIONESO

O

SO

CH3

O

NO

SO

NH2

OCH3

RofecoxibVIOXXMerck, 1995

ValdecoxibBEXTRAPfizer, 1996




2005 GRIPE AVIAR

OSELTAMIVIR FOSFATO (ROCHE)

OCH3CH3

O

O

CH3

NH2

NH

CH3

O

H3PO4

OHOH

O

OHOH

Oseltamivir fosfato TAMIFLURoche

Ac. (-)Shikimico

10 pasos

Roche está todavía mejorando laSíntesis…


17

MERCADO FARMACEUTICOMERCADO FARMACEUTICO10 PRIMEROS PAISES 10 PRIMEROS PAISES (JUL 2006(JUL 2006--JUN 2007)JUN 2007)

SOBRE UN MERCADO MUNDIAL DE 631 MILLONES $

VENTAS 2006-71000 MILL $

%VENTAS %CREC.

1 Estados Unidos 283,3 44,9 7,72 Japón 56,4 9,0 0,63 Francia 36,2 5,7 4,54 Alemania 33,7 5,4 0,05 Reino Unido 22,2 3,5 5,26 Italia 21,3 3,4 -0,27 España 17,8 2,8 9,38 Canada 16,0 2,5 6,89 China 12,0 1,9 15,9

10 Brasil 9,1 1,4 10,9 TOP 10 508,1 80,5 5,9


S. Ainsworth, Chem. & Eng. News, 3 Dec. 2007, pag 17

N

CH3CH3

O

NH

F

OH OH

OH

O

NH

CH3 NH2

O

OO

CH3O

OCH3

Cl

N

NH S

N

NCH3

CH3

S

N

HO OMe

Cl

N

CH3

O

SO

N

NH

CH3

CH3

OMe

OH

OH

CH3

NH

O42

O

CH3

F

F H

H H CH3

OOCEtCH3OH

SCH2FO

N

N

O

CH3

N

ON

N

S

N

N O

OH

AtorvastatinaLIPITORPfizerHipercolesterolemia

QuetiapinaSEROQUELAstraZenecaTrastorno bipolarEsquizofrenia

AmlodipinoNORVASCPfizerHipertension

OlanzapinaZYPREXAEly LillyEsquizofrenia

Darbepoietina alfaARANESPAmgenAnemia

ClopidogrelPLAVIXBMSArterioesclerosis

EsomeprazolNEXIUMAstraZenecaReflujo gástrico

SalmeterolFluticasona ADVAIRGlaxoSmithKlineAsma

RisperidonaRISPERDALJohnson&JEsquizofrenia

EtanercetENBRELAmgenArtritis reumatoide

MERCADO FARMACEUTICO10 MERCADO FARMACEUTICO10 ““BLOCKBUSTERSBLOCKBUSTERS”” (JUL 2006(JUL 2006--JUL 2007)JUL 2007)

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10



18

MERCADO FARMACEUTICOMERCADO FARMACEUTICO10 10 ““BLOCKBUSTERSBLOCKBUSTERS””(JUL 2006(JUL 2006--JUN 2007)JUN 2007)

FARMACO COMPAÑIA INDICACION VENTAS 2006-7

(1000M$)

% CREC.

1 Atorvastatina Pfizer Hipercolesterolemia 13,5 -0,3 2 Esomeprazol AstraZeneca Ulcera gastrica 6,9 9,5 3 Fluticasona&

Salmeterol GlaxoSmithKline Asma 6,7 9,7

4 Clopidogrel Bristol-Myers Squibb

Arterioesclerosis 5,8 -10,8

5 Darbepoetina alfa Amgen Anemia 5,1 17,2 6 Etanercept Amgen Artritis reumatoide 4,9 17,6 7 Olanzapina Ely Lilly & Co Esquizofrenia 4,9 2,2 8 Risperidona Johnson&Johnson Esquizofrenia 4,8 9,5 9 Amlodipino Pfizer Hipertension 4,5 -10,8

10 Quetiapina AstraZeneca Esquizofrenia 4,2 14,7 TOP 10 61,3

(1000M$)9,3



MERCADO FARMACEUTICOMERCADO FARMACEUTICO““BLOCKBUSTERSBLOCKBUSTERS””

J. Grimley, Chem. & Eng. News, 4 Dec. 2006, pag 17

N

CH3CH3

O

NH

F

OH OH

OH

O

AtorvastatinaLIPITORPfizerHipercolesterolemia

¿QUE ES UN FARMACO “BLOCKBUSTER”?

UN FARMACO QUE VENDE 1000 MILL. $/AÑO

37% DE LAS VENTAS EN EL PERIODO

101 FARMACOS CON VENTAS SOBRE 1000 M $35 CON VENTAS SOBRE 2000 M $16 SOBREPASAN LOS 3000 M $

SIGUEN SIENDO EL OBJETIVO DE TODA EMPRESAFARMACEUTICA


19

MERCADO FARMACEUTICOMERCADO FARMACEUTICOCOMPACOMPAÑÑIAS CON MAS VENTASIAS CON MAS VENTAS

(JUL 2005(JUL 2005--JUN 2006)JUN 2006)580.000 M $ aprox.(+5,9%)580.000 M $ aprox.(+5,9%)

COMPAÑIA PAIS %MERC %CREC1 Pfizer US 8,1 -5,02 GlaxoSimthKline UK 6,1 5,83 Novartis SUI 5,2 8,44 Sanofi-Aventis FR 5,2 2,45 AstraZeneca UK 4,4 9,36 Johnson&Johnson US 4,3 117 Merck&Co US 4,3 5,88 Roche SUI 3,6 15,69 Abbott US 2,7 5,8

10 Wyeth US 2,5 0,1 TOP 10 46,4 3,6



MERCADO FARMACEUTICO ESPAMERCADO FARMACEUTICO ESPAÑÑOLOL(JUN 2006(JUN 2006--MAYO 2007)MAYO 2007)9.000 M $ aprox.(+7,5%)9.000 M $ aprox.(+7,5%)


20

MEDICAMENTOS GENERICOSMEDICAMENTOS GENERICOS

FIN DEPATENTE DE A

A

Ag1

DC

B

Ag4Ag3

Ag2

FARMACOORIGINAL

ANALOGOS MEJORADOS

GENERICOS


VIDA UTIL DE UN FARMACO....VIDA UTIL DE UN FARMACO....O QUE SON LOS GENERICOSO QUE SON LOS GENERICOS

A. Maureen Rouhi, Chem. Eng. News Sept 23 2002, p. 37

Gemfibrozilo(Warner-Lambert, 1978)regula trigliceridosen sangre

156 $

Coste/año

1.038 $LOPID

Gemfibrozilo generico

OCH3

CH3

COOH

CH3

CH3


21

MERCADO FARMACEUTICOMERCADO FARMACEUTICOCOMPACOMPAÑÑIAS DE GENERICOSIAS DE GENERICOS

(2001)(2001)

M. Rohui, Chem. & Eng. News, 23 Sept. 2002, pag 37

VENTAS (Mill $) COMPAÑÍA GENERICOS TOTAL % GENERICOS

1 Teva 1.475 2.077 712 Novartis Generics 1.442 18.988 83 Barr 1.104 1.171 944 Mylan 971 1.104 885 Ivax 893 1.215 736 Merck KGaA 828 6.740 127 Ratiopharm 806 ND ND8 Hexal 716 716 1009 Watson 597 1.146 5210 Alpharma 569 975 58

DIEZ PRIMEROS 9.401 34.132 25


MERCADO DE GENERICOSMERCADO DE GENERICOSExpectativas....Expectativas....

N COMERCIAL DCI INDICACION EMPRESA VENTASJUL 2005JUN 2006(1000M$)

2007 Norvasc Amlodipino Hipertension Pfizer 5,0 Risperdal Risperidona Esquizofrenia Johnson&J 4,3 Betaloc Metoprolol Hipertension AstraZeneca 1,9 Zyrtec Cetirizino Alergia Pfizer 1,5


NH

CH3 NH2

O

OO

CH3O

OCH3

Cl

N

N

O

CH3

N

ON

OCH3

OOH

NH

CH3

CH3

Cl

N NO

OH

O

AmlodipinoNORVASCPfizerHipertension

RisperidonaRISPERDALJohnson&JEsquizofrenia

MetoprololBETALOCAstraZenecaHipertension

CetirizinoZYRTECPfizerAlergia


22

MERCADO FARMACEUTICO: MERCADO FARMACEUTICO: GENERICOS EN EUROPAGENERICOS EN EUROPA

M. Rohui, Chem. & Eng. News, 23 Sept. 2002, pag 37

%CRECIMIENTO VENTAS 2000-1 GENERICOSMEDICAMENTOS GENERICOS %MERCADO

Alemania 10 10 21,1Austria 6 16 6,5Belgica 9 123 2,6Dinamarca 8 4 12,3España 11 55 3,2Francia 9 53 2,9Holanda 10 7 12,1 Irlanda 20 17 6,4Italia 14 291 0,5Reino Unido 6 11 10,6


MERCADO FARMACEUTICO: MERCADO FARMACEUTICO: % CRECIMIENTO MERCADO GENERICOS 2003% CRECIMIENTO MERCADO GENERICOS 2003


0 10 20 30 40

Japon

USA

Canada

Alemania

España

Francia

Italia

UK

Genericos

F Innovadores


23

MERCADO FARMACEUTICO: MERCADO FARMACEUTICO: FUTUROFUTURO……..

R. Mullin, Chem&Eng. News 10 may 2004, pag 19

FARMACOS EN DESARROLLO CLINICO


R. Mullin, Chem. & Eng. News, 19 Jun. 2006, pag 30

EMPRESAS FARMACEUTICASEMPRESAS FARMACEUTICASIMAGEN PUBLICAIMAGEN PUBLICA

(2005)(2005)


24

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

EL MERCADO FARMACEUTICO SE ESTRUCTURADE LA MANERA SIGUIENTE:

1) GRANDES MULTINACIONALES (CADA VEZ MAS GRANDES)EXPLOTAN “FARMACOS DE MARCA” INNOVADORES

2) EMPRESAS MAS PEQUEÑAS EXPLOTAN FARMACOS GENERICOS MAS CONSERVADORES (EMERGENTES)

3) EL DESARROLLO DE UN FARMACO INNOVADORES CADA VEZ MAS CARO Y ARRIESGADO,

4) LOS BIOFARMACOS, AREA EMERGENTE

5) LAS REACCIONES ADVERSAS Y EL PRECIO DE LOS NUEVOSFARMACOS, GENERAN MALA IMAGEN DE ESTA INDUSTRIA

EFECTOS DE LOS FARMACOSSON CAROS, PERO AHORRAN...

“CADA DÓLAR GASTADO EN MEDICAMENTOS AHORRA 6 DOLARES ENCOSTES HOSPITALARIOS....”

Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA):



25

R. Mullin, Chem. & Eng. News, 19 Jun. 2006, pag 30

MERCADO FARMACEUTICOMERCADO FARMACEUTICOVENTAS GLOBALES Y CRECIMIENTO VENTAS GLOBALES Y CRECIMIENTO

(2005)(2005)


Cap. 1 EL FARMACO

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