cancro_2011_lezione [modalita c - Aurora.pdf
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La genetica del cancro
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Vitanella cellula
Comportamento coordinato: invio e ricezione di segnali elaborati
Ciascuna cellula si comporta in modo Ciascuna cellula si comporta in modo responsabile: Quiescenza
Divisione
Differenziazione
Morte
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Cellule canceroserisultato di mutazioni
Le cellule cancerose rompono le regole pi basilari del comportamento
Si riproducono senza rispettare le normali limitazioni sulla divisione cellularecomportamento
delle cellule divisione cellulare
Invadono e colonizzano territori normalmente riservati ad altre cellule
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Laspetto pi terrorizzante del cancro sta nel fatto che esordisce allimprovviso e per caso in individui apparentemente sani
Spiegazioni apparente aumento nel XX Spiegazioni apparente aumento nel XX secolo: Diagnosi pi accurate e definitive
Aumento della durata della vita
Inquinamenti ambientali
Abitutidini di vita (fumo alcol)
Mutazioni genetiche ereditate
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Sviluppo del cancro
Alterazione del corretto bilancio tra:
Stimolo alla proliferazione cellulare
Morte cellulare programmata Morte cellulare programmata (apoptosi)
Una cellula cancerosa una cellula somatica che reca mutazioni accumulate in diversi geni le quali causano una perdita di controllo della proliferazione cellulare
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Benigni e maligni
Entrambi insorgono come conseguenza di unabnorme proliferazione cellulare, ma differiscono nella capacit di invadere i tessuti circostanti.
I tumori benigni pur potendo arrivare a dimensioni ragguardevoli , limitano la loro crescita entro i confini del tessuto di origine.
I T. Maligni sono composti da cellule con propriet invasive e metastatizzanti
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Classificazione
Carcinomi che originano dalle cellule epiteliali comprendono il 90% dei tumori
i sarcomi che si sviluppano dai fibroblasti e dai tessuti che compongono le ossa, i muscoli dai tessuti che compongono le ossa, i muscoli e vasi sanguigni
linfomi che derivano dai globuli bianchi della milza e dei linfonodi
Leucemie globuli bianchi del sistema ematico
Adenocarcinome: tessuto ghiandolare
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Basi genetiche
Numerose mutazioni a carico di pi geni.
Differenti combinazioni di differenti geni Differenti combinazioni di differenti geni mutanti possono dare origine allo stesso tipo di cancro
Mutazioni spontanee
Mutazioni indotte
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Agenti mutageni
Chimici Acido nitroso
Farmaci
Fisici Raggi X
Raggi gamma
Fumo
Analoghi delle basi
Tinture per i capelli
Coloranti usati nellindustria alimentare
Raggi UV (non penetranti)
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Geni coinvolti nei processi di sviluppo di un tumore
Oncogeni
Geni Oncosoppressori
Geni mutatori (riparatori)
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Oncogeni
Circa 80 geni, producono proteine che inducono la proliferazione cellulare
Nella loro forma normale (proto-oncogeni) funzionano nella vita
Nella loro forma normale (proto-oncogeni) funzionano nella vita embrionale
Se riattivati nella vita adulta a seguito di mutazioni danno luogo a proliferazioni tumorali
Gli oncogeni mutati sono dominanti
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oncogeni
ABL cr 9 (LMC)
MYC cr 8 Linfoma di Burkitt
RARA cr 17 Leucemia RARA cr 17 Leucemia
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Prodotti degli oncogeni
Fattori di crescita: Stimolano la proliferazione cellulare
Proteine chinasicheAttivano la parte interna dei recettori di membrana Attivano la parte interna dei recettori di membrana
Proteine non-chinasiche Attivano la parte esterna dei recettori di membrana
Proteine G Trasferiscono il segnale dalla membrana al nucleo
Proteine nucleari Agiscono nel nucleo, promuovendo la duplicazione del
DNA
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Attivazione dei geni tumorali
Mutazione puntiforme: guadagno di funzione che producono una versione iperattiva della proteina che pu produrre una espressione eccessiva dei geni bersaglioTrisomie Trisomie Amplificazione genica presente in pi copie
Traslocazioni Disregolazione della attivit del gene
Virus: Ci sono essenzialmente due categorie di virus tumorali: "a trasformazione
acuta" e a "trasformazione lenta". Nei primi le particelle virali contengono in se l'oncogene e per questo motivo non hanno la necessit di attaccare il protoncogene della cellula ospite come invece avviene nel secondo caso.
Alterato imprinting
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Anomalie cromosomiche nel cancro: anni settanta
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Leucemia mieloide cronica: cr PH
il 90% dei linfociti di pazienti con LMC contengono il cr PH derivante dalla traslocazione cr 9/22.
Il gene chimerico trascritto e tradotto e il suo prodotto costitutivamente attivo che costitutivamente attivo che spinge la cellula verso la crescita incontrollata.
Sotto il controllo del promotore di BCR tirosina chinasi che fa parte di un sistema di segnalazione che controlla la crescita cellulare
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Molti tumori contengono molte copie ripetute in tandem di uno o pi oncogeni, talvolta sotto forma di piccoli cromosomi extra, talvolta come duplicazioni allinterno di un cromosoma.
Double minutes: cromosomi privi di centromero contenenti esempio MYC
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Linfoma di Burkitt
La traslocazione 8/14 non porta alla formazione di un nuovo gene chimerico bens gene chimerico bens una sovraespressione causata dal fatto che IGH nei linfociti espresso a livelli molto alti quindi i linfociti e non le altre cellule esprimono MYC
Tumore infantile che colpisce principalmente la mandibola.
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Geni oncosoppressori
Bloccano la proliferazione cellulare. Il loro prodotto proteico pu indurre: Apoptosi (morte cellulare programmata) Adesione cellulare Adesione cellulare Blocco del ciclo cellulare Blocco della attivit di proteine prodotte da
oncogeni
Il pi importante dei geni oncosoppressori p53, considerato il guardiano del genoma
Gli oncosoppressori mutati sono ad eredit di tipo recessiva
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Nella maggior parte dei casi nei tumori vi linattivazione di entrambi gli alleli di un oncosoppressoredi un oncosoppressore
Un individuo erediter un allele con mutazione puntiforme inattivante e poi in una cellula somatica l allele selvatico deleto (LOH perdita di eterozigosi: persa la capacit di prevenire il cancro)
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In assenza di p53
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Geni mutatori
Intervengono nella riparazione del DNA. Quando sono mutati, non riescono pi a Quando sono mutati, non riescono pi a riparare i danni indotti nel DNA
Geni mutatori sono ad eredit recessiva
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Xeroderma pigmentoso
ipersensibilit alla luce
Eritemi
lesionicutanee
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Tumori ereditari e non ereditari
Tumori ereditari Sono circa il 5-10%. Il soggetto eredita
una mutazione germinale e subisce una seconda mutazione a livello somatico. seconda mutazione a livello somatico. Trasmette la predisposizione al cancro.
Tumori non ereditari Il soggetto subisce due mutazioni
entrambe a livello somatico. Non trasmette la predisposizione al cancro.
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Predisposizione al cancro
La predisposizione genetica al cancro ereditata in modo mendeliano come un carattere mendeliano come un carattere autosomico dominante
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Caratteristiche dei tumori ereditari
Insorgenza precoce
Frequente associazione di pi neoplasie
Presenza di molti membri affetti della Presenza di molti membri affetti della famiglia con trasmissione diretta (autosomica dominante ad alta penetranza)
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Ipotesi dei due colpi (Knudson)
I tumori ereditari e non ereditari derivano entrambi da due mutazioni indipendenti successive;
Nei tumori non-ereditari le due mutazioni Nei tumori non-ereditari le due mutazioni intervengono a livello somatico
Nei tumori ereditari la prima delle due mutazioni viene ereditata da una cellula germinale
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Tumori ereditari: colon
Caratterizzato da due forme:
Carcinoma Poliposico Familiare del Carcinoma Poliposico Familiare del colon (FAP)
Carcinoma Colonrettale Ereditario Non Poliposico (HNPCC)
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Carcinoma Poliposico Familiare del Colon (FAP)
Presenza di centinaia o migliaia di polipi intestinali, uno dei quali pu diventare malignomaligno
Incidenza: 1:10.000
Insorgenza: intorno ai 30 aa (cancro intorno ai 45)
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Genetica della FAP
Gene: APC
Funzione: oncosoppressore
Locus: 5q12 Locus: 5q12
Mutazioni: oltre 200
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Progressione del cancro nella FAP
Polipi di dimensioni 1 cm Polipi di dimensioni >1 cm Mutazioni di K-ras
Polipi in degenerazione Mutazioni di DCC
Polipi maligni Mutazioni di p53
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Carcinoma familiare non poliposico del colon
Forma sporadica:
Neoplasia pi frequente del tratto intestinaleintestinale
Legata al tipo di alimentazione
Forma familiare (HNPCC):
Incidenza: circa 40 casi ogni 100.000 persone
Geni implicati: geni del Mismatch Repair (geni mutatori) hMLH1, hMSH2, hPMS2, hPMS1, hMSH6
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Carcinoma della mammella
Incidenza generale: 1/25 (1/50 entro i 50 anni)
Forme familiari: 6-19% dei casi 6-19% dei casi
Casi multipli nella stessa famiglia
Et precoce di insorgenza
Bilateralit
Associazione con altri tumori (soprattutto ovaio)
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Genetica del carcinoma alla mammella
Due geni:
BRCA1 (17q12)
BRCA2 (13q12) BRCA2 (13q12)
Agiscono entrambi come oncosoppressori e come riparatori allo stesso tempo.
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Rischio di sviluppare un tumore in portatori di mutazioni di BRCA1
Carcinoma mammario: 3.2% a 30 anni
50% a 50 anni
87% a 70 anni 87% a 70 anni
Carcinoma mammario bilaterale: 48% a 50 anni
65% a 70 anni
Carcinoma Ovarico: 30% a 60 anni
44% a 70 anni
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Rischio di sviluppare un tumore in portatori di mutazioni di BRCA2
Carcinoma mammario: 4.6% a 30 anni
46% a 50 anni46% a 50 anni
86% a 70 anni
Carcinoma mammario bilaterale: 6% a 70 anni
Carcinoma Ovarico:
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Possibili profilassi nei portatori di mutazioni
Aumentata sorveglianza (mammografia, ecografia)
Mastectomia Mastectomia Scelta dal 32% delle donne a rischio
Riduce il rischio di cancro mammario del 46%
Ooforectomia Scelta dal 70% delle donne a rischio
Riduce il rischio di cancro ovarico del 90%