ca clinicamente localizzato-RP

pT2N0,SM- PFS:>85%pT3 or SM+ PFS:40-70% problema:utilità di terapia adiuvante

Avvento di PSA marker di early progressionSelezione di pts con PSA azzerato e fattori di rischioproblema:trattare o non trattare e come?

RADIOTERAPIA POST-OPERATORIA: FINALITA’

Sterilizzare le cellule clonogeniche residue nel letto operatorio che possono promuovere recidiva locale e disseminazione secondaria

Migliorare la sopravvivenza libera da malattia e causa specifica

Ca prostata- Radioterapia post-operatoria

ADIUVANTE-TENTATIVO DI RIDUZIONE DEL RATEO DI RECIDIVAIMMEDIATACURATIVA?

SALVATAGGIO-IN CASO DI RECIDIVA LOCALE (presunta o manifesta)RITARDATAPALLIATIVA?

Ca prostata: RT postoperatoriaRT adiuvante: entro 6 mesiRT salvataggio: dopo 6 mesi

RT adiuvante: PSA non dosabile dopo PRRT salvataggio: recidiva biochimica -late

recidiva clinica- late

PSA dosabile dopo PR- early

Definizione “Biologica”

Definizione “Cronologica”

Candidato elettivo a terapia chirurgica

• </= 70 anni• senza malattie concomitanti• con malattia localizzata </=T2• Gleason Score </= 3+4

Walsh, 2002

Gli altri sono pazienti a rischio di progressione?

Probabilità bNED a 7yrs del pt “medio” sottoposto a PR

94% (se GPS=7 87%)7 yrs bNED prob

94.8negativopN+

89.7negativoSVI+

66.3negativoPR status margini

34.86GPS

36.4siECE+

57.98PSA pre RP

Probabilità %Valore medianoparametro

Radioterapia post-operatoriafattori di prognosi dopo RP

Estensione extracapsulareMargini positiviSVI +iPSA ELEVATOGleason Score sfavorevole

pN+ è categoria a sé

Radioterapia adiuvante

Goal- Riduzione della recidiva biochimica e locale- Riduzione delle Metastasi e della mortalitàcancro-specificaRationale- La probabilità di eradicare la malattia residua è maggiore quando il carico tumorale è minore

La limitazione del trattamento è subordinata alla tolleranza dei tessuti sani L’attuazione della RT è condizionata dalla identificazione di precisi fattori di rischio

CaP pT3-SVI+SVI è generalmente associata a cattiva prognosiSignificato prognostico incerto della estensione, del tipo e della modalità di SVI+

Ruolo prognostico di GS, PM, status linfonodale e invasione vascolare oltre che di PSA prePR e postPR

Evidenza dell’esistenza di sottogruppi a diversa prognosiGS</=3,PM- si associano a buona prognosi a 5 yrs come anche la presenza di SVI+ isolata

Epstein et al,2000;Salomon et al;2003Bloom et al;2004;Freedland et al,2004; Masterson et al,2005

CaP pT3-SVI+RT ADIUVANTE ha impatto favorevole su bNED, sembra ridurre la probabilità di DM ma non èevidente impatto su OSNei pts con PSApostPR dosabile risultati deludenti (candidati a terapia sistemica?)

Valicenti et al,1998;Petrovich et al,2002

RT ADIUVANTE non conferisce alcun vantaggio; RT SALVATAGGIO induce regressioni durature del PSA in una piccola % pts e senza modificare OS

Eggener et al,2005

Margini positivi:problematiche

Selezione dei pazienti( migrazione di stadio)Differenti tecniche chirurgicheModalità di esecuzione della RP

(nerve sparing, bladder neck sparing) Esperienza dell’operatoreDefinizione PM+ (apex?)Preparazione del materiale Modalità di indagine del preparato

PM+ e rischio di fallimento terapeutico

PM+ dopo PR si associa ad incremento del rischio di fallimento biochimico (45-55% vs15-25% a 2 yrs)

d’amico et al,1995

2/3 di PM+ sono localizzati all’apiceSede di PM+ influenza rischio di progressione

bladder neck ++ blute et al,1997apex + epstein et al,1993

- grossfeld et al,2000

Stratificazione del rischio:multipli vs singolo; esteso vs focale

PM + e rischio di fallimento terapeutico

Relazione non ben definita tra PM+ incisione capsulare relati e ratei di recidiva biochimica:

inferiori a pT3a (“ il coro”)

uguali a pT3a (Schuford et al,2004)

Ruolo di ECE+:ECE- rischio di recidiva < ECE+ ( Blute et al, 1997)

ECE- rischio di recidiva = ECE+ (SEARCH study, 2003)

Adiuvant therapy for pathologic stage C prostate cancer: a casualty of PSA revolution?

..A considerable amount of disease may persist after RP and may still be below the level of detectability of PSA….

In a average patient with a preRP PSA of 8 ng/ml, it can be estimated that 10 8-9 tumor cells or a tumor of 1cc contribute to about 3.5 ng/ml of his serum PSA. If RP leaves 0.1% of tumor cells (residual cells are still 10 5-6 ),post RP PSA will be undetectable (0,0035 ng/ml)

Ansher MS,IJROBP 34:745-747,1996

PM+ dopo PR: OsservazioneA positive surgical margin does not necessarily means that cancer has been left behind;even when tumor is left behind,ART will note eliminate all tumor if it has also spread to distant sites

We found that local clinical recurrence was rare and radiation at this time often failed to control the disease, suggesting the presence of coexinting distant metastasis

Since ART is also associated with complications and causes discomfort,it would seem safe to delay its adminisatration until LR has actually occurred

Han M et al,2001;Van Der Ouden D et al,2001

PM+ dopo PR: Radioterapia adiuvante

We hypothesized that man with a positive margine(s) most likely to benefit from immediate adjuvant radiation were at risk for persistent or recurrent local rather than distant desease.

The risults of our decision model supported this hypothesis since the model reccomended immediate radiation in patients at risk for local desease recurrence, such as those with low or intermediate grade desease and those without seminal vescical invasion

Grossfeld GD, Urol,164,July 2000,93-100

RADIOTERAPIA ADIUVANTE

For patients undergoing radical prostatectomy, if the margins are positive, the follow-up options include radiation theraphy or observation.

Although there is no high-level evidence to reccomend adjuvant radiation therapy at this time, if a patient undergoes a radical prostatectomy and microscopically positive margins are found radiation therapy can reasonably follow after recuperation from surgery

NCCN practice guidelines in Oncology,2003

Sintesi dei risultati della letteratura con RT Adiuvante nei margini positivi o pT3 dopo PR

Author

*Nudell*Vicini**Petrovich**Anscher**Elias**Syndikus*Schild*Morris*Valicenti

*Stein***CattonCozzarini

Number

3638311463189604052

2454165

Median RTdose (Gy)

66.359.448

55-65 (range)Not stated

50-55 (range)62

60-64 (range)64.8

55-60 (range)60

66.6

Ass. pointfollowing RT

3 years5 years10 years10 years5 years7 years5 years3 years3 years4 years

5 years

5 years

Relapsefree rate

80%67%51%55%70%75%57%81%

91%>61.5 Gy57% < 61.5 Gy

65%80%85%

* These studies report biochemical evidence of relapse** These studies report only clinical, or party clinical and biochemicalevidence of relapse*** Current report

Updated from Catton C et al, Radioth Oncol, 2001

TOSSICITA’ RT ADIUVANTENon impatto su continenzaStress incontinence :10-12%Cistite o proctite cronica:5-10%Tossicità G3 < 3% a 3 aaContraddittori risultati circa l’impatto sulla funzione erettile ( poco studiata),probabile peggioramento o mancato recupero in 20-30% ptsQOL invariata rispetto alla sola PR

Valicenti RK et al, Semin Radiat Oncol,2003

Scarsa numerositScarsa numerositàà del campione ( < 500 del campione ( < 500 pzpz))

Disomogeneità dell’approccio terapeutico( RT + ormonoterapia )Disomogeneità dei trattamenti radianti( dose, volumi di irradiazione )Disomogeneità nella definizione degli end-pointse delle terapie di salvataggio oltre che di F.U.

RT ADIUVANTERT ADIUVANTERisultati della letteratura 1980 Risultati della letteratura 1980 –– 20042004

Disomogeneità nella selezione del campione(fattori prognosi, adiuvante “vera”, RT di salvataggio )

““ commentscomments ““

Radioterapia dopo RP

RT adiuvante > RT salvataggio

- controllo biochimico- controllo loco-regionale- comparsa di metastasi- necessità di OT- tossicità

catton et al,2001;vicini et al,2003 taylor et al,2003; vargas et al,2005

grossfeld et al,2000

STUDIO SWOG 8794

473 pts: ECE+, PM+, VS+Trial : adjuvant RT vs obsBFS significantly improvedMFS and OS not improvedpT3svi+ : 5 yr DFS 57% vs 22%By 2 yrs no difference in QOLRT prevented or delayed (2.5 ys) the need of AD

ASTRO 2005

STUDIO SWOG 8794

63%89%61%71%23%38%OBS

74%91%83%87%47%61%XRT

10y S5y S10y MFS

5y MFS

10y DFS

5y DFS

Lancet 2005; 366:572-78

EORTC Trial 22911

EORTC Trial 22911

Assenza di standard of care - Modalità di valutazione chirurgica estensione linfonodale- Scelta dei volumi di trattamento- Definizione target(s)- Definizione della/e dose/i- Interconfronto tra operatori

RT adiuvante

Estensione della linfadenectomia

indiscusso ruolo di stadiazione(sottoimpiegato)standard vs estesa ?correlazione con sopravvivenza ?Suggerita modulazione dell’estensione con volume di T iniziale risultati incerti fino ad oggi

The detection rate of small solitary lymph node metastasesmarkedly increases when performing an extended PLNDAlmost half of the metastases would have been missed by a PLND of the obturator fossa onlyPSA relapse of up to 30% occurs after radical prostatectomy, and it is quite certain that some of these relapses are due to missedlymph node metastases*

STUDER UE. et al: J Urol 2002; 168:514–518

Is a limited lymph node dissection an adequate staging procedure forprostate cancer?

* Poulakis V, Witsch U, de Vries R: Preoperative neuronal network using combined magneticresonance imaging variables, PSA, and Gleason score for predicting prostate cancerbiochemical recurrence after radical prostatectomy. Urology 2004; 64:1165–1170

•The total number of lymph nodes removed in extendedpelvic lymphadenectomy is about 2- to 3-fold higherand the frequency of micrometastatic lymph nodes isapproximately 2-fold higher compared to standard lymphadenectomy

•The frequency of observed positive lymph nodes in clinically localized and locally advanced prostate cancer is significantly higher than predicted by nomograms such as Partin tables and CART analysis

HEIDENREICH A. et al: Aktuelle Urol 2005 Jun; 36(3): 219-29

The role of pelvic lymphadenectomy in the therapy of prostate and bladder cancer

•There are no prospective randomized trials demonstratinga survival benefit associated with extended pelvic lymphadenectomy•Progression-free survival is significantly improved in patients undergoing EPLA with a 35 % benefit compared to standard lymphadenectomy•Various studies have demonstrated that extended pelvic lymphadenectomy results in an improvement of progression-free survival, however no significant benefit with regard to cancer-specific and overall survival has been demonstrated

HEIDENREICH A. et al: Aktuelle Urol 2005 Jun; 36(3): 219-29

The role of pelvic lymphadenectomy in the therapy of prostate and bladder cancer

17 CentriTarget su 3 pazientiVescica semi-pienaRetto dilatato o non dilatatato2 targets:1) prostata e vescicole,2) solo prostata

Grande variabilità inter-osservatore nella definizione dei ctvs disegnati

Dummy run gruppo di lavoro AIRO- IST Genova

Studio airo 04-01 / ist genovaEstensione dei volumi disegnati all’interno del ctv

72.1320.133.623

67.7287.818.922

54.8233.516.121

51.4223.217.513

48.9214.05.11237.8161.37.011

SD(cc)Volume massimo

Volume minimo

CTVPt.

STUDIO AIRO 04-01/IST GENOVAImportante variabilità nella definizione del limite

caudale del ctv ( massima discrepanza 25 mm)

Importante variabilità nella definizione del limite craniale del ctv ( massima discrepanza 40 mm)

La valutazione dell’estensione del ctv dall’isocentro nelle direzioni dx-sx e a-p sulle immagini BEV dei 6 casi disegnati risultano:

Sx 17-35mm Dx 13-27mm Ant 10-27mm Post 0-26mm min48-64mm 41-61mm 37-48mm 33-59mm max

INDICAZIONI RT POST-OPERATORIA

pT3a, R-, PSA non dosabile: follow-up vs RT

pT2-3a, R+, PSA non dosabile: RT

(se WW, RT salvataggio quando PSA>0.5)considerare associazione con OT se GS>3 ?

pT3 con SVI+: RT (+OT ?)

Ca prostata: SRT-introduzioneLa recidiva biochimica dopo PR è la modalità piùcomune di fallimento terapeutico (circa il 17-64% dei pazienti sottoposti a PR va incontro a fallimento biochimico e circa un terzo di essi muore per la malattia).

Il 49% dei pazienti con PSA convenzionale < 0.3 ng/ml sviluppa progressione nei successivi 3 anni, mentre ciò accade al 70% dei casi con PSA >0.4. (Pound, JAMA 1999)Il 75% dei pts con PSA ultrasensibile dosabile manifesta progressione biochimica. (Doherty, Br J Cancer2000)

I risultati della SRT sono incoraggianti ma contradditori (long term durable response?)Mancano studi prospettici randomizzati

.

La SRT è in grado di indurre

riduzione del PSA nel 70-80% dei casi

conversione allo status bNED (PSA<0,2) nel 30-45% dei pts

FFbR a 5 anni variabile tra 10-40%

Tossicità tardiva severa (grado 3) <2%

Ca prostata: SRT

Sanguineti G et al, Tumori 88:447,2002

Razionale:1) Per innalzamento successivo del PSA (delayed

rise), dopo prostatectomia radicale e iniziale azzeramento :recidiva biochimica o clinica.

2) Per persistenza di PSA dosabile (persistentlydetectable) dopo prostatectomia radicale.

La valutazione e la prognosi di questi due gruppi sono diverse.

Un PSA postoperatorio convenzionale >0,2 ng/ml e ultrasensibile dosabile sono compatibili con un fallimento biochimico.

Radioterapia di Salvataggio – SRT-

Persistently detectable PSA

Vi è persistenza locale di malattiaBisogna escludere la presenza di metastasiRT di salvataggio utile nei casi di estesa componente extraprostatica, alto Gleason Score, margini positivi, SVI+,chirurgia incompleta

Un tempo di raddoppio del PSA <10 mesi comporta un’alta probabilità di metastasi a distanza. (Pound JAMA 1999, Leventis, J Clin Oncol 2001, D’Amico, J Urol 2003, Patel, Urology 2005, Freedland JAMA 2005)

Radioterapia di Salvataggio – SRT

L’importanza del residuo di malattia locale all’incremento del PSA post PR

Nella maggioranza dei casi di fallimento biochimico vi èuna componente di persistenza locale di malattia.Atteggiamento bioptico aggressivo rivela presenza di malattia fino al 50% dei pts con DR-PSAAll’autopsia, presenza di residuo tumorale nel letto prostatico del 50% dei pazienti senza segni di malattia ( Oesterling, Urology 1987)In più dell’80% dei pazienti trattati con SRT il PSA diventa indosabile.

Selezione dei pazienti

Radioterapia di Salvataggio – SRT

Ca prostata: SRT Ha senso?

La maggior parte dei pts sottoposti a PR ha spettanza di vita lunga, minima o assente co-morbidità generale, grandi motivazioni

L’aspettativa di vita è lunga abbastanza per portare a morte il paziente in caso di recidiva biochimica, in assenza di trattamento (1/3 pts sviluppa MTS, tempo mediano 8 anni;ruolo di GS,PSA-DT,intervallo alla recidiva biochimica, oltre che di SVI+ e pN+)

Non è chiaro se i pts hanno microMTS al tempo della PR o se l’eventuale microscopico residuo locale sia l’origine delle MTS

Ca prostata: SRT -problematiche

Assenza di consenso sulla definizione di PSA “azzerato” dopo PR e sul livello di PSA che segnala la progressione biochimica

Ruolo limitato delle indagini strumentali nel differenziare la progressione locale vs sistemica

Ruolo controverso di TRUS ± bps per accertare la recidiva locale

Significato investigazionale delle metodiche diagnostiche (PET), immunoistochimiche (RT-PCR PSA, callicreina, citocheratine) e molecolari

Work-up pre SRTECOGRAFIA e BIOPSIA: superiorità della TRUS rispetto alla DRE, inutilità della biopsia con PSA <2.0 con Ecografia negativa, significato clinico dubbio per una SRT (Scattoni, Eur Urol 2003)

Le biopsie della loggia prostatica evidenziano malattia in circa il 50% dei casi. (Leventis, J ClinOncol 2001, Saleem, Urology 1998, Foster J Urol1993)

Le biopsie positive non cambiano la prognosi e non sono raccomandabili di routine.

Radioterapia di Salvataggio – SRT

Ca prostata: SRT

Raccomandazioni ASTRO per SRTRaccomandazioni ASTRO per SRT

PSA < 1.5 ng/ml

Gleason score ≤ 7

Dose > 64 Gy

CTV: letto prostaticoCox JD et al, JCO, 1999

Hayes, JCO 2005

Ca prostata:SRTStudi retrospettivi : bias

Caratteristiche dei pts (distribuzione VS+, pN+, GS, PSA pre-RT, PSA-DT)

Modalità di trattamento (tecnica, dosi e volumi di RT,associazione con OT; tipo e durata OT)

Durata del follow-up

Definizione del fallimento terapeutico dopo S RT

Numerosità della casistica (basso potere statistico)

Migrazione di stadio

PSA pre RT >0,5-1 ng/mlGS operatorio > 7Interessamento delle vescicole seminaliDose totale < 64 GyPSA doubling time < 10-12 mesi

Fattori che influenzano sfavorevolmente la risposta alla SRT

Valicenti RK, Sem Radiat Oncol, 2003

Ca prostata: SRTimportanza del fattore tempoIl livello del PSA è predittivo del risultato terapeuticoIl PSA-DT è predittivo del risultato terapeutico

La recidiva locale ha un comportamento biologico più aggressivo della neoplasia di origine

La recidiva locale può essere la fonte di disseminazione a distanza

Leventis AK et al, JCO, 2001

Grossfeld JD et al, J Urd, 1998

Walsh PC et al, JAMA, 1999Coe J et al, JCO, 2002

Ca prostata: recidiva biochimicaPSA-DT end point surrogato di PCSM

“short” PSA-DT (3 mesi)si associa ad elevato rischio di microMTSall’esordio ed alta probabilità di sviluppare MTS sintomatiche; probabile efficacia di OT (e/o CHT?) precoce di salvataggio

D’Amico A, AUA 2004

PCSM: prostate cancer specific mortality

Ca prostata: recidiva biochimicaPSA-DT end point surrogato di PCSM

“intermediate” PSA-DTcomprende due sottogruppi di pts:uno potenzialmente guaribile, l’altro comunque palliabile; è presente una variabile combinazione dei rischi di ripresa locale e/o a distanza; ragionevole instaurare trattamento locale di salvataggio (+ OT ?,quando?)

D’Amico A, AUA 2004

PCSM: prostate cancer specific mortality

Ca prostata: recidiva biochimicaPSA-DT end point surrogato di PCSM

“long” PSA-DT (>12 mesi)si associa a basso rischio di microMTS ed a lungo intervallo tra recidiva biochimica e PCSM; probabile efficacia di terapia locale di salvataggio (pts con comorbidità importante: osservazione?)

D’Amico A, AUA 2004

PCSM: prostate cancer specific mortality

Ca prostata: SRT

501501 ptspts, 5 istituzioni, 1987-2002,fallimento dopo SRTfallimento dopo SRT: PSA ≥ 0.1 ng/ml dopo nadir (2A conferma), inizio OT, continuo incremento dopo RT

50% 50% ptspts progressione di malattiaprogressione di malattia, 10% MTS a distanza;7yrs OS=82%; 7yrs DFS=90%; 7yrs OS=82%; 7yrs DFS=90%; 4yrs PFP=45%;4yrs PFP=45%; tempo mediano PRO=12,5 mesi( 92% entro 4yrs )

Salvage radiotherapy for recurrent prostate cancerafter Radical Prostatectomy

Stephenson AJ et al, JAMA,291(11):1325-1332,2004

Ca prostata: SRT

Variabili prognostiche sfavorevoli

Gleason score 8-10 (p < .001)

PSA pre-RT > 2 ng/ml (p < .001)(PSA pre-RT ≤ 0.6 > PSA pre-RT > 0.6-2)

Margini negativi (P <.001)

PSA-DT ≤ 10 mesi (P= .001)

VS+ (p= 0.2)Stephenson AJ et al, JAMA,2004

Ca prostata: SRT Stratificazione del rischio (SRT esclusiva)In assenza di fattori prognostici sfavorevoli

4 yrs PFP=77%“early” SRT (PSA ≤ 2.0 ng/ml)

GS 4-7, PSA-DT < 10 mesi, SM-: 4 yrs PFP=22%

GS 4-7, PSA-DT < 10 mesi, SM+: 4 yrs PFP=64%GS=8-10,SM+, PSA-DT>10mesi:4yrs PFP=81%

GS=8-10,SM+,,PSA-DT<10mesi:4yrs PFP=37%“late” SRT (PSA > 2.0 ng/ml): 4yrs PFP=20%

GS, SM, PSA-DT non significativi

Stephenson AJ et al, JAMA,2004

Ca prostata: SRT - conclusioniImportanza dei fattori predittivi

aumento dell’outcome con SRT precoce(PSA post-PR cut-off?; over-treatment?)

GS 8-10 e rapido PSA-DT principali fattori di rischio di fallimento di SRT (microMTS all’esordio), tuttavia predittività di SM+ per duratura risposta a SRT(probabile recidiva locale anche in pts ad alto rischio)

↓ del rischio di MTS in sottogruppi ad alto rischio

Stephenson AJ et al, JAMA,2004Pollack A et al, ASTRO, 2004

Dose di RT:Studi retrospettivi forniscono il razionale per dosi di 64-68 Gy alla loggia prostatica.Dosi sopra i 65 Gy determinano migliori risultati (Anscher, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000, Fornan, Oncology 1998, Valicenti, Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998, Macdonald, J Urol 2003).

Consensus Conference ASTRO: dose consigliata 64Gy (Cox, J Clin Oncol 1999)

Protocollo RTOG 96-01 (Trial randomizzato di RT vs RT più 2 anni di Bicalutamide a 150 mg/die): dose 64.8 Gy

Radioterapia di Salvataggio – SRT

Ca prostata: SRT – da definire

Livello di psa ultrasensibile utile per la definizione di recidiva biochimica dopo RP

Utilità delle indagini diagnostiche

Volumi da sottoporre ad irradiazione

Livelli di dose da utilizzare in funzione delle variabili cliniche identificate

Combinazione con trattamento ormonale, tipo e durata della ormonoterapia(RTOG 96-01)

Recidiva biochimica dopo RP: opzioni terapeutiche

RTRT +/- OTOT +/- RT(pN+)

Psa postRP non azzeratoPSA pre RT>0.5 ng/mlTempo alla rec. Bioch.<2yrsSVI+,pN+,GPS>7

unoalto

RTPsa postRP azzeratoPSA pre RT<0.5 ng/mlTempo alla rec. Bioch.>2yrsassenza SVI+,pN+,GPS>7

tuttibasso

opzioniFattori di rischioNo.rischio

“… the most important finding from the analysis of Stephenson et al. is: early is better …”

“… if early salvage treatment is better thandalayed salvage therapy and if individuals at high risk can be identified, then why not giveradiotherapy before they fail (adjuvantradiotherapy)? …”

Ca prostata: SRT

Anscher MS, JAMA, 291;11:1380-1381,2004SRT for recurrent prostate cancer:the earlier,the better

Radioterapia dopo RP

Psa non azzerato dopo RP e recidiva clinica costituiscono sottogruppo a prognosi sfavorevole ( palliazione?)Pts con ECE+ e/o SM+,PSA azzerato e GPS<7 hanno il maggiore beneficio da RT immediataRisultati contraddittori in SVI+ e/o GPS=7 (RT vsRT+OT)GPS>7 outcomes sfavorevoli (RT+ OT?)SRT va avviata precocemente in caso di incremento del PSA(PSA-preSRT<0.5?)La selezione dei pazienti da sottoporre a SRT deve avvenire considerando gli elementi indiretti di prognosi (pattern locale vs a distanza)