Bruni Contraccezione domande per Medici di Famiglia Contraccezione domande per... · Le pillole...
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Domande e risposte in Contraccezione
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Domande e risposte in Contraccezione
Le pillole sono tutte uguali ?
Ieri
• Componente estrogenica : solo Etinilestradiolo
• Componente progestinica Ciproterone acetato Lng ( 2° generazione ) Gestodene Desogestrel
Oggi
• Componente estrogenica : Etinilestradiolo Valerato di estradiolo Progestinici di nuova
sintesi e/ o nuovo impiego Etonogestrel Norelgestromina Clormadinone acetato Drospirenone Dienogest
(3° generazione)
Come si differenziano E3nilestradiolo ed Estradiolo valerato ?
E"nil-‐estradiolo • Molecola molto stabile : • Il gruppo e3nile previene ossidazione
gruppo 17ß OH,
inibendo il passaggio a estrone • Per ossidazione gruppo e3nile (da p citocromo P 450 3 A4 formazione
di metabolita intermedio capace di inibire lo stesso citocromo
• Successiva idrossilazione in posizione 2 e sulfatazione in posizione 3
Valerato di Estradiolo/ estradiolo
• Rapida idrolisi di E2V e E2 • Rapida e massiva trasformazione a
estrone e estrone solfato nel traOo intes3nale e fegato
• estrone solfato come “ inert reservoir from which estradiol is con"nously delivered a<er reconversion “
L’ impaOo metabolico di EE ed E2V è lo stesso?
E"nilestradiolo Importante impa>o su “
markers epa"ci “ • Ç SHBG • Ç Angiotensinogeno • Ç Markers Coagulazione • Ç HDL-‐colesterolo
Valerato di estradiolo
HDL SHBG Angio-‐ tensinogeno
E2 1 1 1
EE 400 500 350
NO
Potenza rela3va di estrogeni diversi (%)
E’ obbligatorio l’esame ginecologico prima della prescrizione della contraccezione EP?
• non è necessario eseguire routinariamente prima della prima prescrizione di contraccezione EP :
Esame pelvico , PAP test, esami ematici di base
• non contribuiscono alla sicurezza e alla prescribilità
• Conoscere storia familiare e personale
• Registrare PA e BMI alla prima prescrizione
• Seguire linee guida ove condizioni fuori dai comuni livelli di normalità
NO E’ necessario
La visita ginecologica può essere
posticipata al successivo incontro
(follow-up).
Quali esami deve fare la donna prima della prescrizione di un contracceOvo orale e quali durante il suo u"lizzo? Che
cosa dicono le linee guida?
Devono essere esegui" esami ematologici prima di iniziare la contraccezione EP?
NO, ma. . . • Fondamentale la valutazione di pressione arteriosa (anche in corso di traOamento ) e BMI
SI • Solo come generica
valutazione stato di salute • Assetto lipidico in soggetti a rischio per dislipidemia
No ricerca diatesi trombofiliche anche in soggetti con anamnesi familiare positiva per eventi vascolari
Se storia familiare di TEV in familiari I grado di età<45 aa i danni per uso pillola superano i vantaggi
No uso pillola O
Esami ?
En"tà del problema
Fa>ori di rischio
TROMBOSI VENOSA PROFONDA/ EMBOLIA POLMONARE
Tromboembolismo venoso
4-‐7 casi su 10.000 donne in età fer"le
di cui 1-‐2 casi da pillola estroproges"nica
Patologia arteriosa
2 casi su 10.000 in donne in età fer"le, aumento di 0,06-‐0,4
casi su 10.000 con pillola estroproges"nica
Age
Thrombotic threshold
Risk from “ageing”
Genetic risk 2
Genetic risk 1
Cumulative risk Transient acquired risk
after Rosendaal, 1998
“Pill”
“Pregnancy”
“Surgery” “Travel”
“Infection” “HRT”
Rela"ve Risk
Quali sono i faOori di rischio tromboembolico venoso ?
Quali sono i fa>ori che aumentano il rischio trombo"co venoso nelle donne che assumono contracceOvi EP
Fa>ori individuali Età Preceden" episodi trombo"ci Familiarità Obesità (BMI ≥30) Trombofilia
FaOori intercorren3 q Intervento chirurgico q I m m o b i l i t à prolungata q Traumi q Puerperio (le prime 4-‐6 seamane)
• Storia familiare TVP/EP paren3 primo grado
• Storia familiare TVP/EP • (paren3 primo grado > 45 anni)
• Storia familiare TVP/EP – (paren3 primo grado <45
anni)
2
RCOG 2009
3
WHO 2009 CDC( MMWR) 2010
La storia familiare
La storia personale
La TEV in a>o
• WHO 2009 • RCOG 2007
La Chirurgia
" Chirurgia maggiore con prolungata immobilizzazione
4
" Chirurgia maggiore senza prolungata immobilizzazione
2
" Chirurgia minore senza immobilizzazione
1
" Immobilità (non dopo chirurgia) (per esempio paralisi, patologie debilitanti, trauma)
3
Cosa vuol dire mutazioni trombogeniche note ? Nessuna altra specificazione nelle linee guida
Il problema delle diatesi trombofiliche
Sindrome Incidenza di mutazioni trombofiliche nella
popolazione generale (% portatori)
Incidenza % di TEV in portatori di mutazione
(pazienti/anno)
Deficit ATIII 0.02- 0.16 1.7 – 4 %
Deficit Prot C 0.2-0.4 0.7 – 2.5 %
Deficit prot S 0.03-0.13 0.7 – 3.2 %
FV Leiden 4.8 0.1 – 0.6 %
Mutazione G20210A (Protrombina)
2.0
0.11 – 0.35 %
!!! lo screening di routine non è appropriato per la rarità della condizione e l’elevato costo dello screening
ACOG 2006 :
Donne con sindromi trombofiliche congenite sono ad aumentato rischio di TEV durante l’uso di contraccettivi ormonali e sviluppano eventi trombo-embolici più precocemente rispetto a users senza sindromi trombofiliche.
Rischio di TEV in corso di terapia estroproges"nica Mutazione studiata OR per TEV
in OC users OR per TEV in non users
FaOore V Leiden 15.62 (95% CI 8.66-‐28.15)
3.78 (CI 2.22-‐6.42)
Protrombina G20210A 6.09* (CI 0.81-‐45.64)
1.34* (CI 0.81-‐2.23)
Deficit AT III 12.60 (CI 1.37-‐115.79)
3.18* (CI 0.82-‐12.29)
Deficit proteina C 6.33 (CI 1.68-‐23.87)
2.45 (CI 1.18-‐5.11)
Deficit proteina S 4.88 (CI 1.39 -‐ 17.10)
5.31 (CI 2.48-‐11.37)
FVL + protrombina G20210A
7.85 (CI 1.65-‐37.41)
4.03 (CI 1.01-‐16.01)
Protrombina G20210A+ Deficit proteina C
2.39* (CI 0.15-‐38.85)
0.80* (CI 0.08-‐7.82)
Al3 livelli FVIII
8.80 (CI 4.13-‐18.75)
4.56 (CI 2.05-‐10.15)
(* non raggiunge la significatività
statistica)
Wu et al (TREATS) Study. Health Technology Assessment 2006
METANALISI di 6 studi caso-controllo, e 1 studio di coorte
Mohllajee et al, 2006
Which thrombophilia tests? n first aPCr screen, + genotype n genotype
n ac3vity n free an3gen n ELISA n screen tests n ac3vity
n ac)vity/an)gen n genotype
HIGHER PRIORITY n aPC resistance/FV Leiden n FII G20210A
LOWER PRIORITY n An3thrombin, Protein C n Protein S n Homocysteine n LAC/ACA n FVIII
SELECTED PATIENTS n Fibrinogen n MTHFR C677T
Slide 24
Donna con TVE improbabile
Donna con familiarità x TVE
Anamnesi Consulto con ematologo
Sì CO Donna con mutazione nota
_ +
Il parere della SIMG su rischio trombo"co e pillola
Slide 25
Il rischio di TVE è improbabile se…
• Gravidanze senza problemi • Non abor3 ripetu3 • Uso precedente di CO • Non familiarità x TVE • Non fumo • Non obesità • Non immobilità • Non puerperio • ……
Anamnesi
CO e tromboembolismo venoso
Considerare comunque :
Età
Fattori di rischio
Componente progestinica
Dosaggio etinilestradiolo
Età Incidenza per 10000 donne/anno
RR ( 95%) p
15 -‐ 19 0.7
20 -‐ 24 2.1 1.32 ( 1.13 – 1.54 ) < 0.01
25 -‐ 29 2.9 1.99 ( 1.66 -‐ 2.38 ) < 0.01
30 -‐ 34 3.2 2.91 ( 2.40 – 3.55 ) < 0.01
35 -‐ 39 3.5 4.01 ( 3.31 -‐ 4.87 ) < 0.01
40 -‐ 44 4.8 5.29 ( 3.46 – 6.41) < 0.01
45 -‐ 49 5.8 6.58 ( 5.43 -‐ 1.99 ) < 0.01
Incidenza di TEV per classi di età da Lidegaard (2011) in assenza di trattamenti estroprogestinici
Età
Risk factors of VTE
S
mok
ing
Never smokers
Former smokers
1-10 per day 1.3 11-20 per day 1.7 > 20 per day 1.9
1
1.0
B
MI 10-20 1
21-25 1.1 26-30 1.9 > 30 5.1
Hypertension 1.5
Migraine
Hyperlipidemia
1.0
1.9
Coag. Disturb. 37.4
Family VTE 3
Adijust OR
Lidegaard et Al. Contraception 2002 A 5 year case control Study including all Danish hospitals ÷987 cases suffering a first ever deep venous thrombosis ÷4054 controls
UKMEC 2: BMI 30-‐34
UKMEC 3: BMI 35-‐39
UKMEC 4: BMI ≥ 40
RCOG 2007
Categoria 2: BMI ≥ 30
↑ R TEV in COC-‐users obese rispeOo alle non users ( R
assoluto basso) WHO 2008
Non usare la Pillola
Obesità Cosa dicono le linee guida
No se costellazione fa>ori di rischio compresa età > 35 anni
30-40 µg EE 1 (riferimento) 50 µg EE 1.6 ( 0.9 – 2.8 ) 20 µg EE 0.6 ( 0.4 – 0.9 )
Dose di Etinilestradiolo
Corretto per durata d’uso e tipo di progestinico
Rischio di TVE in users di differenti tipi di C.O.
Lidegaard et Al. Contraception 2002 Studio caso-controllo di 5 aa comprendente tutti gli ospedali Danesi ÷626 casi TEV ÷4054 controlli
Proges"nici non androgenici o con aOvità an"androgena Inibizione compe""va legame rece>ore androgenico / Blocco aOvità 5α redu>asi
In associazioni con estrogeni :
No ostacolo a Ç SHBG estrogeno indo>o
Ricadute cliniche : Ç Legame androgeni circolan" È Androgeni liberi
È Manifestazioni cliniche iperandrogenismo
Mancata opposizione all’effe>o di s"molo esercitato dall’EE sui fa>ori della coagulazione
Ricadute cliniche : ÇTEV ?
No ostacolo effeO benefici estrogeno indoO su parete vasale
Release nitrossido con. azione su muscolatura liscia e vasodilatazione
Le cara>eris"che del Proges"nico
Proges"nici ed emostasi
In mono-‐somministrazione la maggior parte dei proges"nici non interferisce con i fa>ori della coagulazione
Problemi connessi con uso di MPA : • “ Up regula3on” receOore trombina • Incremento aavità procoagulatoria a livello parete vasale per aavità glucocor3coide
In analisi mul3variata per associazione faOori di rischio e TEV Proges3n alone : Odds ra3o 1.20 ( 0.40-‐ 3.63 ) p 0.7430
Barsoum et Al 2010
Kuhl 2004
Nelle associazioni EP l’effe>o dell ‘ EE sembra predominante e capace di rendere ragione dei vari da" pubblica" in le>eratura
Indicatori del rischio TEV in corso di associazioni EP stante la correlazione tra SHBG e PC resistance
SHBG
Marker di equilibrio tra effeO estrogenici ed effeO androgenici delle associazioni EP
L’assenza di androgenicità o l’an"-‐androgenicità del proges"nico nelle associazioni EP può non opporsi all’effe>o di s"molazione esercitato dall’EE sui fa>ori della coagulazione e su altre proteine di produzione epa"ca quali le SHBG
Tchaikovski SN & Rosing Thromb Res 2010;126(1):5-‐11
correlazione posi3va Con PC resistance
Odlind, 2002 citato da Klu< ISGE 2006
S"ma di correlazione tra incidenza di TEV /100.000 donne anno ed SHBG
Le SHBG come espressione del profilo estrogenico di una associazione EP
Raps et AL Journal of Thrombosis and Haemostasis, 10: 992–997, 2012
DRSP
Correlazione con APC resistance
SHBG /OR per TEV
Nonostante l’ acquisizione che I livelli di SHBG correlano con APC resistance possiamo affermare soltanto
che le SHBG rifle>ono l’effe>o predominante dell’estrogeno presente nell’ associazione EP e non possono essere correlate con il rischio trombo"co
E2 (100 mcg) transdermico 1 1 1
E2 per os 1 mg + 60% 1 + 85 %
E2 per os 2 mg + 120% + 20% + 50%
EE 5 mcg + 100% 1 + 100%
EE 10 mcg + 200% 1 + 150%
EE 20 mcg + 240% + 60% + 200%
estrogeno SHBG CBG
Substrato renina
Effea dei differen3 estrogeni ( a varie dosi ) su SHBG , CBG , Substrato renina
Kuhl,1998
Sitruk - Ware
Modified from ODLIND V et al., Acta Obstet Gynecol Scand, 2002;81:482-90.
NOMAc+E2 LNG+EE NMG+EE tv ETN+ EE GSD+EE td NMGG+EE DSG+EE DRSP+EE DNG+EE CPA+EE
CPA + EE
DNG + EE
DRSP + EE DSG +
EE 30
DSG + EE 20
Norges3mate + EE
Lng+ EE
Incremento medio SHBG ( % ) nelle associazioni E/P
Associazioni con EE Associazioni con E2 e Nomac
Studio Anno DRSP /EE Lng / EE o altre
EURAS ( Dinger et Al ) 2007 9.1 / 10.000 8 / 10.000 INGENIX ( Seeger et Al) 2007 15 / 10.000 15 / 10.000 Lidegaard et Al. 2009 7.8 / 10.000 4.5 / 10.000 MEGA Study 2009 (RR 6.2 per DRSP) (RR 2.8 per Lng)
Jick et Al. ( BMJ) 2011 3.8 / 10.000 1.2 / 10.000 Parker et Al ( BMJ) 2011 2.3 / 10.000 0.9 / 10.000 Lidegaard et Al 2011 10 / 10.000 3.5 / 10.000
< 30 a 3.7 / 10.000
30-40 a 10.0 / 10.000
40-50 a 13.3 / 10.000
Studio Caso/ controllo su popolazione
Studio prospeaco
Studio prospeaco
Studio retrospeavo su Database nazionale
Studio Caso/ controllo e di coorte
Caso controllo
Rischio tromboembolico venoso ed associazioni EE/DRSP vs EE/Lng
Desogestrel / gestodene 6.8 su 10.000
Revisione Studio retrospeavo su Database nazionale
v
Lidegaard et Al ; BMJ 10 maggio 2012
v
Lidegaard et Al ; BMJ 10 maggio 2012
Studio TASC 33.704 “new users” di Vaginal ring o COC ; incidenza VTE : 9.0 / 10.000 per VR 10.6 / 10.000 per COC s
Dinger et Al 2011 ASRM 67° Annual Mee"ng 15-‐19 0>obre Orlando , Florida
Lidegaard et Al ; BMJ 10 maggio 2012
Il rischio arterioso
Lidegaard NIJM ; 24 june 14, 2012
Lidegaard NIJM ; 24 june 14, 2012
Cosa non si deve fare : prescrivere la pillola
nelle donne ipertese (PAS >160 PAD> 100)
in quelle che riferiscono emicrania con aura
se immobilizzazione prolungata per chirurgia maggiore
se storia familiare di TEV in familiare I grado <45 aa ( svantaggi > vantaggi )
se diatesi trombofiliche note
se LES con Atc antifosfolipidi o LES in cui non sono stati valutati questi atc
riserva per iperlipidemie note
se storia di Trombosi venosa profonda / embolia polmonare
se cardiopatia ischemica pregressa o in atto
riserva per iperlipidemie note …………
" Iperlipidemia nota
2/3
WHO 2009 CDC 2010
RCOG 2009
ACOG 2006
È raccomandato un profilo lipidico a digiuno prima della prescrizione di C.O.C. in donne dislipidemiche e un monitoraggio periodico una volta che abbiano iniziato l’assunzione di C.O. Metodi contraccettivi alternativi, quali dispositivi intrauterini, dovrebbero essere preferiti se la paziente presenta:
• LDL > 160 mg/dl, oppure • HDL < 35 mg/dl, oppure • trigliceridi > 250 mg/dl, oppure • multipli fattori rischio cardiovascolare ( fumo, diabete, obesità, storia
familiare di malattia coronarica precoce )
Iperlipidemia familiare combinata
TG 250-750 mg/dl
Colesterolo Tot 275-500 mg/dl
(Ipertrigliceridemia + Ipercolesterolemia)
prevalenza 1/100 circa.
si manifesta solo nella maturità
Ipercolesterolemia familiare
Colesterolo Tot 275-500 mg/dl
Forma omozigote
Colesterolo Tot > 500 mg/dl
prevalenza 1/500 circa
prevalenza 1/1.000.000
è presente fin dalla nascita
Forma eterozigote
Aumento LDL
2/3
Clarification: Routine screening is not appropriate because of the rarity of the conditions and the high cost of screening.While some types of hyperlipidaemias are risk factors for vascular disease, the category should be assessed according to the type, its severity, and the presence of other cardiovascular risk factors. Lipid levels alone are poor predictors of risk of coronary heart disease. In the UK screening and treatment are aimed towards those at greatest risk of coronary heart disease, and this may also influence hormonal contraceptive use. Risk categories will vary depending on risk of premature coronary heart disease and the presence of other risk factors. Common hypercholesterolaemia and Familial combined hyperlipidaemia are associated with an increased risk of coronary heart disease but usually this occurs over the age of 60 years. Familial hypercholesterolaemia (autosomal dominant) has a prevalence of about 1 in 500. People with this condition have a four-fold increase in the risk of premature coronary heart disease.
Clarification: Routine screening is not appropriate because of the rarity of the conditions and the high cost of screening. While some types of hyperlipidaemias are risk factors for vascular disease, the categorys hould be assessed according to the type,its severity, and the presence of other cardiovascular risk factors.
KNOWN HYPERLIPIDAEMIAS
ð smoking status ð alcohol consump3on ð blood pressure ð body mass index or other measure of obesity ð fas3ng total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol and triglycerides ð fas3ng blood glucose ð renal func3on ð liver func3on (transaminases) ð TSH
LIPID MODIFICATION: Cardiovascular risk assessment and the modification of blood lipids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease disease Full Guideline May 2008, revised March 2010 CVD risk factors
should be considered if dyslipidaemia is present.
Cosa non si deve fare : prescrivere la pillola
Se Ca mammella in corso
Se cirrosi scompensata
Se epa"te virale in fase acuta o di riaOvazione
Se epa"te virale cronicizzata
Se pregresso Ca mammella , anche senza evidenza di ricorrenza per 5 anni
Se calcolosi cis"fellea in corso, anche se in corso di tra>amento medico
Se adenoma epatocellulare Se epatoma maligno
Se diabete con nefropa"a/re"nopa"a o altra patologia vascolare
4
4
3
2
3
3
3
4
4
La contraccezione EP può essere una terapia ?
NO
• per regressione cis3 ovariche funzionali
• per recupero massa ossea (BMD) in pazien3 con deficit nutrizionale grave
• per rimozione causa amenorree ipotalamiche
( u3le solo per recupero mestruazione )
• per menometrorragie pubertà • per emorragie uterine disfunzionali • per sindromi iperandrogeniche
funzionali • per endometriosi e dismenorrea
• per sindrome premestruale ( pillola con drospirenone )
• Per deficit estrogenici come TOS
SI
Meglio regime esteso
Regime 24+4
Possibilità di associare ter. dermatologiche
Gold standard
Quando iniziare un tra>amento con un nuovo contracceOvo nelle switchers? Quali indicazioni dare alla donna?
• Generalmente per passare da un contracceavo orale combinato ad un altro si può iniziare l’assunzione il giorno in cui, dopo la pausa di assunzione, era prevista l’assunzione della prima pillola della nuova confezione.
• Per garan3re la compliance e in alcuni casi par3colari (passando ad esempio ad una pillola a più basso dosaggio) può essere u"le iniziare la nuova assunzione subito dopo l’ul"ma pillola aOva precedente (in questo caso non si osserverà la pausa di assunzione tra una pillola e l’altra).
• Valutare a seconda del precedente metodo contracceavo se consigliare un metodo di barriera aggiun3vo per i primi 7 giorni di assunzione del nuovo contracceavo.
