ter ma Bollettino ufficiale S.I.S.A. Direttore Scientifico:

Andrea Poli

Anno IV - Numero 1TrimestraleRegistrazione n. 63 del 28. 5.97 Tribunale di CatanzaroPoste Italiane - Spedizione in A.P. Tabella D Aut. DCO/DC CZ/308/2002, Valida dal 09/10/2002Stampa - Litograf s.r.l. Zona Ind.le Ponte Rio - Todi (PG).Direttore Responsabile: A. Pujia.

Guida alla diagnosi delle dislipidemie familiari

Ipercolesterolemia poligenicaL’esordio è dopo i 30 anni; la co-lesterolemia totale (CT) è di solito compresa tra 250 e 300 mg/dl (il colesterolo LDL è stabilmente so-pra i 160 mg/dl). I livelli plasmatici di apoB sono usualmente elevati, mentre trigliceridemia (TG) e co-lesterolemia HDL (HDLc) sono in genere nella norma. Nelle famiglie colpite circa 1/5 degli individui è affetto dalla patologia (deve co-munque essere presente un altro ascendente, o discendente diretto, con analoghe caratteristiche).1

Dislipidemia di tipo III (Broad Beta Disease)Il difetto patogenetico è costitui-to dalla presenza di una variante dell’apo E (apolipoproteina di Chilomicroni, dei loro remnants, delle IDL) con minore affinità per il recettore specifico. L’esordio è dopo i 20 anni; si osserva un aumento dei livelli plasmatici di CT e TG, di entità paragonabile, xantomi cutanei (palmari, tubero-si). Questa dislipidemia è spesso associata ad ipotiroidismo, diabete, obesità. Per la sua manifestazione

fenotipica è necessaria (anche se non sufficiente) la presenza del genotipo omozigote dell’Apo E2 (E2/2). Si osserva, tra i portatori di questa dislipidemia, un quadro di aterosclerosi precoce e grave. La diagnosi specifica è di competenza di Centri ad alta specializzazione.

Ipercolesterolemia Familiare Il difetto patogenetico è a livello dei recettori per le LDL, assenti o malfunzionanti. Queste lipoprotei-ne, di conseguenza, non vengono captate adeguatamente dal fegato e si accumulano in circolo.

Forma autosomica dominante (FH)La diagnosi di Ipercolesterolemia Familiare (Familial Hyperchole-sterolemia, o FH) è certa quan-do siano presenti valori di CT o LDLc superiori al 95° percentile, e quindi valori di CT superiori a 260 mg/dL (in età < 16 anni) o a 290 mg/dL (in età > 16 anni)2 o di LDLc > 190 mg/dL, associati alla presenza di xantomi tendinei (per lo più al dorso delle mani o al ten-dine di Achille) o ad arco corneale

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Perché dedicare un numero speciale di Ateroma alle Disli-pidemie Familiari?La risposta è ovvia: perché la nuova nota 13, che dalla metà di novembreregola la rimborsabili-tà dei farmaci ipolipi-demizzanti, concedeun¹importante digni-tà a queste patologie frequenti ma spes-so misconosciute,permettendo l'im-piego, nei pazienti che ne sono ricono-sciuti portatori, difibrati, statine, ed omega-3 in regime di rimborso (classe A).La sintesi diagnostica che segue, elaborata anche grazie al contri-buto di Antonio Gaddi,e rivista criticamen-te dal Direttivo, intende facilitare illavoro a tutti i col-leghi che, senza avere necessaria-mente competenzespecialistiche sul-l'argomento, devo-no confrontarsi con questo capitolo, nonsemplice, della pato-logia umana. Sem-pre con tale obiet-tivo, troverete inallegato l'elenco dei Centri Regio-nali per lo studio e la diagnosi delleiperlipidemie, cui si può fare ri-

SOCIETÀ ITALIANA PER LO STUDIO DELL' ARTERIOSCLEROSI

Presidente: E. MannarinoConsiglio direttivo:M. Averna, S. Bertolini, A.L. Catapano, L. Cattin, D. Lauro, A. Mezzetti, P. Rubba, G.B. Vigna.Segretario: A. Pujia; Past President: A. Notarbartolo

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continua dalla prima...

(in età inferiore a 45 anni) nello stesso paziente o nei parenti di I o II grado.La diagnosi è invece possibile quando agli stes-si valori di colesterolo si associ una anamnesi familiare di infarto miocardico in età < 50 anni o il reperto dei valori di colesterolo prima ricor-dati in parenti di I o di II grado del probando (anche in assenza di lesioni cutanee).Si stima che la forma omozigote di questa ma-lattia (gravissima, e caratterizzata da un’elevata mortalità già in età pediatrica) abbia una preva-lenza di 1 caso su 1.000.000 di soggetti, e che la forma eterozigote abbia un’incidenza di 1 caso su 500 soggetti.

Forma autosomica recessiva (ARH)Recentemente descritta, è fenotipicamente simile alla FH, ma non è presente il coinvolgi-mento del 50% dei familiari di I grado.

Difetto familiare di apo B (Familial detective apoB)La malattia sembra avere nei paesi anglosas-soni, allo stato di eterozigosi, una prevalenza di circa 1:500-700 soggetti. Dal punto di vista clinico i soggetti con la forma eterozigote sono asintomatici; unica manifestazione è l’iperco-

lesterolemia moderata (valore medio di CT attorno a 270 mg/dl) dovuta ad aumento delle lipoproteine LDL. La causa della patologia è un difetto morfologico dell’apo B che la rende meno affine per il suo recettore specifico. Non sono disponibili dati epidemiologici specifici circa la mortalità associata a questa dislipide-mia, ma appare probabile un aumentato rischio di cardiopatia ischemica.

Beta SitosterolemiaÈ un raro disordine di tipo autosomico reces-sivo caratterizzato dalla presenza nel plasma di alte concentrazioni di steroli vegetali quali sitosterolo, campesterolo e stigmasterolo. La patologia è causata dal malfunzionamento di trasportatori che usualmente sono responsabili dell’assorbimento e/o della escrezione di questi steroli dall’enterocita al lume intestinale. La malattia si manifesta durante la prima infanzia ed è caratterizzata dalla comparsa di xantoma-tosi cutanea e tendinea. Circa la metà dei pa-zienti presenta un’ipercolesterolemia moderata (270-290 mg/dl), dovuta ad aumento di LDLc, ma talora l’aumento è molto superiore, fino a valori di 600 mg/dl e oltre. Le manifestazioni di aterosclerosi precoce sono frequenti, spe-cialmente nei maschi, e caratterizzate dalla comparsa di cardiopatia ischemica.

Iperlipidemia Familiare Combinata (FCH)La Iperlipidemia Familiare Combinata (Fami-lial Combined Hyperlipidemia, o FCH) è un disordine caratterizzato da un incremento della colesterolemia e/o della trigliceridemia in sog-getti appartenenti alla stessa famiglia. E’ asso-ciata a variabilità intraindividuale ed intrafami-liare del fenotipo lipidico, ed è stata di recente classificata come la più importante causa meta-bolica conosciuta di aterosclerosi prematura. E’ probabilmente causata da un’aumentata sintesi (o da un ridotto catabolismo) dell’apoB, i cui livelli plasmatici sono infatti aumentati.I criteri diagnostici attualmente suggeriti sono i seguenti:

-Trigliceridi > 180 mg/dl e apoB > 125 mg/dl.Valutazione della variabilità fenotipica:- documentazione della variabilità fenotipica intrafamiliare, escluse le famiglie in cui diversi soggetti hanno solo il fenotipo IIa o solo il fe-

ferimento per la gestione di casi diparticolare complessità. Un elen-co ulteriormente allargato, e quindi piùcapillare, è disponibi-le sul sito SISA (centri Sisanet).Qualcuno probabilmente non con-corderà con l'inclusione dellaipercolesterolemia poligenica tra le dislipidemie familiari. Il tema ècontroverso. In questa frequente di-slipidemia la componente genetica ècertamente rilevante (anche se non segue i classici schemi della ereditàmendeliana), ed il decorso è spes-so familiare: per questi motivi alcuniautori considerano non privo di sup-porto il suo inserimento tra ledislipidemie familiari stesse.Non troverete invece il deficit di Li-pasi Epatica, citata nella nota, maquesta è un'altra (e triste) storia. La posizione della SISA sulla nuovaversione della nota 13, che è criti-ca su alcuni aspetti cruciali della notastessa, d’altra parte, è stata già pre-sentata in forma articolata e completain un altro numero di Ateroma.

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notipo IVo- documentazione della variabilità fenotipica intraindividuale in un intervallo di tempo. Va ricordato che la variabilità fenotipica può an-che portare, per periodi di tempo limitati, ad un pattern normolipidemico.

INSIEME A:- esclusione delle iperlipidemie secondarie, da interferenza farmacologica e da abusi alimen-tari (tra le forme secondarie non va considerato il diabete mellito compensato poichè la FCH può essere complicata dal diabete). In questi pazienti il quadro clinico talora risulta di dif-ficile discriminazione dalla sindrome metabo-lica.- documentazione di CHD prematura e/o di complicanze gravi dell’aterosclerosiIn tutti i casi descritti al punto precedente e so-prattutto in pazienti con il fenotipo IIb e senza dati sulla famiglia, il rilievo nel probando di ateromasia precoce, o di una delle sue compli-canze cliniche in qualsiasi distretto vascolare, costituisce un criterio addizionale.

Iperchilomicronemia familiare Può essere causata da tre diversi tipi di altera-zione genetica.

Deficit di lipasi lipoproteica (LPL)I soggetti eterozigoti non manifestano la ma-lattia, ma possono sviluppare una forma mo-derata di ipertrigliceridemia con aumento delle VLDL plasmatiche. La malattia conclamata è caratterizzata da un massivo accumulo di chilomicroni nel plasma con grave ipertriglice-ridemia (spesso >1000 mg/dl). CT è in genere normale3, mentre LDLc ed HDLc sono ridotti. La malattia è causata dal deficit funzionale o dall’assenza totale della Lipasi Lipoproteica (LPL), enzima localizzato sull’endotelio dei capillari dei tessuti extraepatici. La diagnosi certa richiede il dosaggio specifico della LPL nel plasma post-eparinico o nel tes-suto adiposo: un valore plasmatico inferiore al 10% della norma è suggestivo della malattia. Viene solitamente diagnosticata in età pedia-trica per la comparsa di coliche addominali ripetute ed attacchi ricorrenti di pancreatite (talora configuranti un quadro drammatico che

conduce il paziente sul tavolo operatorio), pro-babilmente causati da ostruzione dei capillari pancreatici da parte di ammassi di chilomicro-ni, con necrosi focale e liberazione di enzimi digestivi. Raramente si possono sviluppare diabete secondario o steatorrea. Xantomatosi cutanea eruttiva, epato-splenomegalia e lipemia retinalis costituiscono frequenti riscontri.

Deficit di apo C-IIIl deficit di apo C-II (l’attivatore fisiologico della LPL) è un disordine autosomico recessi-vo molto raro, con manifestazioni cliniche in buona parte simili alla forma precedentemente descritta, dovuta al deficit della LPL.

Inibizione della LPLIn alcuni casi un’iperchilomicronemia massi-va è stata evidenziata in pazienti con normale attività della LPL e normali livelli plasmatici di apo C-II. Tale quadro è stato descritto in soggetti affetti da lupus eritematoso sistemico o disgammaglobulinemia, ed è probabilmente attribuibile a fenomeni di natura autoimmuni-taria.

Ipertrigliceridemia familiareE’ un’anomalia trasmessa come tratto autoso-mico dominante, caratterizzata da un aumento delle VLDL plasmatiche. Si manifesta general-mente in età adulta e non sembra determinata da un’unica alterazione metabolica. Obesità, ridotta tolleranza al glucosio, iperinsulinemia, ipertensione ed iperuricemia sono frequente-mente associati alla ipertrigliceridemia fami-liare. I pazienti presentano un aumento della trigliceridemia con valori di circa 200-600 mg/dl; solitamente il colesterolo HDL è ridotto, mentre le LDL plasmatiche sono normali o solo leggermente aumentate.

Ipoalfalipoproteinemia primitiva (IpoHDLe-mia)Si tratta di una patologia familiare frequente, ma tendenzialmente sottostimata, caratterizzata da livelli plasmatici di HDLc costantemente inferiori ai limiti di norma (<45 mg/dl per gli uomini e < 50 mg/dl per le donne). L’ipoHDLc è una delle dislipoproteinemie più frequente-mente associate all’infarto miocardico precoce.

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NOTE1 Livelli più elevati di LDL-C possono suggerire la presenza di cluster genici più “aggressivi”, come ad esempio una eterozigosi o omozigosi E4 associata ad altri polimorfismi/mutazioni. 2 Valido in assenza di ipertrigliceridemie massive che potrebbero causare delle pseudoipercolesterolemie “da trascinamento”3 Salvo i precedentemente descritti fenomeni di errore di dosaggio “da trascinamento”

ALGORITMI DIAGNOSTICI

Iperlipoproteinemia (a) - IperLp(a)E’ una patologia genetica la cui trasmissione non è ancora stata totalmente chiarita (forse autosomica dominante), e la cui prevalenza è probabilmente sottostimata per la carenza di dati epidemiologici. Valori di Lp(a) > 30 mg/dl sono associati ad aumento significativo del ri-schio di complicanze cardiovascolari precoci. La Lp(a) è frequentemente aumentata in corso di diabete mellito, patologie reumatologiche ed iperlipidemia familiare combinata; tutte condi-zioni di per sé già associate ad elevato rischio cardiovascolare.

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Tabella 1: Le dislipidemie secondarie più frequentiIperlipidemia Malattia o condizione Caratteristiche

Ipercolesterolemia • Colestasi Ipercolesterolemia anche molto marcata. HDL elevate o ridotte. Presenza di LP-X e LP-Y.

• Anoressia nervosa• Ipotiroidismo

Ipertrigliceridemia • Colelitiasi Spesso coesistono alterazioni metaboliche plurime (sdr. metabolica).

• Diabete mellitoLa dislipidemia può configurare una iper-chilomicro-nemia, in particolare nei casi di scompenso metabolico del diabete di tipo I.

• Obesità• Insufficienza renale cronica • Emodialisi• Etilismo• Paraproteinemie• Malattie autoimmuni

• Pancreatite Ipertrigliceridemia in un quinto dei pazienti (elevate VLDL e chilomicroni).

• Terapia con β-bloccanti• Terapia con diuretici• Terapia con estrogeni

Iperlipidemia combinata • Epatiti acute

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MODALITA' DI ISCRIZIONE

Notizie dalla SocietàSITO SISA

Continua ad aumentare il numero di contatti medio del sito della SISA. Dall'analisi delle statistiche si nota come le ore durante cui il sito risulta più visitato sono quelle che vanno dalle 9 alle 17. Molto visitate le sezioni Download. Nel solo mese di settembre, infatti, vi sono stati ben 1187 contatti che hanno scaricato il programma del congresso nazionale. Continuando ad prendere in conside-razione settembre 2004 interessante notare che vi sono state in totale oltre 4000 visite con una media di 190 contatti/ora (Fig.1).

Figura 2

SERVIZI AI SOCI

Il socio ha diritto a:

-ISCRIZIONE RI-DOTTA AL CON-GRESSO NAZIONALE

-ISCRIZIONE RI-DOTTA AI CORSI DI EDUCAZIONE MEDICA CONTINUA

-AGGIORNAMENTO COSTANTE TRAMITE IL SITO INTERNET DELLE PUBBLICA-ZIONI SU RIVISTE INTERNAZIONALI

-BORSE DI STUDIO PER PARTECIPAZIO-NE AI CONGRESSI E PER INIZIATIVE S C I E N T I F I C H E

-Indirizzo di posta elettronica con estensione @sisa.it

- I S C R I Z I O N E GRATUITA alla INTERNATIONAL ATHEROSCLERO-SIS SOCIETY (IAS)

-ABBONAMENTO AD ATEROMA e NUTRI-TION METABOLISM AND CARDIOVASCU-LAR DISEASE

La quota di iscrizione per il 2005 è stata leggermente aumentata a 60 euro ed a 30 euro per i soci con età minore a 35 anni.I versamenti possono essere fatti:- mediante bonifico bancario sul C/C nr. 3716147 ABI 2008 CAB 4400 del Credito Italiano filiale di Catan-zaro, intestato a Società Italiana Studio Aterosclerosi - mediante Assegno intestato a SISA e spedito al seguente indirizzo: Prof. Arturo Pujia - Segretario SISA - Policli-nico Mater Domini Via T Campanella 88100 Catanzaro - mediante bollettino postale sul C/C n.ro 35207927 in-testato a SOC.ITAL.STUDIO ARTERIOSCLEROSI - mediante carta di credito on linePER INFORMAZIONI:e-mail info@sisa.it fax 0961-775349 oppure rivolgiti alle Sezioni regionali

Figura 1

Il presente numero è stato realizzato grazie al contributo di

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Regione Nome Ospedale Indirizzo Città TelefonoPiemonte Prof PAGANO Gianfranco Ospedale Molinette C.so Bramante 88 Torino 0116967864Liguria Prof. BERTOLINI Stefano Policlinico Universitario V.le Benedetto XV 6 Genova 0103537992Lombardia Prof. CATAPANO Alberico Ospedale Bassini Via M. Gorki 50 Cinisello Bal. 0250318302Lombardia Prof. PAOLETTI Rodolfo Dip. di Sc. Farmacologiche Via G. Balzaretti, 9 Milano 0250318341Lombardia Prof. TREMOLI Elena Ospedale Monzino Via Parea, 4 - 20138 Milano Milano 0258002334Lombardia Prof. SIRTORI Cesare R. Ente Ospedaliero Ca’ Granda P.zza Ospedale Maggiore 3 Milano 026471690Veneto Prof. MANZATO Enzo Dipt. Scienze Mediche e Chirurgiche Via Giustiniani, 2 Padova 0498212160Veneto Prof. PAULETTO Paolo Policlinico Universitario Via Giustiniani, 2 Padova 0498211867 Veneto Prof. BITTOLO BON Gabriele Ospedale Civile Campo SS. Giovanni e Paolo Venezia 0415294787Veneto Prof. PAGNAN Antonio Ospedale Civile Via Ospedale, 18 Castelfranco V. 0423732850Friuli Prof. CATTIN Luigi Ospedale di Cattinara Strada di Fiume, 447 Trieste 0403994533Emilia Prof. GADDI Antonio Policlinico S.Orsola-Malpighi Via Massarenti 9 Bologna 0516364920Emilia Prof. FELLIN Renato Sez. Medicina Interna II Via Savonarola 9 Ferrara 0532247409Emilia Prof. CARULLI Nicola Azienda Policlinico di Modena L.go del Pozzo 74 Modena 0594222580Emilia Prof. VALENTI Giorgio Ospedale “G. Stuard” Via Don Bosco 2 Parma 0521236422Toscana Dr. MICCOLI Roberto Ospedale Cisanello Via Paradisa 2 Pisa 050995136Toscana Prof. AUTERI Alberto Azienda Ospedale Senese Viale Bracci Siena 0577585741Umbria Prof. MANNARINO Elmo Policlinico Monteluce Via Brunamonti 51 Perugia 0755736737Marche Prof. RAPPELLI Alessandro Ospedale di Torrette Via Conca Ancona 071889499Abruzzo Prof. MEZZETTI Andrea Policlinico SS. Annunziata Via dei Vestini Chieti 087135090 Lazio Prof. ARCA Marcello Policlinico Umberto I V.le del Policlinico 155 Roma 064450074Lazio Prof. LAURO Renato Dip. di Medicina Interna Via di Tor Vergata 135 Roma 0672596933Campania Prof. RUBBA Paolo Università Federico II Via S. Pansini, 5 Napoli 0817462300Calabria Prof. PUJIA Arturo Azienda Osp Mater Domini Via T. Campanella Catanzaro 0961712398Puglia Prof. CAPURSO Antonio Pad. V. Chini - Policlinico P.zza Giulio Cesare 11 Bari 0805478860Sardegna Dr. MUNTONI Sandro Ospedale per le Microcitemie Via Jenner , 2 Cagliari 0706095681Sardegna Prof. MAIOLI Mario Istituto di Clinica Medica V.le S. Pietro 8 Sassari 079228240Sicilia Prof. NOTARBARTOLO Alberto Policlinico Universitario Via del Vespro 141 Palermo 0916552990

Elenco C

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dislipidemie fam

iliari. Per un elenco com

pleto consulta la sezione sisanet su w

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