bollettino d’informazione - salute.gov.it · ACP Journal Club (Ann Intern Med). Indicatori di...

EDITORIALE1 Farmacoeconomia: una disciplina in

cerca di identità

DALLA CUF3 Attività della CUF nel periodo 1998-2000

AGGIORNAMENTI8 La depressione e gli antidepressivi

1. La depressione in medicina generale13 Terapia antipertensiva: la controversia si

riaccende14 Gli antipsicotici di nuova generazione, o

atipici, rappresentano realmente un saltodi qualità?

15 I farmaci acido-soppressori sonosovrautilizzati in ospedale?

DALLA LETTERATURA16 Temi dibattuti nel 2000

FARMACOVIGILANZA23 Bupropione (CORZEN®, QUOMEM®,

ZYBAN®): aggiornamenti sulla sicurezza24 Segnalazioni di tubercolosi in pazienti

sottoposti a trattamento con REMICADE®(infliximab)

bollettinod’informazionesui farmaci

bollettinod’informazionesui farmaci

DALLA SPERIMENTAZIONEALLA PRATICA CLINICA

26 Acido acetilsalicilico vs eparina nellaprevenzione dell’ictus

ABC DEGLI STUDI CLINICI31 Quando si può/deve interrompere una

sperimentazione clinica34 Prescrivere in base ai numeri

NOTIZIE DAL DIPARTIMENTO37 Sperimentazione clinica dei mecinali: il

Ministero della Sanità istituiscel’Osservatorio Nazionale

39 Principali disposizioni della Leggefinanziaria 2001 in tema di farmaci eassistenza farmaceutica

COME PRESCRIVERE40 Chiarimenti sulle Note CUF

FARMACOUTILIZZAZIONE42 Il primo rapporto nazionale sull’uso dei

farmaci in Italia nel 1° semestre 2000

CORRISPONDENZA CON ILETTORI

44 Lettere

SPED. IN ABB. POST. ART. 2, COMMA 20/C,LEGGE 662/96 - FILIALE DI ROMA

MINISTERO DELLA SANITÀDIPARTIMENTO PER LA VALUTAZIONEDEI MEDICINALI E LA FARMACOVIGILANZA

ANNO VIII - N. 1 GENNAIO-FEBBRAIO 2001

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I farmacidel serviziosanitarionazionale

i farmaci del serviziosanitarionazionale

ANNO I - N. 1/2001

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MINISTERO DELLA SANITÀDIPARTIMENTO PER LA VALUTAZIONEDEI MEDICINALI E LA FARMACOVIGILANZA

PRINCIPI ATTIVI E CATEGORIE ATC

FARMACI DEL S.S.N. IN COMMERCIOAL 1° GENNAIO 2001

NOTE CUF

ELENCO PER ORDINE DI CATEGORIE ATC

ELENCO PER PRINCIPIO ATTIVO

ELENCO PER ORDINE DI SPECIALITÀ

Si informa che è in corso di distribuzione il Formulario del Servizio Sanitario Nazionale (farmaci di classe A, B, H)

Direttore scientifico: Dott. Luigi Bozzini

Comitato scientifico: Prof. Dino AmadoriDott. Marco BobbioDott.ssa Franca De LazzariDott. Marino MassottiProf. Nicola MontanaroDott. Michele OlivettiProf. Luigi PagliaroProf. Paolo PreziosiDott. Alessandro RosselliProf. Alessandro Tagliamonte

Redattore capo: Dott. Filippo Castiglia

Redazione: Dott. Renato Bertini Malgarini

Dott.ssa Emanuela De Jacobis

Dott.ssa Francesca Tosolini

BOLLETTINO D’INFORMAZIONE SUI FARMACIBimestrale del Ministero della Sanità

http://www.sanita.it/farmaci/bollettino/bollettino.htm

GLOSSARIO

EER (Experimental Event Rate)Numero percentuale di eventi osservato nel gruppo rando-mizzato al trattamento in sperimentazione.

CER (Control Event Rate)Numero percentuale di eventi osservato nel gruppo di con-trollo.

IC 95% (Intervallo di confidenza 95%) Il concetto di base è che gli studi (RCTs, meta-analisi)informano su un risultato valido per il campione di pazientipreso in esame, e non per l’intera popolazione; l’intervallodi confidenza al 95% può essere definito (con qualche im-precisione) come il range di valori entro cui è contenuto,con una probabilità del 95%, il valore reale, valido per l’in-tera popolazione di pazienti.

Indicatori di riduzione del rischio di eventi sfavorevoli

ARR (Absolute Risk Reduction)Riduzione assoluta del rischio di un evento sfavorevole neipazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione ri-spetto a quelli di controllo. Corrisponde alla formula:

[CER - EER]

NNT (Number Needed to Treat)Numero di pazienti che devono essere trattati per prevenireun evento. Corrisponde alla formula:

[1/ARR]arrotondando per eccesso al numero intero.

RRR (Relative Risk Reduction)Riduzione relativa del rischio di un evento sfavorevole neipazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione ri-spetto ai controlli. Corrisponde alla formula:

[CER – EER]/CER

OR (Odds Ratio)Rapporto fra la probabilità di un evento nei pazienti rando-mizzati al trattamento in sperimentazione e la probabilitànei pazienti di controllo. E’ un altro indice di riduzione rela-tiva del rischio di un evento nei pazienti randomizzati altrattamento in sperimentazione rispetto ai controlli, e corri-sponde alla formula:

[EER / 1 - EER] / [CER / 1 - CER]

OR è approssimativamente uguale a RRR se il rischio dibase nei controlli è basso (<10%); se il rischio di base èalto, OR tende a valori costantemente più lontani dall’unitàrispetto a RRR.

Per varie ragioni, compresa la scarsa comprensione dei cli-nici, l’uso di OR dovrebbe essere abbandonato, e difatti ORnon è più riportata nel glossario di Best Evidence (BMJ) e diACP Journal Club (Ann Intern Med).

Indicatori di aumento della probabilità di eventifavorevoli

ABI (Absolute Benefit Increase)Aumento assoluto del beneficio terapeutico nei pazienti ran-domizzati al trattamento sperimentale rispetto ai controlli.Corrisponde alla formula:

[EER - CER]

NNT (Number Needed to Treat)Numero di pazienti da trattare per ottenere un beneficio te-rapeutico in un paziente. Corrisponde alla formula:

[100 / ABI]

RBI (Relative Benefit Increase)Aumento relativo del beneficio terapeutico nei pazienti ran-domizzati al trattamento in sperimentazione rispetto ai con-trolli. RBI corrisponde alla formula:

[EER – CER] / CER

Indicatori di aumento del rischio di eventi sfavorevoli

ARI (Absolute Risk Increase)Aumento assoluto del rischio di una reazione avversa neipazienti che ricevono il trattamento sperimentale rispetto aicontrolli. ARI corrisponde alla formula:

[EER – CER]

NNH (Number Needed to Harm)Numero di pazienti che devono sottoporsi al trattamentoperchè si manifesti una reazione avversa. Corrisponde allaformula:

[100 / ARI]

RRI (Relative Risk Increase)Aumento relativo del rischio di una reazione avversa nei pa-zienti che ricevono il trattamento in sperimentazione ri-spetto ai controlli. Corrisponde alla formula:

[EER – CER ]/ CER

Eventuali incongruenze cronologiche tra il materiale citato e la data di pubblicazione del BIF sono dovute alla numerazionein arretrato del Bollettino. Fa testo la data di chiusura in tipografia. Questo numero è stato chiuso il 15 marzo 2001.

BIF Gen-Feb 2001 - N. 1 1

EDITORIALE

Farmacoeconomia: una disciplina in cerca di identità

Fino a qualche decina di anni fa, molte persone, inprimis la maggioranza dei medici, pensavano che il con-cetto di scarsità delle risorse non dovesse avere cittadi-nanza nel mondo sanitario. Oggi, invece, esso è ampia-mente accettato, ed è giusto che sia così, visto che ifondi destinati alla sanità non sono illimitati ed è irreali-stico pensare ad una dilatazione incontrollata dellaspesa. Per questo motivo, insieme all’efficacia di unintervento sanitario ed ai rischi che esso può comporta-re, viene data sempre più rilevanza ad una terza variabi-le, cioè al suo costo. In altri termini, oltre all’utilità di unintervento, ne viene valutata la convenienza economica.

Questo cambiamento di atteggiamento ha determi-nato un’esplosione di testi e riviste dedicati a valuta-zioni economiche di procedure, processi e programmisanitari; trova eco in un fiorire di convegni e incontri; siconcretizza in numerose iniziative promozionali, acca-demiche e non, di specifici corsi di perfezionamento edi specializzazione.

Le strutture pubbliche e private coinvolte in sanitàguardano con particolare attenzione ai costi della salu-te, anche se probabilmente a partire da prospettive traloro diverse. Le prime si muovono, o si dovrebberomuovere, nella logica di un impiego razionale dellerisorse al fine di una loro corretta allocazione; il priva-to, che è il principale erogatore di strumenti e mezzidiagnostico-terapeutici alla sanità pubblica, oltrechè diservizi e tecnologie sanitarie, tende a prospettare, diogni intervento, l’utilità sul piano socio-sanitario e ivantaggi su quello economico.

Il contenzioso che spesso si viene a creare tra i duesoggetti, pubblico e privato, può essere superato inmodo razionale e scientifico proprio dalla “economiasanitaria” che, tra i suoi compiti principali, annoveraquello di studiare l’utilità di interventi sanitari in rap-porto alla loro convenienza economica.

La farmacoeconomia è una branca specifica dell’e-conomia sanitaria finalizzata a valutare i costi di tratta-menti con farmaci, rapportati ai potenziali benefici erischi d’impiego e tenuto conto del contesto e delle con-dizioni in cui e per cui tali trattamenti sono attuati.

Ma chi dovrebbe essere abilitato a condurre analisidi farmacoeconomia o, più in generale, di economiasanitaria? Ovviamente la risposta non può essere che a

senso unico: una struttura competente ed indipendente.In un articolo di Annals of Internal Medicine del

1996, intitolato “Produrre consenso, commercializzareverità: linee guida per valutazioni economiche”(1),Robert Evans, uno degli economisti sanitari più illustria livello internazionale, sottolineava che “una pseudo-disciplina, la farmacoeconomia, è stata evocata all’e-sistenza dalla magia del denaro, dando origine a pro-pri esperti, conferenze e riviste. Ci sono molti farmaci,e ci sono molti soldi, e dunque questo campo sta fio-rendo rigoglioso…”.

Nessuno può negare che l’industria farmaceuticaabbia le competenze per condurre analisi di utilità econvenienza economica di una farmacoterapia. Appareperò intuitivo che i risultati di uno studio, la loro inter-pretazione e la loro presentazione possono essereinfluenzati dall’interesse del produttore nei confrontidel suo prodotto. Come spesso è possibile osservare, leanalisi farmacoeconomiche sono strumenti promozio-nali, condizionati dai potenziali risultati che potrannoprovocare sulle vendite. Quando è presentata unanuova specialità, non si afferma che essa è più efficace,ma si enfatizza che è molto più utile per il servizio sani-tario sul piano del rapporto costo/efficacia. E anche seil suo costo è di fatto più elevato di altre terapie, siargomenta che i risparmi si realizzeranno in altri setto-ri della sanità. In generale, i dossier di presentazione dinuove specialità medicinali concludono con l’afferma-zione che il nuovo intervento ridurrà la patologia, ilnumero e la durata delle ospedalizzazioni, le assenzedal lavoro e farà risparmiare la sanità pubblica.

Anche l’università o i centri specializzati privatiindubbiamente sono dotati di capacità e strumenti perattuare studi farmacoeconomici, ma può essere garanti-ta la loro indipendenza se chi promuove e paga la ricer-ca è la stessa industria che produce il farmaco? In que-sto caso è normale che possa instaurarsi un conflittod’interessi, specie se le aspettative dello sponsor sonoorientate, prevalentemente o del tutto, al buon esito (perlui) dello studio.

Qualcuno sostiene che ogni nuovo dossier sul profi-lo di efficacia e di sicurezza di un medicinale, da sotto-porre all’autorità sanitaria per la registrazione e ladeterminazione del prezzo, dovrebbe sempre essereaccompagnato da un’analisi farmacoeconomica che ne

EDITORIALE

2 BIF Gen-Feb 2001 - N. 1

valuti costi e convenienza economica. Tutto ciò puòavere senso quando il prodotto si propone con le carat-teristiche dell’innovatività, ma è discutibile che possaservire se si è di fronte ad una modesta modifica dell’e-sistente (a meno che lo studio non rientri nella strategiadi mercato dell’azienda e non gratifichi chi deve con-durre lo studio).

È indubbio che la qualità degli studi di farmacoeco-nomia è direttamente proporzionale alla correttezza edobiettività della loro impostazione e conduzione. In uncerto senso, si ripete per la farmacoeconomia quanto ègià avvenuto per la sperimentazione clinica. Il percorsoper indagare efficacia e tossicità dei farmaci ha cono-sciuto negli ultimi 50 anni una progressione evolutiva,molto dibattuta dalla comunità scientifica e non ancoraesaurita, che ne ha definito i contenuti metodologici edi merito e ne ha favorito la crescita qualitativa.

La farmacoecomia è probabilmente una disciplinaancora più esposta al rischio di tutti i bias metodologi-ci che sono tuttora attuali per la ricerca clinica ed epi-demiologica, e ciò per una serie di motivazioni e diimplicazioni: etiche, sociali, politiche e filosoficheoltre che tecnico-scientifiche e professionali. Come per

le ricerche finalizzate a valutare l’utilità clinica di unintervento farmacoterapico, il problema cruciale dell’a-nalisi sta sempre nell’individuazione di obiettivi reali,definiti e scelti per la loro rilevanza sanitaria e noncommerciale, per mezzo dei quali valutare e confronta-re la convenienza economica di un intervento farmaco-logico rispetto ad altri interventi, farmacologici o dialtra natura.

Al di là delle ormai numerose “linee-guida” sulcome devono essere condotte le ricerche farmacoeco-nomiche, la farmacoeconomia rimane una disciplinacon uno statuto scientifico precario, non potendo farriferimento a metodi sperimentali che permettano una,per quanto parziale, oggettività o generalizzabilità dirisultati. Il reale contributo alla valutazione complessi-va del ruolo di farmaci e interventi dovrà essere effetti-vamente pesato di volta in volta, tenendo conto critica-mente dei contesti applicativi.

1. Evans RG. Manufacturing consensus, marketing truth:guidelines for economic evaluation. Ann Intern Med1995;123:59-60.

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liogr

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Introduzione

Le competenze della Commissione Unica del Far-maco (CUF) si sono notevolmente evolute negli ultimianni, attraverso un percorso che ha progressivamentedeterminato non soltanto una espansione delle attività,ma anche un cambiamento dello stile di lavoro.

La CUF ha svolto le proprie funzioni regolatoriesecondo il principio dell’appropriatezza, basando laselezione dei farmaci per l’impiego nella pratica medi-ca sulla costante aderenza alle evidenze scientifiche, edha sistematicamente ricercato la trasparenza e la condi-visione delle proprie scelte.

I due momenti dell’applicazione di questi principisono stati: da una parte, l’adozione dei criteri dellaMedicina Basata sull’Evidenza (EBM) per la valuta-zione degli studi di efficacia e sicurezza dei farmaci,privilegiando i grandi trial randomizzati e le meta-analisi; dall’altra, l’informazione puntuale allediverse categorie di operatori sanitari sulle scelte initinere, e la collaborazione con esse nelle decisioniconclusive. L’applicazione di questi principi ha con-sentito di conciliare il controllo della spesa con lasalvaguardia del massimo livello assistenziale, e diottenere un livello di accettazione e gradimento delle

decisioni regolatorie probabilmente mai raggiuntoprima da parte delle diverse componenti del mondosanitario.

Le funzioni della CUF e l’evoluzione del loro esple-tamento richiedono un complesso lavoro istruttorio, daparte di sottocomissioni permanenti e temporanee, pre-siedute da un membro CUF e costituite da membriCUF, da componenti del Dipartimento per la valutazio-ne dei medicinali e la farmacovigilanza (DVMF) e daesperti esterni. Le sottocommissioni si occupano di set-tori determinati, si avvalgono delle competenze speci-fiche dei componenti, e presentano alla CUF, in sessio-ne plenaria, i risultati del lavoro istruttorio, svolto peruna discussione collegiale e la decisione conclusiva.

Per problemi sanitari di particolare rilevanza opera-no gruppi di lavoro che svolgono un’attività mirataall’adozione di progetti speciali (v. pag. 6). Tali proget-ti vengono solitamente discussi in riunioni ad hoc,aggiuntive a quelle istituzionali. L’attività istruttoriadei gruppi cessa con l’adozione dei rispettivi progetti,ma il loro lavoro continua per il monitoraggio delle ini-ziative intraprese. L’articolazione delle attività svoltedalla CUF e dagli uffici del Dipartimento è sintetizzatanella Tabella di seguito riportata.


DALLA CUF

Attività della CUF nel periodo 1998-2000

Attività della Commissione Unica del Farmaco e del DVMF

ATTIVITÀ Sottocommissioni1. Registrazione e rimborsabilità dei farmaci

1.1 Rimborsabilità, prezzi e riclassificazioni Permanente1.2 AIC Nazionali 7 Commissioni temporanee1.3 AIC Comunitarie Permanente1.4 Procedure e normative europee ed extraeuropee Permanente

2. Sperimentazione e ricerca2.1 Sperimentazioni cliniche Permanente2.2 Usi speciali dei medicinali (L. 648/96) Permanente

3. Farmacovigilanza e farmacoutilizzazione3.1 Farmacovigilanza e farmacoutilizzazione Permanente

4. Informazione sui farmaci4.1 Bollettino d’Informazione sui Farmaci (BIF) Comitato redazione4.2 Riedizione note CUF Permanente4.3 Sorveglianza attività informativa e promozione sui farmaci Permanente

5. Revisione5.1 Programma periodico di revisione dei farmaci Permanente

Progetti specialiPs 1. Confezioni ottimali Gruppo di lavoroPs 2. IMPROVE (Epatite cronica C) Gruppo di lavoroPs 3. CRONOS (Malattia di Alzheimer) Gruppo di lavoroPs 4. ANTARES (Agenti Anti-TNF e artrite reumatoide) Gruppo di lavoroPs 5. Terapia del dolore Gruppo di lavoroPs 6. Insulina: conversione 40 U/ml – 100 U/ml Gruppo di lavoroPs 7. Classificazione ATC e rimborsabilità Gruppo di lavoro

ATTIVITÀ DELLA CUF E DEL DVMF

1. Registrazione e rimborsabilitàLa valutazione dell’efficacia e del profilo di sicurez-

za dei farmaci ai fini della loro ammissione alla rim-borsabilità è uno dei compiti primari della CUF, cheviene svolto grazie all’elevato livello delle competenzetecnico-scientifiche dei suoi membri.

Nel periodo 1998-2000, la CUF si è trovata adaffrontare uno scenario in evoluzione rappresentato daiseguenti elementi:– la disposizione della legge finanziaria per il 1998 che

stabiliva di provvedere alla rimborsabilità mediante ilcriterio delle categorie terapeutiche omogenee;

– la necessità di misurare l’ammissione alla rimborsa-bilità delle nuove autorizzazioni all’immissione incommercio (AIC) anche in relazione al criterio delleconfezioni ottimali;

– l’aumento delle AIC comunitarie (procedure comuni-tarie e di mutuo riconoscimento) con conseguenteaccesso di molti farmaci alle procedure negoziali perla rimborsabilità e il prezzo;

– la crescita di significative sollecitazioni di associa-zioni, gruppi di opinione e/o di pressione rivolte arichiedere l’ammissione alla rimborsabilità di questoo quel farmaco o di gruppi di farmaci, con conse-guente necessità di rendere esplicito e motivato l’as-setto del Prontuario del SSN e le corrispondenti scel-te di inclusione ed esclusione.Per far fronte a tali problematiche, la CUF, attraver-

so un articolato percorso, ha realizzato un progetto(pubblicato nel SO 127 alla GU n.155/99) che ha por-tato ad una metodologia precisa e obiettiva per l’am-missione alla rimborsabilità dei farmaci con autorizza-zione nazionale.

Dal punto di vista dei risultati, va rilevato che si èriusciti ad annullare un grave arretrato delle procedurenazionali di autorizzazione all’immissione in commer-cio: complessivamente sono state espletate oltre 2000pratiche, e l’attività è stata ricondotta nel pieno rispettodei tempi previsti fra presentazione della richiesta daparte della ditta ed espletamento finale della pratica.

Anche le procedure europee vengono mantenute piena-mente entro i limiti richiesti dalle normative comunitarie.

Relativamente a queste attività, è risultata particolar-mente efficace l’attività istruttoria degli Uffici delDipartimento: ciò ha favorito il riassetto del processoregistrativo che garantisce l’accesso dei cittadini ai far-maci innovativi e assicura una pianificazione industria-le di medio-lungo periodo.

2. Sperimentazioni cliniche e usi speciali dei farmaci

2.1. Sperimentazioni clinicheLa normativa vigente fino al 1998 prevedeva che

tutte le sperimentazioni cliniche di fase II e III fosseroprecedute dall’autorizzazione della CUF, previa valuta-zione del protocollo di ricerca e verifica della “notorie-tà” del principio attivo (“delibazione”). Il moltiplicarsidelle richieste di autorizzazione alle sperimentazioni

aveva superato le capacità di smaltimento della Com-missione, determinando un crescente arretrato.

Con il decreto 18 marzo 1998, scaturito dalle deci-sioni della CUF e dal lavoro della sottocommissionecompetente, si è delineato un nuovo quadro normativoche ha stabilito il decentramento della competenzadegli atti autorizzativi ai comitati etici di entità sanita-rie qualificate a svolgere sperimentazioni, mantenendol’obbligo di esame da parte della CUF solo per speri-mentazioni particolarmente delicate. Sono state quindiadottate e diffuse le linee guida europee per la costitu-zione e il funzionamento dei comitati etici e sono statianche organizzati dei corsi formativi volti ad accrescer-ne la competenza.

Tale processo generale di modernizzazione eaumentata efficienza delle sperimentazioni, promossodalla CUF e dal DVMF, non solo ha consentito il com-pleto smaltimento dell’arretrato, ma ha favorito l’ac-celerazione delle procedure autorizzative e l’aumentodel numero delle sperimentazioni cliniche effettuatein Italia.

In tale contesto si inserisce anche l’istituzione, pres-so il DVMF, dell’Osservatorio nazionale sulle speri-mentazioni cliniche, attraverso il quale, per la primavolta, è stato avviato un puntuale monitoraggio dellesperimentazioni stesse al fine di garantire la sorve-glianza epidemiologica sulla ricerca clinica in Italia.

2.2. Usi speciali dei farmaciLa Legge 648/1996 prevede che, in malattie di parti-

colare gravità per le quali non esistano alternative tera-peutiche (o nel caso in cui queste siano state usate senzarisultati) la CUF possa autorizzare l’uso, a totale caricodel SSN, di farmaci non ancora autorizzati alla com-mercializzazione sul territorio nazionale. L’uso di questifarmaci può essere richiesto da associazioni di pazienti,da organismi sanitari pubblici o privati, da Societàscientifiche e può essere proposto alla CUF dalla stessaSottocommissione. L’obiettivo è trasparente: consentirel’uso di farmaci incompletamente studiati in pazientisenza altre risorse terapeutiche, quando le probabilità dirischio/beneficio appaiano anche marginalmente favo-revoli. A garanzia dei pazienti, la legge ne esige il con-senso informato, e prevede che il farmaco sia stato sag-giato con esito favorevole in una sperimentazione difase II, che il suo impiego sia monitorato a tempi defi-niti e che i risultati siano tempestivamente tramessi allaCUF, in modo da prendere provvedimenti tempestiviche evitino il progredire (nel singolo caso) e il ripetersi(in altri casi) di possibili eventi avversi.

Si tratta peraltro dell’esecuzione di una legge di par-ticolare valore etico e metodologicamente valida: essaconsente infatti tentativi di trattamento in patologiesenza speranza, e riconosce che la valutazione di effica-cia dei trattamenti è un continuum, nel quale stabilirecut-off rigidi può non essere sempre opportuno.

A dimostrazione della correttezza delle decisionidella CUF, alcuni farmaci di cui è stato inizialmenteautorizzato l’uso gratuito secondo la L. 648/1996 sonostati successivamente ammessi alla commercializza-

DALLA CUF


zione, in regime di rimborsabilità o di impiego ospeda-liero (per es. oxaliplatino). Infine, le richieste di usogratuito di farmaci secondo la L. 648/1996 hannosegnalato la sopravvenuta indisponibilità di farmacinecessari, che le Ditte produttrici avevano ingiustifica-tamente tolto dal mercato, e hanno consentito di otte-nerne la reintroduzione sul mercato da parte delle stes-se (per es. idrocortisone).

3. Farmacovigilanza e farmacoutilizzazioneLa Sottocommissione permanente per la Farmacovi-

gilanza e la Farmacoutilizzazione, costituita da duemembri della CUF e da un gruppo di esperti da questanominati, ha svolto la propria attività esaminando pro-blematiche tecnico–scientifiche, correlate alla sicurez-za dei farmaci, proposte sia dall’Ufficio che dalla CUFo dalla Sottocommissione stessa.

Da questo tipo di attività sono direttamente scaturitiprovvedimenti regolatori aventi come fine il migliora-mento del rapporto rischio-beneficio di singole specia-lità medicinali o di intere classi di farmaci.

Quando le problematiche hanno interessato restrizio-ni di indicazioni, proposte di sospensione o revoca, èstato normalmente acquisito anche il parere della CUF.

Le problematiche emerse negli ultimi tre anni hannorichiesto competenze di tipo epidemiologico-regolato-rio e specialistiche nelle diverse discipline medico-scientifiche. Conseguentemente, per le attività dellaSottocommissione è stato necessario un impegno sem-pre maggiore da parte dei componenti, dal momentoche i contenuti scientifici devono essere di livellonecessariamente elevato, dato il notevole impatto sullasalute pubblica dei provvedimenti regolatori emessi.

4. Informazione sui farmaci

4.1. Bollettino d’Informazione sui Farmaci (BIF)Il collegato alla finanziaria 1998 (Legge 27 dicembre

1997, n. 449) al comma 14 dell’art. 36 ha previsto unostanziamento di fondi “per iniziative di farmacovigi-lanza e di informazione degli operatori sanitari sulleproprietà, sull’impiego e sugli effetti indesiderati deimedicinali, nonché per le campagne di educazionesanitaria nella stessa materia”. Il DVMF del Ministerodella Sanità ha così predisposto il “Programma di infor-mazione sui farmaci, farmacovigilanza ed educazionesanitaria” che si articola in diverse specifiche attività,tra le quali assumono particolare rilevanza quelle rivol-te allo sviluppo di una corretta informazione sui farma-ci. In tale ambito si inserisce la nuova versione del Bol-lettino d’Informazione sui Farmaci (BIF), pubblicazio-ne bimestrale del DVFM: fino al 1998 il BIF era unnotiziario di 4-6 pagine che riportava informazioni ditipo amministrativo o brevi segnalazioni, prevalente-mente di farmacovigilanza. In ottemperanza alla Leggecitata, a partire dal 1998 è stata operata una profondatrasformazione del BIF; i numeri del giornale sonosuddivisi in diverse rubriche fisse, finalizzate a facilita-re la consultazione e a familiarizzare i lettori con lastruttura della rivista (Editoriali; Dalla CUF; Aggiorna-

menti; Dalla letteratura; Farmacovigilanza; ABC deglistudi clinici; ecc.). Il BIF, rinnovato nei contenuti enella veste grafica, si è così evoluto in poco più di unbiennio da breve notiziario burocratico, a giornalescientifico di buon livello e in costante sviluppo cheoffre a più di 350.000 lettori, tra medici e farmacisti,un’informazione scientifica indipendente sui medicina-li di maggiore attualità e rilevanza, privilegiando un’e-sposizione chiara ed accessibile accompagnata da stru-menti metodologici necessari per la comprensione deiprocessi di valutazione delle cure.

4.2. Riesame e riedizione note CUFLe note CUF sono state introdotte con il Prontuario del

Servizio Sanitario Nazionale realizzato secondo la legge24 dicembre 1993 n.537. Nell’edizione originaria le noteerano 71, e consistevano in brevi indicazioni prescrittive.Negli anni successivi alla loro introduzione, la CUF hariesaminato e modificato più volte le note alla luce del-l’evolversi delle conoscenze tecnico-scientifiche.

Al fine di evitare un aggiornamento episodico e,soprattutto, per rendere le note sempre più comprensibilie aderenti alla pratica clinica, la CUF ha successivamen-te deciso di procedere a un loro riesame periodico (annua-le), prendendo in seria considerazione le osservazioni e isuggerimenti delle categorie sanitarie interessate. L’edi-zione delle note per il 2000 è finalizzata a conseguire undeciso alleggerimento della componente burocraticadella pratica medica e a diffondere una cultura capace diconiugare l’appropriatezza dell’uso dei farmaci con laflessibilità richiesta dalla variabilità e complessità delcontesto clinico. In questa direzione vanno visti l’elimi-nazione dei controlli che non abbiano fini specifici diverifica o studio di un farmaco, l’estensione delle indica-zioni terapeutiche per alcuni gruppi di farmaci e l’aboli-zione di alcune note. Il risultato del riesame delle note, ilcui progetto è stato realizzato collegialmente dalla CUF,è stato trasformato nel Decreto 22 dicembre 2000 (pub-blicato nel SO alla GU 10 gennaio 2001).

Data la rilevanza nella pratica clinica quotidiana dellenote, per favorirne una diffusione allargata e tempestiva,la CUF ha ritenuto opportuno dedicare all’argomento unnumero monografico del BIF (N. 5-6/2000), riservandoparte della pubblicazione anche a commenti ed appro-fondimenti di aspetti e problematiche di carattere clinicoe applicativo, che per ovvi motivi, non potevano esseredemandati alla pubblicazione in Gazzetta Ufficiale.

4.3. Sorveglianza dell’attività informativa e di promo-zione sui farmaci

L’attività di tipo informativo che viene svolta dalleIndustrie farmaceutiche nei confronti dei medici ha unpeso rilevante sulla prescrizione dei farmaci, non solo nel-l’indirizzare la scelta verso un prodotto a scapito di unosimile (senza modificare i costi per il SSN), ma anche nel-l’indurre una prescrizione impropria e dilatata verso far-maci più costosi. L’attuale normativa, che regola la pub-blicità dei farmaci, risale al 1992 quando venne approvatala legge 541 per sanare un certo malcostume, allora fre-quente, nei rapporti tra medici e industria. Col tempo però

DALLA CUF


si è assistito a una progressiva erosione dei limiti impostidalla legge. Si è ritenuto pertanto necessario istituire unasottocommissione che svolgesse un’analisi approfonditadel fenomeno. Il compito della sottocommissione è statoquello di analizzare il testo della legge 541/92, di valutarel’attività svolta dal DVFM in questo settore e l’attivitàpromozionale esercitata dalle industrie, in modo da forni-re suggerimenti per aggiornare la legge sulla base dell’at-tuale situazione commerciale e promozionale dei farmaci.L’insieme dei suggerimenti avanzati dovrebbe così ridur-re la pressione di tipo commerciale esercitata sui medici,che spesso vengono influenzati in modo indebito nelleloro scelte professionali sulla prescrizione dei farmaci.Nella legge finanziaria 2001, approvata dal Parlamento, ègià stato inserito un articolo, suggerito dalle conclusioniemerse dal lavoro della Sottocommissione, per cui a parti-re dall’anno in corso la detraibilità delle spese per i con-gressi scenderà dall’80 al 40%.

5. Revisione programmata dei medicinaliL’autorizzazione alla commercializzazione di molti

principi attivi e specialità è stata spesso rinnovata auto-maticamente nello scorso decennio; negli anni si sonoanche verificate stratificazioni di indicazioni, per cuimolti medicinali risultavano inappropriati agli standarddi più severa appropriatezza e, sostanzialmente, dialmeno dubbia efficacia o con sfavorevole rapportorischio/beneficio.

La legge 14 ottobre 1999 n. 362, art. 4 (Revisioneperiodica dell’efficacia dei medicamenti) ha consentitoalla CUF di dare avvio, con nuove norme, alla proce-dura di revisione di farmaci presenti da oltre 10 anni sulmercato italiano.

La CUF si è prefissata di rimodulare il programma direvisione 1993-1998 che aveva sviluppato sulla base diprecedenti decreti e circolari sui farmaci considerati,appartenenti a 14 categorie di dubbia efficacia. Ha per-tanto preso in esame gli elenchi predisposti dalla Sotto-commissione farmacovigilanza e revisione nel gennaio1998 relativi al censimento dei prodotti rientranti nelle14 categorie dette.

Consultazioni con la Farmindustria hanno portatoalla comune considerazione di un percorso pragmaticoe di revisione razionale.

L’obiettivo della CUF è stato quello di realizzare unelenco completo di princìpi attivi e specialità correlate: a)con rilevanti dubbi nel profilo di efficacia; b) che neces-sitavano di revisione delle indicazioni cliniche o del rap-porto rischio-beneficio; c) con incongruità di formulazio-ne e pertanto necessitanti di momenti di aggiornamento edi sostegno con dati obiettivi da parte delle aziende.

Tale obiettivo è stato raggiunto con la pubblicazione diun decreto ministeriale di revisione programmata per il2000-2001 (SO alla GU n.125 del 31/5/2000) contenente200 principi attivi per oltre 1000 specialità medicinali.

6. Progetti speciali (PS)

6.1. Confezioni OttimaliLo scopo delle confezioni ottimali è quello di ridur-

re al minimo gli sprechi ed evitare ai pazienti la neces-

sità di ritornare dal medico troppo spesso per il solo rin-novo della prescrizione. Al problema delle confezioniottimali ha lavorato un gruppo misto - composto damembri ed esperti CUF e rappresentanti delle Aziendefarmaceutiche e delle Associazioni delle farmacie - cheha prodotto un documento finale in cui vengono stabi-liti i criteri di individuazione delle confezioni definiteottimali. La fase successiva, da realizzarsi nell’anno2001, consisterà nell’individuazione concreta delleconfezioni rispondenti ai criteri delle confezioni otti-mali e nell’ammissione/esclusione dalla rimborsabilitàsecondo criteri definiti, anche alla luce di quanto stabi-lito dalla Legge Finanziaria 2001.

6.2. Progetto IMPROVESperimentazioni randomizzate hanno dimostrato che la

terapia combinata con interferone (IFN) + ribavirina rad-doppia all’incirca le percentuali di eradicazione dell’epa-tite C. La CUF e l’Istituto Superiore di Sanità (ISS) hannointrapreso nel 1999 un’indagine (progetto IMPROVE) pervalutare gli effetti della combinazione IFN + ribavirina suuna popolazione di pazienti con epatite cronica C menoselezionata di quella dei trial. L’indagine prevede il coin-volgimento dei centri ospedalieri che attuano la terapia ene effettuano il monitoraggio su schede preformate, per untotale di almeno 5.000 pazienti seguiti per due anni. L’o-biettivo è quello di acquisire dati che, per essere ottenuti supazienti reclutati in tutta Italia e relativamente non sele-zionati, possano essere meglio generalizzabili alla popola-zione nazionale dei pazienti con epatite C. Poiché a secon-da delle caratteristiche dell’infezione è prevista una dura-ta del trattamento di 6-12 mesi, la raccolta delle informa-zioni è attualmente in corso, e si prevede di produrre giàentro il marzo 2001 le prime analisi sul profilo di efficaciae sicurezza della combinazione IFN + ribavirina nel trat-tamento dell’epatite cronica C.

6.3. Progetto CRONOSLa registrazione europea di due farmaci per il tratta-

mento sintomatico della malattia di Alzheimer lieve-moderata, il donepezil e la rivastigmina, ha reso neces-sario sviluppare un’iniziativa che ammettesse questifarmaci alla rimborsabilità. Il Progetto CRONOS è unmodello innovativo, unico in Europa, attraverso ilquale la concedibilità gratuita dei farmaci registrati peril trattamento sintomatico della malattia di Alzheimer,nella forma lieve e moderata, si avvale di unità operati-ve diagnostico-assistenziali (Unità di Valutazione Alz-heimer - UVA) allestite su tutto il territorio nazionale,si basa su criteri standardizzati di inquadramento dia-gnostico e si accompagna a uno studio osservazionaledei piani di trattamento farmacologico. Oltre a forniregratuitamente i farmaci oggi disponibili e a garantireassistenza e supporto ai pazienti e alle famiglie, il Pro-getto CRONOS consente anche di sensibilizzare lasocietà nei confronti della malattia, attraverso la comu-nicazione mirata - newsletter, sito Internet ed interven-ti sui media. Infine, grazie allo studio osservazionale,sarà possibile aumentare le conoscenze sulla malattia esulla sua evoluzione.

DALLA CUF


6.4. Progetto ANTARESA seguito della commercializzazione negli USA di

due farmaci di origine biotecnologica anti-TNFα, infli-ximab ed etanercept, e della loro accertata efficaciaterapeutica, è stato proposto di operare sul territorionazionale una valutazione dell’efficacia clinica e delleazioni sfavorevoli di questi prodotti mediante una loroerogazione mirata, da parte di centri altamente qualifi-cati, a pazienti affetti da artrite reumatoide (limitata-mente a pazienti che si siano dimostrati non responsivio non più responsivi al metotrexato o ad altri regimiterapeutici convenzionali per la cura di questa malat-tia). La leflunomide, altro recente farmaco per l’artritereumatoide, sarà dispensata solo per particolari condi-zioni. Il progetto, denominato ANTARES, potrà con-sentire di legare il rimborso di farmaci altamente costo-si ad un preciso percorso diagnostico e terapeutico.L’inserimento dei pazienti nel progetto, le condizioniall’ingresso, l’evoluzione della malattia e le eventualiazioni sfavorevoli saranno registrate, attraverso apposi-te schede computerizzate, al fine di realizzare un appo-sito registro nazionale atto a fornire valutazioni finalisu efficacia clinica, tollerabilità e rapporto costo/bene-ficio degli anti-TFNα nell’artrite reumatoide.

6.5. Terapia del doloreL’obiettivo generale del gruppo di lavoro è stato

quello di presentare proposte atte a facilitare il tratta-mento del dolore cronico e da cancro nel nostro Paese,eliminando punti critici, quali: 1) la carenza di determi-nati farmaci e/o formulazioni e/o posologie di farmaciantalgici per il trattamento del dolore; 2) una normati-va sui farmaci oppioidi (L. 309/90) essenzialmentefinalizzata al controllo dell’uso voluttuario deglioppioidi, che ne ostacolava gravemente l’impiego tera-peutico; 3) le barriere culturali, a livello di operatorisanitari, familiari e pazienti, all’utilizzo degli oppioidiper i diffusi timori di assuefazione e dipendenza - chel’Organizzazione Mondiale della Sanità definisce i“falsi miti della morfina”.

L’attività del gruppo è stata finalizzata al raggiun-gimento di tre obiettivi specifici: a) maggiore dispo-nibilità di farmaci antalgici; b) facilitazione dellemodalità prescrittive e di approvvigionamento; c)correzione dei pregiudizi, miglioramento della cono-scenza e modificazione appropriata delle abitudiniprescrittive dei medici.

Dopo l’approvazione da parte dei due rami delParlamento del decreto che modifica le procedure diprescrizione dei farmaci oppiodi, il lavoro del grup-po sulla terapia del dolore può ritenersi compiuto.Per quanto riguarda le proposte del gruppo stessosulla necessità di una maggiore disponibilità dei far-maci antalgici e sulla ammissione alla rimborsabilitàdegli stessi, starà alla CUF prendere atto di tali pro-poste e farne l’uso ritenuto più opportuno.

6.6. Progetto conversione insulina U40-U100Nell’aprile 1998 in Italia è stata istituita una Com-

missione del Ministero della Sanità (composta da rap-presentanti delle Società scientifiche, delle Associazio-ni dei pazienti, delle Industrie produttrici di insulina,

delle Industrie produttrici di dispositivi per la sommi-nistrazione di insulina) che ha affiancato il DVMF e laCUF, con il compito di programmare la conversionedella concentrazione di insulina da 40 U/ml a 100 U/mled allineare così l’Italia alla maggior parte dei Paesiindustrializzati, ove l’adozione di insulina a concentra-zione 100 U/ml risale al 1978.

Al fine di evitare i rischi di incidenti ipoglicemicianche mortali, verificatisi in altre Nazioni, dovuti allacoesistenza di insuline a concentrazioni sia da 40 U/mlche 100 U/ml, si è provveduto ad una pianificazione divarie fasi operative per una corretta informazione e si èstabilito che la conversione in Italia avvenisse in un sologiorno, precisamente il 1° marzo 2000. Inoltre, attraver-so vari mezzi di comunicazione (riviste scientifiche spe-cifiche, convegni ad hoc, radio, televisione, ecc.), sonostate diffuse informazioni capillari non solo a medici,farmacisti, produttori e distributori di insulina e sirin-ghe, ma anche agli stessi pazienti diabetici. Grazie alladiffusione di messaggi di complessità crescente e acadenza bimestrale e grazie alla collaborazione di tuttoil personale sanitario ad ogni livello, è stata adottataanche nel nostro Paese l’insulina da 100 U/ml e, contra-riamente a quanto verificatosi altrove, la conversionenon ha provocato a tutt’oggi alcun incidente.

6.7. Progetto classificazione ATC e rimborsabilitàLa legge 27 dicembre 1997 n. 449, art. 36 comma 8

ha introdotto il principio dell’ammissione alle rimbor-sabilità “per categorie terapeutiche omogenee”. Perattuare concretamente questa norma, la CUF ha identi-ficato tutte le preparazioni farmaceutiche ammesse alrimborso, le ha organizzate in categorie terapeutiche inbase alla classificazione ATC (IV livello) e ha stabilitoi criteri per la possibile ammissione al Prontuario di far-maci analoghi di fascia C (ammissione “a domanda”,valutazione della “distanza” da quanto già rimborsato)e per la classificazione nel Prontuario delle nuove auto-rizzazioni. L’applicazione di questi criteri e l’introdu-zione nel Prontuario di interi gruppi di farmaci prima infascia C, come gli antidepressivi SSRI, gli antileuco-trienici, le eparine a basso peso molecolare (questeprima in fascia H) ha ridotto, anche se non annullato,l’eterogeneità del valore terapeutico dei farmaci difascia C. Nel febbraio 1999, la CUF ha approvato ildocumento “per una ripartizione dei farmaci di fasciaC in base al valore terapeutico” e ha istituito un grup-po di lavoro per riesaminare i gruppi terapeutici esclu-si dal Prontuario. I gruppi in fascia C della classifica-zione ATC (IV livello) sono stati suddivisi in quattrotipi: a) farmaci efficaci ma non rimborsati nell’assi-stenza farmaceutica esterna (per es., ansiolitici, vacci-ni, ecc.); b) farmaci obsoleti (per es. vecchi farmaciantiipertensivi come la reserpina); c) farmaci per dis-turbi minori (soprattutto farmaci senza obbligo di ricet-ta); d) farmaci di efficacia insufficientemente dimostra-ta (quelli ora in revisione programmata). Questo qua-dro, che potrà essere aggiornato e perfezionato, rappre-senta una sistematizzazione delle scelte finora effettua-te e un orientamento per quelle che via via si porrannodal punto di vista assistenziale e regolatorio.

DALLA CUF


AGGIORNAMENTI


“La depressione è una patologia che coinvolge il corpo e il tono dell’umore di una persona così come i suoi pensie-ri. Influenza il suo rapporto col cibo e col sonno, il modo di percepire se stesso e di ragionare sugli eventi della vita.La depressione non è una tristezza passeggera. Non è un segno distintivo di una personalità fragile o una condizio-ne modificabile con un atto di volontà. Un soggetto depresso non può semplicemente rimettere insieme i suoi cocci estare meglio. Senza un trattamento, i sintomi possono durare per settimane, mesi od anni. Un trattamento appro-priato, d’altro canto, può aiutare la maggior parte delle persone che soffrono di depressione.” (1)

La serie di articoli che presentiamo a partire da questo numero del Bollettino d’Informazione sui Farmaci è fina-lizzata ad approfondire il tema della depressione e degli antidepressivi secondo la suddivisione per argomenti diseguito presentata.

La depressione e gli antidepressivi

1. La depressione in medicina generale Si mette in luce il ruolo del medico di base, al quale è semprepiù richiesto di assumere una parte da protagonista nel con-trollo di forme di psicopatologia nei pazienti.

2. La farmacologia degli antidepressivi Gli antidepressivi vengono proposti secondo una suddivisio-ne per classi e per singoli principi attivi, e vengono esaminatiin base alle prove cliniche di efficacia e tossicità esistenti, alfine di garantirne un uso razionale da parte dei professionistisanitari.

3. Linee-guida per la scelta dei farmaci antidepressivi L’uso clinico degli antidepressivi viene trattato alla luce dellepiù recenti linee-guida internazionali.

4. Impiego degli antidepressivi al di fuori Si forniscono indicazioni terapeutiche aggiuntive degli anti-depressivi, il cui impiego non si limita alla cura della depres-sione.

1.1. Depressione ed ansia: una patologia clinicamen-te rilevante

I disturbi depressivi, che comprendono la depressionemaggiore e la distimia, sono malattie gravemente invali-danti. Si calcola che una persona su cinque soffrirà di undisturbo del tono dell’umore nell’arco della sua esisten-za (2,3). Attualmente in Italia soffrono di depressionecirca 3 milioni di persone, e una donna su quattro e unuomo su dieci ne sono colpiti nel corso della vita. Non-ostante l’elevata incidenza, la depressione è una dellemalattie più misconosciute e sottovalutate. Un medico dimedicina generale che vede una media di 40 pazienti algiorno può prevedere di individuare undisturbo d’ansia e/o di depressione in almeno otto diloro, e di non riconoscere l’esistenza di sintomi dellastessa natura in almeno altrettanti (4). Uno studio del-l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha esa-

minato 25.000 soggetti presentatisi con problemi di salu-te in 15 ambulatori di medicina generale di 14 diversenazioni, 5.500 dei quali furono selezionati e sottoposti adulteriori accertamenti psichiatrici (5). Un quarto di que-sti pazienti soffriva di un disturbo psichiatrico clinica-mente rilevante e un ulteriore 9% presentava una sinto-matologia sottosoglia. Le patologie più frequentementerilevate erano la depressione (10%), il disturbo d’ansiageneralizzata (8%) o l’abuso di bevande alcoliche (3%).

Una prevalenza così elevata di depressione ed ansianei pazienti trattati in medicina generale impone almedico di base un ruolo da protagonista nel controllo diqueste forme di psicopatologia. Secondo l’OMS, ladepressione maggiore occupava nel 1990 il quartoposto fra le cause di disabilità e sarà presto secondasolo alle patologie cardiovascolari (6). Inoltre, ladepressione aggrava decorso e prognosi delle malattie

1. La depressione in Medicina Generale

cardiache (7) e nell’anziano, anche quando presente informa lieve, riduce la reattività generale ad eventualipatologie associate e abbrevia l’aspettativa di vita (8,9).

1.2. Sintomatologia della depressioneNon tutte le forme cliniche di depressione hanno lo

stesso decorso e conseguenze di pari gravità. La classi-ficazione dei disturbi del tono dell’umore secondo ilDiagnostic and statistical manual of mental disorders,

4ª ed. (DSM-IV) (10) distingue i disturbi depressivi daidisturbi bipolari. La nosologia psichiatrica nel DSM-IVè strutturata secondo una metodologia descrittiva deisintomi che caratterizzano, con frequenza in generevariabile, i diversi disturbi psicopatologici. Pochi sinto-mi sono patognomonici di una specifica diagnosi. Piùfrequentemente, la diagnosi si basa sull’individuazionedi “sindromi” e “quadri clinici” definiti dal convergeredi un insieme predefinito di sintomi (Box 1).

AGGIORNAMENTI


I sintomi più caratteristici della depressione

a) Il sonno: può essere presente insonnia o ipersonnia; l’insonnia è spesso causa di abuso di benzodiazepine.b) Il consumo di cibo: possono essere presenti sia un aumento che una diminuzione marcati dell’appetito.c) La disforia: “malumore”, facile irritabilità, tristezza: tutti sintomi che il paziente in genere non riferisce spon-

taneamente.d) L’anedonia: ridotta capacità a provare piacere, che si manifesta come scarso interesse per il lavoro, per gli

hobby in precedenza coltivati, per gli amici, per il sesso. Anche questi sintomi andrebbero sistematicamentericercati.

e) L’affaticamento: in pratica sempre presente e spesso manifestato come incapacità ad assolvere fino in fondoi propri compiti.

f) L’agitazione e il rallentamento psicomotorio: sono particolarmente frequenti nei depressi anziani.g) La ridotta capacità di concentrazione: è in parte connessa col diminuito interesse per gli stimoli ambientali,

che nell’anziano può condurre ad un’affrettata diagnosi di demenza.h) La ridotta autostima: può far sorgere profondi sensi di colpa anche nei confronti di avvenimenti del passato.i) Le fantasie di suicidio: sono presenti nei due terzi dei pazienti depressi, nei quali il suicidio ha un’incidenza

del 10-15%.

BOX 1

1.3. La diagnosi: depressione maggiore, distimia ealtre forme depressive

La presenza di cinque o più sintomi depressivi peruna durata di almeno due settimane, accompagnata daun evidente impoverimento della vita di relazione edella capacità produttiva, definisce la diagnosi didepressione maggiore. Il rischio di soffrire di almenoun episodio di depressione maggiore nell’arco dellavita è del 10-25% nelle donne e del 5-12% negli uomi-ni, con una prevalenza del 5-9% per le donne e del 2-3% per gli uomini (3,11,12).

La distimia, o depressione cronica di grado lieve, èdefinita dalla presenza di due-quattro sintomi depressi-vi per un periodo di almeno due anni. I pazienti disti-mici appaiono sofferenti e funzionalmente logorati.

Altri disturbi depressivi non altrimenti definitisono la depressione pre-mestruale e alcune forme clini-che caratterizzate da episodi ricorrenti e di breve dura-ta. Sempre secondo il DSM-IV, le reazioni di tipodepressivo connesse ad eventi avversi di tipo psico-sociale non sono classificabili come disturbi depressivi,anche quando caratterizzate da sintomi emozionali e

comportamentali di rilevanza clinica, se si risolvono inmeno di sei mesi.

1.4. Il paziente depresso: disturbi psichiatrici osomatici?

Nella pratica clinica difficilmente i pazienti psichiatri-ci si presentano con quadri clinici ben definiti e facilmen-te valutabili all’interno dei criteri del DSM-IV. Più fre-quentemente - addirittura, secondo alcuni studi, in oltre il90% dei casi - i disturbi psichiatrici sono inizialmenteriferiti dal paziente come disturbi somatici (13). Il males-sere che questi soggetti lamentano è peraltro vago e maldefinibile come sintomo di una patologia d’organo. I sin-tomi più frequentemente denunciati sono: affaticamento,problemi gastro-intestinali, sensazione di vertigine, dolo-ri articolari, perdita di peso, dolori toracici e cefalea.Ansia e depressione possono complicare una malattiasomatica, ma sono almeno tre volte più frequenti in sog-getti senza problemi internistici evidenziabili (14). Siritiene che oltre il 50% dei casi di depressione rimanganonon diagnosticati in medicina generale e l’atipicità deiquadri clinici è una delle cause di questo problema(13,15-17). I pazienti spesso considerano i disturbi psi-

chiatrici come estranei al concetto che essi hanno dimalattia e li subiscono senza distinguerli dai tanti proble-mi di cui quotidianamente si fanno carico. A volte ildepresso espone i suoi sintomi al medico, ma sotto formadi problemi personali che ritiene non possano essere inalcun modo alleviati da un intervento esterno: il pazientedepresso è privo di speranza in un futuro migliore.

Il medico deve tenere sempre presente che i fattori dirischio meglio definiti di depressione maggiore sono: ilsesso femminile, un precedente episodio depressivo nell’a-namnesi o un disturbo depressivo in un parente di primogrado (11). Una diagnosi negata o tardiva può incidere gra-vemente sulla futura qualità di vita del paziente depresso.

Oggi è dimostrato che episodi ricorrenti di depres-sione maggiore, così come altre forme croniche didepressione, possono avere gravi conseguenze di tipostrutturale su alcune aree cerebrali quali l’ippocampo(18,19) e la corteccia pre-frontale (20,21). Il pazientedepresso ha un asse ipotalamo-ipofisi-surrene funzio-nalmente alterato e produce un eccesso di ormoni cor-ticosteroidi, che, nel lungo termine, risultano lesivi suineuroni di queste due aree cerebrali (22,23). I tratta-menti antidepressivi prevengono e verosimilmente pos-sono ridurre l’entità di questo genere di lesioni (24).

1.5. Il medico di medicina generale e lo specialistapsichiatra di fronte al paziente depresso

Il medico di medicina generale deve prendere attodelle sue responsabilità nell’assistenza psichiatrica,deve affinare la sua capacità diagnostica, assumersil’onere di trattare personalmente determinate forme dipsicopatologia, far riferimento allo specialista psichia-tra di fronte a:

- pazienti psicotici, sia schizofrenici che bipolari; - pazienti depressi gravi con manifesti intenti suicidi;- pazienti con psicopatologie complesse nei quali è

difficile stabilire il disturbo prevalente; - pazienti depressi o ansiosi che non rispondono alle

terapie prescritte; - pazienti depressi con problemi di etilismo o con-

nessi all’uso di altre sostanze psicotrope.

Di recente sono stati condotti degli studi per stabili-re le capacità diagnostiche dei medici generici, utiliz-zando attori professionisti che recitano la parte delpaziente con disturbi depressivi. I medici partecipantiavevano dato il loro consenso a questo tipo d’indaginee sapevano che nei sei mesi successivi avrebbero visi-tato, senza preavviso e a loro insaputa, un paziente stan-dard nel proprio ambulatorio. Non tutti i medici invita-ti a partecipare accettarono, e questo fatto costituisce diper sé una selezione che può incidere nella valutazionedei risultati. Nonostante questa limitazione, i dati otte-nuti sono interessanti perché dimostrano che:

- la depressione maggiore è più frequentemente dia-gnosticata rispetto alla depressione lieve (25);

- i medici col maggior numero di successi diagnosti-ci sono quelli che più frequentemente rivolgono al

paziente domande riguardanti la sfera dei senti-menti e l’affettività (26);

- la partecipazione ad un breve corso intensivo diperfezionamento sulla diagnostica della depressio-ne migliora significativamente la capacità diagno-stica dei medici di medicina generale (27).

Il medico è solitamente più attento nell’indagare iltono dell’umore nelle donne e nei soggetti anziani.Nelle donne la depressione è due volte più frequenterispetto ai maschi. I fattori scatenanti possono essere ilciclo mestruale, la gravidanza, un aborto, la fase suc-cessiva al parto e la menopausa (1).

Nella maggior parte dei casi gli anziani sono soddi-sfatti della loro vita, ed è del tutto errato considerarecome normale un basso tono dell’umore nell’anziano(1). Una depressione non diagnosticata nell’anziano ècausa di gravi conseguenze, facilmente comprensibili sesi considera il ruolo deleterio che l’elevato tasso diormoni glucocorticoidi circolanti nei depressi può svol-gere nelle patologie di tipo cardiovascolare, osseo e neu-rodegenerativo, più frequenti nell’età avanzata (28).

1.6. Criteri e protocolli di diagnosi della depressioneI medici di medicina generale difficilmente usano

criteri e protocolli diagnostici formali per l’individua-zione di disturbi psichiatrici. Questi strumenti, utilissi-mi nell’assistenza psichiatrica specialistica, spessorisultano inadeguati di fronte alla varietà dei sintomiche si rilevano in un ambulatorio di primo livello (29),dove potrebbero essere sgraditi ad alcuni pazienti. Leresistenze del paziente di medicina generale ad accetta-re una diagnosi di disturbo psichiatrico è frequente ederiva da una cultura diffusa che identifica lo psichiatracome medico dei pazzi e qualsiasi patologia egli curicome stigmate sociale. A maggior ragione il medico dimedicina generale deve essere in grado di fare diagno-si, anche generica, di psicopatologia; deve acquisireuna tecnica di dialogo col paziente sufficiente a fargliaccettare un eventuale consulto in un centro specialisti-co; deve essere in grado di diagnosticare l’ansia gene-ralizzata o la depressione e di gestire personalmente unpaziente depresso. Deve essere attento a rilevare:

- richieste di interventi o visite urgenti di fatto inap-propriate, specie se ripetute;

- un’eccessiva richiesta di visite e d’esami; - reazioni inattese ed inadeguate alla situazione

durante una visita, come il pianto o un impulsoaggressivo;

- un’apprensione non motivata nei riguardi di unfamiliare che sta male.

Ciascuno di questi segni riveste maggiore importan-za se assume frequenza abitudinaria (4).

AGGIORNAMENTI

10 BIF Gen-Feb 2001 - N. 1

1.7. Benzodiazepine e antidepressivi: associazionecorretta o discutibile?

Ansia e depressione si presentano associate dal 33%all’85% dei casi (30,31). Il medico, sia nell’ambulato-rio di medicina generale che in ambiente specialistico,tende ad abbondare nella prescrizione di benzodiazepi-ne e sostanze affini e nel mondo sono pochi i pazientidepressi cui è prescritto soltanto l’antidepressivo (32-38). Una recente meta-analisi ha valutato l’uso dell’as-sociazione fra benzodiazepine e antidepressivi in ter-mini d’efficacia clinica (39). I risultati sono univoci nelsottolineare la validità clinica iniziale dell’associazionee la sua progressiva perdita d’efficacia. Un dato facil-mente prevedibile poiché concorda con la nota capaci-tà delle benzodiazepine ad indurre tolleranza e dipen-denza. Le conclusioni della revisione sistematica sonoparticolarmente interessanti: “a meno che lei non siafra i pochissimi che non prescrivono mai una benzo-diazepina, vi sono buoni motivi per prendere in consi-

derazione l’aggiunta di una benzodiazepina all’antide-pressivo che prescriverà al prossimo paziente su cuifarà diagnosi di depressione, dopo aver accuratamentevalutato e discusso col diretto interessato i dati speri-mentali disponibili sia a favore che contro una taleassociazione. Il grado d’importanza degli effetti inde-siderati delle benzodiazepine e la loro capacità diannullare i benefici di una terapia associativa devonoessere discussi e decisi insieme dal medico e dalpaziente. I dati d’efficacia, anche sotto forma di risul-tati di una meta-analisi, non possono determinare dasoli l’atto medico della prescrizione. Prima di assume-re una decisione è sempre indispensabile considerarecon cura sia il parere del paziente (per esempio, sucome egli valuta il benessere ottenibile nel primo meserispetto alla prospettiva di complicanze dopo sei mesi)sia la capacità valutativa del medico nel predire il com-portamento del singolo paziente (per esempio, riguar-do al potenziale abuso del farmaco, alla possibilità di

AGGIORNAMENTI

BIF Gen-Feb 2001 - N. 1 11

Questionario, di tipo modulare, proposto da Ellen et al (4) per esplorare lo stato d’ansia e il tono dell’umore

• Per valutare l’ansia è utile chiedere:1. a volte ha la sensazione di non avere vie d’uscita, di essere messo all’angolo?2. si preoccupa in modo eccessivo?3. si irrita facilmente?4. ha difficoltà a rilassarsi?

Se due risposte sono affermative, proseguire con le seguenti domande:5. ha disturbi del sonno?6. soffre di mal di testa o dolori alla nuca e al collo?7. le capita di avvertire dei tremori o dei tic? le manca la parola, suda, urina spesso, ha diarrea?8. è preoccupato per la sua salute?9. ha difficoltà ad addormentarsi?

• Per valutare il tono dell’umore chiedere:1. si sente privo di energie?2. i suoi interessi si sono ridotti?3. si sente insicuro?4. non ha fiducia nel futuro?

Se due risposte sono affermative, aggiungere le seguenti domande:5. ha difficoltà a concentrarsi?6. ha meno, o più, appetito?7. al mattino si sveglia prima del solito?8. si sente lento e impacciato?9. le capita di star peggio al mattino?

Ogni risposta affermativa vale un punto. Un paziente che assomma cinque punti per l’ansia a due per la depres-sione ha il 50% di probabilità di avere un disturbo clinicamente rilevante e questa probabilità aumenta notevol-mente con l’aggiunta di uno o più punti. Un aspetto da esplorare sempre nei pazienti alla prima visita è la familia-rità per eventuali psicopatologie; la depressione è una malattia su base familiare.

andare incontro ad una sindrome di astinenza, e allaprobabilità d’insorgenza di altre complicanze).”

1.8. Le responsabilità diagnostiche e terapeutichedel medico di medicina generale

Sul medico di medicina generale ricade la responsa-bilità diagnostica della maggior parte dei casi di depres-sione. Per questo dovrà prestare particolare attenzionead evitare interventi terapeutici affrettati e non suffi-cientemente ponderati, che potrebbero mascherare ulte-riormente un quadro clinico, sin dall’inizio non bendefinito. Dovrà, soprattutto, imparare a resistere allapratica comune di prescrivere una benzodiazepina “inattesa di rivedere il paziente”. In caso d’incertezza dia-gnostica e di difficoltà a ricorrere ad un consulto specia-listico, se ritiene necessaria una prescrizione per mante-nere il rapporto col paziente, potrà ricorrere ad un pla-cebo: cioè ad una sostanza che non modifichi il quadroclinico, addirittura distorcendolo o aggravandolo comepuò accadere con le benzodiazepine.

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AGGIORNAMENTI

12 BIF Gen-Feb 2001 - N. 1

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39. Furukawa T et al. Antidepressant plus benzodiazepine formajor depression. The Cochrane Database of SystematicReviews 2000:4.

AGGIORNAMENTI

BIF Gen-Feb 2001 - N. 1 13

Terapia antipertensiva: la controversia si riaccende

I risultati di due meta-analisi sull’impiego di diffe-renti classi di farmaci antipertensivi nella prevenzionedi eventi cardiovascolari sono stati di recente pubbli-cati su Lancet ed hanno riacceso la controversia cheda tempo esiste su questa materia.

La prima meta-analisi (1), comprendente 9 studiper un totale di 27.743 pazienti seguiti per almeno 2anni, ha valutato gli eventi cardiovascolari in soggettiassegnati per randomizzazione a trattamento con cal-cio antagonisti ad azione intermedia o di lunga durataoppure trattati con altri farmaci (diuretici, beta-bloc-canti, ACE-inibitori, clonidina). Non sono emerse dif-ferenze significative tra i diversi trattamenti nel con-trollo della pressione arteriosa. I pazienti trattati concalcio antagonisti presentavano invece un rischiosignificativamente maggiore di infarto del miocardio,insufficienza cardiaca ed eventi cardiovascolari mag-giori combinati, mentre tale differenza non è emersaper ictus e mortalità per ogni causa.

Gli autori della meta-analisi hanno concluso che icalcio antagonisti sono inferiori ad altri farmaci anti-pertensivi nel ridurre i rischi di alcune complicazionimaggiori dell’ipertensione e non possono essere rac-comandati come terapia di prima scelta.

La seconda meta-analisi (2) ha preso in considera-zione 17 studi comprendenti 74.696 pazienti, valu-tando gli effetti su morbidità e mortalità di ACE-ini-bitori, calcio antagonisti e di altri farmaci antiperten-sivi. Sono state condotte revisioni separate di studiche ponevano a confronto trattamenti attivi con pla-cebo, strategie antipertensive più aggressive con stra-tegie meno aggressive, regimi di trattamento conclassi diverse di farmaci.

Nell’analisi degli studi di confronto tra ACE-inibi-tori o calcio antagonisti vs placebo sono emerse signi-ficative riduzioni di ictus e di aventi cardiovascolarimaggiori con entrambe le classi di farmaci. I risultatihanno evidenziato differenze più contenute quando sisono confrontati trattamenti di diversa intensità. Instudi che hanno infine confrontato ACE-inibitori ocalcio antagonisti con beta-bloccanti o diuretici, ledifferenze sono apparse in gran parte al limite dellasignificatività o non significative.

“Quali sono le conclusioni che si possono trarre daqueste due meta-analisi?”, è l’interrogativo posto inun Editoriale di accompagnamento, pubblicato sullostesso numero di Lancet (3).

Innanzitutto, esse confermano i risultati di singolistudi che avevano indicato che l’incidenza di morbili-tà e mortalità per malattie cardiovascolari risultaminore con ACE-inibitori e calcio antagonisti che conplacebo. Queste meta-analisi hanno tuttavia unapotenza statistica limitata per individuare differenzenegli esiti causa-specifici.

In secondo luogo, i dati sono insufficienti per indi-care una superiorità di ACE-inibitori rispetto a diure-tici o a beta-bloccanti nella prevenzione di malattiecardiovascolari. Ciò nondimeno, i risultati suggeri-scono che gli ACE-inibitori possano essere particolar-mente efficaci nella prevenzione dell’insufficienzacardiaca.

In terzo luogo, se confrontato a diuretici e beta-bloccanti, il trattamento con calcio antagonisti puòridurre il rischio di ictus, il che non si osserva se ilconfronto è con gli ACE-inibitori.

Infine, il rischio di coronaropatia, di scompenso car-diaco e di malattie cardiovascolari può essere più ele-vato con calcio antagonisti che con diuretici, beta-bloccanti o ACE-inibitori. Anche in questo caso, non siha una potenza statistica sufficiente per fornire un con-fronto definitivo dell’efficacia dei calcio antagonistirispetto a quella dei diuretici, beta-bloccanti o ACE-inibitori sulla maggior parte degli esiti causa-specifici.

Sempre secondo gli editorialisti (3), i risultati dellemeta-analisi hanno le seguenti implicazioni per la pra-tica clinica:

- i risultati sono conformi con le raccomandazioni delSixth Report of the Joint National Committee on Pre-vention, Detection, Evaluation, and Treatment ofHigh Blood Pressure, secondo cui diuretici e beta-bloccanti sono farmaci di scelta nel trattamento del-l’ipertensione non complicata (4);

- i risultati supportano l’impiego degli ACE-inibitoricome scelta iniziale della terapia antipertensiva; inparticolare, possono risultare particolarmente utili inpazienti ad alto rischio di insufficienza cardiaca;

- i risultati ottenuti anche solo con piccole riduzionidella pressione determinate dagli ACE-inibitoriappaiono molto interessanti, e ciò solleva l’ipotesiche gli effetti di questi farmaci non siano mediatisolamente dalla riduzione pressoria;

- i risultati indicano la necessità di cautela nel racco-mandare i calcio antagonisti come terapia antiper-tensiva iniziale in individui ad alto rischio di coro-naropatia e di insufficienza cardiaca. Al contrario,può essere corretta la prescrizione di calcio antago-nisti quale terapia antipertensiva iniziale in pazientiad alto rischio di ictus e a basso rischio di coronaro-patia;

- la combinazione di diuretici, beta-bloccanti, ACE-inibitori, calcio antagonisti, basata sul livello dirischio assoluto del paziente per una malattia car-diovascolare causa-specifica, può fornire in molti

pazienti l’approccio migliore alla prevenzione dimorbidità e mortalità correlate alla pressione arte-riosa.

1. Pahor M et al. Health outcomes associated with calciumantagonists compared with other first-line antihypertensivetherapies: a meta-analysis of randomised controlled trials.Lancet 2000;356:1949-54.

2. Neal B et al. Effects of ACE inhibitors, calcium antago-nists, and other blood-pressure-lowering drugs: results ofprospectively designed overviews of randomised trials.Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collabora-tion. Lancet 2000;356:1955-64.

3. He J, Whelton PK. Selection of initial antihypertensivedrug therapy. Lancet 2000;356:1942-3.

4. The Joint National Committee on Prevention, Detec-tion, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressu-re. The Sixth Report of the Joint National Committeeon Prevention, Detection, Evaluation, and Treatmentof High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997;157:2413-46.

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AGGIORNAMENTI

14 BIF Gen-Feb 2001 - N. 1

“Con la disponibilità dei nuovi farmaci antipsicoticiatipici, il campo della schizofrenia è stato invaso da unottimismo contagioso. Tuttavia, uno studio di Geddes etal., pubblicato in questo numero della rivista, fornisceevidenze più temperate, che sollevano dubbi su questamateria”. Inizia così un Editoriale pubblicato su BritishMedical Journal del 2 dicembre 2000 (1), che suonaquantomeno strano in un tempo in cui gli antipsicoticiatipici (clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidone,ecc.) sono largamente utilizzati, in quanto giudicati piùefficaci e meglio tollerati degli antipsicotici tradizionali,tanto da rappresentare buona parte delle attuali prescri-zioni di antipsicotici. Il lavoro a cui l’Editoriale fa riferi-mento (2) è una meta-analisi di 52 studi randomizzati,comprendenti complessivamente 12.649 pazienti, in cui6 antipsicotici atipici (amisulpride, clozapina, olanzapi-na, quetiapina, risperidone, sertindolo) sono stati con-frontati con antipsicotici tradizionali, di solito aloperido-lo o clorpromazina. I principali outcome valutati sonostati la riduzione dei sintomi e l’incidenza di drop out(quale espressione della tollerabilità) e di effetti indesi-derati, in particolare extrapiramidali.

Due principali conclusioni traggono gli autori di que-sta meta-analisi. La prima si riferisce all’utilità clinicadei nuovi antipsicotici: nei pazienti schizofrenici mostra-no di essere leggermente più efficaci e meglio tollerati epresentano un rischio significativamente minore di effet-ti extrapiramidali. Tuttavia - e questa è la seconda con-clusione - tenendo conto che i dosaggi degli antipsicoti-

ci tradizionali utilizzati in alcuni studi sono più elevatidelle dosi raccomandate, pur restando un modesto van-taggio in termini di effetti extrapiramidali a favore degliantipsicotici tipici, non si riscontrano differenze perquanto concerne l’efficacia e la tollerabilità complessiva.Tutto ciò suggerisce che molti dei benefici osservati congli antipsicotici atipici siano in realtà dovuti a dosaggieccessivi dei farmaci tradizionali utilizzati negli studi diconfronto. Tenendo conto di queste evidenze, secondogli autori dello studio, non è corretto affermare che inuovi antipsicotici siano da considerare di prima sceltase non esiste una chiara dimostrazione di una loro supe-riorità complessiva in termini di efficacia e di tollerabili-tà. Pertanto, nel trattamento iniziale di un episodio dischizofrenia, la preferenza dovrebbe essere accordata adaloperidolo e clorpromazina, utilizzati a basso dosaggio,e il passaggio ai nuovi antipsicotici ha senso nel caso incui i pazienti non rispondano adeguatamente o presenti-no effetti extrapiramidali inaccettabili.

Gli autori dell’Editoriale rilevano invece che una piùbassa incidenza di effetti collaterali extrapiramidali puòdi per sé giustificare l’ampio impiego degli antipsicoti-ci più recenti.

1. Kapur S, Remington G. Atypical antipsychotics. BMJ2000;321:1360-1.

2. Geddes J et al. Atypical antipsychotics in the treatment ofschizophrenia: systematic overview and meta-regressionanalysis. BMJ 2000;321:1371-6.B

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Gli antipsicotici di nuova generazione, o atipici, rappre-sentano realmente un salto di qualità?

AGGIORNAMENTI

BIF Gen-Feb 2001 - N. 1 15

Comunicazioni e osservazioni al Bollettino dovranno essere inoltrate presso:Redazione Bollettino di Informazione sui FarmaciDipartimento per la Valutazione dei Medicinali e la FarmacovigilanzaMinistero della SanitàViale della Civiltà Romana, 700144 RomaFax 06 59943117

Le comunicazioni relative a variazioni di indirizzo, dovranno riportare nome, cognome e nuovo indirizzo deldestinatario, ed essere preferibilmente accompagnate dall’etichetta allegata ad una delle copie ricevute, in cuifigurano codice, nome, cognome e vecchio indirizzo del destinatario stesso.

I farmaci acido-soppressori sono frequentementeprescritti in ambito ospedaliero, ma poco si conoscesulla congruità del loro uso.

Uno studio è stato condotto da ricercatori americani(1) per valutare l’impiego di tali prodotti (anti-H2, inibi-tori della pompa acida e citoprotettivi: precisamente,famotidina, omeprazolo, sucralfato) in 226 pazientiammessi in modo progressivo e consecutivo in una unitàdi medicina generale di un ospedale universitario. Larevisione delle cartelle cliniche ha permesso di determi-nare l’appropriatezza della prescrizione, valutando il tipodi farmaco utilizzato, il tempo della prescrizione e l’in-dicazione d’impiego. Complessivamente, 122 pazientiricoverati (54%) furono trattati con farmaci acido-sop-pressori o citoprotettivi: 58 erano già in terapia primadella ospedalizzazione mentre 68 iniziarono il trattamen-to durante il ricovero. L’anti-H2 famotidina è risultato ilfarmaco più prescritto (62%).

Sulla base di una lista prefissata di indicazioni ritenu-te congrue, la terapia con farmaci acido-soppressori fu

giudicata non necessaria in 80 pazienti (65%). La sop-pressione acida per la profilassi dell’ulcera da stress inpazienti a basso rischio è risultata la causa più frequentedell’impiego incongruo (33 pazienti); più della metà diessi (18) fu dimessa con l’indicazione di continuare laterapia a domicilio.

Anche se questo studio è stato condotto in un soloospedale, i risultati probabilmente rispecchiano la real-tà nosocomiale e appaiono plausibili a chi pratica unreparto di assistenza medica: gli inibitori di pompa e glianti-H2 sono quasi certamente sovrautilizzati in pazien-ti ospedalizzati.

1. Nardino RJ et al. Overuse of acid-suppressive therapy inhospitalized patients. Am J Gastroenterol 2000;95:3118-22.

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I farmaci acido-soppressori sono sovrautilizzati inospedale?

16 BIF Gen-Feb 2001 - N. 1

DALLA LETTERATURA

Il 2000 probabilmente sarà semprericordato come l’anno del genoma,soprattutto grazie a due eventi rile-vanti. Il primo è la mappatura com-pleta del DNA dell’organismo piùimportante per la ricerca genetica:la Drosophila melanogaster,meglio noto come moscerino dellafrutta. Di esso è ora nota la sequen-za di tutti i suoi 13.601 geni (1-4).

Questo risultato è particolarmen-te rilevante per la ricerca geneticanell’uomo in quanto la Drosophilanon è tanto un elegante modelloanimale per gli studi genetici, quan-to un buon modello della geneticaumana. Il moscerino della fruttacondivide 177 dei 289 geni noti peressere coinvolti in malattie umane(per es., i geni dell’insulina e del-l’ormone stimolante della tiroide, ilgene soppressore tumorale p53). Èpossibile manipolare questi geninella Drosophila e, di conseguenza,capire meglio il funzionamento diquelli dell’uomo.

Il secondo evento a destare inte-resse è stato, alla fine di giugno,l’annuncio della Casa Bianca sulsequenziamento del genomaumano. In realtà, né il consorziopubblico internazionale (Progetto“Genoma Umano”) né la societàprivata di biotecnologie (CeleraGenomics) sono riuscite a decifra-re completamente l’esatta sequen-za delle circa 3,1 miliardi di basiazotate presenti nel genomaumano. I due gruppi, piuttosto,hanno prodotto un working draft

che copre circa l’85% delle regio-ni genomiche, con la promessa diuna più completa ed accurata ver-sione per il 2003 (5). La competi-zione tra i due gruppi dovrebbechiaramente accelerare l’anda-mento della ricerca.

Tuttavia, anche la pubblicazionedi una mappatura completa delgenoma umano costituirà, di fatto,solo l’inizio dell’impresa. Il geno-ma non è costituito solamente dageni deputati alla sintesi di proteinee ad altre funzioni essenziali; granparte di esso è rappresentato dalcosiddetto “junk DNA” o “DNAspazzatura”, la cui funzione non ènota.

Perché una sequenza geneticapossa produrre utili conoscenze,devono essere, innanzitutto, map-pati tutti i geni presenti nel geno-ma. Devono poi essere identificatele proteine codificate da questigeni e le loro funzioni: questolavoro richiederà parecchi decennie necessiterà di nuovi software ecomputer sempre più potenti. Allafine, tuttavia, la mappatura com-pleta del genoma umano e di quel-lo della Drosophila dovrebbe ren-dere più facile l’identificazione elo studio delle proteine che rive-stono un ruolo primario nei pro-cessi biologici e nelle malattie del-l’uomo.

Nel 1970, neanche i biologi piùottimisti avrebbero mai immagi-nato di poter conoscere, nell’arcodi 30 anni, la sequenza completadei genomi dell’uomo e della Dro-sophila. Ciò è già avvenuto emodificherà profondamente ilfuturo della biologia e della medi-

cina, forse più di ogni altro eventoscientifico dei nostri tempi. – ALKomaroff

1. Adams MD et al. The genome sequenceof Drosophila melanogaster. Science2000;287:2185-95.

2. Komberg TB, Krasnow MA. The Dro-sophila genome sequence: implicationsfor biology and medicine. Science2000;287:2218-20.

3. Brenner S. Genomics. The end of thebeginning. Science 2000;287:2173-4.

4. Hodgkin J. Genome sequencing: Aview of Mount Drosophila. Nature2000;404:442-3.

5. Pennisi E. Finally, the book of life andinstructions for navigating it. Science2000;288:2304-7.

La ricerca clinica nel campo del-l’infezione da HIV continua adinteressarsi all’impiego ottimaledegli strumenti diagnostici e tera-peutici che hanno rivoluzionato,qualche anno fa, l’approccio a que-sta patologia. Tra essi sono compre-si i test di stima della carica virale,che permettono di quantificarel’HIV-RNA nel sangue, e i regimiterapeutici di combinazione, chehanno incluso tra i farmaci antire-trovirali la potente famiglia degliinibitori della proteasi.

Per molti pazienti il trattamentodi combinazione si è dimostratoun’arma a doppio taglio. Compli-cati regimi di terapia possono pre-vedere l’assunzione di una dozzi-na o più di compresse al giorno espesso, per risultare efficaci,richiedono una perfetta adesioneal protocollo terapeutico. È stato

Successi della ricerca clinicanel campo dell’AIDS

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2000: anno del genoma

Temi dibattuti nel 2000

Ogni anno gli Editori di Journal Watch, rivista pubblicata da Massachusetts Medical Society (la stessa che pubbli-ca The New England Journal of Medicine), scelgono gli argomenti che ritengono più significativi ed importanti incampo medico nell’anno appena trascorso. In generale, i vari argomenti emergono da una serie di pubblicazionisullo stesso tema, anche se talvolta un singolo studio può apparire già di per sé degno di grande interesse. L’accesso alla versione in lingua originale (Top Medical Stories of 2000) è disponibile sul sitohttp://www.jwatch.org/gm/0.001231.shtml.

DALLA LETTERATURA

BIF Gen-Feb 2001 - N. 1 17

dimostrato che è considerevol-mente più probabile sopprimeredel tutto la viremia in soggetti ade-renti per il 95% o più alla posolo-gia prescritta rispetto ad altri chesi discostano maggiormente daessa - anche quando i pazientiassumono il 90% delle dosi previ-ste (1). Cicli di terapia intermit-tente possono risultare attuabili insoggetti trattati immediatamentedopo sieroconversione, ma non neè stata ancora dimostrata l’effica-cia in presenza di un’infezionecronica (2). Un modo per aiutarealcuni pazienti a rispettare il regi-me terapeutico può essere il ricor-so a inibitori non nucleosidicidella trascrittasi inversa in regimidi combinazione. In alcuni studi,questi farmaci hanno permesso lasoppressione virale in modo tantoefficace quanto gli inibitori dellaproteasi, spesso con dosi giorna-liere più basse (3-5).

I livelli sierici dell’HIV-RNApossono essere ora quantificatial di sotto di 50 copie/ml, e spes-so l’obiettivo del trattamentoantiretrovirale è raggiungerecariche virali “non identificabi-li” al di sotto di tale limite. I far-maci antiretrovirali mostrano,tuttavia, un effetto palese sullaprogressione della malattia, anchein presenza di una carica viraleidentificata. I ricercatori hannoevidenziato che, nonostante ivalori plasmatici di HIV-RNArisultino quantificabili in modopersistente, le sequele clinichedell’infezione da HIV restanoancora eventi rari in pazienti incui la conta delle cellule CD4aumenta (6,7). Pertanto, pervalutare se il trattamento antire-trovirale risulta efficace, posso-no essere prese in considerazio-ne la conta delle cellule CD4 e lacarica virale (8).

Le prospettive di disporre intempi brevi di un vaccino anti-AIDS efficace non sono tantorosee. Un ampio studio su un pro-dotto candidato a questo fine, som-ministrato a pazienti HIV-positivicon la speranza che potesse rallen-tare la progressione della malattia,è stato precocemente interrotto permancanza di efficacia (9). Tuttavia,

alcuni studi condotti su animalihanno avuto esiti migliori. I ricer-catori hanno immunizzato dellescimmie con una combinazione diproteine virali di superficie e diinterleukina-2, quindi le hannoinfettate con una versione di HIVdella scimmia. Rispetto ai control-li, le scimmie vaccinate hanno pre-sentato benefici clinici e immuno-logici di notevole rilevanza (10).Anche se l’infezione umana differi-sce da quella delle scimmie, questirisultati fanno sperare in un rag-giungimento di analoghi beneficinell’uomo. – A Zuger

1. Paterson DL et al. Adherence to protea-se inhibitor therapy and outcomes inpatients with HIV infection. Ann InternMed 2000;133:21-30.

2. Rosenberg ES et al. Immune control ofHIV-1 after early treatment of acuteinfection. Nature 2000;407:523-6.

3. Staszewski S et al. for the Study 006Team. Efavirenz plus zidovudine andlamivudine, efavirenz plus indinavir,and indinavir plus zidovudine and lami-vudine in the treatment of HIV-1 infec-tion in adults. N Engl J Med1999;341:1865-73.

4. Starr SE et al. for the Pediatric AIDSClinical Trials Group 382 Team. Com-bination therapy with efavirenz, nelfi-navir, and nucleoside reverse-transcrip-tase inhibitors in children infected withhuman immunodeficiency virus type 1.N Engl J Med 1999;341:1874-81.

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Gruppi di esperti raccomandanodiverse opzioni di screening delcancro colorettale nella popolazio-ne adulta a medio rischio, dall’ana-lisi del sangue occulto fecale allavisualizzazione del colon; alcunistudi pubblicati nel 2000 si sonodedicati a queste e a nuove strategiedi prevenzione.

Due gruppi di ricercatori hannodocumentato ciò che può sfuggirealla sigmoidoscopia. Nel primo stu-dio (1), 48 dei 1.765 (2,7%) sogget-ti adulti asintomatici, senza polipinella porzione del colon distale allaflessura splenica, presentavanolesioni “avanzate” a livello prossi-male (adenomi tubulari > 1 cm,adenomi villosi, adenomi ad altogrado di displasia, carcinomi).

Nel secondo studio (2), la preva-lenza di neoplasie prossimali avan-zate tra pazienti senza polipi distali èrisultata dell’1,5% (23 casi su 1.564persone, IC 95%: 0,9% ÷ 2,1%).

Complicazioni serie in seguito acolonscopia si sono verificate nello0,2% dei pazienti. Nessuno dei duegruppi ha riportato quante lesionipotevano essere evidenziate median-te analisi di sangue occulto nelle feci.

In un altro studio randomizzato(3), un follow up di 18 anni, su oltre40.000 adulti, ha dimostrato chel’analisi del sangue occulto fecale,consentendo la diagnosi precocedel tumore e l’identificazione dilesioni precancerose, riduce la mor-talità e l’incidenza del cancro colo-rettale.

In due analisi costo/efficacia,l’interesse dei ricercatori si è rivoltoalle opzioni di screening. In una diesse (4), è stato simulato il confron-to di tre strategie di indagine su unaipotetica popolazione di 100.000persone di 50 anni, sottoposta a testannuale di sangue occulto nelle feci,a sigmoidoscopia ogni cinque anni,a colonscopia ogni dieci anni. Èrisultato che tali indagini sono ingrado di prevenire rispettivamente il16%, il 34% e il 75% dei tumori. Lacolonscopia si è dimostrata un’op-zione favorevole per costo/efficacia.

Screening del cancro colorettale:nuove strategie, vecchie sfide

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In un’altra analisi, sono state poste aconfronto 22 strategie di screening (5).L’analisi annuale di sangue occultonelle feci, più la sigmoidoscopia ognicinque o dieci anni, sono risultate van-taggiose sul piano costo/efficacia; ilsolo test annuale di sangue occulto o lasola colonscopia sono risultate menovantaggiose di altre strategie, ma rap-presenterebbero delle scelte razionalise i costi diminuissero un po’.

Quattro studi hanno rivolto l’atten-zione a indagini non invasive. Lacolongrafia per risonanza magnetica(che richiede la somministrazione ret-tale di un mezzo di contrasto) e lacolonscopia virtuale mediante la cosid-detta “spiral computed tomography”sono state testate in tre studi su 287pazienti (6-8). Gli esami hanno rileva-to più del 90% delle lesioni di 1 cm,mancando però quelle piccole e piane edimostrandosi di limitata specificità.

In un altro studio di piccoledimensioni (9), i ricercatori hannoutilizzato una serie di saggi delDNA fecale evidenziando il 91%delle neoplasie e il 73% degli ade-nomi, senza falsi positivi.

Queste nuove tipologie di indagi-ne sono interessanti, ma per un loroutilizzo nella pratica clinica necessi-tano di ulteriori approfondimenti. Ibenefici marginali della colonscopia,i suoi costi più elevati, la disponibili-tà limitata, così come un’altrettanto,forse, limitata accettabilità da partedei pazienti, rendono poco probabilel’adozione su ampia scala di taleindagine nel prossimo futuro. L’ana-lisi del sangue occulto nelle feci e lasigmoidoscopia restano la primescelte nello screening. Tuttavia, poi-ché solo una minoranza di adulti sisottopone a screening, la sfida mag-giore non è tanto quella di scegliereun test, ma far sì che un qualsiasi tipodi test venga eseguito . – R Saitz

1. Lieberman DA et al. Use of colono-scopy to screen asymptomatic adults forcolorectal cancer. N Engl J Med2000;343:162-8.

2. Imperiale TF et al. Risk of advancedproximal neoplasms in asymptomaticadults according to the distal colorectalfindings. N Engl J Med 2000;343:169-74.

3. Mandel JS et al. The effect of fecaloccult-blood screening on the incidenceof colorectal cancer N Engl J Med2000;343:1603-7.

4. Sonnenberg A et al. Cost-effectiveness ofcolonoscopy in screening for colorectalcancer Ann Intern Med 2000;133:573-84.

5. Frazier AL et al. Cost-effectiveness ofscreening for colorectal cancer in the gene-ral population. JAMA 2000;284:1954-61.

6. Fenlon HM et al. A comparison of virtualand conventional colonoscopy for thedetection of colorectal polyps. N Engl JMed 1999;34:1496-503.

7. Pappalardo G et al. Magnetic resonance colo-nography versus conventional colonoscopyfor the detection of colonic endoluminallesions. Gastroenterology 2000;119:300-4.

8. Luboldt W et al. Colonic Masses: Detectionwith MR Colonography. Radiology2000;216:383-8.

9. Ahlquist DA et al. Colorectal cancer scree-ning by detection of altered human DNA instool: feasibility of a multitarget assaypanel. Gastroenterology 2000;119:1219-27.

Con la presentazione alla fine del1999 del rapporto dell’Institute ofMedicine sugli errori dei medici,l’opinione pubblica ha rivoltomolta attenzione alla sicurezza deimalati. Il tema di fondo dibattuto èche il sistema sanitario, a causa diuna varietà di difetti, espone inutil-mente i pazienti a livelli di rischio.Nel 2000, sono stati pubblicati altrirapporti a partire da uno studioUtah/Colorado, sottoposto a revi-sione da parte dell’Institute ofMedicine.

Da un’ampia rilettura delle car-telle cliniche di pazienti ricoveratiin ospedali dello Utah nel corso del1992, sono stati evidenziati eventiavversi nel 2,9% delle ospedalizza-zioni ed è stato accertato che circa il30% di queste erano conseguenti anegligenza (1). Questi eventi ave-vano maggiori probabilità di risul-tare fatali rispetto ad altri non origi-nati da negligenza.

L’incidenza di eventi avversiriscontrata negli ospedali delloUtah è risultata leggermente infe-riore di quella emersa in uno studioanalogo, condotto su pazientiospedalizzati a New York nel1984. Un’altra analisi dei dati delColorado e dello Utah, condottadagli stessi ricercatori, ha inveceevidenziato che l’incidenza deglieventi avversi complessivi e deglieventi avversi evitabili era correla-

ta alla complessità dei casi clinici(2). Tutto ciò rende difficoltoso ilconfronto tra uno studio e l’altro.

Alcuni editorialisti hanno sottoli-neato che non sarà facile ridurre glierrori in medicina e che non ci saràun’unica soluzione (3,4). Un autoreha rimarcato che l’attuale sistemagiudiziario “induce segretezza esilenzio”, il ché è antitetico al con-cetto secondo cui le organizzazionidovrebbero imparare dai proprierrori. Allo stesso tempo, da unostudio parallelo condotto sugli stes-si dati dello Utah e del Coloradocitati in precedenza, è emersa unascarsa correlazione tra negligenze ericorsi ad azioni legali (5).

I risultati di un’altra indaginehanno messo in luce il ruolo chepuò svolgere l’atteggiamento neiconfronti degli errori per ridurregli stessi errori medici (6). Dall’in-dagine emerge che quanti lavoranonel campo dell’assistenza sanitariasembrano più propensi, di quantioperano nell’aviazione, a sminuiregli effetti della fatica sul rendimen-to; gli operatori sanitari sembranoinoltre più disponibili di chi lavoranell’aviazione ad accettare legerarchie organizzative che frena-no la comunicazione.

L’enorme importanza riservata alrapporto dell’Institute of Medicineda parte dell’opinione pubblica,l’autorità regolatoria e le organizza-zioni professionali rappresenta unagaranzia affinché, nell’anno incorso, vengano riservati molti piùsforzi per ridurre gli errori in medi-cina. I dati disponibili suggerisconoche c’è ancora molto da apprenderecirca la scelta degli approcci piùefficaci.

Il rapporto completo dell’Institu-te of Medicine è disponibile al sitoInternet http://books.nap.edu/books/0309068371/html. - KL Marton

1. Thomas EJ et al. Incidence and types ofadverse events and negligent care inUtah and Colorado. Med Care2000;38:261-71.

2. Thomas EJ, Brennan TA. Incidence andtypes of preventable adverse events inelderly patients: population basedreview of medical records. BMJ2000;320:741-4.

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Errori dei medici e sicurezzadel paziente: l’attenzione cresce

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DALLA LETTERATURA

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3. Brennan TA. The Institute of Medicinereport on medical errors: could it do harm?N Engl J Med. 2000;342:1123.

4. Leape LL, Berwick DM. Safe health care:are we up to it? BMJ 2000;320:725-6.

5. Studdert DM et al. Negligent care and mal-practice claiming behaviour in Utah andColorado. Med Care 2000;38:250-60.

6. Sexton BJ et al. Error, stress, and teamworkin medicine and aviation: cross sectionalsurveys. BMJ 2000;320:745-9.

I percorsi clinici (noti anchecome percorsi critici) sono approc-ci prescrittivi multidisciplinari fina-lizzati alla cura del malato, il cuiscopo è quello di ridurre variazioninon accettabili della pratica clinicae di migliorare la qualità di cura.Nel corso del 2000 sono stati pub-blicati alcuni studi che hanno valu-tato l’efficacia di tali modalità diintervento.

In 19 ospedali canadesi si è volu-to confrontare un percorso clinicopredefinito con un trattamento tradi-zionale per la cura di pazienti che sipresentavano al dipartimento diemergenza con polmonite acquisitain comunità (1). L’utilizzo del proto-collo è stato associato a un numeroinferiore di giorni di ricovero in tera-pia intensiva per paziente (4,4 vs 6,1giorni) e a una più bassa incidenza diospedalizzazioni per pazienti a bassorischio (31% vs 49%).

In uno studio pediatrico, ricerca-tori di Baltimora hanno randomiz-zato 110 bambini ricoverati per esa-cerbazione asmatica, sottoponen-doli o a un percorso terapeutico pre-definito o a un trattamento tradizio-nale (2). I bambini che hanno segui-to il protocollo clinico hanno avutomaggiori probabilità di esseredimessi entro 24 ore rispetto a quel-li sottoposti al trattamento tradizio-nale (38% vs 15%).

In un altro studio, condotto in unospedale universitario di Boston, èstata posta in rilievo una innovazio-ne correlata al protocollo clinico,vale a dire la prescrizione compute-rizzata (3). Il confronto tra compor-tamenti precedenti e successiviall’introduzione del sistema com-puterizzato di prescrizione ha evi-

denziato un miglioramento nellafrequenza della selezione di H2-antagonisti a costo minore tra quel-li inseriti nel prontuario terapeuticoospedaliero (15,6% prima vs 81,3%dopo), nella prescrizione di dosicorrette di tutti i medicinali utilizza-ti (97,9% prima vs 99,4% dopo) enell’impiego di eparina per via sot-tocutanea in pazienti allettatti (24%prima vs 47% dopo).

I risultati di questi studi indicanoche i protocolli clinici e l’accessoalle prescrizioni computerizzatepossono migliorare la qualità dicura riducendone il costo. È proba-bile che, nei prossimi anni, i proto-colli clinici per pazienti ospedaliz-zati aumentino di numero e che leprescrizioni computerizzate diven-tino una regola piuttosto che un’ec-cezione. – H Bauchner

1. Marrie TJ et al. for the CAPITAL StudyInvestigators. A controlled trial of a criticalpathway for treatment of community-acqui-red pneumonia. JAMA 2000;283:749-55.

2. Johnson KB et al. Effectiveness of a cli-nical pathway for inpatient asthmamanagement. Pediatrics 2000;106:1006-12.

3. Teich JM et al. Effects of computerizedphysician order entry on prescribing prac-tices Arch Intern Med 2000;160:2741-7.

Vi sono molte buone ragioni perdimettere i pazienti dalle unità dicura intensiva (UCI) quanto primapossibile: il ricovero in tali struttureè costoso, psicologicamente stres-sante e carico di potenziali compli-cazioni iatrogene. Indagini pubbli-cate l’anno passato hanno preso inesame le modalità per ridurre ladurata di permanenza nelle UCI.

La sedazione è stata al centro del-l’interesse di alcune indagini. In unostudio randomizzato, 128 pazienti inventilazione meccanica, tutti giudi-cati bisognosi di sedativi da infonde-re in modo continuativo, sono statitrattati con tali sostanze in manieracontinuativa oppure con un’interru-zione giornaliera obbligatoria del-l’infusione (1). Nel gruppo di

pazienti infusi in modo discontinuosi sono registrate una durata mediadella ventilazione meccanica signifi-cativamente inferiore (4,9 vs 7,3giorni) e una permanenza media piùbreve nell’UCI (6,4 vs 9,9 giorni).

In un altro studio randomizzato,su un campione di 321 pazienti rico-verati in UCI, è stato confrontatouno specifico protocollo di sedazio-ne, attuato da personale di assisten-za, con un tradizionale trattamentodi sedazione, effettuato da persona-le medico (2). Nel gruppo trattatosecondo il protocollo, si è osservatauna durata media significativamentepiù breve di ventilazione meccanica(89 vs 124 ore) e di permanenza nel-l’UCI (5,7 vs 7,5 giorni).

Il gruppo del protocollo di studioha rivelato una durata media infe-riore sia della ventilazione mecca-nica che del ricovero in UCI.

Anche l’antibioticoterapia è stataoggetto di approfondimenti. In unostudio (3), 81 pazienti ricoverati inUCI con infiltrati polmonari, ma abasso rischio di polmonite, sono statirandomizzati in due gruppi. Uno diquesti è stato sottoposto a tre giornidi ciprofloxacina e, se il rischio dipolmonite restava basso, a nessunaltro trattamento antibiotico; l’altro,a corsi tradizionali di antibioticote-rapia più prolungati. Il gruppo sotto-posto a ciclo breve di terapia nonsolo ha presentato una più breve per-manenza nell’UCI rispetto a quellotrattato con il corso tradizionale (9,4vs 14,7 giorni), ma anche un’inci-denza inferiore di superinfezioni.

Una terza area di indagine hariguardato l’uso della ventilazionenon invasiva per evitare l’intuba-zione. Mediante uno studio rando-mizzato (4) ed uno caso-controllo(5), sono stati dimostrati una ridu-zione della durata del ricovero nelleUCI ed altri benefici clinici inpazienti selezionati con insufficien-za respiratoria acuta, trattati fin dal-l’inizio con ventilazione a pressio-ne positiva non invasiva.

Nel complesso, questo insieme distudi sta a significare che una varie-tà di interventi, alcuni dei qualimeglio condotti in modo sistematicoattraverso protocolli standardizzati,può abbreviare la permanenza deipazienti nelle UCI e, nel contempo,

Riduzione della duratadi ricovero in unità di cura

intensiva

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I percorsi clinici si evolvono

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garantire gli stessi esiti clinici o illoro miglioramento. – AS Brett

1. Kress JP et al. Daily interruption ofsedative infusions in critically illpatients undergoing mechanical venti-lation. N Engl J Med 2000;342:1471-7.

2. Brook AD et al. Effect of a nursing-implemented sedation protocol on theduration of mechanical ventilation. CritCare Med 1999;27:2609-15.

3. Singh N et al. Short-course empiric anti-biotic therapy for patients with pulmo-nary infiltrates in the intensive care unit.A proposed solution for indiscriminateantibiotic prescription. Am J Respir Crit& Care Med 2000;162:505-11.

4. Confalonieri M et al. Acute respiratoryfailure in patients with severe commu-nity-acquired pneumonia. A prospecti-ve randomized evaluation of noninvasi-ve ventilation. Am J Respir Crit & CareMed 1999;160:1585-91.

5. Girou E et al. Association of noninvasi-ve ventilation with nosocomial infec-tions and survival in critically illpatients. JAMA 2000;284:2361-7.

Fino a poco tempo fa, gli ACE-inibitori erano riconosciuti comevasodilatatori da usarsi principal-mente nel trattamento dell’insuffi-cienza cardiaca congestizia e dell’i-pertensione. Nel corso del 2000, conla pubblicazione dello studio HeartOutcomes Prevention EvaluationStudy (HOPE), i potenziali beneficidi questi farmaci si sono estesi aduna popolazione molto più ampia,dal momento che i risultati dello stu-dio hanno dimostrato la loro utilitàclinica in pazienti ad alto rischio diinfarto del miocardio (1). Ora, ilproblema appare non tanto “Chi traebeneficio dagli ACE-inibitori”, mapiuttosto “Chi non lo trae?”.

Indagini precedentemente condot-te avevano suggerito che gli ACE-inibitori fossero in grado di agire peril loro effetto vasodilatatore. In basea risultati raggiunti in laboratorio, erastato ipotizzato che questi farmacipotessero ritardare la progressionedell’aterosclerosi, mentre meta-ana-lisi di studi randomizzati avevanoindicato che riducevano il rischio diinfarto miocardico indipendente-mente dai loro effetti sulla frazionedi eiezione ventricolare sinistra esulla pressione del sangue.

Lo studio HOPE ha indagato l’ef-fetto dell’ACE-inibitore ramipril in9.297 pazienti ad alto rischio di infar-to del miocardio, in quanto presenta-vano malattia vascolare certa o dia-bete abbinato ad altro fattore dirischio cardiovascolare (1). Eranostati inclusi nello studio solo ipazienti di cui si era certi che nonpresentavano una bassa frazione dieiezione o insufficienza cardiaca. Perrandomizzazione, tali pazienti sonostati assegnati a due gruppi, uno trat-tato per 5 anni con 10 mg al giorno diramipril, l’altro con placebo.

I risultati sono stati chiaramen-te – o meglio, prepotentemente –positivi. Rispetto ai pazienti trat-tati con placebo, il gruppo sotto-posto a ramipril ha presentatoincidenze più basse di mortalitàper cause cardiovascolari (6,1%vs 8,1%), di infarto del miocardio(10% vs 12%), di mortalità perogni causa (10% vs 12%), di pro-cedure di rivascolarizzazione(16% vs 18%), di arresto cardiaco(0,8% vs 1,3%), di insufficienzacardiaca (9% vs 11,5%), di com-plicazioni dovute a diabete (6,4%vs 7,6%). I nuovi casi di diabete sisono ridotti del 34%. L’end pointcombinato infarto del miocardio,ictus, morte per cause cardiova-scolari è stato significativamenteinferiore nel gruppo ramipril(14% vs 18%). Tra i 3.577 pazien-ti diabetici dello studio HOPE,anche il rischio di complicazionicardiovascolari è risultato inferio-re nel gruppo ramipril (15% vs20%) (2).

Come altri studi clinici di gran-de rilievo, anche lo studio HOPEfornisce delle risposte, così comesolleva una serie di quesiti - Conquale meccanismo il ramiprildetermina questi effetti imponenti?Gli stessi benefici sono prodotti daaltri ACE-inibitori? In che modopuò spiegarsi la riduzione delrischio nei diabetici? Mentre anco-ra si aspettano delle risposte, appa-re chiaro che la soglia di prescri-zione degli ACE-inibitori a sogget-ti ad alto rischio di malattia coro-narica dovrebbe essere ragionevol-mente bassa. – TH Lee

1. The Heart Outcomes Prevention Evalua-tion Study Investigators. Effects of anangiotensin-converting-enzyme inhibi-tor, ramipril, on cardiovascular events inhigh-risk patients. N Engl J Med2000;342:145-53.

2. The Heart Outcomes Prevention Eva-luation Study Investigators. Effects oframipril on cardiovascular and micro-vascular outcomes in people with dia-betes mellitus: results of the HOPEstudy and MICRO-HOPE substudy.Lancet 2000;355:253-9.

Solo una piccola minoranza diindividui colpiti da arresto cardiacoin ambiente extraospedaliero èrianimata con successo. L’annopassato, alcuni studi su tale proble-ma hanno attirato considerevol-mente l’attenzione del pubblico edel personale medico.

Gli ostacoli ad una pronta riani-mazione cardiopolmonare da partedi chi assiste ad un arresto cardiacoextraospedaliero comprendono lacomplessità di combinare la venti-lazione bocca a bocca con la com-pressione toracica e le preoccupa-zioni sul contatto orale con scono-sciuti. Tuttavia, per quanto concer-ne la ventilazione bocca a bocca,ricerche su animali hanno indicatoche, durante i primi minuti succes-sivi all’arresto, può non esserenecessaria la ventilazione abbinataalla compressione toracica.

Per valutare la necessità dellaventilazione bocca a bocca nell’uo-mo, alcuni ricercatori di Seattlehanno esaminato 520 casi di arrestocardiaco extraospedaliero in cui ipresenti, che non sapevano comeintervenire, hanno chiesto informa-zioni al centralino del servizio diemergenza (1). I centralinisti veni-vano scelti casualmente per inse-gnare a coloro che telefonavano apraticare la compressione toracicaoppure la compressione toracicaabbinata alla ventilazione bocca abocca. La sopravvivenza alla dimis-sione ospedaliera è risultata legger-mente più alta nel gruppo trattatocon la sola compressione toracica

Arresto cardiaco: progressinell’approccio in ambiente

extraospedaliero

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ACE-inibitori per tutti?

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(14,6% vs 10,4%), anche se la dif-ferenza non ha raggiunto la signifi-catività statistica.

Un altro ostacolo al migliora-mento della sopravvivenza dopoarresto cardiaco al di fuori dell’o-spedale è rappresentato dalla ritar-data defibrillazione. Due studihanno valutato gli esiti che si pos-sono raggiungere con l’impiego didefibrillatori esterni automatici daparte di personale non medico. Inun primo studio (2), i defibrillatorierano stati posti in casinò (ClarkCounty, Las Vegas, Henderson,Laughlin, Lake Tahoe, Philadel-phia, Tunica) e funzionari addettialla sicurezza erano stati addestratisu come utilizzarli. Su 105 personeincorse in arresto cardiaco in questicasinò, sottoposte a defibrillazioneda parte dei funzionari, il 53% èsopravvissuta alla dimissione ospe-daliera.

Nel secondo studio (3), 15 personehanno sviluppato fibrillazione ventri-colare durante viaggi aerei negli StatiUniti, su aeromobili in cui erano staticollocati defibrillatori esterni auto-matici; anche in questo caso lo staffdell’aereo era stato addestrato al loroutilizzo. Tra questi 15 pazienti, 6 sonosopravvissuti alla dimissione ospeda-liera. In entrambi gli studi, gli autorisegnalano buoni esiti neurologici tracoloro che sono sopravvissuti al rico-vero ospedaliero.

Un editorialista ha classificato iltrial di rianimazione cardiopolmo-nare di Seattle come “studio basila-re di riferimento” con implicazionidi ampio respiro, perché mette indubbio la necessità della ventilazio-ne bocca a bocca in determinatesituazioni (4). Anche se questaindagine non ha modificato negliStati Uniti le modalità di approccioalla rianimazione cardiopolmonare,la Croce Rossa Americana segueattentamente la risposta dellacomunità medica a questo studio(http://www.redcross.org/nh/nas-hua/newenglandcpr.html). I defi-brillatori esterni automatici stannocomparendo in modo crescentenegli ambienti di lavoro; la CroceRossa ha incluso l’addestramento alloro impiego nei suoi programmi, ela maggior parte degli Stati ameri-cani ha approvato leggi che si occu-

pano del loro impiego nel territorio.– AS Brett

1. Hallstrom A et al. Cardiopulmonaryresuscitation by chest compressionalone or with mouth-to-mouth ventila-tion. N Engl J Med 2000;342:1546-53.

2. Valenzuela TD et al. Outcomes of rapiddefibrillation by security officers aftercardiac arrest in casinos. N Engl J Med2000;343:1206-9.

3. Page RL et al. Use of automated exter-nal defibrillators by a U.S. Airline. NEngl J Med 2000;343:1210-6.

4. Ewy GA. Cardiopulmonary resuscita-tion-strengthening the links in the chainof survival. N Engl J Med2000;342:1599-601.

La chemioterapia intensiva,abbinata a successivo trapiantoautologo di cellule staminali emato-poietiche, è diventata un approccioaffermato nel trattamento del carci-noma mammario metastatico o diquello primitivo ad alto rischio, eciò a partire da una consistente seriedi indagini di fase 2 che avevanosegnalato benefici significativiquando i dati venivano confrontaticon gli esiti di controlli storici.Nuovi dati emersi nel corso del2000 hanno invece evidenziato chetale terapia non offre niente di piùdella chemioterapia standard.

In uno studio clinico, 553 donnecon carcinoma mammario metasta-tico precedentemente non trattato, ocon forma tumorale localmentericorrente, sono state sottoposte apolichemioterapia tradizionale; 199pazienti rispondenti al trattamentosono state poi randomizzate a che-mioterapia di mantenimento a dosiconvenzionali oppure a chemiotera-pia ad alte dosi più trapianto dimidollo osseo autologo. A tre anni,con il regime ad alto dosaggio, nonsi sono osservati vantaggi in termi-ni di sopravvivenza totale e liberada malattia.

Anche in occasione dei meetingdell’American Society of ClinicalOncology del 1999, altri gruppi diricercatori avevano riportato risul-

tati preliminari che non indicavanoalcun beneficio in pazienti con car-cinoma mammario metastatico o adalto rischio sottoposte a tale terapia.Nell’unico studio, condotto in SudAfrica (2-5), che aveva riportatorisultati positivi, le donne, presumi-bilmente con carcinoma mammarioprimitivo, erano state randomizzatea ricevere la chemioterapia stan-dard o quella intensiva associata arecupero di cellule staminali di san-gue periferico. La validità di questostudio è stata screditata in seguitoad una revisione che ha documenta-to gravi irregolarità e una conduzio-ne scientifica non corretta (6).

I risultati di questi studi dimostra-no con molta probabilità che l’im-piego della chemioterapia intensiva,abbinata a trapianto di midollo osseoautologo, non è più giustificato, ameno che esso non rientri in studiclinici controllati che comprendanovariazioni significative su questotema. A tale proposito, un editoriali-sta ha rimarcato che i nuovi approc-ci dovrebbero comprendere (ma nonnecessariamente limitarsi a) “inter-venti tandem (attuati, ad esempio, inmodo sequenziale), quali trapianti,nuovi regimi preparatori o di indu-zione, immunomodulazione, purginin vitro di cellule maligne derivatedal midollo osseo del paziente” (7).Un altro autore ha sottolineato che ètempo di prefigurare interamentenuove strategie di trattamento cheriflettano l’eterogeneità della biolo-gia del carcinoma mammario (8). –RW Kebar

1. Stadtmauer EA et al. and the Philadel-phia Bone Marrow Transplant Group.Conventional-dose chemotherapy com-pared with high-dose chemotherapy plusautologous hematopoietic stem-celltransplantation for metastatic breast can-cer. N Engl J Med 2000;342:1069-76.

2. Bezwoda WR et al. High-dose chemo-therapy with hematopoietic rescue asprimary treatment for metastatic breastcancer: a randomized trial. J Clin Oncol1995;13:2483-9.

3. Bezwoda WR. Primary and high dosechemotherapy for metastatic breast can-cer: update and analysis of prognosticfactors. Proc ASCO 1998;17:115.

4. Bezwoda WR. Randomised, controlledtrial of high dose chemotherapy (HD-CNVp) versus standard dose (CAF)chemotherapy for high risk, surgicallytreated, primary breast cancer. ProcASCO 1999;18:2.

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Chemioterapia ad alto dosaggiopiù trapianto di midollo osseo:

nessun beneficio nel cancroal seno

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22 BIF Gen-Feb 2001 - N. 1

5. Bezwoda WR. Randomised controlled trialof high dose chemotherapy (HD-CNVp)versus standard dose (CAF) chemotherapyfor high risk, surgically treated, primarybreast cancer. Eur J Cancer 1999;35(Suppl4):S230.

6. Weiss RB et al. High-dose chemotherapyfor high-risk primary breast cancer: an on-site review of the Bezwoda study. Lancet2000;355:999-1003.

7. Lippman ME. High-dose chemotherapyplus autologous bone marrow transplanta-tion for metastatic breast cancer. N Engl JMed 2000;342:1119-20.

8. Bergh J. Where next with stem-cell-suppor-ted high-dose therapy for breast cancer?Lancet 2000; 355:994-5.

L’efficacia delle terapie farmaco-logiche nella depressione e nei di-sturbi di panico spinge a cercare untrattamento rapido con tali mezziescludendo la psicoterapia. I risul-tati di tre studi pubblicati l’annopassato evidenziano, invece, cheuna cura ottimale va oltre la terapiafarmacologica.

In uno studio multicentrico,sponsorizzato dall’industria farma-ceutica (1), 681 pazienti adulti condepressione cronica sono stati asse-gnati per randomizzazione a un trat-tamento con nefazodone, o a psico-terapia cognitivo-comportamenta-le, o a entrambi gli interventi. Inuna analisi intent-to-treat, i pazien-ti sottoposti a trattamento farmaco-logico abbinato a psicoterapia ave-vano maggiori probabilità di rispo-sta rispetto a quelli trattati con unsolo intervento (73% combinazionevs 48% sia con nefazodone che conpsicoterapia). Differenze analoghesono state osservate per quantoriguarda la remissione raggiunta(rispettivamente 48% interventocombinato; 29% nefazodone; 33%psicoterapia). Dal momento che lostudio aveva una durata di sole 12

settimane, non è chiaro quale sia ilbeneficio a lungo termine.

In un secondo studio randomiz-zato, sono state valutate la terapiafarmacologica o la psicoterapia dasole, oppure la loro combinazione,in 312 pazienti con disturbi di pani-co (2). La percentuale di rispostadopo 9 mesi di trattamento è risulta-ta significativamente maggiore nelgruppo sottoposto a terapia con imi-pramina più psicoterapia cognitivo-comportamentale (57%) rispetto algruppo trattato con la sola imipra-mina (38%), a quello sottopostoalla sola psicoterapia (40%), e aquello trattato con placebo (13%).

Un altro metodo potenziale pergiungere a risultati più positivi inquesto settore è legato al migliora-mento della comunicazione tramedici di medicina generale e spe-cialisti della salute mentale. I pro-blemi della comunicazione sonostati affrontati in uno studio di col-laborazione strutturata tra psichiatrie medici di base di Seattle (3). 228pazienti, riconosciuti come depressidai medici di medicina generale, eper questo trattati con antidepressi-vi, con 4 o più sintomi persistentimaggiori di depressione e punteg-gio di 1,5 o più a 6-8 settimane,secondo la scala di depressioneHopkins Symptom Checklist, sonostati randomizzati in due gruppi,uno dei quali sottoposto alle curetradizionali, l’altro ad interventocollaborativo. I pazienti di questosecondo gruppo potevano disporredi un’informazione più intensa e diuna frequenza maggiore di visite daparte del gruppo di lavoro psichia-tri-medici generici al fine di miglio-rare il trattamento farmacologico.Per tali pazienti, era previsto ancheun follow up telefonico. Oltre a ciò,psichiatri e medici di medicinagenerale di riferimento comunica-vano frequentemente tra loro sulledecisioni terapeutiche. A 6 mesi, leprobabilità che i pazienti seguiti

congiuntamente dallo psichiatra edal medico di base avessero aderitoalle decisioni terapeutiche e risul-tassero asintomatici erano signifi-cativamente più alte rispetto a quel-le dei pazienti sottoposti alla curatradizionale: rispettivamente, 73%vs 50% (compliance) e 44% vs 31%(asintomatici).

Nel complesso, i risultati di que-sti studi suggeriscono che la depres-sione e i disturbi di panico vengonotrattati in maniera migliore se siabbinano la terapia farmacologica equella del “colloquio”, così come lacura primaria e quella specialistica,per il trattamento di forme patologi-che resistenti. Questa forma diintervento incontra purtroppo cre-scenti difficoltà. La pratica psicote-rapeutica varia nei programmi aseconda delle zone, i medici dimedicina generale non sono semprein grado di indirizzare i propripazienti da uno specialista in psi-chiatria o un professionista dellasalute mentale a causa di restrizioniassicurative, e la comunicazione tramedici generici e professionistidella salute mentale può essere talo-ra limitata. Si contribuirà significa-tivamente ad un miglioramentoeffettivo nel trattamento delladepressione e dei disturbi di panicosolo se verrà estesa la disponibilitàassicurativa e favorito l’accesso atutte le fasi del trattamento. – TLSchwenk

1. Keller MB et al. A comparison of nefa-zodone, the cognitive behavioral-analy-sis system of psychotherapy, and theircombination for the treatment of chro-nic depression. N Engl J Med2000;342:1462-70.

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Bib

liogr

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Depressione e disturbi dipanico: i farmaci sono necessari

ma spesso insufficienti

BIF Lug-Ago 2000 - N. 4 23

FARMACOVIGILANZA

Il bupropione è stato autorizzato in Italia alla fine delmese di luglio 2000 per la disassuefazione dall’abitudi-ne al fumo, in associazione alla terapia motivazionale,in soggetti nicotino-dipendenti.

Trattandosi di un farmaco di recente approvazione, ilprofilo di sicurezza e, di conseguenza, l’incidenza e la

natura delle reazioni avverse connesse al suo uso nonsono ancora pienamente noti.

Nel Regno Unito il bupropione è stato registrato nelgiugno 2000 e, fino al 31 ottobre, è stata stimata un’e-sposizione di 150.000 pazienti. Le reazioni avverseriportate più frequentemente sono state le seguenti:

È importante notare che il nesso di causalità con l’as-sunzione del farmaco non è stato stabilito per molte diqueste reazioni avverse, ma è stata osservata solo unaconcomitanza temporale.

Va osservato che sono stati riportati 40 casi di crisiconvulsive e che la metà dei soggetti che hanno pre-sentato tali fenomeni avevano anamnesi positiva perprecedenti crisi convulsive e/o presenza di fattori dirischio per la loro insorgenza.

Si ricorda che il bupropione è controindicato in sog-

getti con patologie convulsive in corso o riscontrate inprecedenza. Pertanto, si raccomanda particolare caute-la nell’utilizzo in soggetti che presentino dei fattori chepossano predisporre ad un abbassamento della sogliaconvulsiva quali, ad es., pregresso trauma cranico oassunzione di medicinali come antipsicotici, teofillina,corticosteroidi sistemici o antidepressivi.

Si riportano anche le reazioni avverse segnalate inItalia, avvenute in concomitanza con l’assunzione dibupropione:

Dai dati riportati appare subito evidente la carenza disegnalazioni che ancora oggi caratterizza la farmacovi-gilanza in Italia. Tuttavia, va notato che alcune dellesegnalazioni si riferiscono a reazioni avverse non ripor-tate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodottodelle specialità medicinali contenenti bupropione(parestesie, tic, poliuria, polidipsia, diminuzione visus).Ovviamente, dato il numero così esiguo di segnalazio-

ni, non è possibile trarre alcuna conclusione sul nessodi causalità, ma ciò costituisce comunque un’occasionedi approfondimento e di studio.

Si coglie l’occasione per ringraziare coloro chehanno inviato le segnalazioni per il loro prezioso con-tributo.

Bupropione (CORZEN®, QUOMEM®, ZYBAN®): aggiorna-menti sulla sicurezza

Reazione avversa n. segnalazioni Reazione avversa n. segnalazioni

Insonnia 125 Tremori 59Orticaria 110 Dolore al torace 57Nausea 103 Dolori articolari 48Obnubilamento 100 Secchezza delle fauci 48Angioedema 94 Crisi convulsive 40Cefalea 87 Dispnea 40Depressione 85 Aumento sudorazione 39Rash 81 Costrizione al torace 38Ansia 61 Agitazione 34

Reazione avversa n. segnalazioni Reazione avversa n. segnalazioni

Parestesie 2 Poliuria 1Tic incontrollabili 1 Polidipsia 1Assenze 1 Orticaria 1Confusione 1 Dolore al torace 1Tremori 1 Diminuzione visus 1Insonnia 1 Vertigini 1

FARMACOVIGILANZA

24 BIF Gen-Feb 2001 - N. 1

L’azienda produttrice della specialità Remicadea base di infliximab, indicata per l’artrite reuma-toide e per il morbo di Crohn (v. Box 1), ha recen-temente inviato una “Dear Doctor Letter” agli spe-cialisti per informarli in merito alla possibile com-parsa di segni/sintomi suggestivi di tubercolosi inpazienti sottoposti a trattamento con il farmaco.

Benché il farmaco sia classificato in fascia H edebba essere somministrato sotto il controllo dimedici specialisti esperti nella gestione dell’artritereumatoide o delle malattie infiammatorie cronicheintestinali, si ritiene opportuno informare tutta laclasse medica in merito alle segnalazioni di tuber-colosi osservata in pazienti trattati con Remicade.

Pertanto viene di seguito pubblicata la “DearDoctor Letter”, già inviata dalla Ditta agli specia-listi nel dicembre scorso, affinché tutti i medici,anche se non prescrittori del farmaco, ne sianoinformati, nell’ipotesi che i pazienti si rivolgano alproprio medico curante in caso di comparsa disegni/sintomi suggestivi di tubercolosi o per qual-siasi altro chiarimento.

Per ulteriori informazioni sul farmaco, il riassuntodelle caratteristiche del prodotto di Remicade è dis-ponibile nel sito dell’EMEA (European Agency forthe Evaluation of Medicinal Products) all’indirizzohttp://www.eudra.org/humandocs/Humans/EPAR/Remicade/Remicade.htm

“Spett. Dottore,

Schering-Plough e Centocor, vogliono avvisar-La di importanti e nuove informazioni circa lasicurezza di impiego in merito a segnalazioni ditubercolosi (TBC) in pazienti trattati con l’inibito-re del TNF-alfa, Remicade® (infliximab).

La prima registrazione di Remicade è avvenutanegli USA, nell’agosto 1998. Nell’ambito dell’U-nione Europea, l’autorizzazione all’immissione incommercio è stata rilasciata nell’agosto 1999 per iltrattamento del morbo di Crohn in fase attiva, digrado grave, o per il trattamento del morbo diCrohn fistolizzante in pazienti che non abbianorisposto nonostante un ciclo di terapia completo edadeguato con trattamento convenzionale qualecorticosteroidi e/o immunosoppressori.

Nel giugno 2000 Remicade ha ricevuto ulterioreapprovazione per la riduzione dei segni e dei sin-tomi dell’artrite reumatoide in fase attiva in

pazienti la cui risposta ai farmaci che modificanola malattia, incluso il methotrexate, sia stata inade-guata.

Dal momento del ricevimento della prima auto-rizzazione all’immissione in commercio negliUSA, circa 100.000 pazienti sono stati trattati conRemicade.

Ad oggi sono stati segnalati 28 casi di TBC (9casi in Nord America e 19 casi in Europa), deiquali uno ha avuto esito fatale. Alcuni erano casi ditubercolosi miliare, altri hanno presentato un’inso-lita localizzazione extrapolmonare. La maggiorparte dei pazienti aveva una storia di pregressotrattamento con immunosoppressori e corticoste-roidi e, in una significativa percentuale di pazienti,l’insorgenza di TBC attiva si è verificata dopo treo meno infusioni di Remicade suggerendo, pertan-to, una possibile correlazione con l’inizio dellaterapia con Remicade. Dal momento che l’espe-rienza clinica con Remicade è ancora limitata, nonsi può escludere l’insorgenza di TBC o di altreinfezioni opportunistiche dopo un prolungatoperiodo di trattamento.

Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto(RCP) attualmente autorizzato segnala che l’utiliz-zo di Remicade è controindicato nelle infezioniclinicamente gravi. Inoltre, avverte dei noti rischidi aggravamento delle infezioni attraverso l’inibi-zione del TNF-alfa, che è un importante mediatoredell’infiammazione e della risposta immunitariacellulo-mediata.

Comunque, alla luce della gravità delle segnala-zioni di TBC, Centocor/Schering-Plough staurgentemente ridefinendo le informazioni relativealla prescrizione di Remicade (RCP), ed ha inclu-so le seguenti misure cautelative:

• Se c’è il sospetto di tubercolosi in fase attiva, iltrattamento con Remicade deve essere sospesofino a che la diagnosi sia esclusa o l’infezione siastata trattata in accordo con le attuali linee-guida.

• Prima di iniziare il trattamento con Remicade, ipazienti devono essere valutati per tubercolosisia attiva che inattiva (latente), mediante unadettagliata anamnesi che comprenda una storiapersonale di tubercolosi o possibile precedentecontatto con una fonte di contagio per TBC, eappropriati test di screening (Rx del torace, test

Segnalazioni di tubercolosi in pazienti sottoposti atrattamento con REMICADE® (infliximab)

FARMACOVIGILANZA

BIF Gen-Feb 2001 - N. 1 25

della tubercolina). Si ricorda ai medici prescrit-tori che il test della tubercolina può dare falsinegativi in pazienti gravemente ammalati oimmunodepressi. Qualora sia diagnosticata unatubercolosi inattiva (latente), prima di iniziare laterapia con Remicade devono essere prese pre-cauzioni per prevenire l’attivazione della tuber-colosi e deve essere valutato il rapportorischio/beneficio per il paziente.

• I pazienti devono essere informati di richiedereil consiglio del medico curante se compaiono

segni/sintomi suggestivi di tubercolosi (es.:tosse persistente, deperimento/perdita di peso,febbricola).

Queste informazioni devono essere inserite nelRiassunto delle Caratteristiche del Prodotto (sezio-ne 4.3 Controindicazioni, 4.4 Avvertenze speciali eopportune precauzioni d’impiego e 4.8 Effettiindesiderati).”

Indicazioni terapeutiche di REMICADE® (infliximab)

Artrite reumatoide:la riduzione dei segni e dei sintomi e il miglioramento della funzionalità in pazienti con malattia in fase attivaquando la risposta ai farmaci che modificano la malattia, incluso il methotrexate sia stata inadeguata. In questapopolazione di pazienti è stato dimostrato, mediante valutazione radiografica, un rallentamento della progressio-ne del danno articolare. L’efficacia e la tollerabilità sono state dimostrate solo in associazione con methotrexate.

Morbo di Crohn:• il trattamento del morbo di Crohn in fase attiva, di grado grave, in pazienti che non abbiano risposto nonostan-

te un trattamento completo ed adeguato con corticosteroidi e/o immunosoppressori;• il trattamento del morbo di Crohn fistolizzante, in pazienti che non abbiano risposto nonostante un corso di tera-

pia completo ed adeguato con trattamento convenzionale.

BOX 1

26 BIF Gen-Feb 2001 - N. 1

DALLA SPERIMENTAZIONE ALLA PRATICA CLINICA

TitoloEparina a basso peso molecolare versus aspirina

in pazienti con ictus ischemico acuto e fibrillazioneatriale: uno studio randomizzato in doppio cieco(Titolo originale: Low molecular-weight heparin ver-sus aspirin in patients with acute ischaemic stroke andatrial fibrillation: a double-blind randomised study).

AutoriE Berge, M Abdelnoor, P H Nakstad, P M Sandset, onbehalf of the HAEST (Heparin in Acute Embolic Stro-ke Trial) Study Group.Provenienza degli autori: Department of Haematology,Haematological Research Laboratory (E Berge, MD,PM Sandset, MD); Section of Epidemiology, ResearchForum (M Abdelnoor, PhD); and Department of Neu-roradiology, Ullevål University Hospital, N-0407,Oslo, Norvegia (PH Nakstad, MD).

Rivista The Lancet 2000;355:1205-10.

SponsorResearch Council of Norway, Norwegian Council

On Cardiovascular Diseases e Research Forum, UllevålUniversity Hospital, Oslo. Pharmacia-Upjohn ha forni-to fiale di dalteparina e placebo, mentre NycomedPharma ha fornito compresse di aspirina e placebo. Ledue aziende hanno anche supportato la ricerca finanzia-riamente, senza porre condizioni. Lo studio è stato dise-gnato, condotto, analizzato e scritto in modo indipen-dente da ogni sponsor.

Problema clinico affrontatoNella prevenzione di recidive precoci di ictus in

pazienti con fibrillazione atriale l’eparina a basso pesomolecolare è superiore all’acido acetilsalicilico(ASA)?

Contesto e motivazione della ricercaI pazienti affetti da fibrillazione atriale presentano un

aumentato rischio di ictus ischemico (1) e gli ictus cor-relati a fibrillazione atriale sono spesso di grado mag-giore, con prognosi gravemente invalidante o fatale(2,3). In studi di prevenzione primaria che avevanoincluso pazienti con fibrillazione atriale, è stato stima-to che una terapia anticoagulante orale è in grado diridurre il rischio di ictus del 60-70% (4). Dopo un epi-sodio di ictus, l’effetto preventivo di un trattamentoanticoagulante orale è dello stesso ordine di grandezza(5), ma non si conosce il momento più appropriato perdare inizio a questa terapia (6).

I risultati di alcuni primi studi osservazionali hannoevidenziato che in circa il 10-20% dei pazienti confibrillazione atriale, dopo un primo episodio di ictus, simanifesta una recidiva dello stesso evento nelle suc-cessive due settimane (7). Questo ed altri studi aveva-no inoltre dimostrato un’alta frequenza di trasforma-zione emorragica degli infarti embolici, mentre altreindagini avevano segnalato emorragie cerebrali sinto-matiche in corso di anticoagulazione precoce con epa-rina (8,9). Uno studio randomizzato di confronto tra untrattamento con eparina non frazionata per endovena vsnessun trattamento antitrombotico (10) fu prematura-mente interrotto, dopo l’inclusione di soli 45 pazienti,in quanto nel gruppo di controllo si manifestarono duerecidive ictali e due trasformazioni emorragiche asinto-matiche. Tuttavia, nello studio IST (International Stro-ke Trial), l’analisi di un sottogruppo di pazienti confibrillazione atriale, trattati con eparina non frazionataa dosi fisse per via sottocutanea, aveva evidenziato chela riduzione di recidive di ictus ischemico era controbi-lanciata da un aumento di emorragie cerebrali (11). Leeparine a basso peso molecolare sono state già provatenell’ictus acuto, ma i dati sulla loro efficacia e sicurez-za sono limitati (12-16), mentre non sono state studiatein pazienti con fibrillazione atriale. I risultati di studi incui le eparine a basso peso molecolare sono state valu-tate nel trattamento di tromboembolie venose (17) e disindromi coronariche acute (18,19), suggeriscono che

Acido acetilsalicilico vs eparina nella prevenzionedell’ictus

Questa rubrica intende portare all'attenzione dei lettori alcuni studi clinici apparsi in letteratura, particolarmen-te rilevanti per il riflesso che possono avere nella pratica medica. La presentazione degli studi in forma sinteticatiene conto anche delle obiezioni, critiche e rilievi che spesso fanno seguito alla loro pubblicazione.


BIF Gen-Feb 2001 - N. 1 27

per via sottocutanea le eparine a basso peso molecolaresono superiori all’eparina non frazionata per via endo-venosa, senza rischi aggiuntivi di sanguinamenti(17,18,20). Il profilo farmacocinetico delle eparine abasso peso molecolare è favorevole, con un’elevatabiodisponibilità e concentrazioni plasmatiche prevedi-bili dopo somministrazione sottocutanea. Ciò consentedi somministrare le eparine a basso peso molecolareuna o due volte al giorno, senza dover attuare monito-raggio (20). Non esistono tuttavia dati su rischi e bene-fici di tale trattamento.

A partire da tutte queste considerazioni, Berge et al.hanno eseguito uno studio di confronto tra un’eparina abasso peso molecolare, dalteparina, somministrata pervia sottocutanea, e acido acetilsalicilico (ASA) per viaorale nella prevenzione di recidive precoci di ictus inpazienti con fibrillazione atriale.

Disegno dello studioStudio multicentrico, doppio cieco, randomizzato,

che confronta un’eparina a basso peso molecolare, dal-teparina, con ASA nel trattamento immediato di pazien-ti con fibrillazione atriale ed ictus ischemico acuto. Ladoppia cecità è mantenuta somministrando apparente-mente lo stesso trattamento, costituito da fiale di dalte-parina e compresse di placebo oppure da compresse diASA e fiale di placebo.

Criteri di inclusionePazienti di età superiore ai 18 anni con ictus ische-

mico acuto e fibrillazione atriale. La fibrillazione doveva essere documentata median-

te elettrocardiogramma all’ammissione o nelle 24 oreprecedenti l’evento ictale. La randomizzazione al trat-tamento con eparina o ASA era da attuarsi entro 30 oredall’insorgenza dell’evento ictale, a condizione che unaTAC avesse escluso un’emorragia cerebrale.

Criteri di esclusioneManifesta indicazione per una terapia anticoagulan-

te o controindicazione per una terapia antitrombotica;punteggio alla Scandinavian Stroke Scale (SSS) al disotto di 8 (21); grave ipertensione persistente doporipetute misurazioni (sistolica > 200 mm Hg e diastoli-ca > 110 mm Hg); precedente stato grave di invaliditàfisica o mentale in grado di interferire con la valutazio-ne/inquadramento del paziente; presenza di altra gravepatologia o aspettativa di vita inferiore a 6 mesi; gravi-danza ed allattamento.

Popolazione studiata449 pazienti, di età compresa tra 44 e 98 anni, arruo-

lati tra febbraio 1996 e novembre 1998 in 45 centri dellaNorvegia. Complessivamente, i pazienti con ictus cere-brale esaminati dai centri sono stati 7.570, di cui 2.059presentavano anche fibrillazione atriale. Di questi ulti-mi, ne furono esclusi 1.610, mentre 449 presentavano icriteri per essere arruolati nello studio. Le ragioni prin-cipali di esclusione di 1.610 pazienti furono: anticoagu-lazione orale prima dell’ictus (n=676), punteggio SSS

inferiore a 8 (n=403), emorragia cerebrale (n=274),durata dei sintomi oltre 30 ore (n=242), grave stato fisi-co o mentale prima dell’evento ictale (n=113).

Trattamento224 pazienti (50% donne) sono stati trattati con dal-

teparina 100 UI/Kg sottocute due volte al giorno e conuna compressa di placebo una volta al giorno per viaorale, mentre 225 pazienti (61% donne) sono stati trat-tati con una compressa da 160 mg di ASA una volta algiorno per via orale e iniezioni di placebo sottocute duevolte al giorno. Il trattamento veniva iniziato appenapossibile, ma non oltre 30 ore dall’insorgenza dell’ic-tus, e doveva proseguire per 14 giorni (+ 3). Fatta ecce-zione per la maggiore percentuale di donne nel gruppoASA, i fattori prognostici principali nei due gruppi dipazienti sono risultati comparabili e ben bilanciati all’i-nizio del trattamento, con punteggio medio di 39 allavalutazione secondo la SSS in ognuno di essi.

Follow up Durante il periodo di trattamento, è stato valutato lo

stato neurologico dei pazienti (ogni giorno nella primasettimana e a giorni alterni nella seconda) utilizzando laSSS. La TAC veniva eseguita prima della randomizza-zione, dopo sette giorni e in caso di aggravamento cli-nico. In caso di decesso di un paziente durante il tratta-mento, ne doveva essere classificata la motivazione. Lavalutazione del paziente al 14° giorno (o a dimissionipiù precoci) comprendeva alcune misurazioni di esitofunzionale secondo scale standardizzate. I pazientivenivano rivalutati dopo tre mesi.

Eventi misurati Primario: recidiva di ictus ischemico durante i primi

14 giorni. Ictus ischemico ricorrente è stato definito come un

improvviso e persistente (> 48 ore) deterioramento cli-nico, verificatosi dopo le prime 48 ore successiveall’insorgenza dell’ictus, che ha determinato una perdi-ta di tre o più punti nella SSS, originato in un’areavascolare diversa rispetto a quella dell’ictus iniziale.

Secondari: emorragia cerebrale entro 14 giorni, siaasintomatica che sintomatica; progressione dei sintomi;morte per ogni causa durante i 14 giorni; frequenzacombinata di ictus ischemico ricorrente, progressionedei sintomi e decesso nei 14 giorni; esito neurologico al14° giorno, misurato secondo la SSS; esito al 14° gior-no, misurato secondo Barthel Index, Rankin Scalemodificata, International Stroke Trial scale; esito a tremesi secondo International Stroke Trial scale.

RisultatiLa durata media del trattamento è risultata di 13 gior-

ni. 90 pazienti (20% del totale) hanno interrotto il tratta-mento prima dei previsti 14 + 3 giorni per i seguentimotivi: decesso (n=36), emorragia cerebrale (n=7),ictus ricorrente o progressione dei sintomi (n=5), com-plicazioni emorragiche extracerebrali (n=5), tromboem-


28 BIF Gen-Feb 2001 - N. 1

bolia venosa (n=5), frattura del femore (n=1), dimissio-ni precoci dall’ospedale (n=22), non specificato (n=9).Il ricorso a trattamenti concomitanti, non previsti dalprotocollo dello studio, è risultato bilanciato tra i duegruppi. Alla fine del periodo di trattamento, una terapiaanticoagulante orale è stata iniziata in 107 pazienti delgruppo dalteparina e in 110 del gruppo ASA. I principa-li risultati osservati dopo 14 giorni di terapia sono ripor-

tati in Tabella 1. Da essi emerge che alte dosi di un’epa-rina a basso peso molecolare, dalteparina, non si dimo-strano superiori all’ASA nel trattamento immediato dipazienti con ictus ischemico acuto e fibrillazione atria-le, finalizzato alla prevenzione dell’ictus ischemicoricorrente e di qualsiasi altro evento, e al miglioramen-to dell’esito neurologico. Quanto è stato evidenziato al14° giorno è stato confermato a tre mesi.

La frequenza di recidiva di ictus ischemico durante iprimi 14 giorni dall’evento iniziale è stata osservata in 19pazienti su 224 del gruppo dalteparina (8,5%) e in 17pazienti su 225 del gruppo ASA(7,5%). Anche in base aglieventi secondari durante i primi 14 giorni non si è osser-vata una superiorità della dalteparina sull’ASA: emorragiecerebrali sintomatiche 6/224 dalteparina vs 4/225 ASA;emorragie cerebrali sintomatiche e asintomatiche 26/224dalteparina vs 32/225 ASA; progressione dei sintomi nelleprime 48 ore 24/224 dalteparina vs 17/225 ASA; mortali-tà per ogni causa 21/224 dalteparina vs 16/225 ASA. Dif-ferenze non significative di esito funzionale o di mortalitàsono state osservate a 14 giorni e a 3 mesi.

Le evidenze più importanti che emergono dallo studioI risultati dell’indagine sono riassunti dagli stessi

autori: “Lo studio non fornisce alcuna evidenza che altedosi di eparina a basso peso molecolare siano superio-ri all’aspirina nel trattamento di pazienti con ictusischemico acuto e fibrillazione atriale. Lo studio nonesclude tuttavia che si possano ottenere effetti clinici piùlimitati, ma ancora utili, con entrambi i trattamenti. Il

nostro suggerimento è di impiegare aspirina nella faseacuta dell’ictus, considerando l’eventualità di utilizzarebasse dosi di eparina a basso peso molecolare per laprofilassi di tromboembolie venose. La maggior parte diquesti pazienti dovrebbe essere sottoposta a trattamen-to anticoagulante orale a lungo termine, ma la rispostasu quale sia il tempo più favorevole per iniziare la tera-pia non può essere fornita da questo studio”.

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Tabella 1. Eventi dopo 14 giorni di terapia post-ictus

Dalteparina n. (%) ASA n. (%) IC 95% p(pazienti n. 224) (pazienti n. 225)

Evento principaleIctus ischemico ricorrente 19 (8,5%) 17 (7,5%) 0,57÷2,24 0,73

Esiti ed eventi secondariEmorragie cerebrali sintomatiche 6 (2,7%) 4 (1,8%) 0,42÷5,46 0,54Emorragie cerebrali sintomatiche 26 (11,4%) 32 (14,2%) 0,44÷1,43 0,41e asintomaticheProgressione dei sintomi 24 (10,7%) 17 (7,6%) 0,77÷2,82 0,26Morte, per ogni causa 21 (9,4%) 16 (7,1%) 0,69÷2,66 0,40Ictus ischemico ricorrente, 51 (22,8%) 36 (16,0%) 0,96÷2,49 0,074progressione sintomi, decessoIctus ischemico ricorrente, 55 (24,6%) 38 (16,9%) 1,01÷2,54 0,048progressione sintomi, decesso oemorragia cerebrale sintomatica

Emorragia extracerebrale 13 (5,8%) 4 (1,8%) 1,09÷10,6 0,028Tromboembolia venosa 1 (0,4%) 5 (2,2%) 0,02÷1,70 0,22Infarto miocardico acuto 1 (0,4%) 3 (1,3%) 0,3÷3,22 0,62Polmonite 15 (6,7%) 16 (7,1%) 0,45÷1,95 1,0Infezione vie urinarie 8 (3,6%) 5 (2,2%) 0,53÷5,06 0,42


BIF Gen-Feb 2001 - N. 1 29

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Obiezioni, critiche e rilievi allo studio

In una lettera inviata al Lancet daautori italiani (Toni, Argentino, Fieschi– Dipartimento di Scienze Neurologi-che – Università La Sapienza – Roma)(1) sono mosse alcune critiche allo stu-dio. Secondo gli autori della lettera, èinnanzitutto discutibile il modo in cui èstata definita la recidiva di ictus e ilmodo in cui questa è stata differenziatadalla progressione di ictus. Nonostantenon esista un consenso internazionalesui criteri differenziali di questi dueeventi, il deterioramento clinico nellostesso territorio arterioso, quale quellocoinvolto al momento del ricovero, èstato sempre assunto come un peggio-ramento dell’indice ictale, anche quan-do si manifesta fino a una settimanadopo l’inizio dell’ictus. Questi deterio-ramenti tardivi sono tipici di infartimolto estesi, con cospicui edemi cere-brali circostanti, e possono anche esse-re conseguenti ad un effetto nocivoesercitato sul tessuto ischemico cere-brale da fattori sistemici quali il gluco-sio sierico e la temperatura corporea.Sempre secondo Toni et al., non sonostati forniti dati su queste variabili, cosìcome non è stato riportato separata-mente il volume infartuale dei pazienticon recidiva di ictus o con progressionedi ictus. Poiché una TAC cerebrale èstata eseguita al momento del ricovero,dopo 7 giorni o in caso di deteriora-mento clinico, sarebbe stato facile pergli autori dello studio valutare se inuovi sintomi fossero conseguenti anuovo ictus o a progressione di quello

iniziale.La sola recidiva inequivocabile è

quella originata in un’area vascolarediversa rispetto a quella dell’ictus inizia-le, come correttamente gli autori dellaricerca hanno stabilito per i casi che simanifestano entro 48 ore. Poiché il dete-rioramento dell’ictus dopo 48 ore puòspiegare l’elevato tasso di recidive nellostesso territorio arterioso distintamenteda quelle originate in un’area arteriosadiversa, non è possibile quantificarel’entità di questa sovrastima. Tuttavia, ilconfronto sia con l’International StrokeTrial (2) che con il Trial of ORG 10172in Acute Ischaemic Stroke Treatment(TOAST) (3) suggerisce un’incidenzada 2 a 5 volte più elevata della recidivaprecoce nello studio di Berge et al. Que-sta sorprendente diversità, piuttosto cheindicare una differenza peraltro inspie-gabile nella popolazione dello studio,conferma che la diagnosi di recidiva diictus in questa ricerca non è in armoniacon i dati della letteratura. Ciò è altresìsuggerito dall’ipotesi postulata da Bergeet al., secondo i quali la mancanza dieffetto dell’eparina a basso peso mole-colare sulla recidiva precoce può esserespiegata sulla base di altri meccanisminon trombotici all’origine della recidivaictale, quali sostanze neurotossiche ol’edema vascolare, meccanismi invecenoti per essere invocati quali cause puta-tive di deterioramento dell’ictus.

In conclusione, secondo gli autoridella lettera, lo studio, più che dimo-strare l’inefficacia dell’eparina a basso

peso molecolare nel prevenire la recidi-va di ictus, conferma l’inefficacia del-l’anticoagulazione nel prevenire o arre-stare la progressione dell’ictus. Risposta degli Autori

Nella lettera di Toni et al. vienesollevato il problema che nello studiopossano essere state falsamente clas-sificate progressioni sintomatichecome recidive di ictus. Gli autori dellaricerca concordano che possa essercistata un’erronea classificazione allarandomizzazione, ma non pensanoaffatto che la classificazione conser-vativa di recidiva proposta da Toni etal. rifletta la realtà biologica in modopiù accurato. Gli autori della letterasuggeriscono che la definizione direcidiva di ictus dovrebbe essere con-fermata da un nuovo, secondo infarto,a una TAC cerebrale, o da nuovi sin-tomi originati da un diverso territoriovascolare. Berge et al. affermano che,nello studio da loro condotto, questicriteri sono stati rigorosamente appli-cati solo nelle prime 48 ore, quando ilrischio di progressione dei sintomi èpiù elevato. In base alla loro esperien-za, le indagini alla TAC non sono suf-ficientemente sensibili per individua-re reinfarti di più piccola entità,sovrapposti alle più estese modifica-zioni che avvengono nella fase acuta(es., ipodensità, edema, emorragia), ela ritardata comparsa dell’infarto puòessere falsamente interpretata comeun nuovo evento. Infarti ricorrentipossono inoltre manifestarsi nello

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stesso territorio vascolare dove èavvenuto il primo infarto, e gli autoridella ricerca reputano che i criteriproposti nella lettera potrebbero gros-solanamente sottostimare il rischio direcidiva di ictus.

Toni et al. ritengono che le stime dipiù bassa incidenza nell’IST (2) eTOAST (3) siano più vicine all’inci-denza reale di recidiva ictale. Tuttavia,la più bassa incidenza in quegli studinon era una conseguenza di una defini-zione più conservativa. I criteri diagno-stici di recidiva di ictus non erano nep-pure definiti, ma erano lasciati alladiscrezione dei singoli ricercatori.Oltre a ciò, la diagnosi era fatta inmodo retrospettivo alla fine del tratta-mento, e Berge et al. ritengono che inquegli studi la recidiva di ictus non siastata più validamente definita o piùattendibilmente riportata. La classifica-zione adottata nello studio può nonessere ideale, ma fornisce per la primavolta una classificazione operativa e subase clinica ben definita per l’impiegoin studi su ictus acuto.

1. Toni D et al. Heparin versus aspirin inischaemic stroke. Lancet 2000;356:504.

2. International Stroke Trial CollaborativeGroup. The International Stroke Trial(IST): a randomised trial of aspirin, sub-cutaneous heparin, both, or neitheramong 19435 patients with acute ischae-mic stroke. Lancet 1997;349:1569-81.

3. The Publications Committee for the Trialof ORG 10172 in Acute Stroke Treat-ment (TOAST) Investigators. Low mole-cular weight heparinoid, ORG 10172(danaparoid), and outcome after acuteischemic stroke: a randomized controlledtrial. JAMA 1998;279:1265-72.

In una seconda lettera di autoriinglesi (1), si sottolinea che Berge etal. hanno sollevato con il loro studioun problema veramente rilevante sulruolo dell’aspirina e della terapia anti-coagulante nel trattamento precoce dipazienti con ictus acuto, ma non sonoriusciti a confermare se l’anticoagula-zione con eparina a basso peso mole-colare sia superiore a 160 mg di aspi-rina al giorno nella prevenzione direcidiva di ictus o nel miglioramento

di esito clinico. L’IST (2) e il ChineseAcute Stroke Trial (CAST) (3) hannodovuto randomizzare complessiva-mente circa 40.000 pazienti per dimo-strare piccoli ma significativi beneficidell’aspirina nella prevenzione dellarecidiva di ictus. Un’analisi di un sot-togruppo di pazienti con fibrillazioneatriale, trattati nell’IST con eparinanon frazionata a dosi fisse, non avevaevidenziato con questo trattamento unbeneficio netto. Pertanto, non sorpren-de che Berge et al. riportino un risulta-to negativo, visto che nel loro studiosono stati randomizzati solo 449pazienti.

L’ictus è una condizione eterogenea,con grandi variazioni nell’esito clinico,dipendenti da molti fattori, compresi lalocalizzazione e la dimensione dell’in-farto. La terapia antiaggregante e anti-coagulante può solo produrre un mode-sto effetto. Inoltre, gli effetti biologicidi queste sostanze sono variabili. Esistela dimostrazione che pazienti colpiti daictus, mentre sono sotto aspirina, pre-sentano un grado di aggregazione pia-strinica, che può essere soppressa dadosi più elevate di aspirina. Una deter-minata dose di questo farmaco può pro-durre livelli differenti di inibizione pia-strinica nei diversi individui. In modosimile, una determinata dose di eparinapuò produrre gradi diversi di anticoa-gulazione. Pertanto, vi sono moltevariabili che possono confondere irisultati di uno studio clinico. Per supe-rare questi elementi confondenti nellaricerca sull’ictus, i ricercatori devonorandomizzare un numero veramenteelevato di pazienti o randomizzare ungruppo più omogeneo di pazienti (es.,quelli con infarto all’arteria cerebralemediana) per provare ad assicurare uneffetto biologico uniforme del farmacousato.

Lo studio di Berge et al. è di piccoledimensioni, le dosi impiegate di dalte-parina (200 UI/Kg/die) e di aspirina(160 mg/die), benché usate in altristudi, sono ancora alquanto arbitrarie, enon sono state eseguite misure dell’ef-fetto biologico di questi farmaci. Poi-ché è facile misurare il livello di anti-

coagulazione e sta diventando possibi-le misurare accuratamente la funziona-lità piastrinica, gli autori della letteraritengono che gli studi futuri dovrebbe-ro includere una misura dell’attivitàanticoagulante ed antiaggregante, cosìche la dose di ciascun farmaco sommi-nistrato non debba essere arbitraria.Sarà più difficile reclutare pazienti perquesti studi, che però consentiranno digiungere a risposte utili con maggioreprobabilità.

Risposta degli AutoriPereira e Warburton discutono sulla

possibilità che i risultati dello studioscontino l’inadeguatezza delle posolo-gie dei farmaci utilizzati. La dose dieparina utilizzata, sottolineano gliautori dello studio, era uguale a quellautilizzata per il trattamento della trom-boembolia venosa, ma leggermentepiù bassa della dose utilizzata per iltrattamento di sindromi coronaricheacute (100 UI/Kg vs 120 UI/Kg duevolte al giorno); l’attività biologica èstata misurata dopo una settimanamediante un metodo cromogenico incampioni di sangue raccolti 3-4 oredopo l’iniezione. L’attività medianaanti-fattore Xa era 0,63 UI/ml (25-75percentili 0,44-0,78, n=152). La misu-razione della funzione piastrinica nonè facilmente realizzabile in uno studiomulticentrico. Tuttavia, una meta-ana-lisi dell’effetto della terapia antiaggre-gante ha evidenziato che dosaggioscillanti tra 75 mg e 325 mg eranotutti efficaci, ed anche se la dose otti-male deve essere ancora stabilita, unadose da 160 mg al giorno viene spessoraccomandata.

1. Pereira AC, Warburton E. Heparin ver-sus aspirin in ischaemic stroke. Lancet2000;356:504.

2. International Stroke Trial CollaborativeGroup. The International Stroke Trial(IST): a randomised trial of aspirin, sub-cutaneous heparin, both, or neitheramong 19435 patients with acute ischae-mic stroke. Lancet 1997;349:1569-81.

3. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Col-laborative Group. CAST: randomisedplacebo-controlled trial of early aspirinuse in 20,000 patients with acute ischae-mic stroke. Lancet 1997;349:1641-9.

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BIF Gen-Feb 2001 - N. 1 31

ABC DEGLI STUDI CLINICI

La sperimentazione controllata e randomizzata(RCT - dall’inglese randomised controlled trial) èattualmente il miglior metodo per confermare il valoreo per provare l’efficacia di un trattamento, per evitare ladiffusione di rimedi inutili o per documentare la noci-vità di una terapia convenzionale abitualmente impie-gata. È quindi necessario impostare sperimentazionicliniche per risolvere incertezze terapeutiche e permigliorare la cura dei pazienti. Tuttavia, il disegno e larealizzazione di un RCT solleva un importante proble-ma etico che riguarda la necessità di garantire la sicu-rezza dei pazienti durante un follow up di mesi o didiversi anni in una condizione di doppia cecità.

Etica della conduzione di una sperimentazione clinicaI pazienti e i medici coinvolti in un RCT non pos-

sono monitorare personalmente la conduzione dellostudio e quindi non sono in grado di decidere se siaetico continuare la sperimentazione in condizione didoppia cecità nel caso in cui, da indagini svolte nelcorso della ricerca o da risultati ottenuti in altre ricer-che, sia emerso che uno dei trattamenti che vengonosperimentati risulti più efficace dell’altro. A chi spettaallora il compito di assumere le decisioni che riguar-dano la sicurezza dei pazienti? La decisione di inter-rompere una sperimentazione clinica non può infattiessere assunta né dal comitato direttivo responsabiledella conduzione della ricerca (steering committee),dato che ha un interesse diretto nella conclusionefavorevole della sperimentazione, né dall’azienda chefinanzia la sperimentazione, dato che ha di solito giàinvestito ingenti risorse umane ed economiche nel-l’avvio della sperimentazione. Al fine di proteggere ipazienti da eventi avversi imprevisti che possonocomparire nel corso della sperimentazione, viene disolito istituito un comitato di ricercatori indipendentiche non sono impegnati nel progetto di ricerca e chenon fanno parte dell’azienda che finanzia lo studio.Questo comitato è generalmente chiamato Comitatodi controllo dei dati e della sicurezza (DSMB - dal-l’inglese Data and Safety Monitoring Board) ed èresponsabile della sicurezza dei pazienti attuali e futu-ri coinvolti nella sperimentazione (1).

Negli Stati Uniti, l’istituzione di un DSMB venneinizialmente raccomandata dal National Heart, Lung,and Blood Institute (2) nel corso della programmazio-ne del Coronary Drug Project (3). Lo scopo era quel-lo di affidare a un comitato esterno indipendente, laformulazione di raccomandazioni al comitato diretti-vo e allo sponsor sugli aspetti etici riguardanti la con-

duzione della ricerca. Da allora, in tutti gli RCT conun lungo follow up, viene istituito un DSMB che ha ilcompito di monitorare l’andamento della ricerca attra-verso i risultati ottenuti dalle analisi ad interim e divalutare se altre ricerche abbiano dimostrato l’effica-cia di uno dei trattamenti in sperimentazione. Inentrambi i casi, il DSMB ha il potere di porre fine allasperimentazione in anticipo o di apportare modificheal protocollo (4,5). Poiché la responsabilità primariadel DSMB è quella di proteggere l’interesse delpaziente, i membri di tale comitato devono preservarela loro indipendenza sia rispetto al comitato direttivosia rispetto allo sponsor.

Interrompere o non interrompereL’interruzione prematura di una sperimentazione cli-

nica è una regola che può/deve essere applicata per sal-vaguardare i pazienti coinvolti nella ricerca che ovvia-mente non sono in grado di decidere se continuare iltrattamento. Tale decisione scaturisce da due principalimotivazioni:

a) i dati raccolti durante le analisi ad interim mostra-no che uno dei trattamenti offre risultati migliori (opeggiori) dell’altro;

b) i dati ricavati da altre ricerche forniscono proveconvincenti, in base alle quali non risulta più etico con-tinuare a trattare i pazienti con un farmaco che si èdimostrato efficace ovvero che ha dimostrato la suapericolosità.

Per monitorare attentamente e periodicamente iprogressi di una ricerca, durante le sperimentazioni alungo termine (per più di 2 anni) vengono condotteanalisi ad interim (di solito ogni 6 mesi) per verifica-re se emergono benefici o rischi dal confronto tra itrattamenti studiati. Le sperimentazioni possono per-tanto essere interrotte in seguito alla comparsa dieffetti benefici o negativi: per tali valutazioni si devo-no adottare limiti statistici restrittivi, al fine di evitarela dimostrazione dell’efficacia terapeutica sulla basedei dati ricavati da pochi pazienti seguiti per un breveperiodo e che hanno beneficiato del trattamento soloper caso. I risultati delle analisi ad interim nondovrebbero essere accessibili né ai membri del comi-tato direttivo né allo sponsor che, sulla base di infor-mazioni intermedie, potrebbero ridisegnare o adattareil protocollo per ridurre l’impatto di dati negativi o perenfatizzare i benefici riscontrati. Pertanto, i risultatirelativi alla sicurezza ricavati dalle analisi ad interimvengono esaminati esclusivamente dai membri delDSMB che ha la facoltà di interrompere una ricerca

Quando si può/deve interrompere una sperimentazioneclinica

non appena si evince un profilo di efficacia superioreo di tossicità.

Ricerche interrotteDisponiamo di diversi esempi in letteratura di speri-

mentazioni interrotte prematuramente in seguito allaprecoce dimostrazione di efficacia del farmaco.

Il Beta-Blocker Heart Attack Trial (6) era stato pro-gettato per confrontare l’efficacia del propranololorispetto al placebo nel ridurre la mortalità in 3.837pazienti sopravvissuti a infarto miocardico acuto. Lasperimentazione fu terminata nove mesi prima del pre-visto, poiché già allora il 7,2% dei pazienti trattati conpropranololo erano deceduti in confronto al 9,8% delgruppo placebo (con una riduzione relativa della mor-talità del 26%).

Il Boston Area Anticoagulation Trial (BAATAF) (7)fu interrotto nel mese di aprile 1990 a causa di una chia-ra evidenza a favore del warfarin rispetto al placebo neltrattamento di 420 pazienti affetti da fibrillazione atria-le non reumatica.

L’obiettivo del Cardiac Arhythmias SuppressionTrial (CAST) (8) era stato quello di valutare l’effetto ditre farmaci antiaritmici (flecainide, encainide e morici-zina) in pazienti con aritmie ventricolari asintomatichedopo infarto miocardico acuto. Tale sperimentazione fuinterrotta a causa degli evidenti risultati negativi delgruppo trattato con flecainide. Dall’analisi ad interimeseguita dopo due anni, era stata riscontrata infatti unamaggiore mortalità nel gruppo di pazienti trattati (7,7%nel gruppo flecainide e 3,0% nel gruppo placebo).

Recentemente, nell’ambito dell’Antihypertensiveand Lipid Lowering to Prevent Heart Attack Trial(ALLHAT) (9), è stato interrotto il braccio di pazientitrattati con doxazosina. In questa ricerca era stata con-frontata l’efficacia di 4 tipi di farmaci (clortalidone,doxazosina, amlodipina e lisinopril) in 24.335 pazientiaffetti da ipertensione e da almeno un altro fattore dirischio coronarico. Il tasso di mortalità era simile neigruppi doxazosina e clortalidone, tuttavia, venne dimo-strato che l’incidenza di insufficienza cardiaca conge-stizia era raddoppiato (RR=2,04; IC 95%: 1,79 ÷ 2,32).Poiché nessun’altra differenza è emersa tra gli altri trat-tamenti, la sperimentazione è tuttora in corso per valu-tare l’efficacia relativa dei tre restanti farmaci.

Talvolta, invece, le sperimentazioni vengono inter-rotte impropriamente.

Nel Cardiac Arrest Study Hamburg (CASH) (10), adesempio, era stato posto l’obiettivo di confrontare l’in-cidenza di morte improvvisa, di mortalità cardiaca e dimortalità totale tra quattro trattamenti (amiodarone,propafenone, metoprololo e defibrillatore impiantabi-le). Lo studio venne interrotto poiché nel gruppo pro-pafenone, nonostante il tasso di mortalità fosse simile,venne osservato un maggiore numero di casi di fibrilla-zione ventricolare fatale e di tachicardia ventricolare.Tuttavia, non vennero adottati criteri abbastanza rigo-rosi per valutare il livello statisticamente significativo enon venne eseguita l’usuale correzione per confrontimultipli. In base ai risultati parziali di quel trial, non si

è pertanto raggiunta la prova che il propafenone siameno sicuro degli altri farmaci; se la ricerca fosse statacondotta fino alla scadenza prevista, si sarebbe ottenu-ta una migliore comprensione dell’effetto relativo deitrattamenti studiati.

A volte, le aziende sponsor esercitano delle pressio-ni sul DSMB per interrompere un trial in base a consi-derazioni commerciali piuttosto che scientifiche (11),quando si rendono conto dalle analisi ad interim che irisultati difficilmente riusciranno a dimostrare un effet-to positivo del farmaco da loro prodotto.

Purtroppo, le sperimentazioni cliniche a lungo termi-ne stanno diventando sempre più costose e lo sponsorcerca di evitare ulteriori investimenti quando sorge ilsospetto che non si possa raggiungere un risultato posi-tivo. In tali casi, il DSMB ha il diritto e il dovere di con-tinuare la sperimentazione fino al termine che era statoprestabilito, poiché non è raro il caso che, dopo un ade-guato follow up, le curve di sopravvivenza dei pazientitrattati e di quelli appartenenti al gruppo placebocomincino a divergere.

Interruzioni in base a evidenze esterneInfine, una ricerca può essere interrotta in seguito a

evidenze esterne che emergono durante lo studio.È il caso, ad esempio, della seconda parte del GISSI-Prevention study (GISSI-P) (12), nel quale 4.271pazienti con pregresso infarto miocardico e con cole-sterolemia totale > 200 mg/dL furono randomizzati adun trattamento per ridurre il colesterolo (pravastatina20 mg al giorno) o a nessun trattamento. Quando ilGISSI-P iniziò nel 1993, diversi dati dimostravano l’ef-ficacia degli inibitori della HMG-CoA reduttasi perridurre alti livelli sierici di colesterolo, ma non vi eraalcuna prova che sul lungo termine essi riducessero lamortalità e gli eventi ischemici. Al momento dell’iniziodella ricerca, si era considerato etico randomizzare ipazienti con colesterolemia > 200 mg/dL al trattamen-to con pravastatina o placebo. L’anno seguente furonopubblicati i risultati dello studio 4S (13), condotto supazienti di mezza età affetti da malattia coronarica elivelli di colesterolemia compresi tra 210 e 310 mg/dL.Dopo 5,4 anni di terapia, la mortalità totale diminuì dal12% con placebo all’8% con simvastatina (RRR=30%)e la combinazione di eventi coronarici maggiori dimi-nuì rispettivamente dal 28% al 19% (RRR=34%). Per-tanto, continuare a includere nello studio i pazienti chepresentavano alti livelli sierici di colesterolo non erapiù etico e una prima modifica del protocollo fu sugge-rita dal DSMB e approvata dal comitato direttivo: daquel momento solo pazienti con colesterolemia < 250mg/dL potevano essere randomizzati e i singoli cardio-logi potevano decidere se sottoporre a trattamento ipazienti con valori più alti di colesterolo.

Nel 1996, furono pubblicati i risultati di un’altraampia sperimentazione clinica ben condotta su pazien-ti con precedente infarto miocardico, assegnati a rice-vere 40 mg al giorno di pravastatina o placebo (14). Inquesto studio vennero inclusi anche i pazienti con bassio moderati livelli di colesterolemia (< 240 mg/dL) e la


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frequenza di eventi coronarici fatali e infarto non fatalesi ridusse del 24% nei pazienti trattati con pravastatina.A questo punto, i ricercatori del GISSI-P non si trova-rono più nella condizione etica d’incertezza, poichéormai erano a conoscenza del fatto che la pravastatinarisultava più efficace del placebo. Il DSMB e il comita-to direttivo decisero pertanto di porre fine alla secondarandomizzazione dello studio.

ConclusioniIn molte circostanze, la decisione d’interrompere o

non interrompere una sperimentazione clinica inseguito alla dimostrazione dell’efficacia o della noci-vità di uno dei trattamenti in sperimentazione è uncompito molto complesso. Dagli esempi discussi inquesto articolo, è chiaro che l’indipendenza delDSMB sia uno strumento essenziale per salvaguarda-re la sicurezza dei pazienti e per garantire, a medici epazienti coinvolti nella ricerca, la conduzione di unasperimentazione clinica in condizioni etiche. Interessinon scientifici e pressioni economiche possono forza-re una risoluzione indipendente, tuttavia l’interessedei pazienti, presenti o futuri, dei medici e del pro-gresso scientifico dovrebbe rappresentare la base perogni decisione, in modo che ogni altra interferenzavenga bandita.

Ampie parti di questo articolo sono state tratte dallapubblicazione: To stop or not to stop a clinical trial:That is the problem. Ital Heart J 2000;1:821-3. L’Edi-tore dell’Italian Heart Journal ha concesso l’autorizza-zione alla riproduzione sul BIF.

1. DeMets DL et al. The agonising negative trend in monito-ring of clinical trials. Lancet 1999;354:1983-8.

2. Heart Special Project Committee. Organization, review,and administration of cooperative studies: A report from

the Heart Special Project Committee to the National AdvisoryHeart Council. May 1967. Controll Clin Trial 1988;9:137-48.

3. Fleming TR, DeMets DL. Monitoring of clinical trials: issuesand recommendations. Controll Clin Trial 1993;14:183-97.

4. Pocock SJ. When to stop a clinical trial. BMJ 1992;305:235-40.

5. Schwartz PJ et al. The early termination of clinical trials: cau-ses, consequences, and control - with special reference to trialsin the field of arrhythmias and sudden death. Circulation1994;89:2892-907.

6. Beta-Blocker Heart Attack trial Research Group. A randomi-zed trial of propranolol in patients with acute myocardialinfarction. I: Mortality results. JAMA 1982;247:1707-14.

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8. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) II Investi-gators. Effect of the antiarrhythmic effect of encainide and fle-cainide on mortality in a randomized trial of arrhythmias sup-pression after myocardial infarction. N Engl J Med1989;321:406-12.

9. The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to Pre-vent heart Attack Trial (ALL-HAT). Major cardiovascularevents in hypertensive patients randomized to doxazosin vschlorthalidone. JAMA 2000;283:1967-75.

10. Siebels J et al. ICD versus drugs on cardiac arrest survivors:preliminary results of the Cardiac Arrest Study Hamburg.PACE 1993;16:552-8.

11. A curious stopping rule from Hoechst Marion Roussel. Lancet1997;350:155.

12. GISSI Prevenzione Investigators. Effects of the low-dose (20mg) pravastatin GISSI Prevenzione trial in 4,271 patients withrecent myocardial infarction: Do stopped trials contribute tooverall knowledge? Ital Heart J 2000;1:810-20.

13. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomisedtrial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronaryheart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S). Lancet 1994;344:1383-9.

14. Sacks FM et al. for the Cholesterol and Recurrent Events TrialInvestigators. The effect of pravastatin on coronary eventsafter myocardial infarction in patients with average choleste-rol levels. N Engl J Med 1996;335:1001-9. B

iblio

graf

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ERRATA-CORRIGE

Negli elenchi dei medicinali sottoposti a nota pubblicati nel BIF 5-6:2000, alle pagine 65 e 75 si elimina la specialità Des-feral (a base di deferossamina) nella confezione “2G/20ML POLV E SOLV PER SOLUZ INIETT” della Ditta Novartis(AIC: 20417034).


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I risultati degli studi clinici sono spesso presentatiin termini di riduzione relativa di rischio (RRR) dieventi sfavorevoli osservata in un gruppo di pazientisottoposti a trattamento in sperimentazione (EER =Experimental Event Rate) rispetto a un gruppo dicontrollo (CER = Control Event Rate). La riduzionedel rischio relativo, di solito espressa in valore per-centuale, è un indicatore che, se non completato daulteriori elementi di valutazione, può enfatizzare l’ef-ficacia del trattamento al di là del suo significato cli-nico reale. L’esempio di seguito riportato ne dà spie-gazione.

Supponiamo che, in uno studio, 10.000 pazientisiano trattati con un farmaco sperimentale e altrettanti(gruppo di controllo) con placebo, e che siano com-plessivamente evidenziati 1.000 eventi sfavorevoli nelgruppo sperimentale e 2.000 nel gruppo di controllo. LaEER è pari al 10% e la CER al 20%. La RRR nel grup-po trattato è del 50%.

In un’altra ricerca clinica, in cui uno stesso numerodi pazienti è stato sottoposto a trattamento sperimenta-le o di controllo, si osservano rispettivamente 100(EER = 1%) e 200 (CER = 2%) eventi sfavorevoli.Anche in questo caso la RRR nel gruppo trattato è del50%.

Lo stesso valore RRR (50%) si ottiene se la EER èpari allo 0,1% (10 casi) e la CER allo 0,2% (20 casi)oppure se la EER è 0,01% (1 evento) e la CER 0,02%(2 eventi).

Da tutto ciò deriva che, se la RRR è enucleata dal-l’incidenza reale dell’evento che in una data condizio-ne clinica si desidera prevenire, è limitatamente signi-ficativa e poco utile al medico.

La riduzione assoluta del rischio (ARR) è la diffe-renza tra la quota di eventi osservati nel gruppo speri-mentale e nel gruppo di controllo. Nei quattro casi cita-ti, mentre la RRR è sempre del 50%, la ARR è, in ter-mini percentuali, rispettivamente del 10%, 1%, 0,1%,0,01%. Detto in altro modo, rispetto al gruppo di con-trollo, nel primo esempio su 100 pazienti trattati 10 pre-sentano una riduzione del rischio di eventi sfavorevoli;negli altri tre casi, 1 paziente vedrà il rischio di eventiridotto rispettivamente ogni 100, 1.000, 10.000 pazientitrattati.

Il reciproco della riduzione assoluta del rischio per-mette di conoscere il numero di pazienti che devonoessere trattati per prevenire un evento. Questo è l’NNT(Number Needed to Treat), un indicatore particolar-mente utile in campo clinico in quanto offre al medicola possibilità di ragionare in termini di efficacia e di uti-lità clinica (ma anche di inefficacia, o di scarsa effica-cia, o di limitata utilità) di un trattamento oppure diconfrontare i vantaggi ottenibili da una serie di inter-venti finalizzati a un determinato obiettivo.

Formule

I concetti sopra riportati possono essere trasformati informule matematiche, come di seguito riportato.

Incidenza di EER = numero di eventi nel gruppo sperimentalenumero di soggetti del gruppo sperimentale

Incidenza di CER = numero di eventi nel gruppo di controllonumero di soggetti del gruppo controllo

% RRR = (CER – EER) x 100

CER

ARR = CER – EER

NNT per prevenire un evento = 1

ARR

Esempio di applicazione delle formule ai risultati diuno studio clinico

StudioFracture Intervention Trial: studio di prevenzione

secondaria, doppio cieco controllato e randomizzato,sull’efficacia dell’alendronato nel ridurre la frequenzadi fratture vertebrali e non, in donne in post-menopausacon bassa densità minerale ossea e precedenti fratturevertebrali (Black DM et al. Lancet 1996;348:1535-41).

Numero di soggetti2.027 donne in post-menopausa, di età compresa tra

55 e 81 anni (media 71 anni), con densità di massa osseaa livello del collo del femore < 0,68 g/cm2 e con una o

Prescrivere in base ai numeriInterpretare con obiettività i dati numerici degli studi clinici – e i risultati che ne derivano – richiede una valutazioneattenta del loro significato in relazione a diversi fattori, quali il numero di soggetti coinvolti, l’importanza e la grav-ità delle patologie considerate e degli eventi misurati nonché la rilevanza in termini di trasferibilità degli effettiosservati.Non sempre, tuttavia, i risultati vengono espressi utilizzando gli indicatori che possono descrivere in modo più imme-diato l’effettiva validità del trattamento sperimentato. Per evitare di enfatizzare certi risultati è opportuno saperderivare dai dati presentati gli indicatori più idonei per una valutazione più completa e conseguentemente perun’adeguata prescrizione.


BIF Gen-Feb 2001 - N. 1 35

più fratture vertebrali. Follow up di 36 mesi, con radio-grafia vertebrale laterale all’inizio, dopo 24 e 36 mesi.

TrattamentoAlendronato 5 mg al giorno per 24 mesi, aumentati

successivamente a 10 mg al giorno (gruppo sperimen-tale: 1.022 donne) vs placebo (gruppo di controllo:1.005 done).

Misura di esito principale Nuove fratture vertebrali cliniche e morfometriche.

Misura di esito secondarioFrattura del femore (il trial prevedeva anche altre

fratture)

RisultatiNuove fratture vertebrali morfometriche: gruppo

alendronato 78, gruppo placebo 145.Frattura del femore: gruppo alendronato 11, gruppo

placebo 22.

Calcoli• Esito principaleIncidenza di fratture vertebrali gruppo alendronato

(EER) = 78_ = 0,077 (8%)1022

Incidenza di fratture vertebrali gruppo placebo

(CER) = 145 = 0,145 (15%)1005

Riduzione relativa del rischio

% (RRR) = (0,145 – 0,077) x 100 = 47%0,145

Riduzione assoluta del rischio(ARR) = (0,145 – 0,077) = 0,068 (7%)

Numero di pazienti da trattare per prevenire una nuovafrattura vertebrale

NNT = _1_ = 14 soggetti0,068

• Esito secondarioIncidenza di frattura del femore gruppo alendronato

(ERR) = 11_ = 0,011 (1,1%)1022

Incidenza di frattura del femore gruppo placebo

(CER) = 22_ = 0,022 (2,2%)1005

Riduzione relativa del rischio

% (RRR) = (0,022 – 0,011) x 100 = 50%0,022

Riduzione assoluta del rischio (ARR) = (0,022 – 0,011) = 0,011 (1,1%)

Numero di pazienti da trattare per prevenire una frattu-ra del femore

NNT = _1__ = 99 soggetti0,011

Considerazioni finali

1. I risultati del Fracture Intervention Trial evidenziano una riduzione del 47% nell’incidenza di nuove fratturevertebrali (morfometriche) in pazienti trattate per 3 anni con alendronato, rispetto ai controlli. Questa espres-sione (RRR), statisticamente corretta, non riassume però appieno il significato clinico della ricerca.

2. Osservando i risultati numerici dello studio, si rileva infatti che l’incidenza di nuove fratture vertebrali è statadell’8% nelle donne trattate con alendronato e del 15% nei controlli. La differenza fra i due valori di incidenza,pari al 7%, rappresenta la riduzione assoluta del rischio.

3. Detto in altri termini, se si trattano 100 donne in post-menopausa, con precedenti fratture, per 3 anni con alen-dronato, si evitano nuove fratture in 7 di esse; 93 sono invece trattate, per lo stesso periodo, senza beneficio.

4. Questo risultato è efficacemente esprimibile utilizzando l’indicatore NNT, cioè devono essere trattate per 3 anni14 donne in post-menopausa per evitare una nuova frattura vertebrale.

5. Lo stesso percorso può essere seguito per valutare RRR, RRA e NNT relative alla misura di esito secondario“prevenzione della frattura del femore”: in base ai dati, appare ancora più eclatante che ad una RRR del 50%corrisponda una ARR dell’1,1% e un NNT pari a 99.

6. È stato dimostrato che quando i risultati di uno studio sono espressi solo come RRR, i medici sono indotti adinterpretarli in termini falsamente ottimistici; è pertanto necessario, nella valutazione degli studi terapeutici,esaminare anche la ARR e l’NNT da essa ricavato.


36 BIF Gen-Feb 2001 - N. 1

Trattando dell’alendronato e del Fracture Inter-vention Trial nelle pagine precedenti, il titolo dellarubrica poteva essere, oltre a “PRESCRIVERE INBASE AI NUMERI”, anche “PRESCRIVERE NELRISPETTO DELLE EVIDENZE CLINICHE RAG-GIUNTE”. Ne spieghiamo i motivi. Quando la CUFcollocò l’alendronato in classe A limitatamente a“trattamento continuativo per almeno un anno per laprofilassi secondaria di fratture osteoporotiche indonne con fratture di femore o di almeno un corpovertebrale non dovute a traumatismi efficienti, verifi-catesi dopo la menopausa” (nota 79, in vigore fino al23.02.01), prese tale decisione in considerazione delfatto che solo in pazienti con queste caratteristicheera stato documentato in maniera convincente unbeneficio terapeutico, pur se di moderata entità.

Contro tale decisione si sono susseguite nel tempoistanze di medici, richieste da parte di rappresentan-ze dei malati, lettere di difensori civici, interrogazioniparlamentari, trasmissioni televisive: tutte accusava-no la CUF di discriminare i maschi colpiti da osteo-porosi, visto che aveva autorizzato l’alendronato econcesso la sua rimborsabilità solo alle donne osteo-porotiche in post-menopausa.

Il “caso alendronato” è invece esemplare ed esem-plificativo nel dimostrare che la registrazione e lacessione gratuita di un farmaco per determinate indi-cazioni terapeutiche da parte della CUF avvengononel rispetto dei risultati conseguiti mediante indaginiopportunamente condotte, e mirano esclusivamentealla tutela e al rispetto dei pazienti nella misura in cuisono garantite le loro esigenze di cura sulla base delleevidenze scientifiche raggiunte.

Il razionale della nota 79 si fondava, infatti, suirisultati di indagini condotte esclusivamente su donnein post-menopausa, con bassa densità di massa osseae una o più fratture vertebrali, tanto che le stessequattro aziende farmaceutiche titolari di specialità abase di alendronato ne avevano richiesto la registra-zione (e non potevano fare diversamente) per la solaindicazione “trattamento delle donne in età post-menopausale”. D’altra parte, di norma, non vale inmedicina la proprietà transitiva: siccome il farmacoX si è dimostrato efficace nei pazienti di sesso femmi-nile allora significa che funziona anche in quelli di

sesso maschile; occorre dimostrarlo (per esempio,qualsiasi medico si guarderebbe bene dal sommini-strare ai maschi il raloxifene in quanto efficace perl’osteoporosi femminile).

In definitiva, poiché inizialmente l’alendronato nonera stato sperimentato nelle osteoporosi maschili e nonsi conosceva la sua efficacia e tossicità nell’uomo, laCUF fu obbligata ad escluderlo dalla rimborsabilitàper tale condizione. Se avesse concesso l’autorizzazio-ne per il trattamento delle osteoporosi maschili e il rim-borso a carico del SSN, avrebbe agito in modo scorret-to sul piano scientifico ed illegittimo su quello ammini-strativo.

Molto di recente, è stata dimostrata l’efficacia del-l’alendronato nella profilassi secondaria di frattureosteoporotiche dell’uomo. In base a tali risultati, leaziende farmaceutiche hanno richiesto di estenderel’indicazione del farmaco; la CUF ha ritenuto pro-bante la documentazione presentata ed ha esteso l’in-dicazione e la cessione gratuita delle specialità a basedi alendronato all’osteoporosi maschile.

Con l’occasione, si vuole ricordare che la normain vigore prevede che il medico, nel prescrivere unmedicinale, deve attenersi alle indicazioni terapeu-tiche, alle vie e alle modalità di somministrazionepreviste al momento della sua autorizzazioneall’immissione in commercio e che qualsiasi conse-guenza indesiderata derivasse al paziente dall’im-piego di un medicinale per un’indicazione o secon-do una modalità non autorizzate ricadrebbe esclu-sivamente sotto la sua responsabilità, anche aglieffetti penali. Si sottolinea anche che l’utilizzo diun farmaco per indicazioni non autorizzate, osecondo modalità non previste, è possibile in sin-goli casi, sotto la diretta responsabilità del medicoe previa informazione del paziente e acquisizionedel consenso dello stesso, qualora il prescrittoreritenga, in base a dati documentabili, che il pazien-te non possa essere utilmente trattato con medici-nali per i quali sia già approvata quella indicazio-ne terapeutica o quella via o modalità di sommini-strazione e purché tale impiego sia noto e conformea lavori apparsi su pubblicazioni scientificheaccreditate in campo internazionale (v. BIF1999;1-2:35-9).

Alendronato e rimborsabilità

EDITORIALE

BIF Gen-Feb 2001 - N. 1 37

NOTIZIE DAL DIPARTIMENTO

Sperimentazione clinica dei medicinali: il Ministerodella Sanità istituisce l’Osservatorio Nazionale

Il Ministero della Sanità – Dipartimento per la Valu-tazione dei Medicinali e la Farmacovigilanza (DVMF),alla luce del nuovo quadro normativo in materia di spe-rimentazione clinica, ha istituito l’Osservatorio Nazio-nale dedicato alla ricerca clinica sui medicinali in Italia(http://oss-sper-clin.sanita.it).

Il progetto scaturisce dall’attuazione dei decreti del1998 che hanno consentito il decentramento della com-petenza di molti atti autorizzativi delle sperimentazionicliniche dal Ministero della Sanità ai Comitati EticiLocali (Tabella 1).

Tabella 1. Giudizi di notorietà suddivisi per autori-tà competente ai fini del rilascio

Autorità competente Giudizi di notorietà %

Comitati Etici 1052 95,2Ministero della Sanità 53 4,8Totale 1105 100

I registri per la raccolta e la gestione dei dati sulle spe-rimentazioni cliniche, istituiti dagli stessi decreti del 1998e realizzati in versione informatica on line (regolamentatiattualmente dal Decreto Dirigenziale del 25/5/00 e dallaCircolare Ministeriale n. 15 del 5/10/00), confluiscono inun database che costituisce il supporto informativo del-l’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica.

L’Osservatorio Nazionale viene utilizzato dal Ministe-ro come strumento per garantire la sorveglianza epide-miologica sulla ricerca clinica in Italia e per rispondere, inmaniera concreta, alle domande essenziali che il SistemaSanitario Nazionale deve porsi per guidare un processocosì strategico ai fini assistenziali e così rilevante per gliaspetti etici e di diritto dei pazienti.

L’informatizzazione dei flussi informativi consente dicreare una rete culturale e operativa tra Ministero dellaSanità, Regioni, Comitati Etici Locali e Sponsor. Ren-dendo rapide ed efficienti le comunicazioni tra gli stessi efavorendo il dialogo fra le parti in gioco, l’Osservatorioprevede anche di implementare una serie di servizi speci-fici a supporto delle attività dei Comitati Etici Locali edegli Sponsor.

L’Osservatorio è attivo in fase pilota dal novembre1999 ed è stato utilizzato, per il momento, quasi esclusi-vamente dal gruppo di lavoro dedicato al progetto cheopera presso il DVMF del Ministero della Sanità. Il grup-po di lavoro si è occupato della validazione e dell’otti-mizzazione del sistema nonché dell’inserimento dei datidi circa 1.000 sperimentazioni cliniche condotte in Italiadal 1998 ad oggi.

Il sistema informativo è interamente basato su tecnologiaInternet con costruzione di una Extranet, e gli utenti (Mini-stero della Sanità, Regioni, Comitati Etici, Sponsor) vi acce-dono attraverso una password rilasciata dal Ministero dellaSanità, a garanzia della riservatezza dell’informazione. Latrasmissione dei dati avviene tramite procedure ad alta sicu-rezza e tutte le informazioni viaggiano in modo criptato.

Attualmente sono abilitati all’accesso e all’utilizzo delsistema informativo 166 Comitati Etici Locali e 52 Spon-sor, all’accesso per sola consultazione 4 Regioni. Perfavorire l’attuazione di un processo coordinato, il Mini-stero della Sanità ha organizzato per i Comitati Etici e gliSponsor corsi formativi sugli aspetti tecnico-scientifici,normativi e informatici del progetto. Le attività editorialicollegate all’Osservatorio (il Rapporto Annuale di prossi-ma realizzazione e la sezione specifica prevista sul Bol-lettino d’Informazione sui Farmaci) costituiranno ilmezzo attraverso il quale l’informazione generata dai datiinseriti da Ministero della Sanità, Comitati Etici e Spon-sor verrà ridistribuita in periferia.

L’Osservatorio si configura come una proposta istitu-zionale innovativa a livello europeo che, comprendendoe rispettando le esigenze delle differenti strutture coinvol-te nella ricerca clinica, cerca di fornire risposte a fonda-mentali esigenze del sapere biomedico, bilanciando ilrapporto tradizionalmente difficile tra regole e cultura.

L’analisi preliminare effettuata sui dati parziali già pre-senti nel sistema informativo1 (Tabelle 2 e 3) permette diintuire le grandi potenzialità dell’Osservatorio nel trac-ciare istantaneamente un profilo quali-quantitativo dellaricerca clinica in Italia, suggerendo nel contempo i possi-bili punti di intervento.

Come si evince dalla Tabella 2, oltre il 90% dei giudi-zi di notorietà riguarda sperimentazioni di fase III (66%)e di fase II (25,5%).

1 Il fatto che il totale dei giudizi di notorietà sia diverso nelle tre tabelle proposte, è dovuto alla parzialità dei dati attualmente presenti nel-l’archivio dell’Osservatorio: non tutte le informazioni relative ad ogni giudizio di notorietà sono infatti al momento disponibili nel sistemainformativo.


38 BIF Gen-Feb 2001 - N. 1

Procedendo quindi ad una stratificazione pergruppo terapeutico (ATC), si osserva che i gruppicon il maggior numero di giudizi di notorietà sonorappresentati da antineoplastici e immunomodula-

tori (29,7%), farmaci per il sistema nervoso(10,6%), antimicrobici generali per uso sistemico(10,9%), farmaci per il sangue e organi emopoieti-ci (7,9%), vedi Tabella 3.

Fase Giudizi di notorietà %

Fase III 691 66,0Fase II 257 24,5Bioequivalenza e Biodisponibilità 53* 5,1Fase I 25 2,4Fase IV 13 1,2Registro comma C 8 0,8

Totale 920 100

* Sottostima per inserimento largamente incompleto dei dati relativi.

Tabella 2. Giudizi di notorietà suddivisi per fase della sperimentazione - analisi preliminare su dati parziali

ATC Gruppo Terapeutico Giudizi di notorietà %

L Antineoplastici-immunomodulatori 253 29,7N Sistema nervoso 93 10,9J Antimicrobici generali per uso sistemico 90 10,6B Sangue ed organi emopoietici 67 7,9A App. gastrointestinale e metabolismo 61 7,2M Sistema muscolo-scheletrico 60 7,0C Sistema cardiovascolare 57 6,7G Sistema genito-urinario ed ormoni sessuali 50 5,9R Sistema respiratorio 42 4,9H Prep. ormonali sistemici esclusi gli ormoni sessuali 27 3,2S Organi di senso 21 2,5V Vari 20 2,3D Dermatologici 9 1,1P Farmaci antiparassitari, insetticidi e repellenti 1 0,1

Totale 851 100

Tabella 3. Giudizi di notorietà suddivisi per gruppo terapeutico (ATC) - analisi preliminare su dati parziali

Dopo il necessario periodo di standardizzazionedelle procedure di raccolta dei dati e di definizio-ne dei livelli di accesso all’informazione, l’Osser-vatorio si prefigge quindi di diventare non solo unutile e pratico strumento di indirizzo e controllodella sperimentazione clinica in Italia, ma ancheun mezzo di supporto e dialogo pensato per chi

partecipa alle sperimentazioni cliniche.Nell’ambito del progetto Osservatorio è prevista,

inoltre, una collaborazione finalizzata al necessarioconfronto e all’integrazione del Registro italiano conanaloghi registri sviluppati in altri Paesi per consentireun monitoraggio quali-quantitativo della ricerca clinicaa livello internazionale.


BIF Gen-Feb 2001 - N. 1 39

La legge finanziaria 2001 (L. 23/12/2000 n.388, pub-blicata nel SO alla GU n.302 del 29/12/2000) dedica ilcapo XIV agli “Interventi nel settore sanitario”, dettan-do una vasta serie di disposizioni inerenti a moltepliciaspetti. All’interno di tali norme, quelle relative alleprestazioni sanitarie e farmaceutiche rivestono partico-lare interesse in questa sede, poiché introducono alcu-ne sostanziali modifiche al previgente sistema dell’as-sistenza. Si è ritenuto quindi opportuno portare all’at-tenzione dei lettori una breve sintesi delle principalinovità legislative intervenute in materia di assistenzafarmaceutica (art. 85: “Riduzione dei ticket e disposi-zioni in materia di spesa farmaceutica”).

1. Abolizione della classe BIl primo comma dell’art. 85 dispone l’abolizione

della classe B a decorrere dal 1° luglio 2001 e stabilisceche la CUF, sulla base dell’efficacia terapeutica e dellecaratteristiche prevalenti, provveda ad inserire in clas-se A o C i farmaci al momento classificati in B.

In esecuzione di tale previsione normativa, la CUFha disposto che i medicinali attualmente inseriti nellaclasse B siano inseriti in classe A nel caso in cui risulti-no rispondenti a criteri di essenzialità per il SSN e inclasse C se caratterizzati da un ruolo terapeutico nonunivoco e frequentemente destinati a disturbi minori etransitori.

Le relative disposizioni verranno comunicate in unodei prossimi numeri del BIF.

2. Abolizione dei ticketA decorrere dal 1° gennaio 2001 è stato abolito il tic-

ket a carico dell’assistito per i medicinali in classe A eB (art. 85, comma 2).

Ulteriori disposizioni in tema di ticket riguardano leprestazioni specialistiche e diagnostiche, che tuttavia inquesta breve sezione non sono state prese in esame.

3. Confezioni ottimaliAi sensi dell’art. 85, comma 12, la CUF provvede-

rà ad individuare le categorie di medicinali destinatialla cura delle patologie croniche e invalidanti di cuial DMS n.329/99 (v. BIF 2000;1:41-5) e il loro confe-zionamento ottimale per ciclo di terapia, sulla base distandard a posologia limitata per l’avvio delle terapiee di standard che assicurino una copertura terapeutica

massima di 28-40 giorni. I medicinali le cui confezio-ni non saranno adeguate a questi standard entro seimesi dal provvedimento della CUF, saranno classifi-cati in classe C.

4. Farmaci generici e rimborsabilità• A decorrere dal 1° luglio 2001, i medicinali non

coperti da brevetto aventi uguale composizione inprincipi attivi, nonché uguale forma farmaceutica,via di somministrazione, modalità di rilascio,numero di unità posologiche e dosi unitarie sonorimborsati al farmacista dal SSN fino a concorren-za del prezzo medio ponderato dei medicinali aven-ti prezzo non superiore a quello massimo attribui-bile al generico secondo la legislazione vigente. Seil medico prescrive un medicinale avente prezzomaggiore di quello rimborsabile dal SSN secondoquanto sopra esposto, la differenza tra i due prezziè a carico dell’assistito. Il medico è comunquetenuto ad informare il paziente circa la disponibili-tà di medicinali bioequivalenti alla specialità pre-scritta e interamente rimborsati dal SSN (art. 85,comma 26).

• Entro il 15 aprile 2001, il Ministero della Sanità, pre-vio accertamento da parte della CUF della bioequiva-lenza dei medicinali rimborsabili e verifica della lorodisponibilità in commercio, pubblicherà nella GU l’e-lenco dei medicinali a cui si applicano le suddettedisposizioni, indicandone i relativi prezzi e i prezzi dirimborso. Tale elenco verrà poi aggiornato ogni seimesi (art. 85, comma 28). A tal proposito il Ministerodella Sanità adotta idonee iniziative informative edivulgative per i medici prescrittori, i farmacisti e gliassistiti (art. 85, comma 30).

5. Medicinali di automedicazione (OTC)Il Ministro della Sanità, di concerto con il Ministro

dell’Industria, del commercio e dell’artigianato, sentitele organizzazioni delle farmacie e dei produttori, entroil 10 luglio 2001 stabilirà con proprio decreto i criteriper meglio definire le caratteristiche degli OTC e mec-canismi concorrenziali per i prezzi. Con lo stesso DMSverranno altresì definite misure per un corretto ricorsoai medicinali di automedicazione in farmacia, ancheattraverso idonee campagne informative (art. 85,comma 24).

Principali disposizioni della Legge finanziaria 2001in tema di farmaci e assistenza farmaceutica

40 BIF Gen-Feb 2001 - N. 1

COME PRESCRIVERE

Dopo la pubblicazione del Decreto di revisione dellenote (SO alla GU del 10/01/2001) sono pervenute alnostro Dipartimento alcune richieste di chiarimenti.

In merito agli argomenti più significativi relativi allaprescrizione e alla dispensazione dei medicinali, siriportano di seguito alcune note esplicative.

Nota 13 e statineLa Nota 13 è stata il frutto di un confronto ripetuto

con rappresentanti degli Ordini dei Medici, Farmindu-stria, Associazioni dei Farmacisti privati e ospedalieri,Regioni. Sul testo vi è stato un approfondito dibattito ela sua versione finale ha ricevuto un assenso sostanzia-le da parte dei soggetti interessati.

Tuttavia poiché sono pervenuti numerosi quesiti erichieste di chiarimenti, la CUF, in un recente comuni-cato, ha ribadito che tutte le statine sono ammesse allarimborsabilità nel trattamento della ipercolesterolemia,non considerata come tale, ma nel contesto di un profi-lo di rischio cardiovascolare globale. Le carte di rischiocostituiscono uno strumento semplice, sia pure appros-simativo, di lavoro. Il medico sceglierà il principio atti-vo secondo le caratteristiche cliniche del singolopaziente ed in base ai dati che provengono dagli studiclinici controllati già riportati nelle motivazioni dellanota stessa.

Per quanto riguarda le suddette carte di rischio, si èscelto fra quelle validate e pubblicate: da parte della CUFc’è comunque sempre stata consapevolezza della neces-sità di un profilo di rischio cardiovascolare specifico perla popolazione italiana. Pertanto appena sarà prodotta epubblicata una carta italiana del rischio nei soggettisenza pregressi eventi cardiovascolari vi sarà la disponi-bilità della CUF ad adottarla e diffonderla fra i medici.

Farmaci prescrivibili a carico del SSN da parte delmedico di medicina generale solo su diagnosi e pianoterapeutico

a) Con la ripubblicazione delle note nel SO alla GUdel 13/10/1998 si è adottata per la prima volta la normagenerale secondo cui, per farmaci utilizzati in patologieparticolarmente gravi e necessitanti di percorsi diagno-stico-terapeutici altamente specialistici, la prescrizionea carico del SSN fosse possibile anche nel territorio daparte del medico di medicina generale sulla base di una

“diagnosi e piano terapeutico (posologia e durata deltrattamento) di centri specializzati, Universitari o delleAziende sanitarie individuati dalle Regioni e dalle Pro-vince Autonome di Trento e Bolzano”.

In questo modo si è assicurata in modo realistico unacontinuità assistenziale ospedale-territorio, e allo stes-so tempo si è ridotta la necessità del continuo ricorsodel paziente (diversamente dal passato) alla strutturaspecialistica per ottenere la prescrizione, che ora inve-ce il proprio medico di famiglia può continuare a pre-scrivere nei limiti temporali e posologici del piano tera-peutico stesso. È stato così superato l’obbligo formaledella prescrizione per determinati farmaci solo da partedello specialista, cui è invece sempre riservata la predi-sposizione del piano terapeutico, e allo stesso tempo èstato potenziato il coinvolgimento del medico di medi-cina generale nella gestione complessiva dei propripazienti.

Tale modalità di prescrizione è stata confermata nellarecente ripubblicazione delle note - DM 22/12/2000(SO alla GU del 10/01/2001) - e si applica non solo aquelle categorie di farmaci che la prevedono in quantoriportata esplicitamente nel testo della nota corrispon-dente, ma anche a tutti i farmaci riportati nell’Allegato2 dello stesso decreto per i quali sia previsto il pianoterapeutico (anche in assenza di nota CUF).

b) Si ricorda che la scheda in cui sono indicate la dia-gnosi e il piano terapeutico deve riportare chiaramentela posologia e la durata del trattamento della terapiafarmacologica adottata.

Tuttavia per i farmaci utilizzati in pazienti seguiti dacentri ematologici riportati nell’Allegato 2 del Decreto22/12/20001 la prescrizione può essere eseguita dalmedico di medicina generale sulla base di una diagnosieffettuata presso i centri specializzati, Universitari odelle Aziende sanitarie individuati dalle Regioni e dalleProvince Autonome di Trento e Bolzano, anche seNON vengono riportate la posologia e la durata del trat-tamento (piano terapeutico).

Questi farmaci sono infatti indicati in patologie perle quali il piano terapeutico non è definibile a priori, epertanto appare più opportuno che per la prescrizione acarico del SSN da parte del medico di medicina gene-rale sia sufficiente la diagnosi da parte di uno dei centri

Chiarimenti sulle Note CUF

1 Medicinali a base di: C1 inibitore, Complesso protrombinico umano, Complesso protrombinico antiemofilico umano attivato, Desmo-pressina, Fattore VII di coagulazione nat., Fattore VIII di coagulazione nat. e ric., Fattore IX di coagulazione nat. e ric., Fibrinogeno umanoliof., Immunoglobulina anti-D (rh)

COME PRESCRIVERE

BIF Gen-Feb 2001 - N. 1 41

sopra descritti: in questo modo si evita l’ingiustificatoaccaparramento di farmaco da parte del paziente e se nefacilita una tempestiva prescrizione.

EritropoietinaNumerose richieste di chiarimenti sono pervenute in

merito alla possibilità di distribuzione diretta anche daparte delle strutture pubbliche di medicinali a base dieritropoietina per i pazienti affetti da anemia, causatada insufficienza renale cronica, NON in trattamentodialitico.

Tenendo conto della circolare che il Diparti-mento della Programmazione2 ha inviato agliAssessorati alla sanità delle Regioni e ProvinceAutonome (28/08/2000), in cui è chiaramentedefinito che l’eritropoietina è parte integrantedella tariffa della prestazione dialitica, l’Allegato2 del DM 22/12/2000 è in corso di modifica3 alfine di evitare un’incongrua e cospicua duplica-zione di spesa a carico del SSN.

Per i pazienti in trattamento dialitico, il Centro diali-si pubblico o privato accreditato è tenuto a erogare laprestazione remunerata dalla tariffa definita, inclusa lasomministrazione dei farmaci in corso di trattamentosia occasionalmente, sia ordinariamente, per la cura dipatologie correlate e dipendenti dal trattamento stesso.

Dispensazione dell’ossigeno terapeuticoRispetto alla versione precedente delle note, nel DM

22/12/2000 viene chiarito che la dispensazione di ossi-geno liquido e gassoso attuata tramite le farmacie aper-te pubblico, in qualsiasi volume e per qualunque tipo dipatologia, deve avvenire senza onorario professionalerelativo alla dispensazione.

Si segnala inoltre che la possibilità di distribuzionediretta dell’ossigeno terapeutico in forma liquida siada parte delle strutture pubbliche che delle farmacieaperte al pubblico, e limitatamente all’impiego neisoggetti affetti da insufficienza respiratoria cronica inossigeno-terapia a lungo termine, è confermata anchein questo ultimo provvedimento in tema di revisionedelle note CUF, ritenendo che tale modalità di distri-buzione sia stata ormai acquisita come consuetudinenel complesso dell’assistenza farmaceutica. La que-stione sarà chiarita anche nell’ambito di un decreto diintegrazione e modificazione del DM 22/12/2000 incorso di pubblicazione.

Nota 32 e interferone alfa naturale alfa-n3 (leucoci-tario)

È in corso di pubblicazione una variazione della nota32 limitatamente all’interferone alfa naturale n-3 (leu-cocitario) in base alla quale tale principio attivo risultain classe A per le seguenti indicazioni:

“Solo in presenza di fenomeni di documentata intol-leranza ad altri interferoni, limitatamente alle indica-zioni: epatite cronica C con ipertransaminasemia inmonoterapia, se esistono controindicazioni alla ribavi-rina; epatite cronica B e B-Delta; leucemia a cellulecapellute; leucemia mieloide cronica, mieloma multi-plo; linfoma non-Hodgkin, micosi fungoide, sarcomadi Kaposi correlato all’AIDS o ad altre condizioni diimmunodepressione; carcinoma renale; melanomamaligno.”

2 “....relativamente alle prestazioni di emodialisi (......) veniva esplicitamente precisato che le tariffe includono il costo dei farmaci e delleindagini di laboratorio comunemente connesse al trattamento dialitico e che l’eventuale erogazione di farmaci e di esami diagnostici in corsodi trattamento dialitico non dà diritto ad alcuna remunerazione aggiuntiva oltre alla tariffa della prestazione dialitica erogata. Pertanto la som-ministrazione dei medicinali a base di eritropoietina, quando erogata a pazienti in trattamento dialitico da parte dei centri che effettuano la dia-lisi, pubblici o privati accreditati, è connessa al trattamento dialitico e come tale non soggetta a tariffazione aggiuntiva....”

3 Nell’allegato 2 del DM 22/12/2000 la frase “pazienti affetti da insufficienza renale cronica in trattamento dialitico” sarà sostituita da“pazienti affetti da insufficienza renale cronica”.

42 BIF Gen-Feb 2001 - N. 1

FARMACOUTILIZZAZIONE

Nell’ambito del IX Seminario Nazionale “La valu-tazione dell’uso e della sicurezza dei farmaci: espe-rienze in Italia” tenutosi a dicembre presso l’IstitutoSuperiore di Sanità è stato presentato il primo rap-porto nazionale sull’uso dei farmaci in Italia, a curadell’Osservatorio nazionale sull’impiego dei medici-nali istituito presso il Dipartimento per la Valutazio-ne dei Medicinali e la Farmacovigilanza (vedi ancheBIF 1999;5/6:33-4).

I dati presentati sono relativi all’impiego territorialedi farmaci, in Italia, nel primo semestre 2000: sonostate considerate le prescrizioni totali per farmaci difascia A e B, sia quelle a carico del SSN sia quelleattribuibili all’acquisto privato da parte dei cittadini.Ai fini di un inquadramento della spesa farmaceuticaitaliana, sono stati effettuati confronti internazionali, ericostruiti gli andamenti della spesa negli ultimi 15anni.

In questo articolo si riporta una breve sintesi del rap-porto; in particolare la redazione del BIF ha ritenuto didare particolare rilievo alla spesa farmaceutica a cari-co del SSN nel primo semestre 2000, perché per laprima volta – in attuazione di una convezione stipula-ta tra il Ministero della sanità e le associazioni di cate-goria delle farmacie pubbliche e private – sono dispo-nibili i dati analitici, stratificabili per Regioni – Pro-vince (fino alle singole ASL).

Nella prima edizione del rapporto, tuttavia, la pre-sentazione si è limitata ad un’analisi della variabilitàregionale, lasciando a successivi approfondimentiquella intra-regionale.

Per l’analisi qualitativa è stata utilizzata la classifi-cazione ATC (classificazione Anatomica, Terapeutica,Chimica) mentre per quantificare i livelli di consumi siè fatto riferimento alla spesa (espressa come spesamedia pro capite nel periodo considerato) e al numerodi DDD prescritte per 1.000 abitanti al giorno (la DDD-Defined Daily Dose- rappresenta la dose di manteni-mento nell’adulto nell’indicazione principale del far-maco). In base alla popolazione di ogni Regione(ISTAT 1999), il confronto tra i livelli di consumoregionale è stato condotto utilizzando il sistema di“pesi”, in funzione di sesso ed età, utilizzati dal Dipar-timento della Programmazione del Ministero dellasanità per la ripartizione della quota capitaria delFondo Sanitario Nazionale.

Accanto ad un’analisi quali-quantitativa dei consu-mi farmaceutici, obiettivi futuri di questa pubblicazio-ne saranno orientati a favorire un approccio più diret-

tamente farmacoepidemiologico per l’analisi dei dati,su cui costruire ipotesi e valutazioni dell’impiego delfarmaco in generale o in sottopopolazioni (es.valutarei risultati derivanti da un trattamento farmacologicorispetto a standard attesi o alle indicazioni autorizzatee alle conoscenze derivanti da studi clinici; fornire datiutili alla misurazione dell’incidenza di reazioni avver-se da farmaci, ecc.).

La spesa farmaceutica pubblica e privataNel primo semestre 2000 la spesa farmaceutica

lorda a carico del SSN è stata di 9.806 miliardi di lire,pari ad una spesa lorda pro capite di L.170.198, con unincremento del 16% rispetto al corrispondente periododel 1999. La spiccata variabilità regionale, già eviden-ziata in passato e spesso attribuita alla mancanza diun’analisi “pesata” che tenesse conto della diversacomposizione della popolazione regionale, viene con-fermata anche utilizzando il sistema dei “pesi” descrit-to precedentemente.

Rispetto alla media nazionale, come si evince dallafigura riportata di seguito, Campania, Sicilia e Lazio sicollocano rispettivamente ad un +29,2%, +19,3% e+16,7%, mentre Trentino Alto Adige, Friuli VeneziaGiulia, Valle d’Aosta insieme all’Emilia Romagnafanno registrare un –26,2%, –21,8% e –17,5%.

Procedendo quindi ad una stratificazione tra Nord,Centro e Sud (ISTAT 1999) si verifica che la spesa procapite lorda a carico del SSN è stata rispettivamente di–12,3%, +2,11% e +15,7% rispetto alla media nazio-nale.

Nella stessa figura è riportato anche lo scostamen-to regionale rispetto alla media nazionale della spesapro capite a carico dei cittadini relativa sia ai farmacidi fascia C (esclusi i farmaci da banco), sia ai farma-ci rimborsabili dal SSN, ma acquistati privatamentedai pazienti (prescritti su ricettario personale delmedico curante) o prescritti al di fuori delle indica-zioni previste dalle note CUF. In questo caso la varia-bilità registrata è completamente diversa da quellaosservata per la spesa a carico del SSN: infatti rispet-to ad una media nazionale pro capite di L.79.730,Nord, Centro e Sud si collocano rispettivamente a+17,9%, –10,5% e –16,8%.

La valutazione di quali siano i gruppi di farmaci peri quali la differenza tra spesa pubblica e privata è piùsignificativa e della variabilità regionale di tale diffe-renza sarà presa in considerazione in successive pub-blicazioni.

Il primo rapporto nazionale sull’uso dei farmaci inItalia nel 1° semestre 2000

FARMACOUTILIZZAZIONE

BIF Gen-Feb 2001 - N. 1 43

Le categorie di farmaci più prescritti e le note CUFI farmaci a maggior incidenza di spesa - a carico del

SSN - sono quelli del sistema cardiovascolare (32,1%),gli antimicrobici generali per uso sistemico (18,6%) e ifarmaci dell’apparato gastrointestinale e del metaboli-smo (12,6%). Considerando il numero di DDD utiliz-zate, i farmaci del sistema cardiovascolare risultanoessere i più prescritti, collocandosi al primo posto(48,0%), seguiti da quelli dell’apparato gastrointestina-le e del metabolismo (10,8%) e del sistema respiratorio(8,9%).

Prendendo in esame i principi attivi a maggior inci-denza di spesa (lorda) a carico del SSN nel primo seme-stre 2000, ben 17 di questi hanno determinato una spesasuperiore ai 100 miliardi. Complessivamente tali farma-ci incidono per il 26% sulla spesa lorda totale del SSN:l’omeprazolo e l’amlodipina si collocano ai primi posti(240 mld per entrambi), seguiti da enalapril (205 mld),nitroglicerina e claritromicina (173 mld). In questogruppo, i farmaci più rappresentati sono quelli del siste-ma cardiovascolare, con ben 7 principi attivi, e gli anti-microbici generali con 4 principi attivi.

Oltre agli approfondimenti per sottogruppi terapeuticie per singoli principi attivi, una sezione è stata dedicataalla prescrizione di farmaci soggetti a nota CUF che, nelprimo semestre 2000, ha determinato il 30,2% dellaspesa e l’11,9% delle DDD a carico del SSN. Comples-sivamente, nel periodo considerato, la spesa pro capiteper questi farmaci è stata di L.51.417, con uno scosta-mento del –18,8% e del –0,7% al Nord e al Centro rispet-tivamente, mentre si è registrato un +25,3% al Sud.

In sintesi, la nota 48, relativa agli antiulcera, hadeterminato una spesa lorda di 500 miliardi di cui 240imputabili al solo omeprazolo che risulta essere il far-maco a maggior incidenza di spesa; seguono quindi, in

termini spesa, la nota 13 sulle statine (334 miliardi), lanota 55 relativa agli antibiotici beta-lattamici iniettabi-li (311 miliardi) e la nota 66 sui FANS (204 miliardi).

Tra i farmaci soggetti a nota, si evidenzia la marcatavariabilità nelle prescrizioni di eritropoietina e ormonedella crescita tra le varie regioni, e in particolare traNord e Sud, che è stata tempestivamente segnalata daquesto Dipartimento a tutti gli assessorati regionali.

Tabella 1. I farmaci a maggiore incidenza di spesa acarico del SSN nel 1° semestre 2000

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Figura 1. Scostamento % dalla media nazionale della spesa farmaceutica lorda pro capite: privata e a carico del SSN

Spesa SSN

Spesa privata

Per una consultazione completa del rapporto si rimanda al sitointernet dell’Osservatorio Nazionale sull’Impiego dei Medicinali:www.sanita.it/osmed

Principio attivo Mld Inc.%

1 Omeprazolo 240 2,452 Amlodipina 240 2,453 Enalapril 205 2,094 Nitroglicerina 173 1,765 Claritromicina 173 1,766 Cefonicid 157 1,607 Epoietina alfa 154 1,578 Amoxicillina+Ac. clavulanico 142 1,459 Ceftriaxone 139 1,4210 Simvastatina 135 1,3811 Doxazosina 135 1,3812 Ranitidina 131 1,3413 Idroclorotiazide+Enalapril 127 1,3014 Fluticasone 125 1,2715 Somatotropina 102 1,0416 Ciclosporina 101 1,0317 Atorvastatina 100 1,02

Totale 2.579 26,30Totale spesa SSN 9.804

FARMACOVIGILANZA

A seguito di osservazioni e richieste di chiarimenti pervenute, da parte di alcuni lettori, presso la redazione del Bol-lettino d’Informazione sui Farmaci, si è ritenuto opportuno realizzare una rubrica di corrispondenza con i lettori.In questa sede, verranno pubblicate le lettere più significative inviateci al fine di rendere partecipi tutti i professio-nisti sanitari, destinatari della presente pubblicazione, delle problematiche sollevate.

CORRISPONDENZA CON I LETTORI

44 BIF Gen-Feb 2001 - N. 1

Uricozyme e deficit di G6PD

Spettabile Redazione,

nello spirito di collaborazione da voi sempre richie-sto, mi permetto di segnalare l’omissione, tra i farmacida evitare nei soggetti G6PD carenti (v. BIF 2000;2:29)della urato ossidasi (Uricozyme). Di tale farmaco,molto usato in Europa nelle neoplasie ematologiche enei trapianti come uricosurico ad effetto estremamenterapido, si parla nello stesso numero (pag. 2) per segna-larne alcuni effetti avversi; tra i quali si dimentica peròugualmente di segnalare le gravi crisi emolitiche neisoggetti carenti di G6PD. Nel foglietto illustrativo talepossibilità è segnalata, come pure dalla letteratura (vedip.e., Clin Nephrol 1991;35:89). Negli Stati Uniti, doveil farmaco è in fase di registrazione, si è ritenuto indi-spensabile, prima di usare l’Uricozyme, escludere nelpaziente la presenza del deficit di G6PD.

Approfitto dell’occasione per congratularmi dei con-tinui miglioramenti apportati al Bollettino d’Informa-zione sui Farmaci e invio cordiali saluti.

Prof. Giuseppe LeoneDirettore Istituto di Semeiotica Medica

Università Cattolica del Sacro CuoreRoma

Si ringrazia il Prof. Leone della segnalazione e sirichiama l’attenzione dei medici ad accertare l’even-tuale presenza di deficit di G6PD nel paziente prima diprescrivere l’Uricozyme.

Ribavirina e Interferone nell’epatite cronica C

Spettabile Redazione,

ho letto sul N. 3/2000 del Bol1ettino d’ Informazio-ne sui Farmaci l’articolo “Ribavirina–Interferone: unaterapia per l’epatite cronica C”, e manifesto alcuneosservazioni.

Innanzitutto, mi ha colpito la contraddizione striden-te fra l’articolo citato e altri due articoli dello stessonumero:• a pag. 38 si parla di end point surrogati, e si dice tra

l’altro che “in clinica non sempre ciò che è ragione-vole è anche vero”. A proposito dell’interferone eribavirina, invece, ci si dimentica di tutto ciò e si assu-

me per buono l’end point surrogato costituito, anzichédalla durata e/o dalla qualità di vita, dalla diminuzio-ne del livello di transaminasi e della viremia a distan-za di “lungo termine” (cioè al massimo due anni!)dalla sospensione della terapia. E tutto ciò per unamalattia di cui non è nota la storia naturale. Seseguiamo le regole dell’epidemiologia clinica, è asso-lutamente ovvio, troppo ovvio, che l’end point consi-derato ha in questo caso un margine di affidabilitàveramente ridotto;

• a pag. 2 si afferma che “il paziente deve diventaresoggetto attivo, consapevole, co-protagonista di scel-te importanti per la sua salute”. Nell’articolo su“Interferone e Ribavirina” non si fa però cenno a“proposte terapeutiche” ma si usa un linguaggio chefa riferimento ad altri e più datati principi etici: “Illivello di viremia non dovrebbe essere considerato unmotivo per negare il trattamento”. Non compare cioèuna proposta terapeutica, ma l’elargizione di una sortadi cura miracolosa, che il SSN può dispensare solo apochi. Ciò è confermato anche dal fatto che, quando siespongono gli effetti collaterali della ribavirina, si famenzione soltanto di quelli segnalati nei trial clinici,ignorando un aspetto che viene pure ignorato da tuttii clinici (a meno che voi non abbiate riscontri diversi):“La ribavirina è risultata mutagena in alcuni test digenotossicità in vivo e in vitro” (è riportato sulla sche-da tecnica del farmaco). Dunque, andiamo a sommi-nistrare (o elargire?) un farmaco del quale “non puòessere escluso un potenziale effetto carcinogenico” (èpure scritto in scheda tecnica) a persone che già hannoun rischio aumentato di cancro, a causa dell’ infezio-ne cronica da virus C. E diciamo di essere sicuri che,in base alle osservazioni della viremia e delle trans-aminasi effettuate a sei mesi, un anno o due anni daltermine della terapia (alla faccia dell’end point vero!)riusciamo a ridurre il rischio di cancro. E invece iochiedo: possiamo affermare oggi con certezza che aqueste persone non aumentiamo, anziché diminuire, ilrischio di cancro? A me pare di no, e se voi avete inve-ce prova in tal senso, vi chiedo di comunicarmelo. Madubito che esistano dati che provano che, a distanza di10 o 20 anni dall’assunzione di ribavirina per unperiodo di sei mesi, non aumenta il rischio di cancro.Quindi: le linee guida per la terapia con interferone e

ribavirina dovrebbero in realtà essere un protocollo disperimentazione, da proporre ai pazienti dopo aver lorospiegato il razionale sulla ribavirina [compresa l’ infor-mazione che “è stato dimostrato un significativo poten-ziale teratogeno e/o embriocida a dosi pari a un vente-

simo della dose raccomandata nell’uomo in tutte le spe-cie animali in cui sono stati condotti studi” (sempredalla scheda tecnica del farmaco)]. E poi sarei curiosodi vedere se i medici dovrebbero ancora “non negare”la terapia o, piuttosto, insistere per la prescrizione.

Vi ho scritto queste cose perché conosco la serietàvostra e di molti ricercatori italiani, e perché so che unBollettino indipendente come il vostro può essere lostrumento di divulgazione di osservazioni che moltipongono, ma che raramente trovano spazio su rivistescientifiche.

Vi ringrazio per l’ attenzione e spero di aver contri-buito ad un dibattito serio, nello spirito del Bollettinoda voi lodevolmente rinnovato.

Distinti saluti Dottor Pietro Ragni

Reggio Emilia

La redazione risponde

Non riteniamo che ci sia contraddizione fra l’artico-lo sugli end point surrogati e quello sul trattamento del-l’epatite cronica C con interferone e ribavirina perché:

➢ Nell’articolo sugli end point surrogati è scritto che“un end point surrogato può essere considerato unreale sostitutivo dell’end point vero solo se è ingrado di predire in modo inequivocabile l’eventomaggiore, e se è possibile dimostrare che l’interven-to sull’end point surrogato modifica sempre anchel’incidenza dell’evento”.

➢ Nell’epatite cronica C, è stato ben dimostrato che circail 95% dei pazienti con risposta biochimica e virologi-ca sostenuta all’interferone ± ribavirina (ALT normalee HCV-RNA negativo su siero stabilmente per 6 mesidopo la fine del trattamento) rimangono HCV-RNAnegativo nel siero e nel fegato e con ALT normaledurante un follow up di 7-10 anni (1-3), con regressio-ne completa o quasi completa delle lesioni istologichedell’epatite (4). È stato dimostrato inoltre che nell’e-patite cronica C, con o senza cirrosi, la risposta com-pleta all’interferone riduce l’incidenza a 4 anni di car-cinoma epatocellulare dal 12% all’1% (5). In base aquesti dati, tutti gli studi di costo/efficacia del tratta-mento antivirale dell’epatitte cronica C assumono larisposta biochimica e virologica sostenuta come equi-valente alla guarigione della malattia (6-8).

➢ La risposta completa al trattamento con interferone± ribavirina nell’epatite cronica C è quindi un endpoint surrogato valido come predittore della guari-gione della malattie e della prevenzione del rischiodi eventi di rilevanza clinica diretta (cirrosi, carcino-ma epatocellulare).

Il problema della liceità della somministrazione diun farmaco mutageno e potenzialmente cancerogeno,come la ribavirina, allo scopo di curare un’affezione,quale l’epatite cronica C, responsabile essa stessa di

un rilevante numero di carcinomi epatici, non è certa-mente nuovo nell’ambito della farmacoterapia e deveessere considerato caso per caso nella visualerischio/beneficio. In particolare, qualora, soppesati ibenefici, il risultato cui si può andare incontro è infe-riore, allora in quel caso – considerata la serietà dell’e-pisodio morboso evitabile – si può procedere alla som-ministrazione del farmaco.

Nel caso specifico, dopo somministrazione di ribavi-rina per via orale per lunghi periodi di tempo, sono staterilevate nel ratto neoplasie benigne a livello di ghiando-la mammaria, pancreas, ipofisi, surrene (non fegato);altri studi condotti sul topo e sul ratto per 18-24 mesi(praticamente l’intera vita dell’animale), con ribavirinasomministrata per sondino, hanno dato risultati incon-cludenti per un suo potere oncogeno. In entrambe le spe-rimentazioni, la ribavirina è stata somministrata a dosiper kg/die corrispondenti o superiori a quelle terapeuti-che umane.

Così, nel caso della ribavirina, di fronte ad un rischiodi neoplasie quanto meno incerto, va valutata la possi-bilità di ridurre o eliminare con essa la comparsa di car-cinomi epatici frequenti nei portatori di epatite. Il bene-ficio prevale nettamente sul rischio.

Considerazioni analoghe hanno portato all’impiegodi composti mutageni e potenzialmente carcinogeni,quali il foscarnet (antivirale per la cura dell’AIDS), ilmetronidazolo (attivo in diverse malattie protozoarie emicrobiotiche), l’idrossiurea in affezioni non neoplasti-che (anemia a cellule falciformi e trombocitemia), ilmetotrexate (artrite reumatoide).

Gli effetti teratogeni e/o embriocidi della ribavirinariguardano le donne in stato di gravidanza per le qualiil farmaco è rigorosamente controindicato, così comeper le donne in età fertile che non adottino sistemi con-traccettivi.

1. Fontaine H et al. Recovery from chronic hepatitis C inlong term responders to ribavirin plus interferon alfa.Lancet 2000;356:41.

2. Lau DTY et al. 10 year follow up after interferon alfa the-rapy for chronic hepatitis C. Hepatology 1998;28:1121-7.

3. Marcellin P et al. Long-term histologic improvement andloss of detectable intrahepatic HCV-RNA in patients withchronic hepatitis C and sustained response to interferonalpha therapy. Ann Intern Med 1997;127:875-81.

4. Shiratori Y et al. Histologic improvement of fibrosis inpatients with hepatitis C who have sustained response tointerferon therapy. Ann Intern Med 2000;132:517-24.

5. Imay Y et al. Relation of interferon therapy and hepato-cellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C.Ann Intern Med 1998;129:94-9.

6. Koff RS. Therapy of hepatitis C: Cost effectivenessanalysis. Hepatology 1997;26(Suppl 1):S152-5.

7. Bennett WG et al. Estimates of cost-effectiveness of a sin-gle course of interferon alfa 2b in patients with histologi-cally mild chronic hepatitis C. Ann Intern Med1997;127:855-65.

8. Kim WR et al. Cost-effectiveness of 6 and 12 months ofinterferon alfa therapy for chronic hepatitis C. Ann InternMed 1997;127:866-74.

Bib

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BIF Gen-Feb 2001 - N. 1 45


46 BIF Gen-Feb 2001 - N. 1

Informazione farmaceutica per indicazioni nonautorizzate: il caso americano

Più di una volta il Bollettino d’Informazione sui Far-maci ha sottolineato l’opportunità che la prescrizione diun farmaco sia rispettosa delle indicazioni e delle moda-lità d’uso autorizzate al momento della sua registrazionee che, eventualmente, una prescrizione per un’indicazio-ne o modalità non previste siano effettuate con le dovutecautele (v. BIF 1999;1-2:35-9).

Mi è capitato di recente di leggere un articolo pubblicatosu Lancet nel 1999 (1), in cui si segnalava che un giudicefederale degli Stati Uniti aveva emesso una sentenza secon-do la quale appaiono incostituzionali le norme che limitano,in quel Paese, l’attività informativa su impieghi non appro-vati dei medicinali, in quanto riducono la libertà di parolagarantita dal Primo Emendamento USA. Vorrei essereinformato sulla normativa che regola l’informazione farma-ceutica per indicazioni non autorizzate negli Stati Uniti.

(Lettera firmata)

La redazione risponde

Secondo il Food and Drug Administration Moderni-zation Act del 1997, negli Stati Uniti le Ditte farmaceuti-che possono diffondere informazioni da articoli di gior-nali o da trattati, riguardanti usi dei medicinali che nonrientrano nelle indicazioni autorizzate, con l’obbligo diriportare alcune esplicite dichiarazioni e informazioni, dicui le più importanti sono di seguito sintetizzate:

➢ Che il medicinale è autorizzato dalla FDA, sia purecon altre indicazioni (informazione che ne indica larelativa sicurezza in generale);

➢ Che l’uso a cui l’informazione si riferisce non èapprovato dalla FDA (informazione che esprime unariserva sull’efficacia e anche sulla sicurezza in quel-la specifica indicazione);

➢ Una bibliografia degli altri articoli riguardanti l’usonon autorizzato del medicinale a cui si riferisce l’in-formazione diffusa (per consentire al lettore unaconoscenza più obiettiva);

➢ Da chi era finanziata la ricerca su cui è basata l’in-formazione diffusa, e se gli autori della ricerca o del-l’articolo erano pagati dalla Ditta produttrice delmedicinale, o avevano con essa rapporti finanziari.

➢ Il produttore deve inoltre dichiarare che entro seimesi presenterà domanda alla FDA per ottenerel’ampliamento dell’indicazione al nuovo impiego.

Se sono soddisfatte tutte queste condizioni, la FDAconcede l’autorizzazione e i produttori possono inizia-re ad informare sul nuovo impiego, avendo comunquela responsabilità di fornire regolarmente alla FDAsegnalazioni in merito ad efficacia e tossicità del far-maco utilizzato per la nuova indicazione.

Nel caso in cui risulti che il nuovo impiego nonrisponde alle aspettative di efficacia o costituisce unpericolo di una certa entità per la salute pubblica, laFDA può ordinare la cessazione dell’attività informati-va specifica.

La decisione del Congresso degli Stati Uniti diapprovare queste modalità di informazione per unnuovo impiego di un farmaco già registrato è stata for-temente contestata, soprattutto dalle associazioni diconsumatori, che hanno rivendicato l’esigenza che unmedicinale possa essere prescritto per un determinatoimpiego solo dopo che ne sono state dimostrate e rico-nosciute dalla FDA l’efficacia e la sicurezza.

Come riporta il lettore, Lancet (1) ha dato notizia cheun giudice federale degli Stati Uniti ha emesso una sen-tenza secondo la quale devono essere abrogate le normerestrittive sopra citate, perchè limitano la libertà diinformazione che è garantita dal Primo Emendamento.L’articolo segnala, tra l’altro, che il giudice ha respintole argomentazioni della FDA in quanto, a suo parere, èimprobabile che siano fornite ai prescrittori informa-zioni poco equilibrate e non obiettive. Il giudice ha con-cluso affermando che: “L’autorità regolatoria, perquanto siano degne di attenzione le sue motivazioni,non può fondare semplicisticamente una restrizione,nei confronti di chi informa in modo veritiero e noningannevole, sull’assunto paternalistico che essa sianecessaria per proteggere chi ascolta da un’informa-zione che sarà male utilizzata per ignoranza o inavver-tenza. Questo assioma ovviamente non può valerequando coloro a cui si rivolge l’azienda farmaceuticasono ascoltatori particolarmente sofisticati ed istruitisull’utilizzo di tale informazione, come lo sono i medi-ci…… (1)”.

Secondo l’autore dell’articolo di Lancet, intitolato‘Caveat doctor’, “il giudice appare troppo ottimista(“overconfident”) sulla capacità di chi prescrive dianalizzare criticamente gli articoli scientifici. La sen-tenza trasferisce dall’autorità regolatoria al prescritto-re il compito di proteggere i pazienti dalle reazioniavverse dei farmaci, e implica che le scuole mediche,gli organi professionali e le riviste scientifiche devonointensificare i loro sforzi per assicurare che i medicisiano capaci di interpretare correttamente il materialead essi inviato dalle Ditte farmaceutiche, comunemen-te distorto (“biased”) a favore del farmaco prodotto(2). La sentenza inoltre aggrava la responsabilità delmedico nel ricercare informazioni obiettive e indipen-denti su trattamenti farmacologici (non ancora com-piutamente valutati) (1)”.

1. McCarthy M. Caveat doctor. Lancet 1999;354:446.2. Stryer D, Bero LA. Characteristics of materials distribu-

ted by drug companies: an evaluation of appropriateness.J Gen Intern Med 1996;11:575–83 .

Bib

liogr

afia

BIF Gen-Feb 2001 - N. 1 47

INFORMAZIONI SUL FARMACO

1 62 3 4INIZIALI DEL PAZIENTE CODICE MINISTEROSANITÀ:

ETÀ SESSO DATA D’INSORGENZA DELLA REAZIONE

7

9

12 13

8

10

DESCRIZIONE DELLE REAZIONI ED EVENTUALE DIAGNOSI*

* NOTA: SE IL SEGNALATORE È UN FARMACISTA, RIPORTI SOLTANTO LA DESCRIZIONE DELLA REAZIONE AVVERSA, SE È UN MEDICO ANCHEL’EVENTUALE DIAGNOSI.

SPECIFICARE SE LA REAZIONE È PREVISTA NEL FOGLIO ILLUSTRATIVO

FARMACO (I) SOSPETTO (I)

(NOME SPECIALITÀ MEDICINALE (*)

LA REAZIONE È MIGLIORATA DOPO LA

SOSPENSIONE DEL FARMACO?

GRAVITÀ DELLA REAZIONE

MORTE ��HA PROVOCATO O HA PROLUNGATO

L’OSPEDALIZZAZIONE ��HA PROVOCATO INVALIDITÀ GRAVE O

PERMANENTE ��HA MESSO IN PERICOLO LA VITA DEL

PAZIENTE ��

ESITO:

RISOLTA ��

RISOLTA CON POSTUMI ��PERSISTENTE ��

MORTE:

DOVUTA ALLA REAZIONE AVVERSA ��

IL FARMACO POTREBBE AVER

CONTRIBUITO ��

NON DOVUTA AL FARMACO ��

SCONOSCIUTO ��

N.B. È OBBLIGATORIA SOLTANTO LA COMPILAZIONE DEI SEGUENTI CAMPI: 2; 4; 7; 8; 12; 22;

A)

B)

C)

* NEL CASO DI PRODOTTI BIOLOGICI INDICARE IL NUMERO DEL LOTTO

14

18

1715DOSAGGIO

GIORNALIERO (I)

INDICAZIONI PER CUI IL FARMACO È STATO USATO

19 FARMACO (I) CONCOMITANTE (I) E DATA (E) DI SOMMINISTRAZIONE

20 CONDIZIONI CONCOMITANTI E PREDISPONENTI

IN VIA DI SOMMINISTRAZIONE RIPRESA DEL FARMACO

A)

B)

C)

✄

5 ORIGINE ETNICA

ESAMI STRUMENTALI E/O DI LABORATORIO RILEVANTI

SI �� NO ��

COMMENTI SULLA RELAZIONE TRA FARMACO E REAZIONE

SI �� NO ��

A)

B)

C)RICOMPARSA DEI SINTOMI

SI �� NO ��

16 DURATA DELLA TERAPIA

DAL AL

A)

B)

C)

SI �� NO ��

21 LA SCHEDA È STATA INVIATA ALLA:

AZIENDA PROD. �� USL ��DIR SANITARIA ��MINISTERO DELLA SANITÀ ��

INFORMAZIONI SUL SEGNALATORE

22FONTE: OSPEDALIERO ��

MEDICO DI BASE �� FARMACISTA ��

SPECIALISTA �� ALTRO ��

23 NORME ED INDIRIZZO DEL MEDICO O FARMACISTA - N.UMERO ISCRIZIONEORDINE PROFESSIONALE - PROVINCIA

24 DATA DI COMPILAZIONE

26 CODICE USL

25 FIRMA

27 FIRMARESPONSABILE

11

SCHEDA DI SEGNALAZIONE DI SOSPETTA REAZIONE AVVERSA(Da compilarsi a cura del medico o farmacista)

N.B. È OBBLIGATORIA SOLTANTO LA COMPILAZIONE DEI SEGUENTI CAMPI: 2; 4; 7; 8; 12; 22

48 BIF Gen-Feb 2001 - N. 1

• Il campo N. 6 (codice Ministero della Sanità)non va compilato dal sanitario che segnala,ma dall’Ufficio competente del Ministerodella Sanità.

• Per ciò che attiene il campo N. 7, la descrizio-ne della reazione deve essere il più ampia pos-sibile e non limitarsi a pochi termini, cioè ladescrizione dell’evento avverso dovrebbe, perquanto possibile, non coincidere con la dia-gnosi.

• Il campo N. 8 è stato inserito come obbligato-rio in quanto, dato che da alcune segnalazionioriginano poi interventi incisivi per la salutepubblica, è di fondamentale importanza cono-scere il livello di gravità della reazione stessa.Ovviamente, se la segnalazione si riferisce areazioni non gravi il segnalatore può sceglie-re se scrivere non grave o non applicabile,sbarrare l’intero campo, o semplicementelasciarlo in bianco.

• Il campo N. 11 è anch’esso importantissimo,in quanto la menzione o meno della reazio-ne avversa nel foglio illustrativo, e di conse-guenza nella scheda tecnica permette alMinistero della Sanità di classificare talereazione come inaspettata o meno. Ciò è

particolarmente utile nel caso vada avviatauna procedura d’urgenza di variazione deglistampati. Sempre in questo stesso campo èriportata la richiesta di commenti sulla pos-sibile relazione tra l’assunzione del farmacoe l’insorgenza della reazione avversa. Inquesto caso è opportuno rispondere dopoaver compiuto opportune verifiche (consul-tazione degli stampati e di testi scientifici,follow up, esami di laboratorio).

• Il campo N. 21 serve soprattutto ad evitare leduplicazioni in caso la scheda sia stata spedi-ta a più destinatari (Azienda USL, IndustriaFarmaceutica, etc.).

• Il campo N. 27 va firmato dal responsabile delservizio farmacovigilanza della USL dopoche questi ha controllato la congruità dellasegnalazione stessa. In caso la segnalazionerisultasse mancante di elementi importanti, èauspicabile che il responsabile suddetto siadoperi per acquisirne il più possibile.

• Per quanto riguarda il retro della scheda si fapresente che esso va compilato dall’Aziendatitolare dell’Autorizzazione all’Immissione inCommercio, e non da chi riporta né dallaUSL.

Note sulla compilazione della scheda di segnalazione

INFORMAZIONI SULLA DITTA FARMACEUTICA

NOME E INDIRIZZO FONTE DELLA SEGNALAZIONE

STUDIO CLINICOLETTERATURAPERSONALE SANITARIO

NUMERO DI REGISTRO

DATA IN CUI LA SEGNALAZIONE TIPO DI RAPPORTO:È PERVENUTA ALL’IMPRESA INIZIALE

SEGUITO DI ALTRO RAPPORTO

DATA DI QUESTO RAPPORTO

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