BIOFARMACEUTICABIOFARMACEUTICALaLa BiofarmaceuticaBiofarmaceutica èè lala disciplinadisciplina cheche studiastudial’influenzal’influenza didi fattorifattori

materialimateriali (farmaco,(farmaco, eccipiente,eccipiente, contenitori),contenitori),processoprocesso didi fabbricazionefabbricazioneformaforma farmaceuticafarmaceutica stessastessa (liberazione(liberazione nelnel sitosito didiformaforma farmaceuticafarmaceutica stessastessa (liberazione(liberazione nelnel sitosito didi

assorbimentoassorbimento neinei modimodi ee tempitempi opportuni)opportuni) susuLIBERAZIONE DEL P.A.LIBERAZIONE DEL P.A.

RELAZIONI TRA LIBERAZIONE E RELAZIONI TRA LIBERAZIONE E ASSORBIMENTO ASSORBIMENTO

-->> ATTIVITÀ IN VIVO DEL FARMACO ATTIVITÀ IN VIVO DEL FARMACO ((biodisponibilitàbiodisponibilità))

L. A. D. M. E.L. A. D. M. E.L LIBERAZIONE DEL FARMACO DALLA FORMA FARMACEUTICA

AAssorbimentossorbimentoDDistribuzioneistribuzioneMMetabolismoetabolismoEEscrezionescrezione

L’insiemeL’insieme deidei processiprocessi cheche avvengonoavvengono aa caricocarico deldel farmacofarmaco unaunavoltavolta introdottointrodotto nell’organismonell’organismo perper unauna delledelle vievie didisomministrazionesomministrazione cheche nene determinadetermina ilil destinodestino nell’organismonell’organismo..

Una attenta analisi dello schema LADME di un farmaco è Una attenta analisi dello schema LADME di un farmaco è fondamentale per comprendere e migliorare l’attività fondamentale per comprendere e migliorare l’attività

farmacologica di un prodotto.farmacologica di un prodotto.

Questo tipo di analisi è scopo della Questo tipo di analisi è scopo della BiofarmaceuticaBiofarmaceutica..

ParoleParole--chiavechiave della della Biofarmaceutica:

disgregazionedisgregazione

Scopo finale della Biofarmaceutica:

Comprendere come tali dissoluzionedissoluzionetransitotransitodeposizionedeposizionerilascio modificatorilascio modificato

biodisponibilitàbiodisponibilitàbioequivalenzabioequivalenza

fattori possano influenzare

la biodisponibilità del farmaco da un medicinale

ed eventualmentela bioequivalenza di medicinali equivalenti

AASSORBIMENTOSSORBIMENTO

Tutte le vie di somministrazione sistemica Tutte le vie di somministrazione sistemica dei farmaci, ad esclusione di quella dei farmaci, ad esclusione di quella endovenosa in cui il farmaco viene endovenosa in cui il farmaco viene introdotto direttamente nel circolo introdotto direttamente nel circolo

ematico, prevedono ematico, prevedono

l’assorbimento del farmaco dal sito l’assorbimento del farmaco dal sito di somministrazione al torrente di somministrazione al torrente

circolatoriocircolatorio..

DDISTRIBUZIONEISTRIBUZIONE

In seguito all’ assorbimento il farmaco va a In seguito all’ assorbimento il farmaco va a distribuirsi nell’organismodistribuirsi nell’organismo

o o in alcuni distretti di esso,in alcuni distretti di esso,consentendo al p.a. di raggiungere la biofase consentendo al p.a. di raggiungere la biofase

ed esplicare l’attività farmacologicaed esplicare l’attività farmacologica..

MMETABOLISMOETABOLISMO

Durante il trasporto lungo il letto circolatorio tutti i Durante il trasporto lungo il letto circolatorio tutti i farmaci vengonofarmaci vengono

metabolizzati dagli organi e dai tessuti dedicatimetabolizzati dagli organi e dai tessuti dedicati, , che trasformano i p.a. in che trasformano i p.a. in metaboliti inattivimetaboliti inattivi

o o con diversa attività farmacologicacon diversa attività farmacologica..

EESCREZIONESCREZIONE

Il farmaco ed i suoi metabolitiIl farmaco ed i suoi metaboliti(spesso dannosi per l’organismo) (spesso dannosi per l’organismo)

vengono infine allontanati vengono infine allontanati per escrezione da parte degli organi emuntoriper escrezione da parte degli organi emuntori, ,

principalmente i reni.principalmente i reni.

L.A.D.M.E.?

L L i di L L i di lib ilib i d l f d ll d l f d ll La L indica La L indica liberazioneliberazione del farmaco dalla del farmaco dalla forma farmaceutica e con questo termine, forma farmaceutica e con questo termine,

laddove applicabile, si intende laddove applicabile, si intende l’insieme dei processi che portano il farmaco l’insieme dei processi che portano il farmaco

ad essere nel sito di assorbimento in formaad essere nel sito di assorbimento in formadissolta od in forma assorbibile.dissolta od in forma assorbibile.

Principali vie di somministrazione Principali vie di somministrazione dei farmaci:dei farmaci:

OraleOraleRettaleRettaleSotto cutaneaSotto cutaneaIntramuscoloIntramuscoloEndovenosaEndovenosaEndovenosaEndovenosaInalatoriaInalatoriaTransdermica Transdermica Buccale o subBuccale o sub--lingualelingualeOculareOculareNasaleNasaleVaginaleVaginaleInalatoria Inalatoria

L’ assorbimento è il momento più L’ assorbimento è il momento più studiato per comprendere e studiato per comprendere e

migliorare l’attività farmacologica dei migliorare l’attività farmacologica dei principi attivi.principi attivi.

AASSORBIMENTOSSORBIMENTO

p pp p

Numerosi sono i Numerosi sono i fattorifattori che che possono intervenire possono intervenire

sull’assorbimento dei farmaci:sull’assorbimento dei farmaci:

FATTORI TECNOLOGICIFATTORI TECNOLOGICI

Variazione della Variazione della quantità (dose) di farmaco quantità (dose) di farmaco disponibiledisponibile per l’ assorbimento;per l’ assorbimento;

Variazione del Variazione del sito preferenzialesito preferenziale di assorbimentodi assorbimento..

FATTORI CHIMICOFATTORI CHIMICO--FISICIFISICI

SolubilitàSolubilità e e stabilitàstabilità del farmaco nei fluidi biologici;del farmaco nei fluidi biologici;

Relazione tra Relazione tra pKapKa del farmaco del farmaco e pHe pH dell’ambiente dell’ambiente di dissoluzione presente nel sito di assorbimento;di dissoluzione presente nel sito di assorbimento;

Coefficiente di ripartizioneCoefficiente di ripartizione e e liposolubilitàliposolubilità del del farmaco.farmaco.

FATTORI FISIOFATTORI FISIO--PATOLOGICIPATOLOGICI

Motilità e svuotamento gastrico;Motilità e svuotamento gastrico;pH del tratto gastrointestinale;pH del tratto gastrointestinale;Tipo di cibo presente e sua temperatura;Tipo di cibo presente e sua temperatura;Composizione, viscosità e volume dei fluidi Composizione, viscosità e volume dei fluidi presenti;presenti;p ;p ;Posizione fisica ed attività del soggetto;Posizione fisica ed attività del soggetto;Stato psicosomatico del soggettoStato psicosomatico del soggettoEtà, condizioni patologiche e stati Età, condizioni patologiche e stati dismetabolici del soggetto;dismetabolici del soggetto;Stato di rilassamento della parete gastrica;Stato di rilassamento della parete gastrica;Effetto di primo passaggio.Effetto di primo passaggio.

ASSORBIMENTO E MEMBRANE ASSORBIMENTO E MEMBRANE BIOLOGICHEBIOLOGICHE

TuttiTutti ii farmaci,farmaci, perper esplicareesplicarelala loroloro azioneazione terapeutica,terapeutica,devonodevono raggiungereraggiungere ililplasmaplasma oo ilil loroloro sitosito d’azioned’azione..

PerPer farlofarlo dovrannodovrannoattraversareattraversare unauna serieserie didi barrierebarriere biologichebiologichelele membranemembrane biologiche,biologiche,

strutturestrutture fondamentalifondamentali perper lala vitavita delladella cellulacellula..

L’ attraversamento delle membrane L’ attraversamento delle membrane biologiche da parte del principio attivo biologiche da parte del principio attivo

non è un problema esclusivo dell’ non è un problema esclusivo dell’ assorbimentoassorbimento

ma riguarda anche altri momenti, come ma riguarda anche altri momenti, come diffusione e escrezionediffusione e escrezione..

Il trasporto di farmaci attraverso lebiologiche e i fattori che lo influenzanosono applicabili sia al processodi assorbimentosia di distribuzione nei tessutied escrezioneche analogamente coinvolgonol’attraversamento di membrane biologiche

MEMBRANE BIOLOGICHEMEMBRANE BIOLOGICHE

SonoSono barrierebarriere altamentealtamente selettiveselettive cheche svolgonosvolgono numerosenumerose funzionifunzioni..

SchematicamenteSchematicamente sonosono costituitecostituite dada unun bilayerbilayer fosfolipidicofosfolipidico((fosfolipidi,fosfolipidi, glicolipidi,glicolipidi, steroidisteroidi)) penetratopenetrato dada proteineproteine ((perifericheperiferiche eeintegraliintegrali)) portantiportanti ii sitisiti didi legamelegame perperii messaggerimessaggeri chimici,chimici,catalizzatoricatalizzatori didi reazioni,reazioni,trasportatoritrasportatori didi membranamembrana..

TRASPORTOTRASPORTO

Tra le funzioni svolte dalle membrane Tra le funzioni svolte dalle membrane fosfolipidichefosfolipidichec’è quello di c’è quello di regolare lo scambio di materiale tra cellule e tessuti regolare lo scambio di materiale tra cellule e tessuti con i fluidi biologicicon i fluidi biologicied è quindi fondamentale per l’assorbimento la ed è quindi fondamentale per l’assorbimento la capacità dei principi attivi contenuti nei medicinali capacità dei principi attivi contenuti nei medicinali di attraversarle.di attraversarle.

I meccanismi di trasporto attraverso le I meccanismi di trasporto attraverso le membrane biologiche (via membrane biologiche (via transcellularetranscellulare) sono ) sono

principalmente 4:principalmente 4:

Trasporto passivo o per diffusione Trasporto passivo o per diffusione ((drivingdrivingforceforce, gradiente di , gradiente di concconc););

Trasporto mediato da Trasporto mediato da carriercarrier, che può , che può pp , p, pessere attivo essere attivo ((drivingdriving forceforce, energia , energia cellulare)cellulare) o passivo facilitato o passivo facilitato ((drivingdriving forceforce, , gradiente di gradiente di concconc e e carriercarrier););

Trasporto convettivo (Trasporto convettivo (attraverso porosità o attraverso porosità o spazi intracellularispazi intracellulari););

Trasporto per endocitosi/esocitosiTrasporto per endocitosi/esocitosi

TRASPORTO PASSIVOTRASPORTO PASSIVOLa maggior parte dei farmaci La maggior parte dei farmaci

penetra attraverso le cellule penetra attraverso le cellule per per DDiffusioneiffusione = = movimento della sost. movimento della sost. da una zona ad alta da una zona ad alta conc. ad una zona a conc. ad una zona a bassa conc fino ad bassa conc fino ad eguagliare le conceguagliare le conc

Diffusione,Diffusione, drivingdriving forceforce è rappresentata dal è rappresentata dal gradiente di gradiente di concconc..

QuestoQuesto meccanismomeccanismo èè suddivisibilesuddivisibile inin tretre momentimomentidistinti,distinti, ognunoognuno deidei qualiquali vava adad influenzareinfluenzare lalavelocitàvelocità ee lala quantitàquantità didi farmacofarmaco assorbitaassorbita..

eguagliare le conc.eguagliare le conc.

ProcessoProcessoNon saturabileNon saturabileNon inibito da da altro compostiNon inibito da da altro compostiNon richiede energiaNon richiede energia

Velocità di trasporto determinata solo dadeterminata solo da

P i tà hi iP i tà hi i fi i h d lfi i h d l

TRASPORTO PASSIVOTRASPORTO PASSIVO

Proprietà chimicoProprietà chimico--fisiche del p.a.fisiche del p.a.

Natura della membranaNatura della membrana

Gradiente di conc.Gradiente di conc.

Velocità esprimibile mediante I Legge di FickVelocità esprimibile mediante I Legge di Fickdm/dt = dm/dt = -- D • A •D • A • (K(K11CC11--KK22CC22))

hh

PRIMA LEGGE DELLA DIFFUSIONE PRIMA LEGGE DELLA DIFFUSIONE DIDIFICKFICK

dm/dt = dm/dt = -- D • A •D • A • (K(K11CC11--KK22CC22))hh

dmdm quantità di farmaco quantità di farmaco che diffondeche diffonde;;dtdt unità di tempo;unità di tempo;A A superficie superficie della membranadella membrana attraverso cui avviene la attraverso cui avviene la A A superficie superficie della membranadella membrana attraverso cui avviene la attraverso cui avviene la diffusione;diffusione;D D coefficiente di diffusione (area/tempo) ed è coefficiente di diffusione (area/tempo) ed è dipendente dalla concentrazione;dipendente dalla concentrazione;

gradiente di concentrazionegradiente di concentrazioneKK11 coefficiente di partizione del p.a. tra membrana e coefficiente di partizione del p.a. tra membrana e fluido fisiologico al sito di assorbimentofluido fisiologico al sito di assorbimentoCC11 concconc al sito di al sito di assorbassorb, , CC22 concconc nel sanguenel sangueKK22 coefficiente di partizione del p.a. tra membrana e coefficiente di partizione del p.a. tra membrana e sangue,sangue, hh spessore spessore membranamembrana

LA LEGGE LA LEGGE DIDI FICKFICKLa legge di La legge di FickFick è applicabile solo in condizioni è applicabile solo in condizioni di raggiuntodi raggiunto stato stazionario. stato stazionario.

Una volta raggiunto il sangue il p.a. è diluito in Una volta raggiunto il sangue il p.a. è diluito in un volume molto maggiore del volume di fluido un volume molto maggiore del volume di fluido al sito di assorbimentoal sito di assorbimento. .

SeSe ciòciò avvieneavviene CC22 èè moltomolto << didi CC11 e,e,quindi,quindi, trascurabile,trascurabile, sisi realizzanorealizzano lelecosiddettecosiddettesinksink conditionsconditions == condizionecondizione inin cuicui ilil sanguesanguesisi comportacomporta comecome unun volumevolume didi diluizionediluizioneinfinito,infinito, mantenendomantenendo altoalto ilil gradientegradiente didi concconc..inin tuttotutto ilil processoprocesso didi assorbimentoassorbimento..

LA LEGGE LA LEGGE DIDI FICKFICKLa prima legge di La prima legge di FickFick si può semplificare insi può semplificare in

dm/dm/dtdt = = -- D • A •D • A • (K(K11CC11))hh

InoltreInoltre, per un , per un datodato p.a. e p.a. e unauna data data membranamembrana, , D, K e h D, K e h possonopossono essereessere consideraticonsiderati costanticostanti

eded inglobatiinglobati in in un’unicaun’unica costantecostante nota come cost nota come cost didi permeazionepermeazione PP

dm/dm/dtdt = = -- P • A •P • A • CC11

Cinetica di 1 ordineVelocità di assorb. passivo proporzionale alla conc

di p.a. in soluzione nei fluidi biologici nel sito di assorbimento

PROPRIETA’ CHIMICOPROPRIETA’ CHIMICO--FISICHE DEL FISICHE DEL FARMACO RILEVANTI PER IL TRASPORTO FARMACO RILEVANTI PER IL TRASPORTO

ATTRAVERSO MEMBRANE:ATTRAVERSO MEMBRANE:

COEFFICIENTE DI PARTIZIONECOEFFICIENTE DI PARTIZIONE

PROPRIETA’ CHIMICOPROPRIETA’ CHIMICO--FISICHE DEL FARMACO RILEVANTI PER IL TRASPORTO ATTRAVERSO MEMBRANE:FISICHE DEL FARMACO RILEVANTI PER IL TRASPORTO ATTRAVERSO MEMBRANE:

COEFFICIENTE DI PARTIZIONECOEFFICIENTE DI PARTIZIONE

11-- partizionepartizione del farmaco del farmaco tra fase acquosa esterna tra fase acquosa esterna e fase lipidica della e fase lipidica della membranamembrana

22-- diffusionediffusione attraverso lo attraverso lo strato lipidicostrato lipidico

33-- partizione partizione del farmaco del farmaco tra fase lipidica e fase tra fase lipidica e fase acquosa esternaacquosa esterna

Diffusione Diffusione passiva passiva

Le velocità relative dei tre processi dipendono Le velocità relative dei tre processi dipendono dalla natura del farmaco stesso ovvero dal suo dalla natura del farmaco stesso ovvero dal suo

coefficiente di ripartizione olio/acqua:coefficiente di ripartizione olio/acqua:P =P = CC lili //CC

COEFFICIENTE DI COEFFICIENTE DI PARTIZIONEPARTIZIONE

P P CColioolio//CCacquaacqua

Il Il coefficiente di partizione o ripartizionecoefficiente di partizione o ripartizioneè definito come il è definito come il rapporto, rapporto,

ad una certa concentrazione e ad equilibrio raggiunto, ad una certa concentrazione e ad equilibrio raggiunto, tra le concentrazioni che il farmaco assume in due fasi tra le concentrazioni che il farmaco assume in due fasi

immiscibili tra loroimmiscibili tra loro,,in questo caso una fase idrofila ed una in questo caso una fase idrofila ed una lipofilalipofila, ,

che simulano accettabilmente il coefficiente di partizione che simulano accettabilmente il coefficiente di partizione membrana/fluido biologico.membrana/fluido biologico.

Il coefficiente di partizione influenza il Il coefficiente di partizione influenza il passaggio del farmaco attraverso le membrane passaggio del farmaco attraverso le membrane

biologiche poiché:biologiche poiché:

●● se P è basso se P è basso il farmaco è idrosolubile e quindi il il farmaco è idrosolubile e quindi il processo 1processo 1 partizione del farmaco tra fase acquosa esterna e fase partizione del farmaco tra fase acquosa esterna e fase lipidica della membranalipidica della membrana sarà lento sarà lento mentre quello 3mentre quello 3 partizione del farmaco tra fase lipidica e fase partizione del farmaco tra fase lipidica e fase

P = P = CColioolio//CCacquaacqua

mentre quello 3mentre quello 3 partizione del farmaco tra fase lipidica e fase partizione del farmaco tra fase lipidica e fase acquosa esterna acquosa esterna sarà velocesarà veloce;;

●● se P è altose P è alto allora il farmaco sarà liposolubile ed il allora il farmaco sarà liposolubile ed il processo 1 sarà veloce mentre il 3 sarà lento;processo 1 sarà veloce mentre il 3 sarà lento;

●● sese PP èè intermediointermedio ilil farmacofarmaco avràavrà lele migliorimigliori condizionicondizionididi assorbimentoassorbimento eded ilil processoprocesso didi attraversamentoattraversamentodelladella membranamembrana saràsarà benben descrittodescritto tramitetramite lala leggelegge didiFickFick

PROPRIETA’ CHIMICOPROPRIETA’ CHIMICO--FISICHE DEL FARMACO FISICHE DEL FARMACO CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO

GASTROGASTRO--INTESTINALEINTESTINALE

SOLUBILITA’SOLUBILITA’SOLUBILITASOLUBILITAVELOCITA’ DI DISSOLUZIONEVELOCITA’ DI DISSOLUZIONELEGGE DI NOYESLEGGE DI NOYES--WHITNEYWHITNEY

PROPRIETA’ CHIMICOPROPRIETA’ CHIMICO--FISICHE DEL FARMACO CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO GASTROFISICHE DEL FARMACO CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO GASTRO--INTESTINALEINTESTINALE

Solubilità e velocità di dissoluzioneSolubilità e velocità di dissoluzioneProprietà chimicoProprietà chimico--fisiche: fisiche: lipofilialipofilia, coefficiente di partizione, dimensioni , coefficiente di partizione, dimensioni molecolari, carica, capacità di formare legami molecolari, carica, capacità di formare legami etcetc

SolubilitàSolubilità in mezzo acquoso inversamente in mezzo acquoso inversamente proporzionale alla proporzionale alla lipofilialipofiliap pp p pp

Solubilità in senso Solubilità in senso biofarmaceuticobiofarmaceutico nei fluidi nei fluidi gastrointestinali pH 1gastrointestinali pH 1--7.57.5

PermeabilitàPermeabilità

Velocità di dissoluzione Velocità di dissoluzione di farmaci scarsamente solubili in fluidi biologici somministrati in forma di di farmaci scarsamente solubili in fluidi biologici somministrati in forma di

sospsosp., compresse, capsule ., compresse, capsule è il passaggio limitanteè il passaggio limitante

L.A.D.M.E.L.A.D.M.E.

InIn casocaso didi somministrazionesomministrazione didi sospsosp,, cprcpr oo cpscps,, lalavelocitàvelocità didi dissoluzionedissoluzione delledelle particelleparticelle solidesolide deldelfarmacofarmaco puòpuò limitarelimitare lala velocitàvelocità didi assorbimentoassorbimento eequindiquindi lala biodisponibilitàbiodisponibilità..

Diffusione delle molecole di f nei fluidi gastrointestinali

BarrieraGastrointestinale

Sangue

InIn questiquesti casicasi lala biodisponibilitàbiodisponibilità dipendedipende dada quantoquantovelocementevelocemente ilil farmacofarmaco sisi disciogliediscioglie neinei fluidifluidigastrointestinaligastrointestinali

II fattorifattori cheche influenzanoinfluenzano lala velocitàvelocità didi dissoluzionedissoluzione eequindiquindi didi liberazioneliberazione deldel principioprincipio attivo,attivo,vannovanno adad influenzareinfluenzare lala biodisponibilitàbiodisponibilitàee didi conseguenzaconseguenza lala stessastessa azioneazione terapeuticaterapeutica deldelprodottoprodotto..

EQUAZIONE CHE DESCRIVE IL PROCESSO DI DISSOLUZIONE DI UNA EQUAZIONE CHE DESCRIVE IL PROCESSO DI DISSOLUZIONE DI UNA PARTICELLA SFERICA DI FARMACO NEI FLUIDI GASTROINTESTINALI:PARTICELLA SFERICA DI FARMACO NEI FLUIDI GASTROINTESTINALI:

NOYESNOYES--WHITNEYWHITNEY

L’ equazione che descrive i fattori L’ equazione che descrive i fattori chimicochimico--fisici che intervengono su fisici che intervengono su

velocità di dissoluzione velocità di dissoluzione dei farmaci dei farmaci

nei fluidi gastrointestinalinei fluidi gastrointestinali, , nell’ ipotesi che la velocità di nell’ ipotesi che la velocità di dissoluzione sia controllata dalla dissoluzione sia controllata dalla

diffusione èdiffusione è

Dm/Dm/dtdt:: velocitàvelocità dididissoluzionedissoluzione deldel farmacofarmaco

DD:: coefficientecoefficiente dididiffusionediffusione deldel farmacofarmaco

AA:: areaarea superficialesuperficialeeffettivaeffettiva delledelle particelleparticelle dididiffusione èdiffusione è

Dm/Dm/dtdt = = D•AD•A/h • (/h • (CsCs--CC))

effettivaeffettiva delledelle particelleparticelle didifarmacofarmaco aa contattocontatto concon ililfluidofluido gastrointestinalegastrointestinale

hh:: spessorespessore dellodello stratostrato dididiffusionediffusione intornointorno allealleparticelleparticelle deldel farmacofarmaco

CsCs:: solubilitàsolubilità deldel farmacofarmaco(concentrazione(concentrazione deldel farmacofarmacoall’interfacciaall’interfaccia solido/liquido)solido/liquido)CC:: concconc deldel farmacofarmaco ininsoluzionesoluzione

La La concconc C del farmaco in soluzione C del farmaco in soluzione (nel bulk dei fluidi gastrointestinali) (nel bulk dei fluidi gastrointestinali)

è influenzata daè influenzata daVelocità di rimozione del f discioltoVelocità di rimozione del f disciolto

dovuto ad assorbimento e volume dei fluididovuto ad assorbimento e volume dei fluidi

Un basso valore di C Un basso valore di C f i l id di l i d l f t d il l f i l id di l i d l f t d il l ((CC CC))

EQUAZIONE CHE DESCRIVE IL PROCESSO EQUAZIONE CHE DESCRIVE IL PROCESSO DIDI DISSOLUZIONE DISSOLUZIONE DIDI UNA UNA PARTICELLA SFERICA PARTICELLA SFERICA DIDI FARMACO NEI FLUIDI GASTROINTESTINALI:FARMACO NEI FLUIDI GASTROINTESTINALI:

NOYESNOYES--WHITNEYWHITNEY

favorisce la rapida dissoluzione del f. aumentando il valore favorisce la rapida dissoluzione del f. aumentando il valore ((CsCs--CC))

La dissoluzione avviene in La dissoluzione avviene in sink conditionsovvero in condizioni tali per cui ovvero in condizioni tali per cui

((CsCs--CC) ) è praticamente uguale a è praticamente uguale a CsCs

Quindi in condizioni sink l’equazione diventa:

Dm/Dm/dtdt = = D•AD•A/h • Cs/h • Cs

PROCESSI CHE CONDIZIONANO PROCESSI CHE CONDIZIONANO L’ASSORBIMENTO DEI FARMACIL’ASSORBIMENTO DEI FARMACI

Dissoluzione del farmaco;Dissoluzione del farmaco;Stabilità nei fluidi fisiologici;Stabilità nei fluidi fisiologici;Trasporto attraverso le membrane Trasporto attraverso le membrane biologiche;biologiche;Metabolismo presistemicoMetabolismo presistemico

BIODISPONIBILITA’BIODISPONIBILITA’

BIODISPONIBILITA’BIODISPONIBILITA’La porzione di farmaco in grado di La porzione di farmaco in grado di

superare tutti i processi di superare tutti i processi di

LIBERALIBERAZIONE E ASSORBIMENTOZIONE E ASSORBIMENTO

e di arrivare inalterato (o in forma attiva) e di arrivare inalterato (o in forma attiva) nel circolo sistemico darà luogo alla nel circolo sistemico darà luogo alla

disponibilità biologica o biodisponibilitàdisponibilità biologica o biodisponibilitàdel farmaco.del farmaco.

I farmaci devono garantire efficacia e sicurezza in I farmaci devono garantire efficacia e sicurezza in modo riproducibilemodo riproducibile

e queste caratteristiche dipendono e queste caratteristiche dipendono

dalla capacità del prodotto a rendere il principio dalla capacità del prodotto a rendere il principio attivo attivo

BIODISPONIBILITA’BIODISPONIBILITA’

-- disponibile al sito d’azione disponibile al sito d’azione

-- per un adeguato periodo di tempo per un adeguato periodo di tempo

-- ad una conc sufficiente all’effetto terapeutico ad una conc sufficiente all’effetto terapeutico

-- ma non tale da indurre effetti tossicima non tale da indurre effetti tossici..

La concentrazione al sito d’ azione La concentrazione al sito d’ azione o biodisponibilità dipende:o biodisponibilità dipende:

11-- Dalla Dalla quantità di farmaco ceduto dalla quantità di farmaco ceduto dalla forma farmaceuticaforma farmaceutica che raggiunge in che raggiunge in

forma attiva il circolo sistemicoforma attiva il circolo sistemico

22-- dalla dalla velocitàvelocità con cui la quota di con cui la quota di farmaco disponibile arriva al sito d’ azionefarmaco disponibile arriva al sito d’ azione

33-- dal tipo di dal tipo di principio attivoprincipio attivo, , forma farmaceuticaforma farmaceutica, ,

formulazioneformulazionemodalità di fabbricazionemodalità di fabbricazione

La biodisponibilità assume in questo La biodisponibilità assume in questo modo un ruolo chiave nella modo un ruolo chiave nella valutazione di un prodotto valutazione di un prodotto

farmaceuticofarmaceutico

Essa è definita come Essa è definita come Essa è definita come Essa è definita come l’entità e la velocitàl’entità e la velocità

con cui il principio attivo con cui il principio attivo viene assorbito da un prodotto viene assorbito da un prodotto

e diventa disponibile nel sito d’azionee diventa disponibile nel sito d’azione

Nella maggior parte dei casi Nella maggior parte dei casi non è possibile effettuare non è possibile effettuare una misurazione diretta una misurazione diretta

della quantità di farmaco nel sito di azione della quantità di farmaco nel sito di azione e per questo e per questo

si ricorresi ricorresi ricorre si ricorre

a misurazioni indirettea misurazioni indirette

come la come la valutazione dell’ effetto clinicovalutazione dell’ effetto clinico..

Nel caso in cui il principio attivo eserciti una Nel caso in cui il principio attivo eserciti una azione sistemica si può assumere che azione sistemica si può assumere che

la la concentrazione delconcentrazione del f nel sito d’azionef nel sito d’azionesia in equilibrio con la sia in equilibrio con la conc del f nel plasma.conc del f nel plasma.

Cpl CsaCpl Csa

È dunque possibile valutare la biodisponibilità È dunque possibile valutare la biodisponibilità del farmaco mediante del farmaco mediante

parametri farmacocineciticiparametri farmacocineciticiderivati dalle derivati dalle concentrazioni plasmaticheconcentrazioni plasmaticheed agire su di essi per regolare il rilascio ed agire su di essi per regolare il rilascio

nel sito d’azionenel sito d’azione

La quantità di farmaco nel sangue viene valutata La quantità di farmaco nel sangue viene valutata tramite le tramite le curve livello ematico/tempocurve livello ematico/tempo, ,

che indicano il variare della concentrazione del che indicano il variare della concentrazione del farmaco nel plasma al variare del tempofarmaco nel plasma al variare del tempo

MCTMCT: minima concentrazione tossica: minima concentrazione tossica

MEC:MEC: minima concentrazione efficaceminima concentrazione efficace

a: raggiunge livelli superiori all’effetto terapeutico e dà tossicitàraggiunge livelli superiori all’effetto terapeutico e dà tossicità

c: non ha effetto terapeuticonon ha effetto terapeutico

b: risponde bene alle esigenze terapeuticherisponde bene alle esigenze terapeutiche

ALCUNE CURVE CARATTERISTICHE ALCUNE CURVE CARATTERISTICHE DELLO STESSO F SOMMINISTRATO PER DELLO STESSO F SOMMINISTRATO PER

VIA E FF DIVERSEVIA E FF DIVERSE

PARAMETRI DI PARAMETRI DI BIODISPONIBILITA’BIODISPONIBILITA’

TmaxTmax : tempo necessario a che il : tempo necessario a che il principio attivo raggiunga la principio attivo raggiunga la Cmax Cmax concentrazione massimaconcentrazione massima

CpCp: concentrazione plasmatica : concentrazione plasmatica CpCp: concentrazione plasmatica : concentrazione plasmatica massimamassima

TcTc: tempo necessario a che il farmaco : tempo necessario a che il farmaco raggiunga la M.E.C.raggiunga la M.E.C.

Intensità dell’effetto farmacologicoIntensità dell’effetto farmacologico

Durata dell’ azioneDurata dell’ azione

A.U.C.A.U.C.

L’L’ AA..UU..CC.. (area(area underunder thethe curve)curve) èè unun altroaltroimportanteimportante parametroparametro perper lala misurazionemisurazionedelladella quantitàquantità totaletotale didi farmacofarmaco cheche giungegiungeinalteratoinalterato allaalla circolazionecircolazione sistemicasistemica

L’ A.U.C. è data da:L’ A.U.C. è data da:

A.U.C.A.U.C. = F • D= F • D00/ K • Vd/ K • Vd

F • DF • D00: quantità totale : quantità totale di farmaco di farmaco disponibiledisponibile

KK: costante di : costante di l ità di l ità di

00velocità di velocità di eliminazioneeliminazione

VVdd: volume apparente : volume apparente di distribuzionedi distribuzione

FF è la frazione di dose è la frazione di dose (D) assorbita(D) assorbita

K K •• VdVdè è indice dell’ eliminazioneindice dell’ eliminazionedi F dal compartimento centrale di F dal compartimento centrale

oppure oppure il il volume di sangue nel compartimento centrale che volume di sangue nel compartimento centrale che

viene depurato del farmaco nell’unità di tempoviene depurato del farmaco nell’unità di tempo (ml/min).(ml/min).

A.U.C.A.U.C. = F • D= F • D00/ K • Vd/ K • Vd

Nella somministrazione endovenosaNella somministrazione endovenosail il valore F sarà uguale ad 1valore F sarà uguale ad 1

poichè l’intera dose è “assorbita” nel sangue.poichè l’intera dose è “assorbita” nel sangue.

Nella somministrazione per osNella somministrazione per osF avrà un valore compreso tra 0F avrà un valore compreso tra 0 (non assorbimento) (non assorbimento)

ed 1ed 1 (completo assorbimento). (completo assorbimento).

A.U.C.A.U.C. = F • D= F • D00/ K • Vd/ K • Vd

FF è la frazione di dose (D) assorbitaè la frazione di dose (D) assorbita

F • DF • D00: quantità totale di farmaco disponibile: quantità totale di farmaco disponibile

Il valore di F è strettamente legato alle Il valore di F è strettamente legato alle caratteristiche chimico fisiche del prodotto, caratteristiche chimico fisiche del prodotto,

via di somministrazione via di somministrazione e formulazione.e formulazione.

BIODISPONIBILITA’ RELATIVABIODISPONIBILITA’ RELATIVA

ÈÈ lala disponibilitàdisponibilità didi unauna formaforma farmaceuticafarmaceuticainin confrontoconfronto aa quellaquella didi unouno standardstandardriconosciutoriconosciuto..

La biodisponibilità relativa di due forme La biodisponibilità relativa di due forme farmaceutiche date con lo farmaceutiche date con lo stesso dosaggiostesso dosaggioe e per laper la stessa via di somministrazione stessa via di somministrazione può può e e per laper la stessa via di somministrazione stessa via di somministrazione può può

essere ricavata dall’ equazione:essere ricavata dall’ equazione:[AUC][AUC]AA / [AUC]/ [AUC]BB

Quando si somministrano dosi differenti si Quando si somministrano dosi differenti si introduce una correzione per l’entità della introduce una correzione per l’entità della

dose:dose:[AUC][AUC]AA//DoseDoseAA / [AUC]/ [AUC]BB//DoseDoseBB

BIODISPONIBILITA’ RELATIVABIODISPONIBILITA’ RELATIVA

AncheAnche ii valorivalori didi escrezioneescrezione urinariaurinaria deldelfarmacofarmaco possonopossono essereessere utilizzatiutilizzati perpercalcolarecalcolare lala biodisponibilitàbiodisponibilità relativa,relativa, purchèpurchèsisi raccolgaraccolga lala quantitàquantità totaletotale didi farmacofarmacoimmodificatoimmodificato escretaescreta nellenelle urineurine::

[Du]A∞ / [Du]B∞[Du]A∞ / [Du]B∞

Dove Dove [Du]∞[Du]∞ indica la quantità totale di farmaco indica la quantità totale di farmaco escreto nelle urineescreto nelle urine

BIODISPONIBILITA’ ASSOLUTABIODISPONIBILITA’ ASSOLUTALa La disponibilita assolutadisponibilita assoluta di un farmaco di un farmaco

si determina si determina confrontando le rispettive A.U.C. confrontando le rispettive A.U.C. dopo somministrazione o.s. ed e.v.dopo somministrazione o.s. ed e.v.

Questa determinazione può essere fatta finchè Questa determinazione può essere fatta finchè VdVd e e K K sono valori indipendenti dalla via di sono valori indipendenti dalla via di VdVd e e K K sono valori indipendenti dalla via di sono valori indipendenti dalla via di somministrazione.somministrazione.

Può essere misurata usando i Può essere misurata usando i dati plasmatici:dati plasmatici:[[AUC]AUC]o.s.o.s./Dose/Doseo.s. o.s. / [AUC]/ [AUC]e.v.e.v./Dose/Dosee.v.e.v.

Oppure usando i Oppure usando i dati di escrezione urinariadati di escrezione urinaria::[Du][Du]o.so.s..∞/Dose∞/Doseo.so.s.. / [Du]/ [Du]e.ve.v.∞/Dose.∞/Dosee.ve.v..

BIOEQUIVALENZABIOEQUIVALENZAQuei prodotti che contengono le Quei prodotti che contengono le

oo stesse quantitàstesse quantità di un p.a.di un p.a.oo in in forma farmaceutica identicaforma farmaceutica identica

sono definiti sono definiti equivalenti farmaceuticiequivalenti farmaceutici

I prodotti che contengono la I prodotti che contengono la stessa porzione stessa porzione terapeuticamenteterapeuticamente attivaattiva

di un f di un f oo non necessariamente nella stessa quantità non necessariamente nella stessa quantità

oo o nella stessa forma farmaceutica o nella stessa forma farmaceutica sono definiti sono definiti

alternativi farmaceuticialternativi farmaceutici..

BIOEQUIVALENZABIOEQUIVALENZA

Per Per BIOEQUIVALENZABIOEQUIVALENZA si intende si intende

oo l’assenza di differenze significative l’assenza di differenze significative -- nella velocitànella velocità-- e nell’ entità e nell’ entità

con cui il farmaco si rende disponibile al sito di azione con cui il farmaco si rende disponibile al sito di azione quando due equivalenti o alternativi farmaceutici quando due equivalenti o alternativi farmaceutici oo quando due equivalenti o alternativi farmaceutici quando due equivalenti o alternativi farmaceutici

vengono somministrati vengono somministrati oo alla stessa dose molare in condizioni simili.alla stessa dose molare in condizioni simili.

In altre parole avremo In altre parole avremo prodottiprodotti concon parametriparametrididi biodisponibilitàbiodisponibilità (AUC,(AUC, CpCp,, tmaxtmax,,……)) moltomolto similisimilicheche fornirannoforniranno unauna identicaidentica rispostarisposta terapeuticaterapeutica..

METODI PER VALUTARE LA METODI PER VALUTARE LA BIODISPONIBILITA’BIODISPONIBILITA’

Esistono numerosi metodi, diretti ed indiretti, Esistono numerosi metodi, diretti ed indiretti, per valutare la biodisponibilità di un per valutare la biodisponibilità di un

prodotto.prodotto.

La scelta del metodo dipende: La scelta del metodo dipende: I.I. Scopo dello studioScopo dello studioII.II. Metodo di analisi per la titolazione Metodo di analisi per la titolazione

del farmacodel farmacoIII.III. Natura della forma farmaceuticaNatura della forma farmaceutica

I parametri che servono a determinare la I parametri che servono a determinare la biodisponibilità di un farmaco da una forma biodisponibilità di un farmaco da una forma

farmaceutica comprendono:farmaceutica comprendono:

11-- Dati plasmatici:Dati plasmatici:AA-- tempo di picco della concentrazione plasmatica o sanguigna tempo di picco della concentrazione plasmatica o sanguigna ((ttmaxmax););BB-- concentrazione di picco plasmatico concentrazione di picco plasmatico ((CpCpmaxmax););CC-- L’ area sottesa della curva concentrazione plasmatica/tempo L’ area sottesa della curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC)(AUC)

22-- Dati urinari:Dati urinari:AA-- quantità cumulativa di farmaco escreto nell’ urina quantità cumulativa di farmaco escreto nell’ urina ((DuDu))BB-- velocità di escrezione urinaria del farmaco velocità di escrezione urinaria del farmaco ((dDudDu//dtdt););CC-- tempo di massima escrezione urinaria tempo di massima escrezione urinaria

33-- Effetto farmacologico acutoEffetto farmacologico acuto

44-- Osservazione clinicaOsservazione clinica

11-- DATI PLASMATICIDATI PLASMATICIA.A. TTmaxmax: Il tempo di picco della concentrazione plasmatica : Il tempo di picco della concentrazione plasmatica

corrisponde al corrisponde al tempo necessario al farmaco per tempo necessario al farmaco per raggiungere la concentrazioneraggiungere la concentrazione massimamassima dopo la dopo la somministrazione.somministrazione.Nel confronto tra forme farmaceutiche è possibile Nel confronto tra forme farmaceutiche è possibile utilizzare la utilizzare la TTmaxmax come come indice approssimativo della indice approssimativo della velocità di assorbimento.velocità di assorbimento.

B.B. CpCpmaxmax: la concentrazione di picco plasmatico : la concentrazione di picco plasmatico corrisponde alla corrisponde alla concentrazione plasmatica massima concentrazione plasmatica massima del farmaco raggiunta dopo somministrazione oraledel farmaco raggiunta dopo somministrazione orale. . Essa è indice che il farmaco è stato Essa è indice che il farmaco è stato sufficientementosufficientemento assorbito nel circolo assorbito nel circolo ematico da produrre una risposta terapeutica.ematico da produrre una risposta terapeutica.

C.C. AUC: AUC: L’ area sottesa dalla curva livello plasmatico/ L’ area sottesa dalla curva livello plasmatico/ tempo è una misura del grado di biodisponibilità del tempo è una misura del grado di biodisponibilità del farmaco. farmaco. L’ L’ AUCAUC rappresenta la rappresenta la quantità totale di principio attivo quantità totale di principio attivo che raggiunge la circolazione sistemica inalterato.che raggiunge la circolazione sistemica inalterato.

22-- DATI URINARIDATI URINARII dati di escrezione urinaria di un farmaco possono essere utilizzati per determinare la I dati di escrezione urinaria di un farmaco possono essere utilizzati per determinare la biodisponibilità.biodisponibilità.Quest’ approccio si presenta vantaggioso in quanto non invasivo e talvolta più Quest’ approccio si presenta vantaggioso in quanto non invasivo e talvolta più semplice dal punto di vista analitico.semplice dal punto di vista analitico.

Per ottenere stime valide:Per ottenere stime valide:

AA-- Il farmaco deve essere escreto in quantità significative Il farmaco deve essere escreto in quantità significative nell’ urina;nell’ urina;

BB-- la raccolta delle urine deve essere completa e deve essere la raccolta delle urine deve essere completa e deve essere effettuata ad intervalli sufficientemente ravvicinati da effettuata ad intervalli sufficientemente ravvicinati da permettere una buona stima della velocità di permettere una buona stima della velocità di eliminazione;eliminazione;

CC-- il farmaco non deve essere soggetto a metabolizzazione il farmaco non deve essere soggetto a metabolizzazione presistemicapresistemicaLa quantità totale di farmaco escreto nell’ urina è La quantità totale di farmaco escreto nell’ urina è direttamente legato alla quantità di farmaco assorbito.direttamente legato alla quantità di farmaco assorbito.

I prelievi di urina vengono fatti a periodi determinati dopo la I prelievi di urina vengono fatti a periodi determinati dopo la somministrazione del farmaco;somministrazione del farmaco;

ogni campione viene analizzato per quantificare il farmaco libero;ogni campione viene analizzato per quantificare il farmaco libero;

si costruisce un grafico che correla la quantità totale di farmacosi costruisce un grafico che correla la quantità totale di farmacoall’ intervallo del tempo di raccolta.all’ intervallo del tempo di raccolta.

33-- EFFETTO FARMACOLOGICO EFFETTO FARMACOLOGICO ACUTOACUTO

Talvolta la misura della quantità di farmaco in un Talvolta la misura della quantità di farmaco in un fluido biologico non è disponibile o non è fluido biologico non è disponibile o non è accurata.accurata.

In questo caso si utilizza come indice di In questo caso si utilizza come indice di biodisponibilità di un farmaco un biodisponibilità di un farmaco un

effetto farmacologicamente acutoeffetto farmacologicamente acuto((eses midriasi o aumento pressione cardiaca)midriasi o aumento pressione cardiaca)

Concetti basilari per valutare la Concetti basilari per valutare la biodisponibilitàbiodisponibilità

A.A. La biodisponibilità “in vivo” di una forma farmaceutica La biodisponibilità “in vivo” di una forma farmaceutica può considerarsi dimostrata quando può considerarsi dimostrata quando velocitàvelocitàe grado di assorbimentoe grado di assorbimentodeterminati per confronto di parametri misurati, determinati per confronto di parametri misurati, non differiscono in maniera significativa da quelli dellanon differiscono in maniera significativa da quelli dellanon differiscono in maniera significativa da quelli della non differiscono in maniera significativa da quelli della standard di riferimento;standard di riferimento;

B. B. Le tecniche statistiche usate devono essere in grado di Le tecniche statistiche usate devono essere in grado di rilevare rilevare differenze differenze nelle velocità nelle velocità e nel grado di assorbimentoe nel grado di assorbimento

Concetti basilari per valutare la Concetti basilari per valutare la biodisponibilitàbiodisponibilità

CC UnaUna formaforma farmaceuticafarmaceutica cheche presentapresentalolo stessostesso gradogrado didi assorbimentoassorbimento dellodello standardstandarddidi riferimento,riferimento,mama concon unauna velocitàvelocità diversadiversamama concon unauna velocitàvelocità diversadiversa,,puòpuò ancoraancora considerarsiconsiderarsi biodisponibilebiodisponibilesese taletale differenzadifferenza nellanella velocitàvelocità didi assorbimentoassorbimentoèè volutavoluta ee dichiaratadichiarata inin etichettaetichettae/oe/o nonnon provocaprovoca effettieffetti negativinegativisullasulla sicurezzasicurezza eded efficaciaefficacia delladella formaformafarmaceuticafarmaceutica