AUC è influenzata da: F = 0 - Pagina di ingresso · - via di somministrazione - livelli diil...

AUC è influenzata da:

- via di somministrazione

- livelli di dose

- veicolo

Biodisponibilità assoluta (F)

F = 0 il farmaco viene assorbito in

maniera trascurabile o subisce un effetto di primo passaggio epatico

F = 1 la via orale è adeguata per la

somministrazione del farmaco in terapia.

Serve a stabilire l’adeguatezza della forma farmaceutica di un farmaco da somministrare per una particolare via.

La BR è basata sul confronto tra il nuovo preparato (y) ed

un preparato standard (st) (ovvero un prodotto già in commercio di provato valore terapeutico) da somministrare

per la stessa via.

BR= AUCy/AUCst

Biodisponibilità relativa (BR)

VARIABILITA’ FARMACOCINETICA

Il grafico mostra l’andamento della concentrazione plasmatica di digossina in seguito a somministrazione allo stesso soggetto di 4 formulazioni commerciali di digossina

tempo (ore) 1 2 3 4 5

conc

ent

razione

plasm

atica

digos

sina

(ug

/ml)

A

B

C

D

3

2

1

0

LA DIVERSA BIODISPONIBILITA’ PROVOCA PICCHI PLASMATICI DIVERSI SIA IN TERMINI QUANTITATIVI CHE TEMPORALI

Variabili dipendenti dal farmaco o dalla preparazione

farmaceutica:

-Coefficiente di ripartizione

-Dissolubilità

Coefficiente di ripartizione

E’ un parametro molto importante per l'assorbimento attraverso

quelle vie (come enterica, transcutanea, inalatoria, ecc.) che

prevedono la presenza di barriere cellulari (epitelio intestinale,

cute, epitelio alveolare). Maggiore è il coefficiente e minore è il

raggio molecolare, più rapido è il passaggio attraverso tali

barriere.

Estensione della superficie assorbente E' intuitivo che maggiore è la superficie assorbente più rapido è l'assorbimento di un farmaco. L'enorme estensione della superficie dell'intestino rispetto a quella gastrica fa sì che in genere i farmaci somministrati per os siano assorbiti prevalentemente a livello del piccolo intestino. Lo stesso principio comporta che i gas anestetici somministrati per via inalatoria siano assorbiti nella loro quasi totalità a livello alveolare. Permeabilità della superficie assorbente A livello degli epiteli di rivestimento, la permeabilità della superficie assorbente è fondamentalmente dipendente dallo spessore e dall'eventuale corneificazione. Il passaggio di un farmaco attraverso l'epitelio intestinale (monostratificato) è più rapido rispetto a quanto avviene a livello faringeo (epitelio stratificato non corneificato) o a livello cutaneo (epitelio stratificato corneificato).

BIODISPONIBILITA’

Contemporanea assunzione di cibo

Presenza di cibo nell’intestino modifica

Svuotamento gastrico

Velocità di assorbimento

Biodisponibilità

Infatti, il fattore limitante l’assorbimento dei farmaci (ad esclusione di quelli idrofili e di grosse dimensioni) è il flusso ematico intestinale, il quale varia a seconda della presenza e

del tipo di cibo nel lume intestinale

• Induttori ed inibitori enzimatici

• Vie di somministrazione

• Solubilità del farmaco

• Instabilità chimica

• Natura delle preparazioni farmaceutiche

Fattori che influenzano la biodisponibilità

Metabolismo epatico di primo passaggio

Serie di eventi che riducono la disponibilita’ sistemica dei farmaci dopo

che sono stati assorbiti

Contemporanea assunzione di cibo

Interferenze tra farmaci e

nutrienti • Il cibo può alterare il metabolismo di alcuni farmaci

– Contemporanea assunzione di cibo e farmaco

• Propranolol (Inderal)

– Aumento dei livelli sierici

– Aumento del metabolismo di vitamine ed effetti da carenza

• Anticonvulsivanti fenobarbital e fenitoina (Dilantin)

– Producono un antagonismo dell’attività vitaminica

• Isoniazide farmaco antitubercolare (INH)

– Inibisce la conversione della piridossina (B6) nella forma attiva

Effetto del cibo sull’assorbimento

dei farmaci

• Presenza di cibo nello stomaco

– Riduce la velocità e la quantità di assorbimento

• Bifosfonati: alendronato (Adronat, Alendros,

Dronal, Fosamax)

– Aumenta l’assorbimento di alcuni farmaci

• cefuroxime axetil (Ceftin)

• Chelazione tra alcuni farmaci ed i cationi

divalenti/trivalenti (Ca, Mg, Al, Fe, Zn)

– ciprofloxacin (Ciproxin, Flociprin)

Effetto del cibo

sull’assorbimento dei farmaci • Riduono l’assorbimento dei farmaci, di

integratori o di entrambi

– Tetracicline e ciprofloxacina

– Antidislipidemici, resine leganti gli acidi biliari

(colestiramina, Questran)

• Alterano l’acidità gastrica

– Farmaci Antiulcera:

cimetidina, ranitidina,

inibitori di pompa

Nell’apparato GI

• Sucralfate, alcuni derivati del latte, antiacidi, e preparazioni di ferro per os

• Omeprazolo, lansoprazolo, H2-antagonisti

• Colestiramina

• Riducono l’assorbimento dei chinoloni, tetracicline, e azitromicina

• Riducono l’assorbimento di ketoconazolo,

• lega raloxifene, L-tiroxina e digossina

Cellule intestinali

Farmaci

P-gp

Lume Gastrointestinale Circolazione

sanguigna

Metab

Glicoproteina P

J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53

Interazioni farmacometaboliche

farmaco

Piccolo intestino

Metabolita

CYP3A4

Parete

intestinale Circolo ematico

intestinale

Glicoproteina-P

Proteine di trasporto ATP-dipendenti

– Glicoproteina-P, MRP1, MRP2, OAT3

– Riducono l’assorbimento dei farmaci

allontanadoli dall’intestino

– Induzione del trasporto: assorbimento

– Inibizione del trasporto: assorbimento

600

Esterno

MEMBRANE

Interno

200

100

300

400

500

700

1

1100

1280

ATP SITE ATP SITE

800

900

1000 1200

Siti di Mutazioni ( ),

Siti di Fosforilazione ( P )

P

P

P

P

A B

C

A B

C

Glicoproteina-P Codificata dal gene mdr1 localizzata in tratto GI, BEE,

membrana canalicolare di epatociti, cellule tubulari renali prossimali, testicolo, surrene e utero gravidico).

•Chemical and Engineering News 5, 2000, 63-73

Funzione della Glicoproteina P

Substrati

Ciclosporina, Desametasone, Digossina, Diltiazem, Etoposide, Idrossicortisone, Nicardipina, Paclitaxel, Tacrolimus, Verapamil, Vinblastina, Vincristina

Riduce l’assorbimento dei farmaci

Dabigatran

Metab

Livelli plasmatici di

Dabigatran

J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53

Dabigatran etexilato

Lume Gastrointestinale Circolazione

sanguigna

Biodisponibilità

del DA 8%

P-gp

Cellule intestinali

Dabigatran etexilate e

glicoproteine-P

DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoprotein Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries.

Please check local prescribing information for further details. Dec 2011

Amiodarone (moderato P-gp inibitore)

Verapamil (forte P-gp inibitore)

Dronedarone (forte P-gp inibitore)

Chinidina (forte P-gp inibitore)

Claritromicina (forte P-gp inibitore)

BIODISPONIBILITA’ Metabolismo di primo passaggio

La biodisponibilità orale può essere influenzata dalla contemporanea assunzione di cibo se il

farmaco, estratto dal sangue portale a livello epatico mediante sistemi di trasporto saturabili,

è rapidamente inattivato dagli epatociti (effetto di primo passaggio).

Es. PROPANOLOLO Livelli massimi se somministrato

durante i pasti

I meccanismi di cattura epatica sono saturati da altri substrati nel corso dei processi digestivi

Attenzione – Pompelmo (narigenina)

• Può aumentare l’assorbimento intestinale di vari farmaci – che possono raggingere livelli tossici

• Può produrre una inattivazione farmacologica

• Attenzione al tangelo

INTERAZIONI CON ALTRE SOSTANZE

Esempio: Succo di pompelmo o il melograno

• Il succo di pompelmo (narigenina e bergamottina)

aumenta la concentrazione di alcuni farmaci nel

sangue.

Es: per alcuni anti-ipertesivi, il succo di

pompelmo produce concentrazioni di

farmaco circa 3 volte più elevate della

norma.

Le conseguenze nei pazienti ipertesi sono un'aumentata riduzione della

pressione arteriosa ed un incremento della frequenza cardiaca.

Ciclosporina e everolimus

Flavonoidi del Melograno (CYP3A4 e CYP2C9)

Iperico riduce i livelli plasmatici di Nilotinib in maniera clinicamente significativa.

Farmaci il cui metabolismo di primo passaggio è

rallentato in misura significativa per inibizione del

CYP 3A4

Farmaco Conseguenza dell’interazione con

succo di pompelmo

Ciclosporina Aumento della biodisponibilità (sino al 162%)

Felodipina Aumento di quasi 3 volte della Biodisponibilità

Nisoldipina Raddoppio della biodisponibiltà

Terfenadina Aumento spiccato della biodisponibilità e comparsa di modificazioni del QTc al tracciato ECG

Midazolam Aumento del 170% della biodisponibilità

Inibitori del CYP3A4

• Ketoconazolo, Itraconazolo, Fluconazolo

• Cimetidina

• Claritromicina, Eritromicina,

• Trioleandromicina

• Succo di Pompelmo

Induttori del CYP3A4

• Carbamazepina

• Rifampicina

• Rifabutina

• Ritonavir

• St. John’s wort

Lipophilic drugs elimination

From Evans, 2003

L’individualizzazione e la caratteristica della variazione nella risposta

ai farmaci dovuta a fattori ereditari è oggetto di studio della

FARMACOGENETICA:

L’identificazione delle principali varianti alleliche degli enzimi polimorfici

ci consente di genotipizzare gli individui e predire quali soggetti sono

più a rischio di sviluppare effetti indesiderati.

Alcuni esempi dell’impatto sui farmaci del

polimorfismo genetico del citocromo P450

Enzima

polimorfo

CYP2C9

CYP2C19

CYP2D6

Clearance

diminuita

Warfarin

Fenitoina

Tolbutamide

FANS

Diazepam

TCA

Antiaritmici

SSRIs

Reazione

avversa

Emorragie

Atassia

Ipoglicemia

Emorragie GI (?)

Sedazione

Cardiotossicità

Aritmie

Nausea

↓ attivazione

profarmaco

Losartan

Olmesartan

Candesartan

Proguanil

(Cycloguanil)

Tramadolo

Codeina

Polimorfismo genetico

. . . G G T A A C T G . . .

. . . G G C A A C T G . . .

Individui diversi possono

avere diverse basi

nucleotidiche all’interno

di un gene

Questi polimorfismi

possono essere ricondotti

a comportamenti diversi

nel metabolismo

dei farmaci

SUBSTRATES, INHIBITORS AND INDUCTORS OF THE MAIN ISOFORMS

OF P450 CYTOCHROME INVOLVED IN DRUG METABOLISM

•ENZYME SUBSTRATES INHIBITORS INDUCTORS

•CYP1A2 Antidepressants: amitriptyline, clomipramine, Fluvoxamine Rifampicin

imipramine, fluvoxamine, mirtazapine

Ciprofloxacin Barbiturates

Antipsychotics: clozapine, olanzapine, haloperidol Phenytoin

Methylxantines: teophylline, caffeine Carbamazepine

Various drugs: paracetamolo, R-warfarin, tacrine Smoke

•CYP2C9 NSAID: diclofenac, ibuprofen, piroxicam, naproxene Sulfaphenazol Rifampicin

Antiepileptics: phenobarbital, phenytoin Amiodarone Barbiturates

Various drugs: S-warfarin, tolbutamide, losartan, Phluconazol Phenytoin

torasemide Valproic acid Carbamazepine

Fluoxetine

Fluvoxamine

Farmacogenomica e

farmacogenetica

presente

Buona risposta

Risposta insufficiente

Effetti collaterali

futuro

Terapia individuale in

base al genotipo




●CYP2C19 Antidepressants: amitriptyline, clomipramine, Omeprazol Rifampicine

imipramine, citalopram, moclobemide Ticlopidine Barbiturates

Various drugs: phenytoin, diazepam, omeprazol, Fluvoxamine Phenytoin

R-warfarin, proguanil, S-mephenytoin, propranolol Fluoxetine Carbamazepine

Felbamate

●CYP3A4 Antidepressants: venlafaxine, clomipramine, Ketoconazol Rifampicin

citalopram, mirtazapine

Ansiolitici non BDZ: buspirone Itraconazol Barbiturates

Antipsychotics: haloperidol, clozapine, risperidone, Fluconazol Phenytoin

ziprasidone, sertindole, quetiapine Erythromicin Carbamazepine

Benzodiazepines: diazepam, bromazepam Fluvoxamine Hypericum

Antiepileptics: carbamazepine, felbamate, tiagabine Nefazodone Oxcarbazepine*

Calcium-antagonists: diltiazem, nifedipine, verapamil Grapefruit juice Topiramate*

Various drugs: terfenadine, astemizole, cyclosporine Felbamate*

erythromicin, clarytromicin, tamoxifen, amiodarone,

quinidine, statins

*Weaker enzymatic inductors




•CYP2D6 Antidepressants: amitriptyline, clomipramine, Quinidine No known agent

imipramine, desipramine, fluvoxamine, Propaphenon

nortriptyline, fluoxetine, paroxetine, fluvoxamine, Thioridazine

citalopram, venlafaxine, mirtazapine, mianserin Perphenazine

Antipsychotics: thioridazine, perphenazine, Fluoxetine

fluphenazine, zuclopentixole, haloperidol, Paroxetine

risperidone, clozapine, olanzapine

Opioids: codeine, dextrometorphan, tramadol

B-blockers: alprenolol, bufuralol, metoprolol,

timolol, pindolol, propranolol

Antiarrrhytmics: encainide, phlecainide, propaphenon

Various drugs: debrisoquine, spartein, fenformine

+ Inibitore

+ Induttore

Tossiche

Terapeutiche

Inefficaci

Tempo

C o

n c

e n

t r

a z

i o

n i p

l a

s m

a t

i c

h e

Metabolismo dei farmaci

Farmaco Coniugato Metabolita

Reazioni di fase I Reazioni di fase II

Ossidazione Idrossilazione Dealchilazione Deaminazione

Coniugazione

Attivazione

Nessuna modificazione

Disattivazione Inattivazione

Quando preparazioni di enzimi epatici per il metabolismo dei farmaci lega

il monossido di carbonio (gruppo eme ridotto più monossido di carbonio) il

complesso assorbe la luce nello spettro visibile e diventa di colore

BLUVIOLETTO.

Picco a 0,45 pm = 450 nm = P450

Quando il ferro presente nel gruppo eme dell’emoglobina è ridotto e lega il

monossido di carbonio (o l’ossigeno) il complesso assorbe la luce nello

spettro del visibile e diventa ROSSO (700-750 nm).

FATTORI CHE INFLUENZANO LA CAPACITA’ METABOLICA DEL FEGATO

•Fattori legati all’età

• Fattori patologici

Metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico uguale a quello del composto di origine

Il paracetamolo è un FANS

che viene biotrasformato in

un metabolita tossico, il

parabenzochinone.

Se il paracetamolo viene

somministrato a dosi

terapeutiche il metabolita

tossico viene coniugato con il

glutatione ed eliminato.

Se il paracetamolo viene

somministrato a dosi troppo

alte il metabolita tossico,

dopo aver saturato tutto il

glutatione disponibile, si lega

alle proteine e causa epatotossicità

Metaboliti tossici: l’esempio del paracetamolo

Drug metabolising enzymes

From: Evans & Relling, Science 286:487-491, 1999

Controllo genetico degli enzimi

metabolizzanti i farmaci

controllo poligenico o multifattoriale

controllo monogenico

- rari fenotipi

- polimorfismo genetico

Cytochrome P-450 as a crossroad

1A2 2C 2D6 3A

Induction

Inhibition

Endobiotics

Therapeutic failure

Toxicity

CONDIZIONI CHE RENDONO UN

POLIMORFISMO GENETICO

CLINICAMENTE RILEVANTE

l’enzima polimorfo deve svolgere un ruolo

quantitativamente importante nell’eliminazione

del farmaco e/o dei suoi metaboliti

la risultante variabilità farmacocinetica è

importante per l’efficacia e la sicurezza del farmaco

non è possibile modificare lo schema di dosaggio

sulla base della risposta clinica o sulla base di

esami di laboratorio e/o strumentali

Metabolizzatori lenti (PM)

diminuita inattivazione esagerata risposta

accumulo del farmaco tossicità

ridotta formazione di inefficacia terapeutica metaboliti attivi

Metabolizzatori rapidi (EM)

somministrazione di substrati, interazioni farmacocinetiche

inibitori o induttori dell’enzima Metabolizzatori ultrarapidi (UM) aumentata inattivazione inefficacia terapeutica aumentata formazione di tossicità metaboliti attivi

Potenziali conseguenze farmacocinetiche e

cliniche del polimorfismo genetico

Conseguenze cliniche di eventuali polimorfismi in sistemi

enzimatici che metabolizzano i farmaci anti-ipertensivi

Istit. di Farmacologia-

Università di CZ

PM Tossicità

UM Inefficacia terapeutica

Potenziali conseguenze cliniche del

polimorfismo genetico

Metabolismo dei farmaci

Farmaco Coniugato Metabolita

Reazioni di fase I Reazioni di fase II

Ossidazione Idrossilazione Dealchilazione Deaminazione

Coniugazione

CYP Attivazione

Nessuna modificazione

Disattivazione Inattivazione

Cytochrome P450 system

57 human CYP-genes, 33 pseudogenes

CYP1A2

18 families

(>40% amino

acid homology)

43 subfamilies

(>55% amino

acid homology)

Specific isoform

Enzimi del citocromo P450 (CYP)

Espressi prevalentemente a livello

epatico, ma presenti anche in altri

tessuti

Catalizzano le reazioni metaboliche di

fase I degli xenobiotici e di molti

composti endogeni

Drug metabolising CYPs

1A2

CYP1

2A6

2C8 2C9 2C18 2C19

CYP2C 2D6 2E1

CYP2

3A4 3A5

CYP3

CYPs

CYPs in human liver

3A

2C

1A2

2E1

2A6 2D6

Proportion of drugs metabolised

by the different CYPs

CYP3A4

36%

CYP2E1 CYP2B6 CYP2A6

CYP1A2

CYP2D6

19%

CYP2C9

CYP2C19

CYP2D6

• Enzima

• Locus genico

• % PMs

• Eredità

• Substrati

• Fenotipizzazione

• Genotipizzazione

• CYP2D6

• cromosoma 22

• 3 - 10 %

• autosomica recessiva

• ~ 20% dei farmaci

• debrisochina, sparteina,

destrometorfano

• tecniche di biologia

molecolare

SSuubbssttrraattii IInniibbiittoorrii IInndduuttttoorrii

AAnnttiiddeepprreessssiivvii

AAmmiittrriippttiilliinnaa

CClloommiipprraammiinnaa

DDeessiipprraammiinnaa

FFlluuooxxeettiinnaa

PPaarrooxxeettiinnaa

AAnnttiiaarriittmmiiccii

EEnnccaaiinniiddee

FFlleeccaaiinniiddee

SSppaarrtteeiinnaa

OOppppiiaacceeii

CCooddeeiinnaa

DDeessttrroommeettoorrffaannoo

TTrraammaaddoolloo

NNeeuurroolleettttiiccii

AAllooppeerriiddoolloo

PPeerrffeennaazziinnaa

RRiissppeerriiddoonnee

TTiioorriiddaazziinnaa

--bbllooccccaannttii

PPrrooppaannoolloolloo

MMeettoopprroolloolloo

TTiimmoolloolloo

PPiinnddoolloolloo

CChhiinniiddiinnaa

TTiioorriiddaazziinnaa

FFlluuooxxeettiinnaa

PPaarrooxxeettiinnaa

AAmmiiooddaarroonnee

CCiimmeettiiddiinnaa

IInnddiinnaavviirr

RRiittoonnaavviirr

MMiibbeeffrraaddiill

NNeessssuunn iinndduuttttoorree

nnoottoo

Substrati ed inibitori del CYP2D6

MMuuttaatteedd aalllleelleess MMuuttaattiioonn CCoonnsseeqquueenncceess FFrreeqquueenncciieess

CCYYPP22DD66**33 FFrraammee--sshhiifftt IInnaaccttiivvee eennzzyymmee 11--22%%

CCYYPP22DD66**44 DDeeffeeccttiivvee sspplliicciinngg IInnaaccttiivvee eennzzyymmee 1122--2211 %%

CCYYPP22DD66**55 GGeennee ddeelleettiioonn NNoo eennzzyymmee 22--77%%

CCYYPP22DD66**66 FFrraammee--sshhiifftt ggeenneerraattiinngg

ssttoopp ccooddoonn IInnaaccttiivvee eennzzyymmee 11--22%%

CCYYPP22DD66**22xxNN GGeennee dduupplliiccaattiioonn IInnccrreeaasseedd eennzzyymmee

aaccttiivviittyy 22--1100%%

CCYYPP22DD66**1100 PPrroo3344SSeerr,, SSeerr448866TThhrr UUnnssttaabbllee eennzzyymmee 11--22%% CCaauuccaassiiaannss

5511%% AAssiiaannss

CCYYPP22DD66**1177 TThhrr110077IIllee,, AArrgg229966CCyyss,,

SSeerr448866TThhrr RReedduucceedd aaffffiinniittyy ffoorr

ssuubbssttrraatteess 00%% CCaauuccaassiiaannss

3344%% AAffrriiccaannss

Polimorfismo genetico del CYP2D6

CYP2D6 Alleles and genotypes frequencies in

Italians

FFrreeqquueenncciieess CCoonnffiiddeennccee iinntteerrvvaall

CCYYPP22DD66**11 00..775500 00..771188 –– 00..779922

CCYYPP22DD66**33 00..000077 00..000011 –– 00..001133

CCYYPP22DD66**44 00..115533 00..112277 –– 00..117799

CCYYPP22DD66**55 00..003344 00..002211 –– 00..004477

CCYYPP22DD66**66 00..001144 00..000055 –– 00..002233

CCYYPP22DD66**22xxnn

00..004422 00..002277 –– 00..005577

GGeennoottyyppeess

**11//**11 5533..33%% HHoommoozzyyggoouuss EEMM

**11//**33

**11//**44

**11//**55

3355..00%%

HHeetteerroozzyyggoouuss EEMM

**11//**66

**33//**44;; **44//**44;; **44//**55 33..44%% PPMM

**22xxnn//**11 88..33%% UUMM

Scordo et al. Pharmacol Res (2004)

Interethnic differences in frequency of

CYP2D6 PM and UM genotypes (%)

Population PM UM

Swedish 7 1-2

Italian, Spanish 5-10 7-10

Oriental 1-2 ?

African (Ethiopian) 2-10 -29

CYP2C19

• Enzima

• Locus genico

• % PMs

• Eredità

• Substrati

• Fenotipizzazion

e

• Genotipizzazion

e

• CYP2C19

• cromosoma 10

• 2 - 5 %

• autosomica recessiva

• > 10 composti

• mefenitoina, omeprazolo


molecolare

SSuubbssttrraatteess IInnhhiibbiittoorrss IInndduucceerrss

AAnnttiiddeepprreessssaannttss::

aammiittrriippttyylliinnee,,

cclloommiipprraammiinnee,,

iimmiipprraammiinnee,, cciittaalloopprraamm,,

mmoocclloobbeemmiiddee,,

fflluuooxxeettiinnee,, sseerrttrraalliinnee

MMiisscceellllaanneeoouuss::

pphheennyyttooiinn,, ddiiaazzeeppaamm,,

oommeepprraazzoollee,, pprroopprraannoollooll,,

pprroogguuaanniill,,

SS--mmeepphheennyyttooiinn,, RR--

wwaarrffaarriinn

FFlluuooxxeettiinnee

FFlluuvvooxxaammiinnee

OOmmeepprraazzoollee

PPhheennoobbaarrbbiittaall

PPhheennyyttooiinn

Substrati, iduttori ed inibitori del CYP2C19

CYP2C19 polymorphism


CCYYPP22CC1199**22 AAbbeerrrraanntt sspplliiccee ssiittee IInnaaccttiivvee eennzzyymmee 1111--1155%% ((CCaauuccaassiiaannss))

2255--3300%% ((OOrriieennttaallss))

CCYYPP22CC1199**33 PPrreemmaattuurree ssttoopp ccooddoonn IInnaaccttiivvee eennzzyymmee 00--11%% ((CCaauuccaassiiaannss))

55--1100%% ((OOrriieennttaallss))

5-10% (orientals

)

CYP2C19 Alleles and genotypes frequencies in

Italians FFrreeqquueenncciieess CCoonnffiiddeennccee iinntteerrvvaall

CCYYPP22CC1199**11 00..888899 00..886666 –– 00..991122

CCYYPP22CC1199**22 00..111111 00..008888 –– 00..113344

CCYYPP22CC1199**33 00

GGeennoottyyppeess OObbsseerrvveedd ((PPrreeddiicctteedd))

**11//**11 7799..44%% ((7788..00))

**11//**22 1188..99%% ((2200..66))

**22//**22 11..77%% ((11..44))

Scordo et al. Pharmacol Res (2004)

CYP2C9

Enzima

locus genico

% PMs

Eredità

Substrati

Fenotipizzazione

Genotipizzazione

CYP2C9

cromosoma 10

2 - 6 %

autosomica recessiva

> 20 composti

S-warfarina, losartan, diclofenac

tecniche di biologia molecolare


NNSSAAIIDDss

CCeelleeccooxxiibb

DDiiccllooffeennaacc

IIbbuupprrooffeenn

NNaapprrooxxeenn

PPiirrooxxiiccaamm

MMiisscceellllaanneeaa

PPhheennyyttooiinn

SS--wwaarrffaarriinn

LLoossaarrttaann

FFlluuooxxeettiinnee

TToollbbuuttaammiiddee

TToorraasseemmiiddee

SSuullpphhaapphheennaazzoollee


FFlluuccoonnaazzoollee

PPhheenniillbbuuttaazzoonnee

KKeettooccoonnaazzoollee

MMeettrroonniiddaazzoollee

RRiittoonnaavviirr

RRiiffaammppiinn

PPhheennoobbaarrbbiittaall

PPhheennyyttooiinn

Substrati, induttori ed inibitori del

CYP2C9

CYP2C9 polymorphism


CCYYPP22CC99**22 AArrgg114444CCyyss RReedduucceedd aaffffiinniittyy ffoorr

PP445500 rreedduuccttaassee 00..110077 ((SSwweeddiisshh))

00..110066 ((TTuurrkkiisshh))

00..0088 ((AAmmeerriiccaann--CCaauuccaassiiaann))

00 ((CChhiinneessee))

00 ((JJaappaanneessee))

CCYYPP22CC99**33 IIllee335599LLeeuu AAlltteerreedd ssuubbssttrraattee

ssppeecciiffiicciittyy 00..007744 ((SSwweeddiisshh))

00..110000 ((TTuurrkkiisshh))

00..0066 ((AAmmeerriiccaann--CCaauuccaassiiaann))

00..002266 ((CChhiinneessee))

00..002211 ((JJaappaanneessee))

CYP2C9 Alleles and genotypes frequencies in

Italians

FFrreeqquueenncciieess CCoonnffiiddeennccee iinntteerrvvaall

CCYYPP22CC99**11 00..779966 00..775511 –– 00..884411

CCYYPP22CC99**22 00..111122 00..007777 –– 00..114477

CCYYPP22CC99**33 00..009922 00..006600 –– 00..112244

GGeennoottyyppeess nnrr

**11//**11 110022 6644..9977%%

**22//**11 2244

**33//**11 2222

**22//**22 44

**33//**33 22

**22//**33 33

29.3

%

5.73%

Scordo et al. Br J Clin Pharmacol

(2001)

CYP1A2

• Enzima

• Locus genico

• % PMs

• Eredità

• Substrati

• Fenotipizzazion

e

• Genotipizzazion

e

• CYP1A2

• cromosoma 15

• ???

• ???

• ~ 6-8% dei farmaci

• caffeina, melatonina


molecolare:

-PCR

-restriction enzyme analysis


AAnnttiiddeepprreessssaannttss::

aammiittrriippttyylliinnee,,

cclloommiipprraammiinnee,, iimmiipprraammiinnee,,

fflluuvvooxxaammiinnee,, mmiirrttaazzaappiinnee

AAnnttiippssyycchhoottiiccss::

hhaallooppeerriiddooll,, cclloozzaappiinnee,,

oollaannzzaappiinnee,, tthhiioorriiddaazziinnee

MMiisscceellllaanneeoouuss::

ppaarraacceettaammooll,, pphheennaacceettiinn,,

ttaaccrriinnee,, RR--wwaarrffaarriinn,,

tthheeoopphhyylllliinnee,, ccaaffffeeiinnee

CCiipprrooffllooxxaacciinn

FFlluuvvooxxaammiinnee

SSmmookkiinngg

RRiiffaammppiicciinn

BBaarrbbiittuurraatteess

PPhheennyyttooiinn

CCaarrbbaammaazzeeppiinnee

Substrati, induttori ed inibitori del

CYP1A2

CYP1A2 polymorphism


CCYYPP11AA22**11CC --33886600GG>>AA DDeeccrreeaasseedd aaccttiivviittyy 2200%% ((JJaappaanneessee))

CCYYPP11AA22**11DD --22446677ddeellTT 4422 %% ((OOrriieennttaallss))

CCYYPP11AA22**11FF --116633CC>>AA HHiigghheerr iinndduucciibbiilliittyy 6677..88%% ((CCaauuccaassiiaannss))

6611..33%% ((OOrriieennttaallss))

CCYYPP11AA22**11KK --773399TT>>GG;; --772299CC>>TT;;

--116633CC>>AA DDeeccrreeaasseedd aaccttiivviittyy 11--33%%

CCYYPP11AA22**77 33553344GG>>AA

SSpplliicciinngg ddeeffeecctt DDeeccrreeaasseedd aaccttiivviittyy

CYP3A4

• Enzima

• Locus genico

• Substrati

• Fenotipizzazion

e

• CYP3A4

• cromosoma 7

• ~ 50% dei farmaci

• eritromicina

SSuubbssttrraattii IInniibbiittoorrii IInndduuttttoorrii

AAllpprraazzoollaamm


CCiicclloossppoorriinnaa

DDiillttiiaazzeemm

EErriittrroommiicciinnaa

SSeerrttrraalliinnaa

VVeerraappaammiill

TTeerrffeennaaddiinnaa

AAsstteemmiizzoolloo

CCeerriivvaassttaattiinnaa

CCiissaapprriiddee

EErriittrroommiicciinnaa

KKeettooccoonnaazzoolloo

SSuuccccoo ddii ppoommppeellmmoo

BBaarrbbiittuurriiccii

CCaarrbbaammaazzeeppiinnaa

FFeenniittooiinnaa

Substrati, inibitori ed induttori del CYP3A4

CYP

1A2

2C9

2D6

3A4

CYPs in Brain: Possible consequences

Behavioural traits (?)

Local biotransformation

Local regulation (5-HT)

Pharmacogenetics 7:85-93. 1997

Pharmacogenetics 8:251-258, 1998

Eur J Clin Pharmacol 56:145-151, 2000

Pharmacogenetics 11:29-37, 2001

AUC è influenzata da: F = 0 - Pagina di ingresso · - via di somministrazione - livelli diil...

Documents

Transcript of AUC è influenzata da: F = 0 - Pagina di ingresso · - via di somministrazione - livelli diil...