Universita’ degli Studi di Milano -...

Prof. Andrea Gazzaniga

Studi di Bioequivalenza

Corso di Laurea Magistrale in Farmacia

Universita’ degli Studi di Milano

Aspetti di economia e marketing dei medicinali e medicinali generici - Modulo: Medicinali generici

Dott. Enrico Magni

Miti, leggende, fiabe e ….. semplice realtà

Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 2

Il farmaco generico

Cos’è un medicinale

generico? È un medicinale

terapeuticamente equivalente

a una specialità farmaceutica

denominata da un marchio di

fantasia e il cui brevetto è scaduto

Università degli Studi di Milano - 09

Gennaio 2014 3

Definizione medicinale generico

Un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità (D.Lvo. 24 Aprile 2006, n. 219)

Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio

2014 4

stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive

Il medicinale generico …..perché ….. è

sicuro ….quali garanzie …..


2014 5

Qualità

AUC

Requisiti scientifici

Sostituibilità

Tollerabilità

Controlli

Disposizioni

regolatorie

Principio attivo

Caratterizzazione del principio attivo


2014 6

Conformità alla monografia

di farmacopea

Disponibilità del certificato GMP

(art.54, comma3, d.l. 219/2006)

Disponibilità del DMF

Disponibilità (eventuale)

del CEP

Produzione del medicinale Obiettivo

………….. la costante

realizzazione di farmaci

con definite

caratteristiche di

sicurezza, qualità ed

efficacia

Università degli Studi di

Milano - 09 Gennaio 2014 7

Produzione del medicinale Riferimenti


2014 8

DOSSIER

REGISTRATIVO

LE NORME DI BUONA FABBRICAZIONE

( EU -Pharmaceutical legislation -Vol 4)

DECRETI LEGISLATIVI E LINEE GUIDA

AIFA EMA

Norme di buona fabbricazione

Il Sistema per la Gestione della Qualità

Personale

Documentazione

Produzione


2014 9

Il processo produttivo


2014 10

CAPITOLATI TECNICI

CONVALIDA PRODUZIONE E CONTROLLO

VERIFICHE ISPETTIVE

AZIONI DI MIGLIORAMENTO

TRASFERIMENTO TECNOLOGIE

DI PROCESSO E CONTROLLO

Il medicinale generico Sviluppo chimico

Prodotto di riferimento

Caratteristiche del principio attivo

Chimico-fisiche

Tecnologiche

Organolettiche

Università degli

Studi di Milano - 09

Gennaio 2014 11


2014 12

Farmaco generico Valutazione vs. riferimento

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60 70

Tempo (min.)

% d

isso

lta

Serie1 Serie2 Serie3

EQUIVALENZA


2014 13

0

10

20

30

40

50

60

70

0 5 10 15 20 25 30 35

Tempo (min.)

% d

isso

lta

Serie1

Serie2

Produzione del farmaco Strumenti


2014 14

Specifiche

del prodotto

Sistema Qualità

del Produttore

QUALITA’

DEL

FARMACO

Norme di buona fabbricazione

Controllo Qualità

Produzione e Controllo presso terzi

Reclami e richiami di prodotto

Autoispezioni


2014 15

Forme farmaceutiche a rilascio modificato

Rilascio ritardato o ripetuto

Rilascio prolungato

Rilascio pulsante

Rilascio accelerato

(European Pharmacopoeia, 4th ed., 2002)


2014 16

Equivalenza

Due medicinali si definiscono equivalenti quando sono dimostrate:

l’equivalenza farmaceutica

la bioequivalenza

l’equivalenza terapeutica


2014 17

Equivalenza farmaceutica

principio attivo

concentrazione

formulazione

dosaggio

via di somministrazione

Università degli Studi di Milano - 09

Gennaio 2014 18

Bioequivalenza

Dalla linea guida europea CPMP/EWP/QWP/1401/98

“Two medicinal products are bioequivalent if they are pharmaceutically equivalent or pharmaceutical alternatives and their bioavailabilities after administration in the same molar dose are similar too such degree that their effects, with respect to both efficacy and safety, will be essentially the same.”


2014 19

Bioequivalenza

biodisponibilità


2014 20

Biodisponibilità Misura la velocità che una

sostanza, rilasciata da una formulazione farmaceutica, impiega per raggiungere il circolo sanguigno

Misura la quantità di sostanza, rilasciata da una formulazione farmaceutica, che viene assorbita dal circolo sanguigno




2014 22

Biodisponibilità La biodisponibilità di un preparato somministrato per e.v.

è per definizione uguale a 100

Biodisponibilità assoluta: rapporto tra AUC della

via di somministrazione considerata e la somministrazione

e.v. (x 100)

Biodisponibilità relativa: rapporto tra AUC della via

di somministrazione di riferimento, che non sia e.v., e

un’altra via di somministrazione (x 100)

Farmacocinetica e metabolismo


2014 23

Circolazione sistemica Farmaco libero

Recettori

Sito d’azione

libero legato

Tessuti

(reservoir)

libero legato

Assorbimento Escrezione

Metabolismo

metaboliti

Bioequivalenza

Due principi attivi farmaceuticamente equivalenti si definiscono

bioequivalenti quando le loro biodisponibilità non sono

significativamente diverse


2014 24

Equivalenza terapeutica

equivalenza farmaceutica

bioequivalenza

equivalenza terapeutica

tollerabilità


2014 25

Equivalenza equivalenza farmaceutica

bioequivalenza

equivalenza terapeutica


2014 26

Si No

Quando è necessario uno studio di bioequivalenza?

Formulazione orale a rilascio immediato Indicata per patologie importanti che richiedono

una sicura risposta terapeutica Margine terapeutico ristretto Farmacocinetica complicata (non lineare,

eliminazione pre sistemica, assorbimento variabile) Caratteristiche chimico-fisiche sfavorevoli (bassa

solubilità, ecc) Rapporto elevato eccipienti/p.a. Problemi di biodisponibilità noti

SEMPRE (con alcune eccezioni)


2014 27

Quando non è necessario uno studio di bioequivalenza?

Fiale per uso sistemico (e.v., i.m.) Farmaci solubili a tre pH:1,0; 4,6; 6,8 Farmaci somministrati in soluzione Dosaggi diversi – studio di BE per una

sola dose da definire in rapporto alla linearità, saturazione in assorbimento o in metabolismo



Quali studi, se non è possibile uno studio di bioequivalenza?

Dimostrazione che il preparato non è assorbito per via sistemica

Dimostrazione dell’equivalenza terapeutica

Studi di farmacodinamica

Studi clinici comparativi




2014 30

Linee guida Europee III/54/89-EN Investigation of Bioavailability and Bioequivalence

CPMP/EWP/239/95

Note for Guidance on the Clinical Requirements for Locally Applied, Locally Acting Products containing Known Constituents

CPMP/EWP/280/96

Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms:Section II (Pharmacokinetic ana Clinical Evaluation)

Linee guida Europee

CPMP/EWP/QWP/1401/98 Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence EMEA/CHMP/EWP/40326/2006 Questions & Answers on the Bioavailability and Bioequivalence Guideline CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1 Guideline on the investigation of bioequivalence


2014 31

Linee guida US FDA September 1997

Extended Release Oral Dosage Forma:Development, Evaluation and Application of in Vitro/In Vivo Correlations

January 1999

Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on Biopharmaceutics Classification System

December 2002

Food Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies

March 2003

Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products – General Considerations


2014 32

Scopo dello studio di Bioequivalenza

Dimostrare l’equivalenza delle biodisponibilità dei medicinali oggetto dello studio


2014 33

Bioequivalenza (BE) Medicinali somministrati per via orale

Formulazioni a rilascio immediato e filmati (film-coated)

BE dose singola a digiuno

(nel caso di t1/2 elevato BE in condizioni di steady state)

Formulazioni gastroprotette (enteric coated)


BE dose singola dopo il pasto

Cessione temporizzata (extended release)


BE dose singola dopo il pasto

BE in condizioni di steady state


2014 34

Bioequivalenza (BE) Medicinali topici

Attivi per via sistemica (es. cerotti di nitroglicerina)


BE dose ripetuta volontario sano

Tollerabilità e adesività

Attivi topicamente

Equivalenza terapeutica (efficacia e tollerabilità con il criterio della non inferiorità) nella popolazione di pazienti che utilizzano il farmaco


2014 35

Disegni sperimentali Crossover

Lo stesso soggetto assume i due medicinali in studio in sequenza:


2014 36

Periodo 1

TEST

Periodo 1 REFERENCE

Periodo 2 REFERENCE

Periodo 2

TEST

WASH OUT

WASH OUT

Disegni sperimentali Gruppi paralleli

Due gruppi di trattamento. Ciascun gruppo assume il

farmaco Test oppure il farmaco Reference


2014 37

Gruppo 1

TEST

Gruppo 2

REFERENCE

Disegni sperimentali Bioequivalenza individuale

(disegno replicato)

Da adottare nel caso di variabilità interindividuale >30%


2014 38

TEST

REFERENCE

TEST

REFERENCE

Carry Over Effect

L’effetto coda tra il primo e il secondo periodo di trattamento è da evitare.

Le Linee Guida EU suggeriscono un “wash-out period” pari a 5 volte t1/2

.

Una decisione prudente, adottata da molti laboratori, prevede un “wash-out

period” pari a 7-10 volte t1/2


2014 39

Bioequivalenza

Scelta del farmaco di riferimento

Prodotto innovatore o originatore le cui caratteristiche di qualità, efficacia e sicurezza sono note

oppure

Prodotto leader di mercato, fatte salve le caratteristiche descritte


2014 40

Requisiti per la Bioequivalenza

Intervallo di confidenza al 90% (90% CI) dei parametri farmacocinetici all’interno dell’intervallo 0,80 – 1,25

Parametri farmacocinetici utilizzati per lo studio della bioequivalenza:

Cmax AUCt

Tmax

PTF (Peak Trough Fluctuation) Cmin

AUCparziale

AUCss,t


2014 41

Parametri di farmacocinetica Dose singola


2014 42

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

0 2 4 6 8 10 12 14

tempo (ore)

co

nc

en

tra

zio

ne

pla

sm

ati

ca

(mc

g/m

l)

C max

T max

Ct

Cmax

Tmax

AUCt

AUC∞

Parametri di farmacocinetica Dose ripetuta


2014 43

Cmax

Cmin

AUCss,t

Somm n+1 Somm n

PTF=Cmax-Cmin/Caverage

Bioequivalenza


2014 44

Biodisponibilità

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 4 8 12 16 20 24 28

tempo (ore)

Co

nc

en

tra

zio

ne

(n

g/m

l)Cmax

Cmax

Bioequivalenza, probabilità …….ma siamo

sicuri?


2014 45

Biodisponibilità

AUC

….probabilità,

Inferenza

????

Limiti

fiduciali

Cmax

…compreso

tra 80 e 125%

????

Analisi biometrica

La statistica

Dalli conti che se fanno, risulta che ce tocca 'n pollo a testa. Ma si nun centra nelle spese tue, c'entra nella statistica lo stesso perché c'è 'nartro che ne magna due.

Carlo Alberto Salustri detto Trilussa(1871 - 1950)


2014 46

an + bn = cn

(n>2)

Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 47

Pierre de Fermat (1601 – 1665)

Statistica descrittiva

Obiettivo della statistica

descrittiva è quello di

ricavare da un insieme di

dati raccolti, troppo

numerosi per poter essere

esaminati singolarmente,

informazioni significative

per il problema studiato.



Il campionamento Obiettivo di un campionamento

è quello di raccogliere dati che consentiranno di generalizzare all'intera popolazione i risultati ottenuti dal campione.

Questo processo di generalizzazione si definisce come

INFERENZA.


2014 49

Errore di campionamento

La differenza tra i risultati ricavati dal campione e la vera caratteristica della popolazione che vogliamo stimare è definito come

errore di campionamento . Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio

2014 50

Il controllo delle variabili

L’errore di campionamento può essere contenuto e stimato adottando:

appropriati metodi di campionamento;

specifici metodi statistici per determinare i limiti probabili della sua entità.


2014 51

Validità del test

I risultati ottenuti ci permettono di trarre conclusioni corrette per gli individui che compongono il campione?

Il campione rappresenta bene la popolazione da cui è stato estratto?


2014 52

Validità interna ed esterna


2014 53

validità interna i risultati sperimentali sono

corretti rispetto al campione di

individui oggetto dello studio?

validità esterna

le conclusioni tratte da uno studio

possono essere estese alla

popolazione studiata?

Errore di valutazione

Il campione sperimentale viene estratto casualmente dalla popolazione.

Le conclusioni che possiamo trarre da un campione possono essere


2014 54

Inferenza statistica


2014 55

La stima La procedura di stima (identificare il valore incognito di certi parametri) può essere condotta secondo due modalità:

Stima puntuale (stima del valore) Stima intervallare (stima dell’intervallo)

Stimatore=metodo di calcolo impiegato per eseguire una stima


2014 56

Proprietà di uno stimatore corretto

CORRETTEZZA - il suo valore atteso

coincide con il parametro

CONSISTENZA - la sua dispersione

attorno al parametro si riduce

all’aumentare di n

EFFICIENZA - è sempre relativa ad un

altro stimatore ed è espressa dal

rapporto tra le due varianze

ROBUSTEZZA - uno stimatore è robusto

se non è sensibilmente alterato

dalla violazione di un assunto


2014 57

Significato di una stima

Una stima costituisce una valutazione

approssimativa: per definizione, non può

essere esatta.

Se il campione è stato selezionato con

una metodica corretta (randomizzazione),

ne potremo stabilire la variabilità, ossia i

limiti probabili di variazione.


2014 58

Deviazione

Per valutare l'incertezza da associare a una stima, consideriamo una prima quantità chiamata scarto o deviazione:


2014 59

deviazione = singolo dato - media

La deviazione informa? La media dei singoli scarti è uguale a zero.

Università degli Studi di Milano

- 09 Gennaio 2014 60

Eleviamo al quadrato le singole deviazioni per

ottenere tutte quantità positive, sommabili tra di loro

senza produrre in un risultato nullo.

Calcoliamo la media degli scarti estraendone la

radice quadrata, in modo da ottenere una

grandezza compatibile, a livello di unità di misura,

con quella di partenza.

La grandezza così ottenuta è detta DEVIAZIONE STANDARD.

La deviazione standard


2014 61

Deviazione standard


2014 62

Errore standard

Per stimare i limiti dell’errore di

campionamento, si calcola la

Deviazione Standard.

Per avere un indice della variabilità

della nostra misura, utilizzando la

Deviazione Standard si calcola

l‘Errore Standard.


2014 63

Errore

Deviazione

Standard=

Standard √n

Errore standard – Un esempio


2014 64

Se somministriamo un farmaco ad un campione randomizzato di 20 individui

ed osserviamo che in 12 soggetti il farmaco ha dato risultati soddisfacenti,

indicando con p(t +) la precentuale di positività del campione, si ha:

la varianza del campione è calcolata come segue:

l'errore standard è:

Errore standard della stima


2014 65

Correggendo la precedente, la stima per la popolazione, P(T+), fornisce:

P(T+) = p(t+) + σ = 0,6 ± 0,1

Errore standard della stima


2014 66

70%

30%

60%

40%

50% 50%

Limite inferiore Limite superiore

Valore calcolato

Positività campione

Stima positività

popolazione Stima positività

popolazione

Deviazione standard ed errore standard

La deviazione standard

indica la variabilità di una

misura.

L’errore standard indica

la variabilità di un valore

statistico (es. una

percentuale, una media

ecc.).


2014 67

L’errore standard


2014 68

L'errore standard è un numero che è direttamente correlato alla variabilità della misura ottenuta: tanto più piccolo è l'errore standard, tanto minore è la variabilità della misura e quindi tanto più attendibile è l’inferenza statistica.

Errore standard e limiti fiduciali L'errore standard è il parametro fondamentale impiegato per il calcolo dei limiti fiduciali L’intervallo compreso tra i due limiti (inferiore e superiore) è l'intervallo di confidenza.


2014 69

Intervallo di confidenza o fiduciale

p(Linf < Q < Lsup) = 1-alfa 1- alfa = grado di confidenza alfa = probabilità di errore


2014 70

L’intervallo di confidenza di un

parametro, p.es. la media, della

popolazione è delimitato da due limiti

Linf (limite inferiore) ed Lsup (limite

superiore) ed ha una definita

probabilità (1- alfa) di contenere il

vero parametro della popolazione:

Variabilità dell’intervallo di confidenza

L’intervallo di confidenza diminuisce

se: aumenta la numerosità del campione(da

n=4 a n=36 a n=100)

diminuisce il livello di confidenza (1-

alfa)(dal 99% al 95% al 90%)

diminuisce la variabilità nella

popolazione(da s=4 a s=36 a s=100)


2014 71

Limite fiduciale e livello di probabilità

Il limite fiduciale può essere fissato al livello di

probabilità desiderato; comunemente si utilizza

un limite fiduciale pari a 0,95 o 0,99, che

espressi in termini di probabilità percentuale,

corrispondono a "limite fiduciale 95%" o "limite

fiduciale 99%".

Le espressioni "intervallo di confidenza 95%" o

"limite fiduciale 95%" implicano che vi é una

probabilità del 95% che l'intervallo trovato

includa la vera caratteristica della popolazione. Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio

2014 72

Calcolo del limite fiduciale


2014 73

Il limite fiduciale 95% di una popolazione può essere stimato con la seguente

formula, in cui p è la positività - espressa in percentuale - osservata ed n è il

numero di unità del campione.

Abbiamo una probabilità del 95%

che la percentuale di positività

nella popolazione sia compresa

fra 38 [(0,60-0,22)·100] e 82.

Poiché il campione era composto

soltanto da 20 individui, questa

stima può non essere del tutto

attendibile.

Dal campione ai limiti fiduciali


2014 74

CAMPIONE

STIMA PER

QUELLA

POPOLAZIO

NE

calcolo

dell'errore

standard

POSITIVITÀ

DELLA

STIMA

calcolo dei

limiti

fiduciali

PROBABILITÀ

CHE LA

STIMA SIA

CORRETTA

Interpretazione del limite di confidenza

Interpretazione errata

“C’è il 95% di probabilità che

la media µ cada all’interno

dell’intervallo di confidenza”

Interpretazione corretta

“C’è il 95% di probabiltà che

l’intervallo di confidenza

contenga la media µ”

Ciò che varia è solo l’intervallo di confidenza,mentre µ è fisso, anche se noi non lo conosciamo


2014 75

Iside svelata o il mistero della cabala

Verifica della probabilità della stima con i limiti fiduciali

Limiti entro i quali la probabilità della stima può oscillare

Il “mistero” dei limiti 0,8 – 1,2 del test T/R


2014 76

Calcolo Campione sperimentale

Il risultato dipende da: Variabilità T/R

L’errore residuo ANOVA per studi in crossover permette di calcolare il CV% intrasoggetti, depurato dell’effetto sequenza . CV%intrasoggetti= √ eerr.residuo -1 x 100 Il CV%intrasoggetti permette di calcolare la dimensione del campione per studi comparativi: N=15,68 x (CV2/0,202) = 392 x CV2 Questo calcolo è valido per T/R=1 Per altri valori di T/R la previsione peggiora. Normalmente T/R dovrebbe essere compreso tra 0,95 e 1,05


2014 77

Calcolo Campione sperimentale

24 soggetti trattati con T e R in crossover CV% intersoggetti = 36,3 Errore residuo ANOVA = 0,04578

CV%intrasoggetto = √ eerr.residuo -1 x100

CV% intrasoggetti = 21,6%

n= 0,2162 X 392 = 18 per T/R =1 ovvero

Per T/R=0,97 o 1,03 ------> n = 20 - 22 Per T/R=0,94 o 1,06 ------> n = 26 - 30


2014 78

Calcolo Campione sperimentale (Diletti et al. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 29(1):1-8 (1991))


2014 79

Bioequivalenza CI 90%


2014 80

lower limit T/R upper limit

ln Cmax 91,48 98,95 107,03

ln AUC0-t 93,27 99,49 106,13

ln AUC0-INF 94,09 100,19 106,68

Cmax AUCt AUC∞

80,0

75,0

133,0

100,0

125,0

107,03 106,68106,13

91,48

100,19

94,0993,27

99,4998,95

Esempi di BE mediante CI 90% Variabilità bassa (circa 10%)


2014 81

Esempi di BE mediante CI 90% Variabilità media (circa 18%)


2014 82

Esempi di BE mediante CI 90% Variabilità alta (ca 25%)


2014 83


2014 84

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