Azienda Ospedaliera V. Cervello Palermo I° DIVISIONE DI PNEUMOLOGIA G. Ferrara Corticosteroidi e...

Azienda Ospedaliera “V. Cervello” Palermo

I° DIVISIONE DI PNEUMOLOGIAG. Ferrara

Corticosteroidi e broncodilatatori nell’asma bronchiale

Giuseppe Ferrara

23-24 maggio, Acireale

TRATTAMENTO

Obiettivo: controllo dell’asma

Prevenire l’evoluzione dell’asma in ostruzione irreversibile del flusso aereo

Prevenire emergenze e ricoveri

Ridurre gli effetti indesiderati dei farmaci antiasmatici

Consentire al paziente di svolgere qualsiasi attività

Ridurre la variabilità circadiana del PEF al di sotto del 20%

Selezione di farmaci appropriati

Utilizzo di farmaci a lungo termine

Trattamento degli attacchi d’asma

Identificazione dei meccanismi che peggiorano l’asma per evitarli

Educazione del paziente a gestire la propria condizione

Monitoraggio e modifica della cura dell’asma per ottenere il controllo a lungo termine

TRATTAMENTO


*Controllo dell’asma*Controllo dell’asma

TERAPIADI FONDO (soprattutto anti-infiammatori)

TERAPIASINTOMATICA (soprattutto broncodilatatori short-acting)

TRATTAMENTO


La somministrazione per via inalatoriaLa somministrazione per via inalatoriaè preferitaè preferita::

• • altealte concentrazione di farmaco liberata concentrazione di farmaco liberata

direttamente nelle vie aereedirettamente nelle vie aeree

• • potente effetto terapeutico potente effetto terapeutico

•• scarsi effetti collaterali sistemiciscarsi effetti collaterali sistemici

TRATTAMENTO

Vie di somministrazione

Flogosicronica

L’infiammazione porta nel tempo ad alterazioni strutturali delle vie aeree

Flogosi acuta

Rimodellamentodelle vie aeree

Aumento della membrana basale, ispessimento fibrotico della parete bronchiale

Infiltrazione di celluleinfiammatorie nella parete bronchiale, sfaldamento epiteliale

Liberazione di mediatori da cellule infiammatorie (iperemia, edema, broncospasmo)

Chronic inflammation

Structural changes

Acuteinflammation

Steroidresponse

Time

Infiammazione nell’asma

Barnes PJ

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

TOTALE severapersistente

moderatapersistente

lievepersistente

lieveintermittente

antinfiammatori beta 2-agonisti a breve durata

Terapia rivolta a risolvere gli episodi acuti piuttosto che a prevenirne l’insorgenza

Evoluzione della terapia dell’asma

1975 1980 1985 1990 1995 2000

BroncospasmoInfiammazione

Rimodellamento

steroidiinalatori

ß2-agonisti

Inibitori deileucotrieni

1992

Beta 2 agonisti a breveBeta 2 agonisti a brevedurata per via inalatoria

TERAPIA FARMACOLOGICA

Steroidi per via inalatoria

Teofillina a rilascio prolungato

Farmaci di fondoFarmaci di fondo

DA PRENDERE CONTINUATIVAMENTEDA PRENDERE CONTINUATIVAMENTE

Steroidi per via inalatoriaSteroidi per via inalatoria

Steroidi per via sistemicaSteroidi per via sistemica

Farmaci sintomaticiFarmaci sintomatici

DA PRENDERE AL BISOGNO DA PRENDERE AL BISOGNO

durata per via inalatoria

Steroidi per via sistemicaSteroidi per via sistemica

AnticolinergiciAntileucotrieni

Steroidi per via inalatoria

Beta2agonisti inalatori a lungadurata d’azione

LIVELLI DI CONTROLLO DELL’ASMA

CARATTERISTICHE CONTROLLATOPARZIALMENTE CONTROLLATO

NON CONTROLLATO

Sintomi giornalieri Nessuno (<2/settimana) >2/settimana

3 o più aspetti presenti nell’asma parzialmente controllato

Limitazione delle attività

Nessuna Qualche

Sintomi notturni / risvegli

Nessuno Qualche

Necessità di farmaco al bisogno

Nessuna (<2/settimana) >2/settimana

Funzione polmonare (PEF o FEV1) §

Normale<80% del predetto o del personal best (se noto)

Esacerbazioni Nessuna 1 o più per anno *1 in qualsiasi settimana $

* Qualsiasi esacerbazione dovrebbe essere prontamente seguita da una revisione del trattamento di mantenimento per assicurarsi che esso sia adeguato

$ Per definizione, 1 esacerbazione in una qualsiasi delle settimane di monitoraggio rende l’intera settimana non controllata

§ La funzione polmonare è valutabile solo in individui con età superiore a 5 anni

GINA ‘06

Il controllo dell’asma

Approccio progressivo alla terapiadell’asma nell’adulto

CSI = corticosteroidi inalatori; LABA = long-acting β2-agonisti; LR = a lento rilascio

* nei pazienti con asma e rinite rispondono bene agli Anti-leucotrieni

** nei pazienti allergici ad allergeni perenni e con livelli di IgE totali sieriche compresi tra 30 e 700 U/ml

Controllo ambientale e Immunoterapia, quando indicati

Programma di educazione

β2-agonisti a breve azione al bisogno

aggiungere 1 o più:

Anti-leucotrieniAnti-IgE (omalizumab) **Teofilline-LRCS orali

aggiungere 1 o più:

Anti-leucotrieniTeofilline-LR

CSI a bassa dose + anti-leucotrieni *CSI a bassa dose + teofilline-LRCSI a dose medio-alta

Anti-leucotrieni *Cromoni

Altre opzioni(in ordine decrescente di efficacia)

Opzione principale

CSI a alta dose + LABA

CSI a media dose + LABA

CSI a bassa dose + LABA

CSI a bassa doseβ2-agonisti a breve azione al bisogno

STEP 5STEP 4STEP 3STEP 2STEP 1

Gravità dell’asma

Proprietà farmacologiche e disponibilità delle varie formulazioni dei farmaci antiasmatici

Considerazioni di costo-efficacia

Valutazione della aderenza del paziente al piano di trattamento

Iniziare con lo step 2 o 3, a seconda della gravità della malattia: mentre il controllo a lungo termine può non essere differente iniziando la terapia con step 2 o 3, si può ottenere un più rapido raggiungimento del controllo iniziando con lo step 3

Stabilire piani per il trattamentoa lungo termine dell’asma nell’adulto

La scelta del trattamento nel paziente alla prima osservazione dovrebbe essere guidata da:

Livello

Controllato

Non controllato

Parzialmente controllato

Riacutizzazione

Azione

Continua o step-down

Step-up

Valutare lo step-up in base a considerazioni di “costo-efficacia”

Trattare riacutizzazione e considerare lo step-up

Stabilire piani per il trattamentoa lungo termine dell’asma

nell’adulto

Farmaci per il controllo dell’asma

Glucocorticosteroidi inalatori

ICS + ß2-agonisti a lunga durata d’azione

Antagonisti recettoriali dei leucotrieniIn sottogruppi

Anti-IgE (omalizumab)

Glucocorticosteroidi orali

Metilxantine a lento rilascio

Cromoni

Terapia farmacologica

Ad oggi, i glucocorticosteroidi inalatori sono i più efficaci farmaci per il controllo dell’asma e sono raccomandati per l’asma persistente ad ogni livello di gravità

I corticosteroidi inalatori:• Riducono la mortalità per asma

• Prevengono le riacutizzazioni

• Controllano i sintomi e l’uso addizionale di farmaco d’emergenza

• Migliorano la funzione polmonare

• Riducono l’infiammazione bronchiale e possono ridurre il rimodellamento


Farmaci per il sollievo dei sintomi:

ß2-agonisti inalatori a rapida azione

Glucocorticosteroidi sistemici

Anticolinergici

Metilxantine ad azione rapida


Farmaci quotidiani per il controllo

Altre opzioni

Step 1 • Nessuno

Step 1: Adulti

Farmaci antiasmatici raccomandati

Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o., in uso occasionale.


Altre opzioni (in ordine di efficacia

globale)

Step 2 • Glucocorticosteroidi inalatori (< 500 μg BDP o equivalenti), anche in singola dose giornaliera

• Antileucotrieni• Cromoni

Step 2: Adulti



Nei pazienti con asma lieve persistente e/o sintomi non quotidiani e funzione polmonare

nella norma, le basse dosi di corticosteroidi inalatori sono più efficaci delle altre

opzioni terapeutiche (A)

Esiste tuttavia una eterogeneità di risposta al trattamento con

i diversi farmaci antiasmatici, anche in relazione a polimorfismi genetici, da valutare

in ogni singolo caso con metodi oggettivi (B);

in tal caso, le altre opzioni terapeutiche possono essere considerate in alternativa

all’opzione principale.


Step 2: Adulti


Altre opzioni (in ordine di efficacia globale)

Step 3 • Glucocorticosteroidi inalatori (200 – 500 μg BDP o equivalenti) più β2- agonisti inalatori a lunga durata d’azione

• Glucocorticosteroidi inalatori (200– 500 μg BDP o equivalenti) più antileucotrieni, o

• Glucocorticosteroidi inalatori (200 – 500 μg BDP o equivalenti) più teofillina a lento rilascio, o

• Glucocorticosteroidi inalatori a dosi medio-alte (> 1000 μg BDP o equivalenti)


Step 3: Adulti


La combinazione tra corticosteroidi inalatori a dosi

medio-basse + un beta2-agonista a lunga durata

d’azione si è dimostrata più efficace rispetto alle

altre opzioni su vari indicatori di controllo

dell’asma (sintomi, funzione polmonare,

riacutizzazioni) e sulla possibilità di ottenere il

buon controllo (A)


Step 3: Adulti

-5

0

5

10

15

20

25

30

35

FEV1 (% from run-in)

Placebo 50 100 200 400 500 800 1000ICS daily dose (µg)

fluticasoneI

Budesonide

Assenza di effetto dose-risposta dei corticosteroidi nei pazienti con asma

moderato

fluticasoneI

fluticasoneI

fluticasoneI

Recettore per icorticosteroidi

ß2-recetore

Il legame tra corticosteroide e recettore potenzia l’affinità recettoriale verso i broncodilatatori A sua volta, il legame tra LABA e recettore facilita il legame tra steroide e recettore

corticosteroide

Effetto antinfiammatorio

LABA

Broncodilatazione

Interazione sinergica tra broncodilataotre e corticosteroide

-20-100

10203040506070

0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77Days

L/min

-3084

FP 250

Placebo †

FP-salm 50/250

SALM 50 †

FP+salm 50/250 mcg verso i singoli componenti

Shapiro et al, AJRCCM 2000


Altre opzioni (in ordine di efficacia globale)

Step 4 • Glucocorticosteroidi inalatori (500 – 1000 μg BDP o equivalenti) più β2- agonisti inalatori a lunga durata d’azione

• Glucocorticosteroidi inalatori (500 – 1000 μg BDP o equivalenti) più antileucotrieni, o

• Glucocorticosteroidi inalatori (500 – 1000 μg BDP o equivalenti) più

teofillina a lento rilascio


Step 4: Adulti


La combinazione con una dose più alta di CSI ha una efficacia maggiore rispetto alla combinazione con una dose più bassa di CSI (A)

L’aggiunta di antileucotrienico alla combinazione con dosi medio-alte di CSI può migliorare il controllo, specialmente nei pazienti con concomitante rinite (B)


Step 4: Adulti


Altre opzioni

Step 5 • Glucocorticosteroidi inalatori (> 1000 μg BDP o equivalenti) più β2-agonisti a lunga durata d’azione

• Più uno o più dei seguenti, se necessario:

- Antileucotrieni - Anti IgE - Teofillina a lento rilascio - Glucocorticosteroidi orali (solo dopo

aver ottimizzato tutto il resto)

• Valutare possibili fattori aggravanti o che possono rendere la malattia non controllata (aderenza al trattamento, fattori psico-sociali, esposizione ad allergeni, RGE, rino-sinusite, sensibilità ad ASA, etc)



Step 5: Adulti

L’assenza di controllo della malattia a qualsiasi livello deve determinare un incremento della terapia di base, secondo le variazioni previste all’interno e tra le classi di gravità

L’ottenuto controllo dell’asma per lungo tempo (almeno 3-6 mesi) può permettere una riduzione del livello di terapia, secondo le variazioni previste all’interno e tra le classi di gravità (D)

Uno studio ha dimostrato che la riduzione della terapia nei pazienti in trattamento con la combinazione CSI inalatori + LABA può essere più efficace nel mantenere il controllo dell’asma quando si utilizza la combinazione precostituita, a dosaggio di CS inferiore, mantenendo quindi il LABA, rispetto all'utilizzo del solo CS al dosaggio presente nella combinazione in atto (B)

Step-up e step-down

Il controllo totale dell’asma Il controllo totale dell’asma miglioramigliora

con il trattamento prolungatocon il trattamento prolungato

Bateman et al , ARJCCM 2004Bateman et al , ARJCCM 2004

100100

2020

8080

00

6060

4040

SettimaneSettimane

Salm/FP Salm/FP

FluticasoneFluticasone

-4-4 00 44 4040 4444 48481212 1616 2424 2828 3232 3636 525288 2020

% d

i paz

ien

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%

di p

azie

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olla

ti

og

ni s

etti

man

a o

gn

i set

tim

ana

p = 0.03 overallBUD 800µg/day + theophyllineBUD 1600µg/day

% p

red

icte

d F

EV

1

7.5

-2.5Baseline 963

Week

5.0

2.5

0

12

Budesonide e teofillina nell’asma moderato

Evans et al, NEJM 1997

* p < 0.001

-20 -10 0 10 20 30 40 50

23456789

Combined

Favourstheophylline

Favours salmeterol

Stu

dy

*

1

Metanalisi di confronto tra teofillina e salmeterolo

Davies et al, Resp Med 1998

Quali strategie terapeutiche nell’asma

Scegliere la strategia che ottiene e mantiene il Scegliere la strategia che ottiene e mantiene il controllo dell’asmacontrollo dell’asma• Non realistico un effetto sulla storia naturaleNon realistico un effetto sulla storia naturale

• Di incerto significato l’effetto sull’infiammazione Di incerto significato l’effetto sull’infiammazione bronchialebronchiale

Scegliere la strategia che permetteScegliere la strategia che permette• L’uso della dose più bassa possibile di CSIL’uso della dose più bassa possibile di CSI

• Una semplificazione della terapia che migliori l’aderenza Una semplificazione della terapia che migliori l’aderenza al trattamentoal trattamento

• Una buona accettazione da parte del pazienteUna buona accettazione da parte del paziente

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