Attività di ricerca: chimica organica sintetica · 2013. 9. 17. · E-mail:...
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7-[biotina-NH-(CH 2 ) 10 -NHCO 2 )]-lentiginosina la marcatura con biotina verrà usata per determinare il recettore molecolare della lentiginosina implicato nella cascata apoptotica. Un analogo derivato marcato con fluoresceina è risultato inattivo 7-(ottil-NHCO 2 )-lentiginosina L’apoptosi è la forma di morte cellulare programmata (a differenza della necrosi cellulare) che in condizioni normali contribuisce al mantenimento del numero di cellule di un sistema. Una cellula con capacità apoptotica danneggiata (ad esempio a causa di una mutazione), o infettata da un virus in grado di bloccare l'inizio della cascata apoptotica, continuerà a dividersi senza limiti trasformandosi in un tumore. 1. Cordero, F. M.; Khairnar, B. B.; Bonanno, P.; Martinelli, A.; Brandi A. Eur. J. Org. Chem. 2013, 4897. 2. Minutolo, A.; Grelli, S.; Marino-Merlo, F.; Cordero, F. M.; Brandi, A.; Macchi, B.; Mastino, A. Cell Death and Disease 2012, 3, e358 3. Dal Piaz, F.; Vassallo, A.; Chini, M. G.; Cordero, F. M.; Cardona, F.; Pisano, C.; Bifulco, G.; De Tommasi, N.; Brandi, A. PLoS One, 2012, 7, e43316. 4. Cordero, F. M.; Bonanno, P.; Khairnar, B.; Cardona, F.; Brandi, A.; Macchi, B.; Minutolo, A.; Grelli, S.; Mastino A. Chem Plus Chem, 2012, 77, 224. 5. Cordero, F. M.; Bonanno, P.; Chioccioli, M.; Gratteri, P.; Robina, I.; Moreno Vargas, A. J.; Brandi A. Tetrahedron, 2011, 67, 9555. 6. Cordero, F. M.; Bonanno, P.; Neudeck, S.; Vurchio, C.; Brandi, A. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1155. Prof. Alberto Brandi, Prof.ssa Franca M. Cordero, Dott.ssa Carolina Vurchio, Dott. Bhushan B. Khairnar, Dott.ssa Giorgia Casoni, Dott.ssa Irene Tosi Articoli sull’argomento pubblicati negli ultimi anni : Settembre 2013 7S-OH-lentiginosina Il gruppo 7-OH può essere usato per creare altri derivati 7-sostituiti GRUPPO DI RICERCA lab 98 collaborazioni via della Lastruccia 13 Sesto Fiorentino tel: 055 4573498 E-mail: [email protected] Dott.ssa B. Macchi Dip. di Neuroscienze, Università di Roma Tor Vergata Prof.ssa I. Robina Depto. de Química Orgánica, Universidad de Sevilla Prof. ssa M. Abrantes Centro de Química Estrutural, Lisboa, Portugal Prof.ssa N. De Tommasi Dip. di Scienze Farmaceutiche, Università di Salerno Sono una coppia di enantiomeri ossia hanno strutture speculari non sovrapponibili Entrambe hanno proprietà biologiche interessanti, ma diverse tra loro Attività di ricerca: Il gruppo svolge la sua attività nell’ambito della chimica organica sintetica con particolare riguardo a reazioni di cicloaddizione 1,3-dipolare, sintesi e reattività di composti aza-eterociclici, chimica dei piccoli cicli tensionati e loro applicazione alla sintesi stereoselettiva di prodotti naturali e di composti biologicamente attivi come alcaloidi, mimetici di zuccheri, azetidinoni, amminoacidi e peptidomimetici. La linea di ricerca qui di seguito riportata fa parte del programma di Ricerca Scientifica di rilevante interesse nazionale dal titolo “Progettazione e sintesi stereoselettiva di composti attivi verso bersagli proteici coinvolti in patologie virali e tumorali” finanziato dal Ministero dell’Istruzione, dell’Università e della Ricerca (MIUR-20109Z2XRJ) Infezioni virali e tumori sono malattie molto diffuse e di grande impatto sociale. È quindi importante studiare nuovi farmaci capaci di comportarsi come “proiettili intelligenti” in grado di interferire selettivamente sui processi specifici di queste malattie. Per esempio, l’inibizione di alcuni enzimi glicosidasi è alla base di trattamenti delle infezioni virali e della metastasi tumorale. Vari alcaloidi naturali a struttura indolizidinica sono inibitori di glicosidasi e tra questi la (+)-lentiginosina è un inibitore potente e selettivo dell'amiloglucosidasi. Studi recenti svolti in collaborazione con la Dott.ssa Macchi e la Prof.ssa De Tommasi ci hanno permesso di scoprire che la (+)-lentiginosina è anche un inibitore di Heat Shock Protein 90 (HSP90), proteina coinvolta nella formazione e crescita delle cellule tumorali, e che l'enantiomero non naturale (–)-lentiginosina induce apoptosi su cellule tumorali umane mentre è poco citotossico nei confronti delle cellule sane. La (+)-lentiginosina è un alcaloide (sostanza organica azotata di origine vegetale) isolato dalle foglie di Astragalus lentiginosus. Il nostro approccio sintetico si basa sull’uso di un nitrone ciclico enantiopuro come intermedio chiave per la sintesi della lentiginosina e di vari derivati strutturalmente differenziati. Il nitrone viene sintetizzato a partire dell’acido tartarico, composto presente in natura in entrambe le forme enantiomeriche. Per studiare in modo approfondito queste molecole è importante disporre di un metodo sintetico generale e efficiente che permetta di sintetizzare la (+)- e ( )-lentiginosina e dei derivati per capire come le variazioni strutturali influiscono sulla bioattività. Inoltre la sintesi di derivati marcati, ad esempio con con sonde molecolari o con alogeni, è fondamentale per poter determinare dove e come agiscono queste molecole a livello cellulare. Alcune delle molecole sintetizzate e testate come proapoptotici: 7R-X-lentiginosina ha permesso di stabilire che un gruppo carbammico sul C-7 è compatibile con la bioattività X = NH 2 , Cl X = I X = F 7S-X-lentiginosina X = I X = n-PrCO 2 benzo[e]lentiginosine benzo[f]lentiginosine benzo[g]lentiginosina SINTESI IN CORSO NON ATTIVO NON ATTIVO ATTIVO TEST in corso ATTIVO ATTIVO ATTIVO ATTIVO NON ATTIVO NON ATTIVO TEST in corso ATTIVO
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7-[biotina-NH-(CH2)10-NHCO2)]-lentiginosina
la marcatura con biotina verrà usata per determinare il recettore molecolare della lentiginosina implicato nella cascata apoptotica. Un analogo derivato marcato con fluoresceina è risultato inattivo
7-(ottil-NHCO2)-lentiginosina
L’apoptosi è la forma di morte cellulare programmata (a differenza della necrosi cellulare) che in condizioni normali contribuisce al mantenimento del numero di cellule di un sistema. Una cellula con capacità apoptotica danneggiata (ad esempio a causa di una mutazione), o infettata da un virus in grado di bloccare l'inizio della cascata apoptotica, continuerà a dividersi senza limiti trasformandosi in un tumore.
1. Cordero, F. M.; Khairnar, B. B.; Bonanno, P.; Martinelli, A.; Brandi A. Eur. J. Org. Chem. 2013, 4897. 2. Minutolo, A.; Grelli, S.; Marino-Merlo, F.; Cordero, F. M.; Brandi, A.; Macchi, B.; Mastino, A. Cell Death and Disease 2012, 3, e358 3. Dal Piaz, F.; Vassallo, A.; Chini, M. G.; Cordero, F. M.; Cardona, F.; Pisano, C.; Bifulco, G.; De Tommasi, N.; Brandi, A. PLoS One, 2012, 7, e43316. 4. Cordero, F. M.; Bonanno, P.; Khairnar, B.; Cardona, F.; Brandi, A.; Macchi, B.; Minutolo, A.; Grelli, S.; Mastino A. Chem Plus Chem, 2012, 77, 224. 5. Cordero, F. M.; Bonanno, P.; Chioccioli, M.; Gratteri, P.; Robina, I.; Moreno Vargas, A. J.; Brandi A. Tetrahedron, 2011, 67, 9555. 6. Cordero, F. M.; Bonanno, P.; Neudeck, S.; Vurchio, C.; Brandi, A. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1155.
Prof. Alberto Brandi, Prof.ssa Franca M. Cordero,
Dott.ssa Carolina Vurchio, Dott. Bhushan B. Khairnar, Dott.ssa Giorgia Casoni, Dott.ssa Irene Tosi
Articoli sull’argomento pubblicati negli ultimi anni :
Settembre 2013
7S-OH-lentiginosina Il gruppo 7-OH può essere usato per creare altri derivati 7-sostituiti
GRUPPO DI
RICERCA lab 98 collaborazioni
via della Lastruccia 13 Sesto Fiorentino tel: 055 4573498
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Dott.ssa B. Macchi Dip. di Neuroscienze, Università di Roma Tor Vergata Prof.ssa I. Robina Depto. de Química Orgánica, Universidad de Sevilla Prof. ssa M. Abrantes Centro de Química Estrutural, Lisboa, Portugal Prof.ssa N. De Tommasi Dip. di Scienze Farmaceutiche, Università di Salerno
Sono una coppia di enantiomeri ossia hanno strutture speculari non sovrapponibili
Entrambe hanno proprietà biologiche interessanti, ma diverse tra loro
Attività di ricerca: Il gruppo svolge la sua attività nell’ambito della chimica organica sintetica con particolare riguardo a reazioni di cicloaddizione
1,3-dipolare, sintesi e reattività di composti aza-eterociclici, chimica dei piccoli cicli tensionati e loro applicazione alla sintesi stereoselettiva di prodotti naturali e di composti biologicamente attivi come alcaloidi, mimetici di zuccheri, azetidinoni, amminoacidi e peptidomimetici. La linea di ricerca qui di seguito riportata fa parte del programma di Ricerca Scientifica di rilevante interesse nazionale dal titolo “Progettazione e sintesi stereoselettiva di composti attivi verso bersagli proteici coinvolti in patologie virali e tumorali” finanziato dal Ministero dell’Istruzione, dell’Università e della Ricerca (MIUR-20109Z2XRJ)
Infezioni virali e tumori sono malattie molto diffuse e di grande impatto sociale. È quindi importante studiare nuovi farmaci capaci di comportarsi come “proiettili intelligenti” in grado di interferire selettivamente sui processi specifici di queste malattie. Per esempio, l’inibizione di alcuni enzimi glicosidasi è alla base di trattamenti delle infezioni virali e della metastasi tumorale.
Vari alcaloidi naturali a struttura indolizidinica sono inibitori di glicosidasi e tra questi la (+)-lentiginosina è un inibitore potente e selettivo dell'amiloglucosidasi.
Studi recenti svolti in collaborazione con la Dott.ssa Macchi e la Prof.ssa De Tommasi ci hanno permesso di scoprire che la (+)-lentiginosina è anche un inibitore di Heat Shock Protein 90 (HSP90), proteina coinvolta nella formazione e crescita delle cellule tumorali, e che l'enantiomero non naturale (–)-lentiginosina induce apoptosi su cellule tumorali umane mentre è poco citotossico nei confronti delle cellule sane.
La (+)-lentiginosina è un alcaloide (sostanza organica azotata di origine vegetale) isolato dalle foglie di Astragalus lentiginosus.
Il nostro approccio sintetico si basa sull’uso di un nitrone ciclico enantiopuro come intermedio chiave per la sintesi della lentiginosina e di vari derivati strutturalmente differenziati.
Il nitrone viene sintetizzato a partire dell’acido tartarico, composto presente in natura in entrambe le forme enantiomeriche.
Per studiare in modo approfondito queste molecole è importante disporre di un metodo sintetico generale e efficiente che permetta di sintetizzare la (+)- e ( )-lentiginosina e dei derivati per capire come le variazioni strutturali influiscono sulla bioattività.
Inoltre la sintesi di derivati marcati, ad esempio con con sonde molecolari o con alogeni, è fondamentale per poter determinare dove e come agiscono queste molecole a livello cellulare.
Alcune delle molecole sintetizzate e testate come proapoptotici:
7R-X-lentiginosina
ha permesso di stabilire che un gruppo carbammico sul C-7 è compatibile con la bioattività
X = NH2, Cl
X = I
X = F
7S-X-lentiginosina
X = I
X = n-PrCO2
benzo[e]lentiginosine
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