Associazione HLA e malattie: come e quando fare consulenza

Miryam MartinettiLaboratorio di Immunogenetica

Servizio di Immunoematologia e TrasfusioneFondazione IRCCS Policlinico San Matteo

Pavia

IL SISTEMA HLA NELLE MALATTIEUna scoperta che compie 40 anni

La ‘linea del tempo’ del HLA (tratto da Thorsby 2009)

1964, microlinfocito-tossicità complemento dipendente

Paul I. Terasaki

1967, III IHWSconcetto di aplotipo HLA

Ruggero Ceppellini

1973, HLA-B27 associato a spondilite anchilosanteUna molecola HLA

1974, restrizione MHCPeter Doherty, Rolf Zinkernagel

1936, il primo Ag responsabile di rigetto

Peter A. Gorer

1946-50, histocompatibility locus 2, o H-2 (MHC del topo)

George D. Snell

1958, lavori fondamentali per la scoperta del ‘complesso HLA umano’ MAC, HLA-A2

Jean Dausset

Jon van Rood Erik ThorsbyRose Payne

1960, HLA-A1, A2, A3

Julia e Walter Bodmer

Paul I. Terasaki

Utilità della tipizzazione HLA per valutare il rischio genetico di malattia

• Identificare il familiare a rischio all’interno di una fratria con un paziente affetto.

• Indagare se al di sotto

• L'elevato costo delle tipizzazioni molecolari HLA restringe il campo di applicazione e richiesta in ambito per lo più ospedaliero.• Indagare se al di sotto

di un’eterogeneità clinica esiste un’eterogeneità genetica.

lo più ospedaliero.• uno screening di massa

per qualsiasi patologia HLA-mediata è improponibile in termini economici.

HLA -malattie in Italia: molta confusione e molti dubbi

Problema: Problema: contenere le richieste dei clinici nei limiti della corretta finalità diagnostica

Corso FAD AIBT 2010“ HLA e malattie autoimmuni: come,

quando e perché.”

Vademecum proposto dall’Associazione Italiana di Immunogenetica e Biologia dei Trapianti (AIBT) per standardizzare l’utilizzo dell’HLA (AIBT) per standardizzare l’utilizzo dell’HLA

come test genetico di suscettibilità a patologie immuno-mediate e farmaco-indotte

Responsabili del Corso:

Miryam Martinetti & Luca Mascaretti

Biomed Res Int. 2013 Jan 21:904247

ANALISI DELLE COMPONENTI PRINCIPALI

Associazione stringente

HLA-B*27-patologia

Frequenza fenotipica HLA-

B*51 sottostimata

Pazienti in cura presso specialisti

neurologi: alta frequenza HLA-B*51

(58%)

ANALISI DELLE COMPONENTI PRINCIPALI

Maggior stringenza tra

marcatori HLA e celiachia

HLA: colpevole o innocente?E’ utile fare una distinzione di partenza:

colpevole• vi sono alcune patologie nelle quali l’HLA svolge un

ruolo primario nella presentazione di peptidi ai linfociti T (generalmente autopeptidi): artrite reumatoide, LES, diabete mellito insulino-dipendente, celiachia, sclerosi multipla, miastenia, uveite, tiroidite, psoriasi, spondilite anchilosante, Crohn, Behcet, psoriasi, spondilite anchilosante, Crohn, Behcet, narcolessia.

innocente• vi sono altre patologie nelle quali l’associazione con

HLA è dovuta a linkage disequilibrium con il gene putativo di malattia che mappa nella regione HLA: emocromatosi, sindrome adrenogenitale e forse sarcoidosi

WHICH ARE THE MECHANISMS FOR HLA AND IMMUNE DISEASE ASSOCIATION?

1) HLA are pathogen receptors

2) molecular mimicry: since many infectious diseases evolve towards autoimmune diseases, the idea of a mechanism of molecular mimicry between infectious agent and autoantigen is particularly attractive and would explain the initial tolerance particularly attractive and would explain the initial tolerance towards the pathogen, its invasivity and the chronicity which is typical of autoimmune pathologies

3) HLA genes are immune response genesmodulating the T cell repertoire and the peptide repertoire.

4) the cusp theory: the HLA molecules possess a cusp region which interacts with non MHC receptors and activate various pathways

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1)HLA molecules are pathogen receptors

The Journal of Immunology, 2000, 165: 1918-1924.

Helicobacter pyloriUrease Binds to Urease Binds to Class II MHC on Gastric Epithelial Cells and Induces Their ApoptosisXuejun Fan*, Harshani Gunasena*, Zhijei Cheng*, Rosario Espejo*, Sheila E. Crowe , Peter B. Ernst*, ,§ and Victor E. Reyes2,*,

2) Molecular mimicry

To explain the effect of molecular mimicry on autoimmunity we may refer to two clear examples:

1) the triple association among HLA-B27, 1) the triple association among HLA-B27, Klebsiella pneumoniae and ankylosing spondilitis

2) the triple association among HLA-DRB1 sequence motif aa70-74 (QRRAA), proteus mirabilis and rheumatoid arthritis .

3) HLA genes are immune response genes

• Non tutti i cloni delle cellule con recettori T (T cell receptor, TCR) per autoantigeni vengono eliminati durante la fase di selezione negativa nel timo. Infatti, non verranno eliminate nel timo quelle cellule T con recettori che riconoscono autoantigeni

• Tuttavia, le cellule T ‘messe a tacere’ potrebbero in alcune circostanze essere ‘risvegliate’.

• L’attivazione potrebbe essere provocata da una risposta immune ad un agente esterno (ad esempio da una infezione o un organo trapiantato) che

che riconoscono autoantigeni qualora essi siano presenti a bassa concentrazione.

• Pertanto, il repertorio di linfociti maturi circolanti di ciascun individuo contiene numerose cellule T e B potenzialmente autoreattive.

• Di norma le cellule T vengono inattivate.

o un organo trapiantato) che può causare il rilascio di una elevata quantità di autoantigeni ai linfonodi regionali.

• In questa sede gli autoantigeni verranno presentati dalle ‘cellule presentanti antigeni’ (antigen presenting cells, APC) in concentrazioni elevate alle cellule T potenzialmente autoreattive avviando una risposta autoimmune.

4) The cusp theory

• HLA di classe I e II come ligandi di recettori NK (classe I) e di altri recettori (classe II) a mezzo di (classe II) a mezzo di sequenze poste in posizioni prominenti (cuspidi) della molecola

THE SHARED EPITOPE ENIGMA: ovvero l’importanza della carica

positiva nei siti 70-71

La biologia molecolare nello studio delle malattie

autoimmuniautoimmuni

L’importanza di un aminoacido: l'esempio del diabete mellito

insulino dipendente

DISEASES OF AUTOIMMUNE TYPE

1. DO NOT SEGREGATE IN A SIMPLE MENDELIAN PATTERN

2. HAVE A COMPLEX SEGREGATION PATTERN

3. CANNOT BE EASILY CLASSIFIED AS DOMINANT OR RECESSIVE

4. ARE NOT SINGLE GENES DISORDERS4. ARE NOT SINGLE GENES DISORDERS

5. HLA GENES MAY ONLY PREDISPOSE BUT ARE NEITHER NECESSARY NOR SUFFICIENT IN THEMSELVES TO ACCOUNT FOR DISEASE

6. HLA GENES INTERACT WITH OTHER GENES OUTSIDE THE HLA OR WITH ENVIRONMENTAL FACTOR TO INDUCE AUTOIMMUNE DISEASES

DIABETE

• Il diabete è un complesso così eterogeneo di malattie a loro volta così eterogenee da aver meritato l’appellativo di “diabesità” aver meritato l’appellativo di “diabesità”

• La componente genetica del diabete è indiscussa e indiscutibile ma va distinta da quella immunogenetica

• Diabetici si nasce o si diventa?

QUANDO UNA MALATTIA SI DICE “GENETICA” E QUANDO “IMMUNOGENETICA”?

• Genetica quando è stato riconosciuto il gene causale di

• Nel primo caso, l’uso di test genetici per individuare la mutazione genica è più che gene causale di

malattia (es. MODY) • Immunogenetica

quando il gene è solo di predisposizione alla malattia (ed IDDM1).

giustificato in termini di diagnosi precoce e prevenzione

• nel secondo caso l’uso deve essere più prudente in quanto il test è soltanto predittivo.

Interazione fra genetica e ambiente: caratteristica delle

malattie poligeniche e polifattoriali

HLA e IDDM1

L’ampliarsi delle conoscenze di biologia molecolare e di cristallografia hanno messo in luce i meccanismi molecolari che legano le molecole HLA al diabete di tipo 1.1.

Circa il 95% dei soggetti affetti da IDDM1 sono positivi per gli alleli:

HLA-DRB1*03 o *04 o per entrambi HLA-DQB1*02:01 o *03:02 o per entrambi.

Medicina traslazionale: Supporto del laboratorio HLA

al clinico in caso di IDDM

• è bene fare DQA1 e DQB1 ad• è bene fare DQA1 e DQB1 adalta risoluzione, mentre il DRB1può essere sufficiente la bassarisoluzione, in considerazioneanche dei costi elevati.

LE PATOLOGIE AUTOIMMUNI SONO COME LE CILIEGIE: UNA TIRA L’ALTRA!

SPESSO HANNO GENI IN COMUNE: GENI PLEIOTROPICI OLTRE A GENI

SPECIFICI PER LA MALATTIA

ENTRAMBI I GENI INTERAGISCONO IN EPISTASI FRA LORO E SUBISCONO LA PRESSIONE AMBIENTALE.

GENI PLEIOTROPICI: Malattie autoimmuni diverse substrato genetico IDENTICO

Geni malattia-specifici

Il morbo celiaco è una patologia ricorrente in altre malattie autoimmuni: la dieta aglutinata determina un miglioramento del quadro clinico di alcune comorbidità

Common immunogenetic profile in children with multi ple autoimmune diseases: the signature of HLA -DQ

pleiotropic genes Martinetti et al Autoimmunity. 2012 Sep;45(6):470-5.

Obiettivo:creare un algoritmo HLA-DQ-mediato predittivo di patologie autoimmuni

multiple in età pediatrica

• Stratificazione a mezzo degli eterodimeri HLA-DQA1 e DQB1 di 334 pazienti pediatrici affetti daIDDM (N=164), celiachia (N=52), tiroiditeautoimmune (N=118) in espressione singola omultiple.multiple.

• Consideriamo eterodimeri di suscettibilità al celiacola presenza in cis o in trans dell’aplotipo HLA-DQA1*05, DQB1*02 (chiamato aplotipo del celiaco)e di suscettibilità all’IDDM la presenza di in cis o intrans dell’aplotipo DQA1 52arg, DQB1 57nonasp.

• Abbiamo focalizzato l’attenzione sull’effetto dose diqueste specifiche combinazioni.

Algoritmo eterodimeri HLA-DQ

DM+ATD+CD (5.39)DM+ATD (4.49)

DM (3.0)CD+ATD (1.49)

DM+CD (1.34)

CD+ATD (4.0)CD (3.0)

ATD (2.27)DM+ATD+CD (1.9)

DM (0.6)

CD

1

CD

0

DM

4

DM

2

DM

1

DM

0

DM+CD (36.4)

DM (23.8)CD+ATD (13.48)DM+ATD+CD (12.1)

DM+ATD (11) CD (10.8)ATD (2.9)

CD

4

CD (3.1)DM+CD (2.4) CD+ATD (2.1)

CD+DM+ATD (1.6)DM+ATD (1.47)DM (1.18)

ATD (1.01)

CD

2

DM+CD (1.34)CD (1.38)ATD (1.03)

DM (0.6)DM+ATD (0.4)

(OR)

IL MORBO CELIACO

La malattia celiaca (MC) o celiachia (dal greco koilía, cavità, ventre) è una intolleranza alimentare cronica nei confronti del glutine contenuto nei confronti del glutine contenuto in alcuni cereali, quali frumento segale orzo farro e kamut, che determina atrofia dei villi intestinali e conseguente malassorbimento.

L.M.Sollid- Annu.Rev.Immunol. 2000,18,53-81

Il MORBO CELIACO presenta le seguenticaratteristiche principali:1) come l’IDDM, l’artrite reumatoide e la sclerosimultipla, è una malattia cronica, poligenica,polifattoriale, associata ad HLA;2) è l’unica patologia autoimmune in cui è noto l’agenteeziologico: il glutine;3) è caratterizzatadalla presenzadi anticorpi circolanti3) è caratterizzatadalla presenzadi anticorpi circolantianti-gliadina e da autoanticorpi anti-endomisio e anti-tTG (transglutaminasi tessutale)4) è una patologia a distribuzione etnica ristretta, inprevalenza Caucasica. La prevalenza in Europa e negliUSA varia da 1:200 a 1:400 contro l’1:1000, 1:3000nelle altre popolazioni.

HLA-DQ e CELIACHIALa celiachia insorge in seguito ad ingestione diglutine in soggetti geneticamente predisposti, inparticolare HLA-DQ2 o -DQ8 positivi.Infatti soltanto eterodimeri HLA-DQ2 e -DQ8 sono ingrado di legare peptidi derivati dalla digestione dellagliadina del glutine e di presentarli ai linfociti Tpresenti nel lume intestinale.Le tasche di legame delle molecole DQ2 e DQ8Le tasche di legame delle molecole DQ2 e DQ8sono ricche di aminoacidi con carica positiva, ipeptidi della gliadina per potersi legare devonoessere modificati dall’enzima transglutaminasi(tTG) che trasforma residui di glutammina in acidoglutammico a carica negativa.Oltre agli anticorpi anti-gliadina vengono prodottiautoanticorpi anti-tTG e anti-endomisio (EmA).

Come si formano gli autoanticorpi anti-tTG e perché si bloccano con la dieta priva di glutine?

1. L’azione della tTG sullagliadina è estremamentespecifica e selettiva.

2. Dopo la deaminazione la tTGsi lega covalentemente alpeptide gliadinico.

3. L'immunocomplesso vieneinternalizzato nei B linfociti.internalizzato nei B linfociti.

4. Una volta processata, la tTGviene montata su HLA-DQ2

5. Presentata ai T autoreattivi,essa evoca una risposta ditipo TH1

6. Se si toglie la gliadina dalladieta, si ferma il processo.

CELIACHIA E ABORTO

Nella forma classica la MC si presenta nei primi 6-24 mesi di vita ed è caratterizzata da diarrea cronica, distensione addominale e scarsa crescita. L’espressione distensione addominale e scarsa crescita. L’espressione clinica della celiachia è tuttavia più eterogenea di quanto inizialmente creduto, con una crescente proporzione di casi con forma atipica che si presenta nell’adulto e può insorgere a qualsiasi età, anche geriatrica.E’ anche nota una forma silente, del tutto asintomatica nonostante la presenza dell’atrofia della mucosa intestinale, e una forma latente (potenziale) nella quale la mucosa risulta normale ma sono presenti gli anticorpi caratteristici della malattia.

HLA-DQ2 e DQ8influenzano la severità del celiaco.

• Studio del nostro gruppo, su 218 celiaci, ha dimostrato una correlazione fra DQ8 e diabete potenziale(N=22), quello in cui vi sono anticorpi in presenza di

DQ2 correla (N=22), quello in cui vi sono anticorpi in presenza di mucosa intestinale normale, mentre il DQ2 correla con celiaco sintomatico sia complicato (N=27) da patologie tumorali (linfoma o adenocarcinoma) che non complicato.

• Confermiamo la suggestione di altri lavori per i quali si dimostra che il DQ8 si associa a forme lievi di malattiaprobabilmente legate al sito combinatorio della molecola DQ8 che lega meno avidamente peptici gliadinici e alla minore espressione di superficie dell’antigene stesso.

Biagi et al 2012 J Clin Gastroenterol 46,46-50.

Medicina traslazionale: Supporto del laboratorio HLA al

clinico in caso di CELIACHIA

• è bene fare la tipizzazione HLA-DQA1 e DQB1 ad alta risoluzione.

L’artrite reumatoide è una malattia sistemica infiammatoria cronica che interessa prevalentemente le

ARTRITE REUMATOIDE

La flogosi sinoviale, che porta alla distruzione delle articolazioni, è il risultato di una alterata risposta immunitaria (ad un agente eziologico non identificato) in un soggetto predisposto geneticamente.

prevalentemente le articolazioni

La RA è una condizione clinica

eterogenea• severità e progressione dell’infiammazione delle articolazioni

• presenza di segni extra-articolari

•risposta alla terapia medica.

l’eziologia della RA è complessa e multifattoriale:

sia fattori genetici che ambientali influenzano la suscettibilità ad ammalarsi

ARTRITE REUMATOIDE SUSCETTIBILITA’ GENETICA

Una analisi approfondita dei prodotti di questi geni HLA dimostra che essi hanno in comune una sequenza di 5 amino acidi nelle posizioni 70-74 della terza regione ipervariabile della molecola HLA-DRB1. Questi aminoacidi (ed in particolare quello in posizione 71) sono essenziali per la conformazione della tasca 4. Gli aminoacidi K o R presentano una carica positivaconsentendo il legame di un residuo con carica negativa (ma respingendo un residuo di carica simile). (ma respingendo un residuo di carica simile). Questa osservazione ha gettato le basi della ‘shared epitope (SE) hypothesis’ovvero l’ipotesi del ‘motivo condiviso’, che ha goduto di grande popolarità in ambito immunogenetico. Tuttavia va sottolineato che nonostante siano trascorsi numerosi anni di intense ricerche, non si è mai riusciti a identificare un peptide inducente RA.

Supporto al clinico nell’artrite reumatoide

• si suggerisce in prima istanza di eseguire la tipizzazione HLA-DRB1 a bassa risoluzione con approfondimento ad alta risoluzione (livello allelico) nel caso il paziente risulti portatore dei gruppi allelici DRB1*01,*04 *10.

• Le informazioni derivanti dall’analisi dell’assetto HLA (presenza o meno delle sequenze SE) dovrebbero essere (presenza o meno delle sequenze SE) dovrebbero essere integrate con i risultati dell’analisi sierologica per gli anticorpi anti-citrullina.

• Al momento soltanto lo studio del gene DRB1 sembra essere utile quale consiglio genetico poiché la presenza del SE correla con la maggior severità della malattia e con un repertorio autoimmune ben definito.

LA MALATTIA DI BEHCET

1) afte orali ricorrenti, osservate dal pazientee/o dal medico e recidivate almeno tre voltedurante l’anno;

2) afte genitali o esiti cicatriziali obiettivatidal medico e/o dal paziente;

3) lesioni oculari (uveite anteriore e/o3) lesioni oculari (uveite anteriore e/oposteriore o cellule nel vitreo osservate conlampada a fessura o vasculite retinicaosservata da un oculista);

4) lesioni cutanee (eritema nodosoosservato dal medico o dal paziente, lesionipseudofollicolitiche o papulo-pustolose oacneiformi osservate in pazienti in età post-adolescenziale non imputabili a trattamentosteroideo in atto);

HLA-B51 e malattia di Behçet• La malattia di Behçet è

orfana di agente eziologico, ma una base immunogenetica sembra essere ormai chiara

• Potrebbe essere considerata primariamente ad primariamente ad eziopatogenesi autoimmune

• Ipotesi infettiva: herpes virus, streptococco ??

• Meccanismi di mimesi antigenica con antigeni-self

• Target possibili: l’antigene S retinico, proteine HSP-65

Behcet una patologia autoimmune

• Rispetto ad altre strutture HLA-B, la tasca A del B51 è piccola ed accomoda i peptidi con scarsa affinità .

• Questo implica, a livello timico, un difetto di presentazione ed una facilità all’escape di cellule T potenzialmente autoreattive pronte a riattivarsi al bisogno sotto l’influenza di una noxa patogena che, bisogno sotto l’influenza di una noxa patogena che, nel Behçet come nella maggior parte delle malattie autoimmuni, non è ancora nota.

• Ma si avanzano anche ipotesi di interazione con i recettori KIR espressi sulle NK poiché la molecola B51 possiede un motivo di sequenza nell’alfa elica che è ligando di recettori KIR3DL1/DS1 molto importanti nel controllo dell’immunità innata.

Supporto al clinico per il morbo di Behcet

Allo stato attuale delle conoscenze scientifiche, di fronte

ad un sospetto di malattia di Behçet, consigliamo ai clinici di Behçet, consigliamo ai clinici di

richiedere per il paziente la tipizzazione del locus HLA -B in

sierologia o in biologia molecolare a basso livello di

risoluzione

NARCOLESSIA e HLA-DQB1*06:02

Narcolessia e HLAIl segreto in tasca

HLA-DQB1*06:02ipocretina

Modello teorico eziopatogenetico della narcolessia simile a IDDME’ probabile che cellule dell’ipotalamolaterale deputate alla produzione di ipocretinasiano autodistrutte selettivamente in individuigeneticamente suscettibili, recanti uno o piùgeneticamente suscettibili, recanti uno o piùalleli HLA-DQB1*0602.Così come le cellule beta delpancreas, secernenti insulina,vengono autodistrutte nell’IDDMin individui HLA-DQ2, DQ8

Narcolepsy as an autoimmune disease:

the role of H1N1infection and vaccination

Markku Partinen, Birgitte Rahbek Kornum, Giuseppe Plazzi, Poul Jennum, Ilkka Julkunen, Outi Vaarala

The Lancet NeurologyVolume 13, Issue 6, June 2014,

Pages 600–613

The development of narcolepsy after AS03 adjuvanted H1N1 vaccination in an individual with genetic predisposition. The first hit is associated with the neuronal development, the second induces the narcolepsy-related autoimmunity (eg, influenza virus or streptococcal infection), and the final trigger—ie Pandemrix vaccine—activates the underlying autoimmunity leading to the rapid development of the symptoms of narcolepsy.

Supporto al clinico per HLA e Narcolessia

• La tipizzazione genomica del locus DQB1 può essere eseguita in una prima fase in bassa-media risoluzione per valutare la presenza o meno della specificità DQB1*06.DQB1*06.

• Qualora sia presente la specificità DQB1*06, è necessario continuare lo studio in alta risoluzione per individuare la presenza dell’allele DQB1*06:02 associato alla narcolessia

Miastenia Gravis

A Genome-wide Association Study of Myasthenia Gravi sJAMA Neurol. Published online February 02, 2015

Autoimmune Dis. 2012; 2012: 541760.Published online 2012 Oct 9. doi: 10.1155/2012/541760

PMCID: PMC3474207

Association of HLA -DQB1*05:02 and DRB1*16 Alleles with Late-Onset, Nonthymomatous, AChR -Ab-Positive

Myasthenia Gravis

Manuela Testi, 1 Chiara Terracciano, 2 Annalisa Guagnano, 1 Giuseppe Testa, 1 Girolama A. Marfia, 2 Eugenio Pompeo, 3

Marco Andreani, 1 and Roberto Massa 2 , 4 ,*

Supporto del laboratorio HLA al clinico

Nonostante la stretta associazione della MG con HLA, in attesa che l’eterogeneità immunogenetica l’eterogeneità immunogenetica classifiche in maniera stringente l’eterogeneità clinica, la tipizzazione HLA non è essenziale.

HLA e farmacogenetica

N Engl Med 358; February 7, 637-639, 2008

HLA e Abacavir

HLA e carbamazepina

The story of Abacavir/HLA-B*57:01 has provided a roadmap

for translational pharmacogenomics

Abacavir : Terapia HIVAbacavir : Terapia HIV

•inibitore della trascrittasi inversa.

•buona efficacia

•eccellente sicurezza a lungo termine

•reazione di ipersensibilità (HSR) al farmaco riscontrata nel 5% dei pazienti

L’ipersensibilità all’Abacavir si manifesta nella seconda-sesta

settimana dall’inizio della terapia

INDIA 5-20%

JAPAN 0%

CHINA 0%(NB 2.5% N.E. provinces)

UK ~8%

MIDDLE EAST 1-2%(NB 5-7% Ashkenazi Jews)

US Caucasian

~8%US Asian

~1%

US

W. EUROPE 5-7%

MEDITERRANEAN1-2%

HLA-B*57:01 carriage frequency

JAPAN 0%

AUSTRALIA ~8%

US African-

American ~2.5%

THAILAND 4-10%*

*THAILAND B*57 carriage:Urban Bangkok 3.6%

Thai Dai Lue (NE Thai) ~11%Southern Thai Muslim 3%

S. AMERICAN Caucasian

5-7%

US Hispanic

~2%

Subsaharan AFRICA

<1%Nolan et al , J HIV Ther 2003; 8(2):36-41

The altered peptide repertoire model of abacavir hypersensitivity. Crystal structure of the abacavir-MHC- complex

Abacavir

Antigen-presenting cells treated with abacavir and positive for HLA-B*57:01 , but not related alleles, can

stimulate abacavir-reactive T cells .

FDA ALERT [7/24/2008]: Serious and sometimes fatalhypersensitivity reactions (HSR) caused by abacavir therapy aresignificantly more common in patients with a particular human

leukocyte antigen (HLA) allele, HLA-B*57:01. Abacavir HSR is a

multi-organ syndrome characterized by 2 or more clinical signs orsymptoms that can include fever, rash, gastrointestinal symptoms,respiratory symptoms and constitutional symptoms. FDA has revieweddata from 2 studies that support the recommendation for pre-therapyscreening for the presence of the HLA-B*5701 allele and the selectionof alternative therapy in positive subjects. Genetic tests for HLA-B*5701 are already available and all patients should be screenedB*5701 are already available and all patients should be screenedfor the HLA-B*57:01 allele before starting or restartingtreatment with abacavir or abacavir-containing medications.Avoidance of abacavir therapy in HLA-B*5701 positive patients willsignificantly decrease the risk of developing clinically-suspectedabacavir HSR. For HLA-B*57:01-positive patients, treatment withan abacavir-containing regimen is not recommended and shouldbe considered only under exceptional circumstances when thepotential benefit outweighs the risk. Development of clinically-suspected abacavir HSR requires immediate and permanentdiscontinuation of abacavir therapy in all patients, including patientsnegative for HLA-B*57:01. This new safety information will be reflectedin updated product labeling.

HLA e Abacavir

HLA e carbamazepina

La carbamazepina è chimicamente correlataagli antidepressivi triciclici amino-aromatici

Reazioni Avverse: torpore, vertigini,atassia, ipersensibilità cutanea severa

HLA-B*15:02 e SJS/TEN nei Paesi Asiatici(Cinesi Han, Filippini, Indonesiani, Malesiani,Taiwanesi, Indiani)

HLA-A*31:01 anche nei Paesi Europei

•sindrome di Stevens-Johnson (SJS): coinvolge il 10%della superficie corporea

• sindrome di Lyell (o necrolisi epidermica tossica: TEN):coinvolge > 30% della superficie corporea

•caratterizzate da eritema, lesioni bollose, con aree didistacco dermo-epidermico e frequente interessamentodelle mucose.

• Popolazione Caucasica: bassa l’incidenza ( 1-6 ogni 10.000 nuovi utilizzatori di carbamazepina)

• Popolazione asiatica (Cinesi Han, Filippini, Indonesiani, Malesiani, Taiwanesi, Indiani) il rischio è 10 volte più alto.

• HLA-B*15:02-mediata: presente nel 98,3% dei pazienti trattati con reazioni avverse e solo nel 4,2% dei pazienti trattati senza reazioni avverse

HLA-B*15:02 e reazioni avverse Carbamazepina

•L’ipotesi più accreditata a sostegno di questa associazione è che la molecola HLA-B*15:02 sia funzionalmente coinvolta nella risposta CD8-mediata presentando, per affinità di legame, epitopi tossici del farmaco che a loro volta attivano la cascata citolitica.

FDA ALERT [12/12/2007] - Dangerous or even fatal skin reactions(Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis), that

can be caused by carbamazepine therapy, are significantlymore common in patients with a particular human leukocyte antigen(HLA) allele, HLA-B*15:02. This allele occurs almost exclusively inpatients with ancestry across broad areas of Asia , including South

Asian Indians. Genetic tests for HLA-B*15:02 are alreadyavailable. Patients with ancestry from areas in which HLA-B*15:02 is present should be screened for the HLA-B*15:02B*15:02 is present should be screened for the HLA-B*15:02allele before starting treatment with carbamazepine. If th ey testpositive, carbamazepine should not be started unless theexpected benefit clearly outweighs the increased risk of se riousskin reactions. Patients who have been taking carbamazepine formore than a few months without developing skin reactions are at lowrisk of these events ever developing from carbamazepine. This istrue for patients of any ethnicity or genotype, including patientspositive for HLA-B*15:02. This new safety information will bereflected in updated product labeling.

Considerazioni conclusiveconclusive

I principali marcatori di rischio sono:

•per la celiachia: HLA -DQ2, DQ8 •per l’IDDM: HLA -DR3,DR4; DQ2, DQ8•per la spondilite anchilosante: HLA-B27 •per il morbo di Behçet: HLA -B51 •per l’ipersensibilità all’ABACAVIR: HLA- B*57:01

Un saluto a tutti da PaviaUn saluto a tutti da Pavia

C Capittini, M Guarene, A Pasi, C Badulli, I Sbarsi , F Garlaschelli, AL C Capittini, M Guarene, A Pasi, C Badulli, I Sbarsi , F Garlaschelli, AL Cremaschi, C Pizzochero, C Monti, G.Garbin and M Mart inettiCremaschi, C Pizzochero, C Monti, G.Garbin and M Mart inetti