“Aspetti tossicologici dei prodotti a base di piante medicinali:

esperienza e casistica del Centro Antiveleni di Milano”.

P.A.MoroCentro Antiveleni ,

A.O. Niguarda Ca’ Granda, Milano

MNC: il contesto attualeper l’improvvisa ed elevata richiesta di nuove terapie

per la cattiva informazione svolta dai mass media sul prodotto naturale

per la scarsa competenza di chi prescrive e di chi vende

per la difficile regolamentazione del settore

per la difficoltà di valutazione dei prodotti in termini di efficacia e sicurezza

notevole confusione

SicurezzaEfficacia

Riceve richieste di consulenza urgente

da personale sanitario, istituzioni

dai privati cittadini

Servizio di Servizio di guardia attiva guardia attiva tossicologica tossicologica 24h24h

Un medico tossicologo riceve la chiamata e acquisisce informazioni

relative a

• età, peso, sintomi del paziente

• agente tossico

• circostanze dell’esposizione

valuta il rischio certo o potenziale e fornisce indicazioni terapeutiche

per il trattamento .

Sorveglianza: ruolo del Centro Antiveleni

E’ un osservatorio privilegiato per rilevare i problemi emergenti di salute pubblica, identificarne le cause,

indirizzare verso interventi di prevenzione.

Anno campione 2000 (54.869 chiamate- 45.010 casi clinici)

Agenti coinvolti nelle intossicazioni acute

Animali3%

pesticidi6%

Vegetali4% non noto

2%

altro16%

industriali4%

casalinghi28%

medicina alternativa

0,8%

farmaci36,2%

Prodotti di Medicina Non Convenzionale

Erboristici * Omeopatici

*Piante , selvatiche od ornamentali, e funghi non inclusi

60%* 40%

gennaio 2001- dicembre 2005

Erboristici + Omeopatici: 1532* consulenze

Età: > 6 mesi - < 80 anni

* Dati provvisori

86-95 aa nn

36-45 aa

46-55 aa

56-65 aa

76-85 aa

66-75 aa

5-14 aa15-25 aa

26-35 aa

vuote

0-1 aa

2-4 aa

Età

Circostanze

Provenienza della chiamata

medici e.o./ farmacisti 7%*

privati cittadini 45%

medici ospedalieri 48%

reazione avversa 8%

intenzionale,tentato suicidio 20%

accidentale 65%

errore terapeutico 12%

nn15%

presenti24%

non presenti

61%

gastrointestinal21%

neurol20%

neuromuscolar2%

orofaring.25%

epatici4%

cutaneous11%

cardioc. 6%

nn7%altro

4%resp3%

Sintomi (al momento della chiamata)

ematologici 2%

Prodotti erboristici

trattamento (84%)

Sintomi

nn7%

presenti43%

non presenti

50%

home30%

day hosp49%

hosp.18%

home,physic.

3%adv react

5%

intox,severe

3%

no toxic5%

not related

1%

intox,mild86%

rischio

Medicinali omeopatici

Trattamento (65%)

Sintomi

present16%

nn2%not

present82%

day hospital

30%

home53%

hospital12%

home,phys-

5%

intox,mild76%

not related

2%

no toxic16%

adv react6%

Rischio

Piante medicinali• Farmaci (Ricetta*/Otc)

•Medicinali omeopatici (unitari, complessi)

•Preparazioni galeniche magistrali*•Integratori alimentari (industriali,** galenici)

•Cosmetici

•Alimenti

•Piante spontanee

•Piante coltivate non ad uso alimentare

Prescrizione medica

Automedicazione

**industriali :

• coltivazione, raccolta, preparazione distribuzione• solo preparazione e/o distribuzione

Prodotti di MNC: valutazione tossicologica

*es: olii essentiali : irritazione gastrointestinale; sintomi neurologici (depressione snc e/o convulsioni) e danno epato-renale per dosi >1ml/kg

Bambino : ingestione accidentale

Adulto ingestione

intenzionale in dose incongrua

Il paziente presenta dei

sintomi

• l’agente è potenzialmente tossico per qualità e quantità di principi attivi?

• sono note l’ azione farmacologica, le dosi terapeutiche e tossiche? *

• potrebbero insorgere dei sintomi? Quali?

• il pz deve essere osservato e per quanto tempo?

I sintomi sono correlati al prodotto usato ? I sintomi sono manifestazioni tossiche o

reazioni avverse ?

Valutazione tossicologica: incerta

Composizione in etichetta: completa

Standard qualitativi di produzione: buono

Farmacologia, meccanismo d’azione: non noto

Tossicità: • per la quantità del principio attivo contenuto:

improbabile*• per la presenza di altri principi attivi: non nota

Medicinali omeopatici

* Ad esclusione delle tinture madri e delle basse diluizioni decimali

I medicinali omeopatici unitari

sono sperimentati su soggetti sani.

I sintomi che si manifestano nel corso del "proving”* vengono registrati ed utilizzati per indirizzare la

diagnosi e la prescrizione.

*Hahnemann,Organon, § 106 et al.The whole pathogenetic effect of the several medicines must be known; that is to say, all the morbid symptoms and alterations in the health that each of them is specially capable of developing in the healthy individual must first have been observed as far as possible, before we can hope to be able to find among them, and to select, suitable homoeopathic remedies for most of the natural disease.

Medicinali omeopatici

Possono produrre degli effetti clinici?

Lachesis flushing, ansia

Belladonna sedazione,agitazione

Aconitum palpitazioni, ansia

altri

Correlabili all’azione del rimedio(possible)

Correlabili alla formulazione del farmaco

Formulazioni (granuli, globuli)

S. respiratori,orl,

gastrointestinali

Formulazioni

alcoliche

gastrointestinali, neurologici

Mercurius dh Sindrome nefrosica

Bimba di 10 anni

(in terapia da 2 settimane)

correlabili ?

Medicinali omeopatici

reazioni avverse

effetti tossiciprevedibili

• dose dipendenti (A) • non dose dipendenti( B )• effetti a lungo termine (C) • effetti ritardati(D)

• dose dipendenti

effetti tossicinon prevedibili (contaminanti)

• piante tossiche• microrganismi • tossine microbiche• pesticidi• metalli pesanti• radioattività• agenti chimici• farmaci

Piante medicinali: rischi

Prodotti a base di piante medicinali ingestioni pediatriche: valutazione tossicologica

Agente Doseingerita

Principi attivi

Età, peso rischio

Prodotto dimagrante (guaranà,ginseng,altro)

? ? 2 anni, 11 kg ?

Prodotto dimagrante nndiluito in acqua

70 ml ? 13 giorni, 3,1 kg

?

Siberian ginseng cps

(Eleutherococcus s.)? ? 3 anni, 15 kg ?

COMPONENTI VEGETALI per 100 g per 2 cpr

Guaranà e.s. tit. 30\% caffeina 19,40 g 388 mg

- apporto di caffeina 5,80 g 116 mg

Cacao e.s. tit. 6\% teobromina

- 1,5\% caffeina 12,50 g 250 mg

- Apporto di teobromina 0,75 g 15 mg

- Apporto di caffeina 0,19 g 3,75 mg

Thè verde e.s. tit. 50\%

in catechine 12,50 g 250 mg

- apporto di catechine 6,25 g 125 mg

confezione da 40 tavolette

Caffeina:

1 cpr: 59,875 mg

40 cpr: 2,395 g

ingestioni pediatriche: valutazione tossicologica

Il primo giorno di somministrazione di uno sciroppo a base d’erbe, (5 ml per tre volte/12 h), prescritto dalla pediatra, un bambino di 4 anni manifesta melena e vomito ematico diviene ipotonico e reattivo e viene ricoverato d’urgenza con quadro di shock ipovolemico.

Effetti avversi: caso clinico

L’ endoscopia digestiva rivela la presenza di: ernia iatale, lesioni erosive ed una ulcera fibrinosa nel terzo inferiore dell’esofago (da reflusso gastroesofageo ?), una piccola erosione duodenale isolata (non correlabile con un quadro di esofagite da reflusso).

Precedentemente aveva assunto delle supposte di Niflam in dose pediatrica per circa 1 settimana, l’ultima circa 15-20 gg prima di questo episodio.

Negli ultimi 15 giorni il paziente non aveva presentato disturbi ed era in buono stato di salute, sino all’insorgenza di una lieve sintomatologia da raffreddamento che il medico curante ha ritenuto di curare con un prodotto “non convenzionale

·  il prodotto viene venduto come “alimento”, ma consigliato, prescritto e pubblicizzato come un agente terapeutico;

· i salicilati presenti, a prescindere dalla concentrazione, potrebbero causare reazioni allergiche gravi in persone sensibili, che non vengono informate delle presenza di questi principi attivi e potrebbero scegliere questo prodotto proprio perché diverso da un farmaco tradizionale;

· i salicilati sono controindicati nel trattamento di patologie febbrili e virali nei bambini, per la sospetta associazione tra la loro somministrazione e la sindrome di Reye.

· il nome commerciale del prodotto e quello di altri prodotti della stessa linea, sottindendono una azione/indicazione terapeutica che non sembra coerente con una semplice funzione “alimentare”.

· la prescrizione di prodotti di medicina non convenzionale da parte di medici e pediatri avviene frequentemente senza una sufficiente conoscenza delle proprietà medicinali degli stessi, ma solo in base alle informazioni dei rappresentanti delle aziende produttrici.

Salix alba, Spirea ulmaria, contengono dosi variabili di salicilati. Lo sciroppo conteneva 0.4 mg/ml di salicilati, espressi come ac.salicilico, salicilaldeide ed esteri dell’acido salicilico e loro derivati metilati. L’acido salicilico è approvato come ingrediente per prodotti topici alla concentrazione dello 0.5%-2%; non è approvato l’uso per os (vedi Pharmacopea).

PREPARATO GALENICO

Buspirone mg 4

•Ma huang mg 200 tit. Ef 6,2%

•Hoodia G. mg 100 E:D 20:1

•Forskolin mg 30 da Coleus E.S.

•Fluoxetina mg 15

60 cps ,11.05.05 preparazione

Era in terapia da due mesi con sertralina ed un preparato galenico prescritto da un endocrinologo a scopo dimagrante.Alcune ore prima aveva assunto per la prima volta anche sibutramina 10 mg, prescritto dallo stesso medico in aggiunta alla terapia.

Il Farmacista che aveva preparato il galenico ed il Medico dell’Ospedale nel quale la donna era stata ricoverata ipotizzavano che si trattasse di una reazione avversa dovuta all’interazione tra i farmaci.

Contaminazione:caso clinico

Una donna di 46 anni viene portata in P.S. con una sintomatologia acuta :

• confusione, agitazione, allucinazioni, amnesia

• midriasi, tachicardia

• ritenzione urinaria

Altri quattro casi di intossicazione sono stati rapidamente identificati dal CAV di Milano.

Le Autorità sono state immediatamente informate a dei campioni dei prodotti sospetti sono stati inviati al Laboratorio del Dipartimento di

Scienze Farmacologiche dell’Università di Milano.

L’intossicazione è stata causata dalla

contaminazione con alcaloidi tropanici di una partita di Coleus Forskolii proveniente dall’India.

L’identificazione di eventuali contaminanti può sfuggire ai controlli analitici standard di questi prodotti.

La valutazione tossicologica ha evidenziato che i sintomi non erano caratteristici di una crisi serotoninergica o

simpaticomimetica, ma erano tipici di una

intossicazione anticolinergica

Prodotti dimagranti

•scarsa efficacia diretta del prodotto (pubblicità ingannevole)

•possibile presenza di anoressizzanti (prodotti “svizzeri”)

•effetti avversi propri delle sostanze usate (diarrea, problemi gastrointestinali)

•effetti da restrizione calorica

•altro

NATURE FASHION Esempio di menu tisanoreico - Fase I, intensiva (4 Preparati Tisanoreici al giorno)

MATTINO

Una o due tazze di the o caffè con dolcificante (solo aspartame).

Un Preparato Tisanoreico (dolce o salato come si preferisce).

PRANZO(è possibile cambiare il menù pranzo con quello cena a seconda delle abitudini)

Insalata o verdura cotta a volontà.

Un Preparato Tisanoreico (dolce o salato come si preferisce).

POMERIGGIO

Una o due tazze di the o caffè con dolcificante (aspartame).

Un Preparato Tisanoreico (dolce o salato come si preferisce).

CENA (i menù pranzo e cena sono intercambiabili a seconda delle abitudini)

Insalata a volontà, OPPURE:verdura cotta a volontà,

Un piatto a scelta tra:

100 gr di carne bianca; 200 gr di pesce magro ; 60 gr di prosciutto crudo o bresaola o carpaccio; 60 gr di formaggio magro ;un uovo sodo; un Preparato Tisanoreico

TOT : circa 600 Kcal/die (91 kcal per busta + verdure ) + lassativo

Intossicazione da piombo Prodotti Ayurvedici (contaminazione)

Rabdomiolisi Guggul

Sindromi anticolinergiche Lupini

Coleus Forskolii (contaminazione)

Anemia Aplastica Prodotti Ayurvedici e omeopatici

Epatite acuta Erbe secche taglio tisana (green tea ?)

Artiglio del Diavolo

Jin bu - Huan et al.

Prodotti dimagranti a base di erbe nn

Supplementi dietetici a base di erbe nn

Prodotti di medicina cinese

Infusi di tradizione popolare nn

Hoodia gordonii (e altri farmaci)

Echinacea, carruba (altre piante medicinali?)

Chelidonium majus

Prodotti erboristici:effetti severi

Piante medicinali:valutazione tossicologica

La valutazione di un “effetto avverso”in corso di terapia con un prodotto a base di piante medicinali richiede:•una identificazione degli ingredienti, con titolazione dei principi attivi•la ricerca di possibili contaminanti

Esame morfobotanico, microscopico, analitico ( laboratorio)

Auto medicazioneLe piante medicinali possono causare intossicazione se delle specie velenose vengono scambiate per piante commestibili.

Aconitum spp

Veratrum album

Mandragora officinalis

Colchicum autumnalis

Borago Officinale Borago Officinale Mandragora Mandragora Autumnale Autumnale

Allium Allium Ursinum Ursinum

Convallaria Convallaria ColchicumColchicumMajalisMajalis AutumnaleAutumnale

Intossicazioni da erbe tossiche: scambio di piante simili

Colchicum autumnalis

COLCHICINA (alcaloide), blocca la formazione dei microtubuli e la mitosi cellulare

sintomi gastrointestinali grave intossicazione sistemica,con insufficienza multiorgano e depressione midollare morte

Auto medicazione

Lupini (6 casi 2001-2004) : sindrome anticolinergica

Aloe(12 casi 2001-2004): gravi sintomi gastrointestinali

Ranuncolo (2 casi 2005): dermatiti, bolle cutanee

Ficus carica (diversi casi) ustioni 1°- 2°

Le piante medicinali possono causare intossicazione se vengono utilizzate in modo incongruo:

Specie utilizzate a scopo“ricreazionale”in italia.

Datura stramonium (22 casi 2001-2004)

Mirystica fragrans (almeno 1 caso2003)

Mandragora officinalis(8 casi 2001-2002)

Salvia divinorum (almeno 2 casi 2003)

Papaver somniferum, lattice (almeno 1 caso2003)

Argyreia nervosa (almeno 5 casi 2005-2006)

Argyreia nervosahawaiian baby woodrose

fam. convolvulaceae

• Contiene c/a 0,25 mg per seme di LSA (ammide dell’acido D-lisergico), una sostanza con effetti allucinogeni simili a quelli dell’LSD.

• L’Ipomea violacea (0,01 mg per seme) è inclusa nella lista delle specie vietate negli integratori alimentari. L’Argyreia non è inclusa nella stessa lista.

• LSA non è inclusa nella lista delle sostanze stupefacenti

Conclusioni

La diffusa opinione che i prodotti naturali siano salutari ed innocui spinge il pubblico ad usi ricreazionali e di automedicazione

potenzialmente pericolosi.

La maggior parte dei medici, dei farmacisti e dei consumatori non conosce le proprietà farmacologiche, le indicazioni terapeutiche ed i

possibili effetti avversi di questi prodotti.

La valutazione tossicologica dei prodotti a base di piante medicinali è molto difficile per la loro scarsa standardizzazione e regolamentazione. In caso di segnalazione di “effetti avversi” l’

analisi del prodotto è indispensabile per valutare la composizione ed escludere la presenza di contaminanti.