Armando Genazzani Dipartimento di Scienze del Farmaco Università del Piemonte Orientale

Drug & Food Biotechnology Center

genazzani@pharm.unipmn.it 347.9829981

V EDIZIONE MASTER DISCIPLINE REGOLATORIE MARKET ACCESS

IN AMBITO FARMACEUTICO E BIOTECNOLOGICO

La spesa farmaceutica territoriale è sotto controllo Effetto della Legge 222/07

GENERICI COPERTI DA BREVETTO INNOVATIVI

Risorse   Fondo  20%  

ASSET 2007

FASCIA H

First  (generics)  and  second  (biosimilars)  wave  

0  

10  

20  

30  

40  

50  

60  

70  

80  

90  

2000   2002   2004   2006   2008   2010   2012   2014   2016   2018  

Generici  

Biosimilari  

La spesa farmaceutica territoriale è sotto controllo Effetto della Legge 222/07

GENERICI COPERTI DA BREVETTO INNOVATIVI

Risorse   Fondo  20%  

ASSET 2007

FASCIA H

Disclosures regarding pharmaceutical products for epo/gcsf/biosimilars

•  In  the  last  three  years,  I  have  been  or  s:ll  am  a  paid  consultant  or  have  par:cipated  in  paid  advisory  boards  of:  

•   Italfarmaco,  Sandoz,  Sanofi,  Roche,  and  Teva  

•  Other  disclosures  regarding  companies  which  might  have  a  financial  interest  in  epo/gcsf:  

–  In  the  last  three  years,  I  have  also  par:cipated  in  paid  editorial  or  educa:onal  projects  sponsored  by  Amgen  

–  In  the  last  three  years,  I  have  also  par:cipated  in  unpaid  educa:onal  projects  sponsored  by  Hospira  

Typical Protein Production Process

La scelta della sequenza genica

INIZIO

La scelta del vettore

La scelta dell’organismo

per la produzione

La scelta delle condizioni di

fermentazione

La scelta del downstream processing

Produzione di proteine terapeutiche

FIN

E

Il prodotto finale è il risultato di numerose scelte

L’esempio del : t-PA (527 aminoacidi; 17 ponti S-S; 3 siti di glicosilazione)

COOH  NH2  

Deamidation of Asn residues

Oxidation of Cys or Met residues

Eterogeneità determinate per via sperimentale Variability  in  N-­‐linked  carbohydrate  side  chains  

Single-­‐chain  and  two-­‐chain  forms  

Addi:onal  O-­‐Glycosyla:on  

Proteolysis  at  Arg-­‐X  

N-­‐terminal  sequence  length  varia:on  

Total possible variants: 1.09 x 109

EritropoieNna  sinteNzzata  da  diversi  laboratori  

Source:  Schellekens  H,  EJHP,  3/2004,  Scien:fic  Sec:on,  pp  43-­‐47.  

PERU CINA

Ulteriore  esempio:  Epo  alfa,  beta,  theta  

Lo sviluppo di un farmaco biotecnologico

Variazioni richieste per un prodotto biotecnologico (classe epo) innovatore dal 1998 al 2000 Tipo I: minori Tipo II: maggiori

Variazioni su una eritropoietina (2001-2004)

ZOOM: Change in test methods for the active substance Change in specifications for the active substance Change to the manufacturing process for the active substance

Aranesp

Farmaci che hanno subito un cambiamento produttivo

Rituximab  

etanercept  

Un esempio (classe EPO)

222 vs 224 pazienti

+ uno studio di safety open-label su 1120 pazienti

ERYTHROPOIETIN PUNTI CHIAVE

•  NON-CLINICAL DATA: –  In vitro studies (probably available in quality-control)

•  Comparative Receptor-binding assay •  Comparative Cell proliferation assays

–  In vivo studies •  Erythrogenic potential should be quantitatively compared in an appropriate mouse model (e.g, the European

Pharmacopoeia polycythaemic and/or normocythaemic mouse model) •  one repeat dose toxicity study (at least 4 weeks) •  Local tolerance in at least one species •  Safety pharmacology, reproduction pharmacology mutagenicity, and carcenogenicity are not routine

requirements

•  CLINICAL DATA –  Comparative pharmacokinetic study (single-dose cross-over study) –  Pharmacodynamics should preferably be evaluated as part of the above study (a surrogate marker

can be used) –  Comparative clinicall efficacy should be demonstrated in at least two adequately powered.

Randomised, parallel group clinical trials with appropriate clinical endpoints (no surrogate marker) •  EXTENSION OF INDICATION demonstration of efficacy and safety in renal anaemia may

allow extrapolation to all other applications with justifications •  PHARMACOVIGILANCE PLAN - active pharmacovigilance must be present

Numero di pazienti trattati in vari studi poi inseriti nei dossier di registrazione

Eritropoietina: Biosimilare epo1: circa 850 (Fase III: circa 570) Biosimilare epo2: circa 550 (Fase III: circa 400) GC-SF: Biosimilare GC-SF1: circa 880 (Fase III: circa 660) Biosimilare GC-SF2: circa 316 (Fase III: circa 170) - Studi di comparabilità (equivalenza) e con criteri stringenti (superiori a quelli utilizzati da alcuni originator per la non-inferiorità) -  Assenza di Fase II (dose-finding) e di trial clinici su

alcune delle indicazioni -  Presenza di studi di cross-over

-  FDA: ormone della crescita, tbo-filgrastim, LMWH

DEFINIZIONE SCIENTIFICA Se biosimilare indica un biologico simile (ma non identico) tutto quello che diremo oggi si applica a qualunque farmaco biotecnologico usiamo oggi. DEFINIZIONE REGOLATORIA Io invece proporrei di utilizzare BIOSIMILARE per riferirmi ad un farmaco biotecnologico: 1)   Autorizzato dall’EMA a seguito di una procedura di comparabilità che

dimostri sicurezza e efficacia comparabile secondo le linee guida ICH (o affini);

2)   Autorizzato dall’EMA a seguito della scadenza brevettuale di un farmaco già commercializzato;

Posizioni  ufficiali  sui  biosimilari  da  innumerevoli  Società  Scien:fiche  

Nel  periodo  iniziale  dell’immissione  in  commercio  quando  ancora  le  nostre  conoscenze  sono  limitate…  

• AIFA  (BIF,  3,  2008)  

• Switching  policies  • automa:c  subs:tutability  should  be  excluded  • subs:tu:on  should  be  cau:ously  considered  • decisions  should  be  taken  by  clinicians  

• Drug  naïve  pa:ents  can  be  treated  with  biosimilars:  no  reasons  to  be  cau:ous  in  their  use  

Principio  dell’indifferenza  di  Bernoulli  (anche  chiamato  principio  dell’insufficiente  ragione):  Supponendo  che  vi  siano  n  possibilità  indis:nguibili  tra  loro  se  non  per  il  nome,  la  possibilità  che  dovremmo  assegnare  a  ciascuna  di  esse  è  1/n.    

•   Size  of  nodes  indicates  number  of  users  •   Size  of  arrows  indicates  propor:on  of  users  that  switch  • Only  arrows  with  min  5%  propor:on  shown  •   Switch  counted  only  once  per  pa:ent  •   Switch  is  only  from  directly  preceding  prescrip:on  

6  mesi  nell’ASP  di  Messina;  2010-­‐2011  Alfa  di  riferimento:  385  Darbo:  580  Beta:  142  Biosimilari  (2):  11  

Scadenza  breveiuali  al  2019  dei    biotecnologici  e  rela:vo  faiurato  

MERCATO  2010  E  SCADENZA  BREVETTUALE  BIOTECNOLOGICI  AL  2019  

Scadenza  breve^o   Biotecnologici     Fa^urato  2010  

Scaduto  Eritropoie:ne   342.048.799  Somatropin   145.746.089  Filgastrim   47.704.892  

13.08.2014   Infliximab   134.510.848  

15.09.2014     Cetuximab       35.629.693  

02.02.2015   Etanercept   311.865.813  

28.08.2015   Trastuzumab   222.483.457  16.04.2018   Adalimumab   263.207.565  16.12.2019   Bevacizumab   124.042.200  

TOTALE     1.627.239.356  

Complexity  of  Produc:on  

Complexity

 of  E

fficacy  Evalua:

on  

Surrogate    

Outcome    

Data  

Hard    

End  Po

int    

Eviden

ces  

Non-­‐An:body    biosimilar  

Small    Molecules  

mAb    biosimilar  

Trastuzumab  Metasta:c    

Rituximab  

Infliximab  

Adalimumab  

Bevacizumab  

EPO  

GCSF  

GH    

Trastuzumab  Adjuvant  

-­‐Questo  è  un  modello  sta:co  (numero  di  indicazioni,  estensione  delle  stesse,  hard  end-­‐points,  Etc  -­‐  Questo  è  un  modello  dinamico  (esperienza,  studi  PASS,  PAES,  tempo  di  commercializzazione,  etc)  

Armando Genazzani Dipartimento di Scienze del Farmaco Università del Piemonte Orientale

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IN AMBITO FARMACEUTICO E BIOTECNOLOGICO