APPARATO NERVOSOSistema nervoso centrale: midollo spinale encefalo:tronco cerebrale cervelletto lamina quadrigemina proencefalo

Sistema nervoso periferico:nervi spinali ed encefalicigangli cerebrospinali e simpatici

Organi di senso

SISTEMA NERVOSOFUNZIONI ESPLETATE1. Acquisizione di informazioni dallambiente esterno ed interno

2. Integrazione di queste informazioni

3. Generazione di nuovi segnali

4. Trasformazione e conduzione di messaggi specifici a organi e tessuti bersaglio

SISTEMA NERVOSOCONTROLLO DEL COMPORTAMENTOSfera sensoriale

Sfera motoria

Risposte fisiologiche

Apprendimento

Memoria

SISTEMA NERVOSOCOMPONENTI CELLULARINeuroni (distinti in numerosissime categorie)

Glia:AstrocitiMicrogliaOligodendrociti

NEURONI Il neurone costituisce lunit elementare del sistema nervoso.

E una cellula eccitabile altamente specializzata, responsabile della genesi, integrazione e trasmissione dei messaggi nervosi.

NEURONI FUNZIONI SPECIFICHEPirenoforo e dendritiAssoneSinapsitrasduzione metabolismo cellulareconduzionetrasmissione

NEURONIPROPRIETA: ECCITABILITAPotenziale di membrana: responsabile del potenziale di membrana la differenza di carica elettrica ai due lati della membrana plasmatica.

Depolarizzazione: ingresso di cationi nella cellula;meccanismo alla base di trasduzione conduzionetrasmissione

CELLULE GLIALI Nel sistema nervoso si trovano altre cellule, pi numerose dei neuroni: le cellule gliali. SNC: SNP:

Astrociti Cellule di Schwann Oligodendrociti Microglia

CELLULE GLIALIFUNZIONI Sostegno Costituenti della mielina Fagocitosi Mantenimento dellomeostasi nellambiente extracellulare Partecipazione alla neurogenesi Barriera emato-encefalica Funzioni trofiche

BARRIERA EMATO-ENCEFALICAFunzione: regolazione dellomeostasi dellambiente encefalico (protezione)

Costituita da: cellule endoteliali capillaricellule gliali

Incompleta a livello di: eminenza mediana regione mediana preotticaarea postrema

FATTORI CHE DETERMINANO LA NEUROTOSSICITA DI UNA SOSTANZACapacit di arrivare al sistema nervoso attraversando la barriera emato-encefalica

2.Capacit di alterare meccanismi o di interagire con strutture rilevanti per la funzionalit delle cellule del sistema nervoso

FATTORI CHE REGOLANO IL PASSAGGIO DI XENOBIOTICI ATTRAVERSO LA BARRIERA EMATO-ENCEFALICA Caratteristiche della sostanza

Caratteristiche del sistema circolatorio

Caratteristiche delle cellule endoteliali

SISTEMI ENZIMATICI PRESENTI A LIVELLO DELLA BARRIERA EMATO-ENCEFALICA Citocromo P450reazioni di idrolisireazioni di dealchilazione

NADPH-citocromo P450 reduttasi

Epossido idrolasireazioni di inattivazione degli epossidi

UDP-glucuroniltransferasireazione di coniugazione con acido glucuronico

BIOATTIVAZIONE metil-fenil-tetraidropiridina (MPTP)

POTENZIALI SITI DI NEUROTOSSICITA

NEURONOPATIE:MERCURIOMercurio elementare: Hg0

Mercurio inorganico: Hg+ Hg++

Mercurio organico: RHgX RHgR

MERCURIOCAUSE DELLINQUINAMENTO AMBIENTALEPresenza naturale nel suolo

2. Utilizzo industrialeindustria delle vernici (antimuffa)industria della carta (antimuffa)industria della plastica (catalizzatore)

Utilizzo in agricoltura (antifungino e antimuffa)

4. Utilizzo in terapia diuretico (abbandonato)amalgame dentarie

MERCURIOMECCANISMI MOLECOLARIDegenerazione localizzata principalmente a carico dei neuroni corticali cerebrali e sensoriali (ganglio della radice dorsale). Neuropatia sensoriale.

1. Interazione con gruppi -SH proteici

2. Inibizione della respirazione cellulare (ATP)

3. Inibizione della sintesi proteica

4. Aumento dei livelli intracellulari di Ca++

GLUTAMMATONeurotrasmettitore eccitatorio.

Evento tossico:degenerazione delle cellule neuronali sensibiliconvulsioni

Meccanismo molecolare:attivazione prolungata dei recettorialterazione del flusso ionicoaumento sostenuto del calcio intracellulare

TRIMETILSTAGNO: derivato organico trisostituito dello stagno

GLUTAMMATO

STEATOSI EPATICAEffetto finale: degenerazione della terminazione nervosa

Sintomatologia: neuropatia periferica con compromissione delle capacit senso-motorie

Funzione alterata: trasporto assonale

Bersagli intracellulari: neurofilamenti microtubuli

SOSTANZE CHE CAUSANO ASSONOPATIE PERIFERICHE

ESTRATTI VEGETALIALCALOIDI DELLA VINCA, COLCHICINA, TAXOLOAlcaloidi della vinca e taxolo per la loro attivit antimitotica sono utilizzati nel trattamento di alcune forme di cancro.

Colchicina utilizzata nel trattamento della gotta.

Meccanismi molecolari:inibizione dellassociazione delle subunit di tubulina (alcaloidi della vinca e colchicina)stabilizzazione dei microtubuli (taxolo)

ACRILAMMIDEMonomero vinilico utilizzato nella manifattura di prodotti cartacei

Meccanismi molecolari: non identificati

Eventi osservati:accumulo di corpi membranacei negli assoni

DISOLFURO DI CARBONIOCS2: viene rilasciato da ditiocarbammati (pesticidi, utilizzati in chemioterapia)

Meccanismi molecolari:

Cross-linking tra neurofilamenti

STEATOSI EPATICAAlterazione della trasduzione del segnale:- blocco/attivazione recettorialeAlterazione della conduzione del segnale:- interazione con i canali ionici (Na+,Ca++,Cl-)Alterazione della neurotrasmissione:- interazione con canali ionici- alterazione omeostasi del Ca++- interazione con proteine di fusione delle vescicole sinaptiche - interazione con gli enzimi deputati al metabolismo dei neurotrasmettitori- alterazione delle concentrazioni di neurotrasmettitoriNEUROTOSSICITA FUNZIONALE

INTERAZIONE CON CANALI IONICITOSSINE ANIMALI- Agiscono prevalentemente sui motoneuroni

TETRODOTOSSINA: estratta dal pesce palla e dal tritone californianoSAXITOSSINA: prodotta da dinoflagellati; presente in molluschi che si nutrono di questiEffetto finale:inibizione della conduttanza al Na+Sintomatologia: paralisi

BATRACOTOSSINA: estratta da rana colombianaEffetto finale:apertura dei canali del Na+Sintomatologia: debolezza muscolare

INIBIZIONE DEL RILASCIO DI NEUROTRASMETTITORI TOSSINE BATTERICHETOSSINA BOTULINICA Prodotta da Clostridium botulinum.paralisi flaccida per blocco della trasmissione colinergica; morte per paralisi dei muscoli respiratoriMeccanismi molecolari: taglio delle proteine di membrana responsabili della fusione delle vescicole sinaptiche (sintaxina)TOSSINA TETANICA Prodotta da Clostridium tetani.paralisi spastica per blocco della trasmissione di NT inibitori (GABA, glicina); morte per paralisi dei muscoli respiratoriMeccanismi molecolari: taglio delle proteine di membrana responsabili della fusione delle vescicole sinaptiche (sinaptobrevina)

IPERPOLARIZZAZIONEModulata da:

entrata di cariche negative (Cl-)

Agonisti del canale del cloro:

GABAGlicina

BLOCCANTI DEI CANALI DEL CLOROCLOROTOSSINATossina proteica estratta dallo scorpione (Lelurus quinquestriatus)

INSETTICIDI ORGANOCLORURATICICLODIENI: aldrin, dieldrin, clordanoDICLOROFENILETANI: DDTMeccanismo molecolare: blocco dei canali gabaergiciEffetto finale: ipereccitazioneSintomatologia: convulsioni, tremori

SOSTANZE CHE DANNEGGIANO LA MIELINADanno sia centrale che periferico:edema intramielinicodemielinizzazione

Effetto comune: riduzione della velocit di conduzione ed alterata conduzione di impulsi tra processi adiacenti

Trietilstagno (pesticida organostannico)Esaclorofene (antisettico)Piombo Tallio

SOSTANZE CHE DANNEGGIANO LA GLIAMeccanismo molecolare: alterata permeabilit agli ioni (Na+)

Effetto finale: edema cerebrale

Sintomatologia: vertigini, disturbi della vista, convulsioni

Trietilstagno: derivato organico trisostituito dello stagno

Esaclorofene: antisettico

AZIONE SU PIU BERSAGLI: TRIMETILSTAGNODerivato organico trisostituito dello stagno

Meccanismi molecolari:Neuroni: alterata omeostasi del Ca++ intracellulare aumentato rilascio di glutammatoGlia: aumentato rilascio di TNFa, IL-1, IL-6 ridotto assorbimento di glutammato gliosi

Effetto finale: degenerazione dei neuroni del sistema limbico, neocorteccia e aree sensoriali

CLASSIFICAZIONE DELLE SOSTANZE NEUROTOSSICHESostanze ad azione diretta:neuropatiaassonopatiamielinopatiaalterazione della trasmissionegliosi

Sostanze ad azione indiretta: atassia encefalopatia epatica rigidit tremorianossia

ANOSSIAIl sistema nervoso particolarmente sensibile al danno anossico perch:

ha un elevato metabolismo, associato ad un elevato consumo di ossigeno, in particolar modo per i neuroni il neurone non praticamente in grado di metabolizzare anaerobicamente

Sensibilit cellulare allanossia:

Neurone > oligodendrociti > astrociti > microglia > cellule capillari endoteliali

ANOSSIAAnossia anossicaInsufficiente apporto di O2 in presenza di un adeguato flusso sanguigno.

Anossia ischemicaDiminuzione della pressione arteriosa, inadeguato flusso sanguigno, ristagno cerebrale di sangue.Inadeguato apporto di O2 e accumulo di prodotti metabolici (ac. lattico, ammoniaca).

Anossia citotossicaAvvelenamento cellulare (interferenza col metabolismo cellulare) in presenza di un adeguato apporto di sangue e O2.