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“La meiopragia del sistema scheletrico”

Daniele SantiniOncologia Medica

Università Campus Bio-Medicop

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… o meglio «è cambiata/cambierà la… o meglio è cambiata/cambierà la pratica clinica nel trattamento delle metastasi ossee sulla base dei datimetastasi ossee sulla base dei dati

presentati nel 2015 e al recente ASCO GU 2016?2016?»

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Terapia delle metastasi ossee l i t ibilnel paziente ormonosensibile

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+ Zoledronic acid: does not work in hormonosensitive PChormonosensitive PCZoledronic Acid: Skeletal events

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...ma una novità presentata quest’anno

Docetaxel: bone target therapy?

+ Questo studio cambia la mia pratica clinica?mia pratica clinica?

Questo dato sugli SRE, insieme all’incremento della OS t il d t l l i t M1 HSPCOS osservato con il docetaxel nel paziente M1 HSPC cambia la mia pratica clinica

Pazienti a cui farei il docetaxel + l’OT anche per ritardare l’SRE:•Affetti da HSPC alla diagnosi metastatici (osso +/-sedi extrascheletriche), fit, no comorbidità significative

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Come è cambiata la nostra conoscenza ll bi l isulla biologia

delle metastasi ossee

Tumor heterogeneity and Microenvironment heterogeneity

Tumor heterogeneity: intratumor intertumorintratumor, intertumor, interpatients (somatic mutations)mutations)

Microenvironment heterogeneity: intratumor, intertumor, interpatients

+La metastatizzazione può essere lineare ifi to ramificata

• La diffusione dal tumore primitivo alla sede metastatica ò i l l i tt i ti h diff ti ipuò coinvolgere cloni con caratteristiche differenti in

sedi metastatiche differenti: eterogeneità della risposta

• La diffusione da sito metastatico a sito metastatico può verificarsi per emergenza di un nuovo clone o per p g pdiffusione policlonale: eterogeneità della risposta

Il t i iti t t i i t t i• Il tumore primitivo rappresenta un santuario resistente ai farmaci che può metastatizzare anche nel paziente già metastatico: trattare il primitivo anche nel pazientemetastatico: trattare il primitivo anche nel paziente metastatico?

Presented By Eleni Efstathiou at Genitourinary Cancers Symposium 2016

Role of locoregional therapies: on primary EUROPEAN UROLOGY 69 ( 2016) 13–15

avai lable at www.sciencedi rect .co mjournal homepage: www.europeanurology.com

Pl ti P i it Edit i l d R l f A thPlatinum Priority – Editorial and Reply from AuthorsReferring to the article published on pp. 9–12 of this issue

Is There Another Bite of the Cherry? The Case for Radical LocalTherapy for Oligometastatic Disease in Prostate CancerTherapy for Oligometastatic Disease in Prostate Cancer

Vincent Khooa,b,c,*

Treat the primary in oligometastatic metastatic patients?metastatic patients?

Microenvironment heterogeneity

Osteoclast and osteoblast heterogeneity

Tumor infiltrating immune cells heterogeneity

Macrophage M1/M2 ratio heterogeneity

Neutrophil abcence or presence

MDSCs heterogeneityMDSCs heterogeneity

Cancer‐associated fibroblasts heterogeneityg y

Mesenchimal cancer cells heterogeneity

Angiognesis‐related heterogeneity

+ Bone metastatic therapy in prostate cancer: t ti t i i t?targeting tumor or micronvironment?

CTRLCTRL

ABI

OSTEOCLAST OSTEBLAST

CTRL ABI

ABIRATERONE

• Abiraterone is able to inhibit osteoclast differentiation and activityand to increase osteoblast differentiation and activity

M. Iuliani, F. Pantano and D. Santini D, Oncotarget, 2015

+ Bone metastatic therapy in prostate cancer: t ti t i i t?targeting tumor or micronvironment?

**

*

* *

• Cabozantinib is able to inhibit osteoclast differentiation and functionCabozantinib is able to increase in osteoblast OPG production and to

Santini D and Tonini G. NEJM, 2016

inhibit RANKL secretion

+ Abiraterone and CabozantinibT T t A d B T t ThTumor Target And Bone Target Therapy

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Come è cambiata la valutazione f i l d ll t t ifunzionale delle metastasi ossee

(in corso di terapia)( p )

+Caveat: do not move up the time of response evaluation!

Pre-treatment FCH-PET/CT

Pubic metastasis + 7 weeks

SUVmax = 13+ 15 weeksSUVmax = 4

SUVmax = 6SUVmax 13 SUVmax 4

PSA = 4.5 PSA = 1.8 PSA = 1.1

Please repeat a new bone scan after at least 6 weeks

Courtesy U De Giorgi

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Come possiamo migliorare la valutazione della risposta delle metastasi ossee in corsodella risposta delle metastasi ossee in corso

di terapia?

Technical improvements

Presented By Glenn Liu at Genitourinary Cancers Symposium 2016

Bone scintigraphy vs NaF PET/CT

Presented By Glenn Liu at Genitourinary Cancers Symposium 2016

Heterogeneity of the response

Functional Response (Dynamic)

Presented By Glenn Liu at Genitourinary Cancers Symposium 2016

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Come è cambiato il nostro uso dei f i t t l i tfarmaci a target osseo nel paziente

mCRPC?

Posso associare le bone target therapies g pall’abiraterone/enzalutamide?

The benefit of abiraterone on clinical outcomes were increased with concomitant use of BTTwere increased with concomitant use of BTT

Saad F, Eur Urol, 2015, in press

+ Bone target therapyBone target therapy

La vera novità del 2015 in Italia….

+ Rischio di frattura in uomini tt ti t i lsottoposti a terapia ormonale

50

40

tien

ts

30

ce, %

 pat

+ADT

20

incide

nc

10

Fracture 

ADT0

F

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

–ADT

Years

Daniell HW, et al. J Urol. 1997;157:439-444.

PREVENZIONE PRIMARIA IN DONNE IN MENOPAUSAMASCHI > 50 ANNI

G.U. 20/5/15 n 115MASCHI > 50 ANNICON RISCHIO FRATTURA ELEVATO

Previsione di trattamento BMD T score < 3Previsione di trattamento> 3 mesi PN > 5 mg (o equiv.)

BMD  T‐score < ‐3BMD  T‐score < ‐4

+Bocco ormonale adiuvante( per la durata del trattamento)

Familiarità fx vertebree/o femore

Sclerosi mult.ParkinsonGrave disabilità motoria

Scelta:Denosumab

1 scelta:.Al d t Diabete mellito

M. infiamm cron. Intest.AR+ connettiviti

DenosumabAlendronatoRisedronatoAc zoledronico

AlendronatoRisedronatoAc zoledronico

BPCOAIDS

Ac zoledronico

2 scelta:denosumab

1 alendronato/risedronato1. alendronato/risedronato2. Denosumab,ac zoledronico,ibandronato3. raloxifeneCourtesy of Francesco Bertoldo

+ A proposito di Vitamina D….come mi comporto nella mia pratica clinicacomporto nella mia pratica clinica

Correggo sempre l’ipocalcemia prima di iniziare denosumab/ZOL

Inizio a supplementare con vitamina D qualche giorno prima di iniziare denosumab/ZOL

Se la CrCl > 40 mL/min, uso 25-idrossicolecalciferolo; se la CrCl < 40 mL/min, uso 1-25-di-idrossicolecalciferoloI (calcitriol)

In altre parole:

300.000 IU 15-20 giorni prima di iniziare la terapia

Durante la terapia: almeno1500 IU/die

Calcio per os: 1000 mg/day Calcio per os: 1000 mg/day

(non uso mai combinazioni di calcio e vitamina D)

+ ed infine: PCWG3 updates… ed infine: PCWG3 updates

• Identificazione di nuovi outcome nella pratica clinica: sopravvivenza libera da metastasi, sopravvivenza libera da progressione radiologica da eventi scheletrici sintomaticiprogressione radiologica, da eventi scheletrici sintomatici

• Possibilità di continuare lo stesso farmaco beyond progression versus fermarsi (ruolo del sintomo)versus fermarsi (ruolo del sintomo)

• Biopsia liquida: CTC, cfDNA e nuovi markers immunologici

• Possibile ruolo della re-biopsia: erterogeneità “dinamica” e “ramificata” della malattia

• Tecniche di imaging funzionale emergenti: PET/TC con NaF

Scher et al. J Clin Oncol 2015; 33:abstract 5000

+ 31

Grazie per laGrazie per la Vostra

Attenzione