Antibioticoterapia in età pediatrica

Stato dell’arte

Dott.ssa Camilla Ajassa

I° Divisione Universitaria Malattie Infettive

Dipartimento di Malattie Infettive e Sanità Pubblica Università “Sapienza” Roma

Consumo di antimicrobici sistemici in Italia 2015rapporto Osmed 2015 AIFA

• La spesa totale per antibiotici (sia a uso

territoriale che ospedaliero) : 898,1 milioni di

euro con incidenza per il 4,1% sulla spesa a carico

del Servizio Sanitario Nazionale.

• Consumo dei soli antibiotici: 22,8 DDD/1000

abitanti/die

• l’Italia paese dell’Unione Europea con il più

elevato consumo di antibiotici in formulazione

iniettabile: 3% del consumo totale di antibiotici

• Impiego inappropriato degli antibiotici > 30% dei

casi, principalmente nelle infezioni acute delle vie

respiratorie: 37,1% dei soggetti con diagnosi di

affezioni virali delle prime vie respiratorie ha

ricevuto una prescrizione di antibiotico

• In Europa, Italia al sesto posto nella graduatoria,

(6,5%), dopo Austria (15,0%), Germania (13,4%),

Francia (11,8%), Belgio (10,8%) e Grecia (6,8%)

• comportamenti disomogenei sull’uso degliantibiotici a livello regionale, con gradienticrescenti di consumi da Nord verso Sud

• categorie antibiotiche principalmenteprescritte:

• associazioni di penicilline (con 9,6 DDD/1000ab. die) seguite da macrolidi e lincosamidi(4,1 DDD/1000 ab. die) e chinoloni (3,5DDD/1000 ab. die).

• Maggior consumo nelle fasce di etàestreme:

• 44,7% primi 4 anni di vita

• 45,6% dopo i 65 anni di vita

In ambito pediatrico:

• Rapporto ARNO 2011: antibiotici utilizzati nel 42%dei bambini di età<12 mesi; nel 66% dei bambini di1 anno; nel 65% tra i 2-5 anni; nel 41% tra i 6-11anni; nel 33% tra i 12 e 13 anni.

• Prescrizione di antibiotici sul territorio italiano inbambini inversamente correlata alla latitudine e alreddito medio della popolazione residente

• spesso prescrizione dell’antibiotico INAPPROPRIATAovverosia, secondo WHO che non sia “lasomministrazione del farmaco indicato per lapatologia, alla giusta dose, per una appropriata viadi somministrazione, per la giusta durata”.

Impiego “generoso”degli antibioticicause

• Difficoltà di distinguere le infezioni viralidalle batteriche con il solo esame clinico

• Scarsa disponibilità di tests per unadiagnosi microbiologica rapida

• Pressioni dei genitori sul pediatra difamiglia

• Timore del pediatra di ripercussionimedico legali

• Scarsa adesione alle linee guida da partedei medici curanti

Principali errori prescrittivi

• Impiego di antibiotici per patologie dinatura non batterica

• Impiego di antibiotici a largo spettro perinfezioni dove sono raccomandati anti-microbici a spettro ristretto

• Uso inopportuno di associazioni diantibiotici

• Errori nella posologia totale giornaliera,nella numero di dosi/die e nella duratadella terapia antibiotica

Confronto della prescrizione ambulatoriale degli antibiotici sistemici a bambini e

adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni, in Danimarca, Italia, Germania, Paesi

Bassi e Regno Unito da gennaio 2005 a dicembre 2008. i soggetti sono stati

suddivisi nei seguenti gruppi di età: ≤ 4; 5-9; 10-14 e 15-18 anni.

L'utilizzo di antibiotici sistemici (Anatomical Therapeutic Chemical –ATC- Codice:

J01) è stato misurato come tasso di prescrizione annuale (rapporto tra il numero

di prescrizioni e 1.000 anni-persona).

Risultati

• tasso di prescrizione annuale (2008):

– Emilia Romagna : 957 prescrizioni per 1000 anni-persona

– Germania: 561

– Regno Unito: 555

– Danimarca: 481

– Paesi Bassi: 294

Emilia Romagna più di tre volte superiori a quelli dei Paesi Bassi

• Fascia di età: 0-4 anni

In tutti i Paesi analizzati

• principale sottogruppo di antibiotici sistemici prescritti:

– Penicilline ad ampio spettro

– in tutti i paesi analizzati, tranne la Danimarca

– Germania: 23,8%

– Italia: 57,4% in Italia

• Cefalosporine di II° e III° generazione– Prescrizione molto bassa in Danimarca ed

Olanda (0,1%)– Prescrizione elevata In Italia (31,38%) e

Germania (23,6%)

• macrolidi :– Italia: 20,7%– Germania: 20,3% – Paesi Bassi: 16,0% 12,5% nel Regno Unito:

12,5% – Danimarca: 13,5% – 13,5%

Elevata prescrizione di antibiotici negliambulatori pediatrici in Italia:

– Scarsa consapevolezza della resistenzaagli antibiotici e dell’inadeguatezza degliantibiotici nel trattamento delle infezionivirali tra i pazienti italiani.

– i pediatri italiani dichiarano che moltospesso i genitori di bambini con infezionidel tratto respiratorio, aspettano diricevere una prescrizione antibiotica.

Valutazione delle prescrizioni antibiotiche in una giornata di ricovero [1-day point-prevalence survey(PPS)] in 61 reparti di 7 centri ospedalieri italiani dal mese di ottobre 2012 al mese di dicembre 2012 in una popolazione di 899 pazienti (248 neonati e 651 bambini)

Risultati:Neonati: 62.8% ricevevano antibiotici per profilassi ; 37.2% per infezione.Antibiotici maggiormente prescritti: penicilline ed aminoglicosidi. Bambini: 64.4% ricevevano antibiotici per infezione ; 35.5% per profilassi. Cefalosporine di III° generazione e penicilline più inibitori : antibiotici più utilizzati. Principali patologie per cui era prescritto l’antibiotico :Neonati: sepsiBambini: infezioni basse vie respiratorie, febbre, neutropenia febbrile in pazienti oncologiciInfezioni basse vie respiratorie:, 43.3% cefalosporine di III° generazione, 26,9% macrolidi, 16,4% chinolonici (16.4%) , carbapenemici (14.9%) and 50.1% dei casi ricevevano più di un antibioticoNeutopenia febbrile in pz oncologici:penicilline più inhibitori (47.8%), carbapenemici (34.8%), aminoglicosidi (26.1%) e glicopeptidi(26.1%). 60.9% dei pazienti trattati con terapia combinata.

Eccessivo uso di cefalosporine di III° generazione anche nel trattamento delle infezioni delle basse vie respiratorie non complicateEccessivo uso di carbapenemici e chinolonici anche in infezioni comunitarie (carbapenemici 53,1%; chinolonici 44%) o come trattamento empirico (carbapenemici 62,5% ; chinolonici: 63%)

Uso inappriopiato degli antibioticiconseguenze

Emergenza di patogeni multiresistenti:

– Prolungamento della degenza

– Aumento della mortalità dei pazienti

– Incremento della spesa sanitaria

– Necessità di utilizzare antibiotici attivi suipatogeni MDR, approvati per la popolazioneadulta ma non tutti registrati in età pediatrica

– Uso di farmaci “off label”

– Incremento delle infezioni da C. difficile anche inambito pediatrico

Aumento della probabilità d’insorgenza di effetticollaterali

Antibioticoresistenza in Italia

• tra le più elevate in Europa e quasi sempre al disopra della media europea

• quadriennio 2010-2013:

– trend prevalentemente in aumento nellespecie Gram-negative

– fluorochinoloni, cefalosporine di terzagenerazione e aminoglicosidi in E. coli, K.Pneumoniae;

– piparacillina+tazobactam,ceftazidime,aminoglicosidi in pseudomonas

• Drammatico aumento della resistenza aicarbapenemici in K. pneumoniae :– Aumento da meno dell’1% delle Klebsielle

resistenti nel 2008 al 34% nel 2013.

25-50%

Antibioticoresistenza 2

• I dati di resistenza per i patogeni Gram positivitendenzialmente stabili, ma sempre elevati:

• in S.pneumoniae la non sensibilità allapenicillina è del 14% del 2013, mentre la resi-stenza ai macrolidi del 25% .

• in S.aureus la resistenza alla meticillina (36%nel 2013) è sostanzialmente stabile.

• i livelli di resistenza sono più alti al Centro e alSud rispetto al Nord Italia, dato strettamente inrelazione con il maggior consumo di antibioticiregistrato in queste aree geografiche.

In ambito pediatrico fenomeno dell’antibiotico-resistenza ini-zialmente limitato all’ambiente ospeda-liero ed ai pazienti con patologiecroniche, negli ultimi anni esteso anche ibambini con infezioni acquisite incomunità

Stafilococcus aureus

• Infezioni della cute, tessuti molli; polmoniti; sepsi

• EARS-Net 2014 :prevalenza di MRSA superiore al25% in 7 paesi, tra cui l’Italia.

• CA-MRSA: ceppi di stafilococco aureo meticillinoresistenti isolati in ambito comunitario– Produttori di leucocidina di Panton Valentine : azione litica

sui leucociti con gravi lesioni a livello degli epiteliassociata a polmonite necrotizzante severa nei bambini

• nelle infezioni da S.aureus MRSA :– Teicoplanina registrata per l’uso pediatrico in Italia

– Vancomicina registrata per l’uso pediatrico in Italia

– Daptomcina non registrata per l’uso pediatrico in Italia

– Linezolid non registrata per l’uso in età pediatrica in Italia

S. pneumoniae:• otiti, polmoniti, meningiti

Penicillinoresistenza: 15%Alterazione di una o più penicillin-binding proteins (PBP) che causa una diminuitaaffinità per le molecole di penicillina.Processo graduale con diretta correlazione tra il numero di mutazioni ed il livello dipenicillino-resistenza ( sensibile- intermedio-resistente) che può essere superato,nelle otiti e polmoniti dall’impiego di dosi più elevate di amoxicillina (80-90mg/kg/die)

Resistenza ai macrolidi: 25%I macrolidi agiscono legandosi alla subunità ribosomiale 50S che porta all’inibizionedella sintesi proteica; l’acquisizione da parte dello pneumococco di mutazioni neigeni mef o erm che impediscono il legame del macrolide alla subunità ribosomialeconferisce una resistenza assoluta nei confronti di questa classe di antibiotici allopneumococco.Tale resistenza non è superabile dall’aumento della posologia dell’antibiotico.

Non sucettibilità a penicillina: 14,8%

TB MDR :Antibiotici utilizzati nel trattamento dellatubercolosi MDR nell’adulto, quali il linezolided i chinolonici non sono registrati per l’usopediatrico

• Tubercolosi (TB) una delle 10 cause di morte nel mondo

• Nel 2015, 10.4 milioni di persone si è ammalata di TB and 1.8 milioni sono morti.

• Nel 2015, 1 milione di bambini affetti da TB and 170 000 deceduti(esclusi i bambini HIV infetti).

• Nel 2015, 480 000 persone affette da TB MDR

Antibiotici contro i germi MDR ed impiego in età pediatrica

• Registrazione effettuata solo perl’impiego nel soggetto adulto, per ilquale esistono adeguati studi difarmacocinetica e farmacodinamica

• Complessità degli studi di farma-cocinetica e farmacodinamica in etàpediatrica per le profonde differenzenella funzionalità dei vari organi edapparati e quindi della cinetica deifarmaci nelle diverse fasi di sviluppo

• Bambino non è “target commerciale”ideale (bambini relativamente pochirispetto agli adulti ed anziani)

antibiotici “off label”

• Difficoltà di utilizzo di molti antibiotici inpediatria per la mancata registrazione ufficiale

• uso “off label” al di fuori delle regole restrittiveimposte dall’autorità regolatorie

• Assunzione di responsabilità da parte del medico

• Consenso informato dei genitori

• Autorizzazione commissione farmaci dell’ospe-dale

• Rischio di errori posologici

• Conseguente mancato effetto terapeutico

• Aumentata probabilità di insorgenza di eventiavversi

• Auspicabile avvio di un maggior numero disperimentazioni controllate rivolte al bambino

linezolid• Capostipite della famiglia degli

oxadolinononi

• Spettro d’azione:

• GRAM positivi aerobi ed anaerobi

• S. aureus, S epidermidis, S haemoliticusanche meticillino e vancomicina resistenti

• S pneumoniae anche penicillinoresistenti

• E. faecalis, faecium vancomicina resistente

• M.tubercolosis (ceppi multiresistenti) emicobatteri atipici (MAC, M xenopi,gordonae)

• Azione batteriostatica

• Buona distribuzione tessutale soprattuttoossea, polmonare e meningea

• Biodisponibilità equivalente dopo lasomministrazione orale o endovenosa

• Approvato da FDA per l’uso pediatrico nel2002

• Indicazioni:

• Polmonite acquisite in ospedale ed incomunità da MRSA ePRSP

• infezioni enterococciche vancomi-cinoresistenti,

• Infezioni complicate della cute e deitessuti molli causate da MRSA

• Nella maggior parte dei paesi europeiItalia compresa : off label nellapopolazione pediatrica

• 10 mg/kg 3 volte al giorno nei pazienti da0-10 anni

• 10 mg/kg ogni 12 ore nei pazienti dietà>10 anni

• Disturbi gastrointestinali

• mielotossicità

Daptomicina

• Lipopeptide

• Spettro d’azione:

– Gram positivi

– Stafilococchi meticillino e glico-peptide resistenti

– Enterococchivancomicinoresistenti

– Pneumococchipenicillinoresistenti

• Rapida attività battericida

• Propietà immunomodulatorie:

– Soppressione dell’espressione di citochine dopo la stimolazione del sistema immune dell’ospite patogeno-mediata

• Interazione con il surfactante polmonare che ini-bisce attività antibatterica e riduce efficacia nel trattamento delle polmoniti

• effetti collaterali:

– Elevazione del CPK

• Posologia:

– Nell’adulto:

– 4-6 mg/kg ev in monosomministrazionegiornaliera

– Nel bambino:

– 4-6 mg/kg nei bambini di età > 12 aa

– 7 mg/kg nei bambini di età 7-11 aa

– 8-10 mg/kg nei bambini di età 2-6aa

– nei neonati e nei bambini più piccoli : ancora non stabilito

• Sicurezza e tollerabilità nei bambini non ancora ben definita

Chinolonici

Ampio spettro d’azione:

– cocchi GRAM+

– batteri GRAM-

– anaerobi, clamidie e micoplasmi

– Micobatteri: M. tuberculosis, M.avium,

M. fortuitum, M.kansaii

Attività battericida

Elevata penetrazione tessutale e cellulare

Buona biodisonibilità orale

Impiego licenziato nella popolazione adulta

in molteplici infezioni batteriche compresi i

casi di TB MDR

Effetti collaterali: artropatie, tendiniti e

rotture tendinee, allungamento del tratto

QT, disturbi neurologici

Dati contoversi in letteratura su tossicità dei

chinoloni sulle cartilagini di accrescimento e

le articolazioni nel bambino

• Impiego «off label» per la maggior parte dei chinoloni in età pediatrica

– FDA (US Food and Drugsadministrtion):

– ciprofloxacina indicata in:– inalazione da antrace– Infezioni urinarie complicate,

pielonefriti– Levofloxacina indicata in:– Inalazione da antrace

– EMA (european MedicinesAgency)

– Ciprofloxacina indicata in:– Broncopolmoniti da P. aeruginosa

in FC– Infezioni vie urinarie complicate e

pielonefriti– Inalazione di antrace (profilassi

postesposizione e terapia)

International Journal of Antimicrobial Agents 45 (2015) 341–346

Nice guideline 18 august 2015

L’utilizzo giudizioso della terapia antibiotica in età evolutivaConsensus Conference della Pediatria delle Cure Primarie 2016 FIMP

• Documento di facile fruibilità per il Pediatra di Famiglia realizzato attraverso larevisione delle maggiori evidenze in tema di prescrizione antibiotica in etàevolutiva contenute nelle più autorevoli e validate LG nazionali e internazionali incollaborazione con esperti di settore nell’ambito della epidemiologia, dellafarmacologia e della metodologia della ricerca clinica,

Destinatari:Pediatri di Famiglia operanti sul territorio nazionale italiano.

Setting di riferimento:studio del Pediatra di Famiglia su tutto il territorio nazionale.

Popolazione di riferimento:popolazione pediatrica di età compresa fra 1 mese e 16 anni.

Sono esclusi:• i bambini di età < 1 mese, in quanto i percorsi clinici e assistenziali sonospecifici in questa età, particolarmente a rischio per infezioni a decorsograve e per il trattamento delle quali è spesso indicato il ricoveroospedaliero;• i bambini affetti da patologie croniche di seguito elencate:immunodeficienze congenite od acquisite, neoplasie, fibrosi cistica, asma,insufficienza renale, patologie sindromiche o malformative complesse.

• motivo più frequente di consultazione nell’ambito delle cure primarie.

• infezioni generalmente autolimitate e prevalentemente di origine virale.

• causa principale di prescrizione di terapia antibiotica in età pediatrica.

• fonte di disagio e apprensione per le famiglie.

Le infezioni delle vie respiratorie 1

Le infezioni delle vie respiratorie 2

Otite media acuta 1

Otite media acuta 2

Faringotonsillite streptococcica• processo infiammatorio che coinvolge faringe, tonsille e

rinofaringe. • numero delle visite mediche dovuto a faringotonsillite :tra il

5 e il 15% di tutte le visite ambulatoriali• eziologia è prevalentemente virale• Streptococco beta emolitico di gruppo A :circa il 30% dei casi,

altri Streptococchi beta emolitici (gruppo C o G) , Mycoplasma pneumoniae e Clamidie.

• causa principale di prescrizione di antibiotici in ambito delle cure primarie

• circa il 75% delle faringotonsilliti trattate con antibiotico inmodo inappropriato sia in riferimento all’eziologia, sia per ilmancato rispetto degli altri criteri (tempo, scelta

dell’antibiotico o via di somministrazione).Gli score clinici sono utili per la diagnosi?

Antibioticoterapia

Costa G. et al. Antibiotici in pediatria: un progetto per promuovere l’alleanza terapeutica con i genitori. Quaderni acp www.quaderniacp.it 2 [2016]

Costa G. et al. Antibiotici in pediatria: un progetto per promuovere l’alleanza terapeutica con i genitori. Quaderni acp www.quaderniacp.it 2 [2016]

Antibioticoterapia in età pediatrica

Problematiche

• Uso inappropiato degli antibiotici– Cause:

– incertezza diagnositica

– Scarsa applicazione delle linee guida

– Adeguamento alle aspettative dei genitori

– Medicina difensiva

– Conseguenze:

– Incremento dell’antibioticoresistenza

– Aumento della spesa sanitaria

– Maggiore probabilità d’incidenza di effetti collaterali

– Italia tra le nazioni a maggior consumo di antibiotici pervia sistemica e con maggior proporzione di isolatibatterici resistenti agli antibiotici, inclusi i multiresistenti

– Diffusione di infezioni da MDR inizialmente confinate inambito ospedaliero anche fra i bambini con infezioniacquisite in comunità

– Maggior parte degli antibiotici indicati nelle infezioni daMDR non registrati per l’età pediatrica

– Impiego di antibiotici «off label»

Soluzioni• Antimicrobial stewardship

– Team multidisciplinare specificatamente destinatoalla gestione della terapia antinfettiva

– Rieducazione/formazione dei medici

– Messa a punto di protocolli basati su revisionedelle linee guida nazionali ed internazionali difacile fruibilità per il pediatra curante

– Atteggiamento più attendista e meno aggressivorispetto al passato sull’uso immediato degliantibiotici (atteggiamento di vigile attesa indicatodalle LG nella terapia dell’OMA in alcune condizioniparticolari)

– Campagne di informazione e di educazione rivolteai genitori

– Conoscenza dei patterns locali di antibio-ticoresistenza

– Superamento dell’uso di antibiotici off label inpediatria con l’avvio di un maggior numero disperimentazioni cliniche controllate rivolte aibambini

Alleanza terapeuticaTra pediatra e

genitoreRapporto fondato su

fiducia e comunicazione

Grazie dell’attenzione