Angeli PaoloDipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale

Università di Padova

Treviso 8 Giugno 2009

•Trattamento del sanguinamento da varici

• Il sanguinamento acuto da rottura di varici esofageeo gastriche è un evento grave.

• Nonostante i progressi diagnostici e terapeutici,il sanguinamento acuto da varici comporta ancora oggi un rischio di mortalità a 6 settimane del 15-30%.

• Le cause di morte più frequenti sono il mancato arresto del sanguinamento o il risanguinamento precoce, le infezioni, e l’insufficienza renale.

RILEVANZA DEL SANGUINAMENTO DA VARICI

• Ottenere due accessi venosi di calibro adeguato (eventualmente anche un accesso centrale)

•Mantenere una saturazione di O2 ≥95%(eventuale intubazione tracheale)

• Stabilizzare l’emodinamica sistemica

• Arrestare il sanguinamento

• Compensare la anemizzazione con cautela

• Prevenire le infezioni

• Prevenire il risanguinamento precoce

COSA FARE PER IL PAZIENTE CIRROTICOCHE GIUNGE AL PS CON SANGUINAMENTO ACUTO DA VARICI

TERAPIA DELL’EMORRAGIA VARICOSA ACUTA

1. Farmaci vasoattivi

2. Trasfusioni

3. Profilassi antibiotica

4. Terapia endoscopica

5. Combinazione di terapie

D’Amico G et al Gastroenterology 2003;124:1277-91)

VASOACTIVE DRUGS VS EMERGENCY SCLEROTHERAPY A COCHRANE META-ANALYSIS

CONCLUSIONS:

• Pharmacological therapy cause fewer side-effects.

• Available evidence supports vasoactive drugs

(vasopressin, terlipressin, somatostatine or octreotide)

as the first-line treatment of variceal bleeding in

cirrhosis, with control bleeding in 83% of patients.

METAANALISI DI CONFRONTO TRA FARMACI VASOATTIVI E PLACEBO

• La vasopressina è il farmaco vasocostrittore del circolosplancnico più potente, ma è gravata da importanti effetticollaterali.

• La terlipressina, un analogo sintetico della vasopressina conattività biologica prolungata e meno effetti collaterali, è efficacenel controllare il sanguinamento e riduce il rischio di morte(D’Amico et al Sem Liver Dis 1999).

• Somatostatina, octreotide, e vapreotide hanno un effetto vasocostrittore splancnico, con minori effetti collaterali della terlipressina. Tuttavia, per questi composti c’è una minoreevidenza di efficacia (Corley et al. Gastroenterology 2001).

CHE FARMACO PREFERIRE?RACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV

Moitinho E et al. J Hepatology 2001;35: 712-718

MULTICENTER RCT COMPARING DIFFERENT SCHEDULES OF SOMATOSTATIN IN THE TREATMENT OF ACUTE VARICEAL BLEEDING

01020

30405060708090

Bleedingcontrol

earlyrebleeding

6-weekmortality

250 ug/hr; n=47

P = 0.04

NSP = 0.02

% events

500 ug/hr; n=28

L’esito conflittuale di queste meta-analisi fa

sì che la scelta del farmaco vasoattivo possa

ricadere sia sulla terlipressina che sulla

somatostatina.

Pertanto tale scelta è guidata soprattutto dalla

valutazione del rischio di complicanze o dalla

disponibilità.

terlipressin

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

early bleedingcontrol

15-daymortality

42-daymortality

P = 0.039

P = 0.035 P = 0.06

Levacher S et al. Lancet 1995;346:865-868

EARLY ADMINISTRATION OF TERLIPRESSIN +GLYCERYL-TRINITRATE TO CONTROL UPPER GASTROINTESTINAL BLEEDING IN CIRRHOTIC PATIENTS

placebo

TRATTAMENTO DELL’EMORRAGIA ACUTAE PREVENZIONE DELLE RECIDIVE EMORRAGICHE RACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV

• Nel sospetto di una emorragia da varici, la terapia con farmaci vasoattivi dovrebbe essere iniziata appena possibile, prima dell’endoscopiadiagnostica (1b, A),

• La terapia con farmaci vasoattivi (terlipressina, somatostatina, vapreotide, octreotide) nei pazienti che sanguinano per rottura di varici esofageeva mantenuta per 2-5 giorni (1a; A)

TERAPIA DELL’EMORRAGIA VARICOSA ACUTA

1. Farmaci vasoattivi

2. Trasfusioni

3. Profilassi antibiotica

4. Terapia endoscopica

5. Combinazione di terapie

# p<0.05 vs. 0%

40302010

80

60

40

20

Percent Surviving

*

minutesminutes

100

100 %

50 %

0 %* p<0.05 vs. 100%

#

% replacement of the expected loss with blood:saline (50:50 vol)

Castañeda B et al., Hepatology 2001;33:821-825

MODERATE BLOOD TRANSFUSIONIMPROVES SURVIVAL IN A RAT MODEL OF PORTAL HYPERTENSIVE-RELATED BLEED

• Il ripristino della volemia deve essere cauto e conservativo, usando plasma expanders per mantenere la stabilità emodinamica ed emazie concentrate per mantenere la concentrazione di Hb approssimativamente a 8 g/dL, tenendo inconto anche altri fattori come le co-morbidità, l’età, lo stato emodinamico e la presenza di segni clinici di emorragia persistente. (5;D)

TRATTAMENTO DELL’EMORRAGIA ACUTAE PREVENZIONE DELLE RECIDIVE EMORRAGICHE RACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV

TERAPIA DELL’EMORRAGIA VARICOSA ACUTA

1. Farmaci vasoattivi

2. Trasfusioni

3. Profilassi antibiotica

4. Terapia endoscopica

5. Combinazione di terapie

• I pazienti cirrotici presentano un rischio diinfezione molto elevato;

• L’emorragia aumenta il rischio di sepsi;

• Lo shock emorragico aumenta la traslocazione batterica, che può causare batteriemia e conseguente infezione;

• L’infezione aumenta il rischio di risanguinamentoe di morte (Bernard et al, Gastroenterology 1995).

PREVENZIONE E TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI

P. Montalto et al. J. Hepatol. 2002 ; 37 : 463-470.

Infections in cirrhosis

0

10

20

30

40

50

60

70

Native TEG Heparinase TEG

Infected patients Non infected patients

EFFECT OF BACTERIAL INFECTIONSON THROMBELESTOGRAPHY IN CIRRHOSIS

Maximal amplitude (mm)

P < 0.001

Bernard B et al. Gastroenterology 1995;108:1828-1834

PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF BACTERIAL INFECTION IN BLEEDING CIRRHOTIC PATIENTS

-5

5

15

25

35

45

55

65

75

with infection

P < 0.01 P < 0.01

%

without infection

mortalityrebleeding

Rimola

OVERALL

Risk difference

Soriano

Blaise

Pauwels

Hsieh

0.2 -0.0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8

Bacterial infection development

32%

0.1 -0.0 -0.1 -0.2 -0.3 -0.4

Mortality

9.1%

Risk difference

Bernard B et al. Hepatology 1999;29:1655-61

META-ANALYSIS OF THE EFFECT OFANTIBIOTIC PROPHYLAXIS ON GI BLEEDING OUTCOME IN CIRRHOSIS

Probabilità di risanguinamento e terapia

antibiotica (Hou M-C HEPATOLOGY 2004;39:746–753)

PREVALENCE OF BACTERIAL INFECTIONSIN CIRRHOTIC PATIENTS WITHGASTROINTESTINAL BLEEDING

B. Bernard et al. Hepatology 1999 ; 29 : 1655-1661.

(%)

0

25

50

75

100

within 0-48 hr within 7-10 days

Infections in cirrhosis

Fernandez J et al. Gastroenterology 2006;131:1049-56.

CEFTRIAXONE VS NORFLOXACIN IN PATIENTS WITH VARICEAL BLEEDING

• Nei pazienti con emorragia da varici, la profilassi

antibiotica è parte integrante della terapia e deve

essere iniziata al momento dell’arrivo del paziente in

ospedale (1a; A)

TRATTAMENTO DELL’EMORRAGIA ACUTAE PREVENZIONE DELLE RECIDIVE PRECOCIRACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV

TERAPIA DELL’EMORRAGIA VARICOSAACUTA

1. Farmaci vasoattivi

2. Trasfusioni

3. Profilassi antibiotica

4. Terapia endoscopica

5. Combinazione di terapie

• La terapia endoscopica contempla la possibilitàdi impiegare la sclerosi delle varici tramite iniezione intravaricosa o perivaricosa di polidocanolo, oppure la legatura elastica delle singole varici.

•Nel caso di sanguinamento da varici gastricheè consigliato l’impiego di bucrilato.

INTERVENTI ENDOSCOPICI

META-ANALYSIS OF RCTs FOR THE THERAPY OF ACUTE VARICEAL HAEMORRHAGE: SCLEROTHERAPY (ES) VS BANDING (EBL) (Cumulative rates, 9 trials,1992-1996; 288 patients)

de Franchis R et al. Sem Liver Dis 1999;19:439-455

A.R.R. = Absolute Risk ReductionN.N.T. = Number needed to be treated

FAILURE RATE

ES EBL A.R.R. N.N.T. P

15.7% 9.5% - 6.2% 16.1 = 0.88

• La terapia endoscopica è raccomandata pertutti i pazienti che presentano emorragia digestiva superiore causata da varici esofagee (1a; A)

• La legatura è la terapia endoscopicaraccomandata per l’emorragia varicosa acuta,

• La scleroterapia può essere usata in acuto sela legatura è tecnicamente difficile (1b; A)

TRATTAMENTO DELL’EMORRAGIA ACUTAE PREVENZIONE DELLE RECIDIVE EMORRAGICHE RACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV

TERAPIA DELL’EMORRAGIA VARICOSA ACUTA

1. Farmaci vasoattivi

2. Trasfusioni

3. Profilassi antibiotica

4. Terapia endoscopica

5. Combinazione di terapie

Pooled rate difference

0.0-0.10-0.20 +0.10

24 h bleeding control5 trials, 643 patients

A better B better

5 days bleeding control10 trials, 1273 patients

5 days mortality7 trials, 843 patients

42 days mortality6 trials, 1085 patients

META-ANALYSIS of COMBINEDPHARMACOLOGICAL + ENDOSCOPIC TREATMENTS (A) vs ENDOSCOPIC TREATMENTS ALONE (B) (10 TRIALS, 1995-2001; 1273 PATIENTS)

Banares et al Hepatology 2002;305:609-15)

Avgerinos et al. Lancet 1997;350:1495-99

LA SOMMINISTRAZIONE PRECOCE DI SOMATOSTATINA AUMENTA L’EFFICACIA DELLA SCLEROTERAPIA NEGLI EPISODI DI SANGUINAMENTO ACUTO DA VARICI

0%

20%

40%

60%

80%

Actve bleeding Difficulty Failures

SOMPLAC

AActve bleeding Difficulty Failures

• L’uso migliore dei trattamenti endoscopici è in

associazione con la terapia farmacologica, che

preferibilmente va iniziata prima della endoscopia

(1a; A).

TRATTAMENTO DELL’EMORRAGIA ACUTAE PREVENZIONE DELLE RECIDIVE EMORRAGICHE RACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV

• Il 10-20% dei sanguinamenti non riesce adessere controllato dal trattamento combinato endoscopico e farmacologico.

• Uno shunt chirurgico (nei Child A) o una TIPSsono raccomandati in questi casi.

• Il tamponamento con sondino di Sendstaken-Blakemore è molto efficace nell’arrestareil sanguinamento, ma è gravato da severe complicanze. Pertanto va utilizzato per max 24 ore, come ponte ai trattamenti derivativi.

SANGUINAMENTI REFRATTARI: TERAPIA DI SALVATAGGIO

TIPS No-TIPSFailure of therapy 12% 50%*

In-hospital mortality 11% 38%*

6-week mortality 17% 38%

Units of blood 3.1±2.6 3.6±2.4

ICU 19% 16%

Complications 69% 61%

(* P<0.05)

Monescillo et al HEPATOLOGY 2004;40:793–80

TIPS PLACEMENT FOR VARICEAL BLEEDINGIN PATIENTS WITH HVPG >20 MMHG

Sanguinamento Anamnesi, esame obiettivo, esami ematochimici, colture

Terapia intensiva(prevenire ab ingestis, accesso venoso centrale e periferico,emogasanalisi, ossipulsimetria,trasfusioni – Ht 24%), farmaci vasoattivi + trasfusioniprofilassi antibiotica

Endoscopia

Emorragia non varicosa Emorragia varicosa

Eseguire LEV oscleroterapia.Continuare farmaci vasoattivi per 2-5 gg

Successo

Profilassi risanguinamento

fallimento

TIPS o PCA

Trattare secondo causa

ALGORITMO TERAPEUTICO PERL’EMORRAGIA VARICOSA ACUTA

EFFETTO DELLA SOMMINISTRAZIONE DEL FATTORE VII RICOMBINANTE NEI PAZIENTI CIRROTICI CON EMORRAGIA DIGESTIVA

J. Bosch et al GASTROENTEROLOGY 2004;127: : 1123-1130.

EFFETTO DELLA SOMMINISTRAZIONE DEL FATTORE VII RICOMBINANTE NEI PAZIENTI CIRROTICI CON EMORRAGIA DIGESTIVA

J. Bosch et al HEPATOLOGY 2008 47: : 1604-1614.

M. Colucci et al. Hepatology. 2003 ; 38 : 230-237.

Infections in cirrhosis

CAUSE OF INCREASED PLASMA FIBRINOLYSIS IN CIRRHOSIS: DEFICIENCY OF THROMBIN ACTIVABLE FIBRINOLYSIS INHIBITOR (TAFI)

TAFI antigen (%)

P < 0.001

0

25

50

75

100

125

Controls Patients with cirrhosis

VARIAZIONI CIRCADIANE DELLA FIBRINOLISI NELLA CIRROSI

F. Piscaglia HEPATOLOGY 2000 31: : 349-357.