STIMOLANTI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE

ANFETAMINE E DERIVATI

COCAINA

SISTEMI A PROIEZIONE

DIFFUSA

Assoni lunghi e

ramificati, che

terminano in più

aree cerebrali

contemporaneamente

Gruppi di neuroni con i corpi cellulari raggruppati in zone

precise del SNC

A seconda dell’area in cui viene liberato il neurotrasmettitore, i

sistemi a proiezione diffusa influenzano una specifica attività a

seconda della struttura che vanno a regolare (azione specifica)

Inoltre, essi fluenzano

contemporaneamente più aree

cerebrali (azione integrata)

Sistemi a proiezione diffusa:

noradrenalina, dopamina, serotonina, acetilcolina, (istamina)

Disturbi dell’umore e del pensiero:

• Depressione

Apprendimento e memoria (ippocampo, neocorteccia)

• fasi mnemoniche, consolidamento e “riconsolidamento” (memoria

dichiarativa, procedurale, spaziale)

• basi biologiche (potenziamento a lungo termine, mappe spaziali)

Emozioni (ipotalamo, amigdala, corteccia prefrontale, ippocampo)

• Paura e ansia: risposte corporee, circuiti cerebrali

• Disturbi posttraumatici, attacchi di panico, disturbi ossessivi/compulsivi

• Stimoli innati e appresi

Comportamento alimentare (nucleo del tratto solitario, ipotalamo, corteccia

gustativa)

• Anabolismo e catabolismo, regolazione a breve e lungo termine

• Fattori di sazietà

• Leptina e obesità, gratificazione: serotonina e dopamina

ad es., durante una situazione di pericolo:

aumenta il rilascio di noradrenalina in più aree cerebrali:

pianificazione

di strategie

difensive

attività endocrina

e comportamenti

di fuga

apprendimento

percezione

degli stimoli

sensoriali

risposte

motorie

I sistemi a proiezione diffusa influenzano

e regolano l’attività di più strutture

cerebrali contemporaneamente

• funzioni integrate come apprendimento,

ritmi circadiani, stato di veglia,

attenzione, emozioni, …

• coinvolti in patologie: depressione,

schizofrenia, Parkinson, Alzheimer

SISTEMA NORADRENERGICO A PROIEZIONE DIFFUSA

Attention

Alpha 1 receptor

Frontal

Limbic

Emotions Agitation Energy

Level

Tremor Cerebellum

Nuclei della base

Spinal Cord Blood Pressure

Neuroni e recettori dopaminergici

VIE DOPAMINERGICHE CENTRALI

- MESOLIMBICA (dal mesencefalo all’amigdala): sfera emotiva e

nell’appagamento (reward).

- IPOTALAMICA (dall’infundibolo a ipofisi): regolazione della secrezione

degli ormoni ipofisari.

- NIGROSTRIATALE (da sub. nigra a striato): controllo motorio

- TRIGGER ZONE: attivazione centro del vomito

- RETINA

Rapporto struttura – attività dei derivati amfetaminici

La differenza negli effetti farmacologici è legata al tipo di struttura molecolare

Amfetamina

a b

CH2 CH NH2

CH3

Si possono ottenere derivati farmacologicamente assai differenti mediante

sostituzione:

1) Sull’anello aromatico

2) Sulla catena laterale

3) Sul gruppo aminico laterale

1

2

3

4

5

6

FARMACOCINETICA DELLE AMFETAMINE

Somministrazione: per os, per inalazione, per e.v.

La via inalatoria ed endovenosa

(speed) sono correlate a maggior

rischio di tossicodipendenza

L’uso di amfetamina

per e.v. è spesso accompagnato a

quello di sostanze oppioidi.

Assorbimento: Tratto gastro-intestinale

Penetra la barriera ematoencefalica

Distribuzione: Rapida a tutti i tessuti

(cervello, fegato, rene )

• Biotrasformazione : 1) idrossilazione dell’anello fenilico

2) N-demetilazione ( metamfetamina )

3) deaminazione

4) reazioni di coniugazione

• Eliminazione : renale

• Emivita plasmatica : varia da 5-20, 30 ore in base al flusso

ematico ed al pH urinario. Rispetto alla cocaina, le amfetamine

hanno una emivita più lunga, per cui l’assunzione di dosi ripetute

avviene a intervalli di tempo maggiori.

NH2

CH2 CHCH3

NH2

CHCHCH

OH

NH2

CH2 CHCH3 HO

NH2

CHCHCH3

OH

HO

NH2

CH2 CHCH3 O

COOH

H O

OHH

OH

H OH

I metaboliti idrossilati dell’amfetamina

AMFETAMINA

NOREFEDRINA

P-IDROSSIAMFETAMINA a-METILTIRAMINA P-IDROSSIAMFETAMINA

GLUCORONATA

I metaboliti idrossilati sono importanti per gli effetti a lungo termine

Meccanismo d’azione delle amfetamine

Gli effetti delle amfetamina

sono dovuti ad aumentato

release di catecolamine

(dopamina e noradrenalina)

dalle terminazioni nervose.

L’aumento del release delle

catecolamine è conseguenza di

3 azioni principali

dell’amfetamina:

1) inibizione del trasportatore

vescicolare (vesicular carrier)

2) inibizione delle mono-

ammino ossidasi (MAO)

3) inversione della direzione di

trasporto del carrier di

membrana

1) Il blocco del carrier vescicolare impedisce

che “DA” e “NA” vengano immagazzinate

nelle vescicole

2) “DA/NA” si accumulano nel citoplasma del

neurone anche perché le MAO sono bloccate

3) Nella membrana del neurone è presente un

carrier che normalmente trasporta “DA/NA”

dallo spazio sinaptico al citoplasma (reuptake

mechanism) da dove vengono poi

immagazzinate nelle vescicole

4) Quando la concentrazione di “DA/NA” nel

citoplasma è superiore a quella nello spazio

sinaptico il carrier di membrana inverte la sua

direzione di trasporto: “DA /NA” sono

trasportate dal citoplasma allo spazio sinaptico

Meccanismo d’azione delle amfetamine

Gli effetti comportamentali

dell’amfetamina sono mediati da

“DA/NA” liberate dalla

terminazione nervosa

Meccanismo d’azione delle amfetamine

Gli effetti comportamentali della

cocaina sono anch’essi mediati da

“DA/NA” liberate dalla

terminazione nervosa a seguito di

inibizione del re-uptake delle

amine biogene (NA, 5-HT, DA).

Meccanismo d’azione

della cocacina

UTILIZZO CLINICO DELLE AMFETAMINE

1) Narcolessia: o morbo di Picwick

2) Sindrome ipercinetica del bambino detta anche sindrome

da deficit di attenzione/iperattività (ADHD). Il metilfenidato è

il farmaco più usato a dosi minori rispetto a quelle che danno

euforia e altri effetti collaterali. Alterazioni nella via della

dopamina sembrano essere coinvolte nell’ADHD, ma il

meccanismo delle amfetamine non è chiaro.

3) Non sono più utilizzate come farmaci anoressizzanti perché

aumentano l’ipertensione polmonare (fenfluramina ).

UTILIZZO NON CLINICO DELLE AMFETAMINE

1) Aumento delle prestazioni fisiche e mentali

2) Diminuzione della coscienza della fatica

3) Esaltazione dell’ideazione e della gratificazione con aumento

dell’autostima

4) Innalzamento del tono dell’umore

Caratteristiche della tossicodipendenza da amfetamina/cocaina

1) Tolleranza acuta, o tachifilassi, in misura più intensa della cocaina. Il

meccanismo è rappresentato dalla deplezione del pool non-vescicolare

della DA e NA.

2) Tolleranza inversa o sensibilizzazione in relazione ad effetti motori e

stereotipie. Questi effetti sono correlati ad aumentato rilascio di DA nello

striato e nel NAc dopo trattamento cronico.

3) Tolleranza metabolica

Dipendenza psichica

Psicosi tossica

2) Tolleranza inversa o sensibilizzazione

I derivati amfetaminici presentano una caratteristica comune:

somministrazioni ripetute incrementano le

concentrazione sinaptiche della “DA”

Questo effetto è presente in alcuni distretti cerebrali e potrebbe render conto

della “tolleranza inversa” che si manifesta per comportamenti quali stereotipie,

ipermotilità ed episodi psicotici.

Secondo alcuni autori, i metaboliti dell’ amfetamina sarebbero responsabili della

sensibilizzazione neuronale: l’alfa metiltiramina (AMT) infatti, possiede la

capacità di inibire il reuptake dei neurotrasmettitori.

Dopo trattamenti cronici con amfetamine:

accumulo di AMT nei neuroni

liberazione di AMT ad opera della amfetamina nel vallo sinaptico

inibizione dei processi di ricaptazione di “DA”

Tolleranza

Tolleranza da amfetamine

1) Tolleranza metabolica.

E’ dovuta ad un aumentato volume di distribuzione tissutale.

Fegato, reni e cervello sono gli organi in cui l’amfetamina si concentra in quantità

fino a 10 volte superiori a quelle ematiche.

Sintesi di un falso neurotrasmettitore adrenergico poco attivo:

la p-idrossi-norefedrina

che può essere captato, immagazzinato e liberato attraverso le stesse vie della

noradrenalina

La prolungata assunzione Accumulo di Tolleranza

di amfetamine p-idrossi-norefedrina

• Studi condotti su animali da laboratorio hanno dimostrato che

queste sostanze provocano degenerazione delle terminazioni

nervose catecolaminergiche e serotoninergiche, con danni

neurologici permanenti e compromissione delle funzioni cognitive,

somatosensoriali e motorie.

• Nell’uomo questi effetti non sono stati ancora definitivamente

provati, tuttavia l’uso di tecniche di immagine cerebrale hanno

fornito evidenze in questo senso.

Neurotossicità dei derivati amfetaminici

L’esposizione a dosi elevate singole o ripetute di derivati amfetaminici comporta:

riduzione irreversibile dei livelli di dopamina in diverse aree cerebrali

la deplezione di dopamina è dovuta a morte neuronale

1) Secondo alcuni ricercatori le cause di questa neurotossicità vanno attribuite

all’accumulo di

6-IDROSSIDOPAMINA

Sostanza fortemente citotossica che deriva dai processi di auto-ossidazione dei

derivati catecolici (infatti alte concentrazioni di questo composto sono state trovate

in animali trattati con dosi elevate di amfetamine). La 6-idrossidopamina abolisce

gli effetti dell’amfetamina perché depleta sia la dopamina che la noradrenalina nel

cervello.

2) Altri studi indicano invece la probabile causa dell’effetto neurotossico nella

attivazione dei CIRCUITI GLUTAMMATERGICI in analogia al fatto che,

situazioni caratterizzate da iperattività dei circuiti neuronali degli aminoacidi

eccitatori sono ritenute responsabili dell’origine di numerose patologie

neurodegenerative (morte neuronale eccito-tossica da eccesso di glutammato

negli spazi extracellulari del S.N.C.)

E’ stato infatti osservato che antagonisti recettoriali al glutammato proteggono i

terminali dopaminergici striatali dalla neurotossicità indotta dalle amfetamine.

PSICOSI TOSSICA

La psicosi tossica è dose dipendente e caratterizzata dall’attivazione del sistema

adrenergico centrale e periferico e del sistema dopaminergico con:

TACHICARDIA

IPERTENSIONE

ANORESSIA

IPERRIFLESSIA

AGITAZIONE PSICOMOTORIA

EUFORIA

DISFORIA

EMORRAGIE CEREBROVASCOLARI

IPERTERMIA MORTE

SCOMPENSO CARDIACO ACUTO

TOSSICITA’ ACUTA

overdose da amfetamine/cocaina

• Evento raro e, per la rapidità con cui si instaura

tachifilassi, è difficile definire le dosi tossiche e quelle

letali.

• Aritmie atrio-ventricolari

• Aumento iniziale della gittata cardiaca per gli effetti

inotropo e cronotropo positivi

• Bradicardia riflessa per aumento delle resistenze

periferiche

• Cute pallida e fredda per la vasocostrizione

• Secchezza delle fauci, ritenzione urinaria e

costipazione

• Cefalea, nausea,vomito,tremori

• Psicosi tossica. Crisi convulsive, coma, morte

a) Le sostituzioni sull’anello aromatico spostano l’azione

farmacologica dal sistema dopaminergico a quello

serotoninergico quindi spostano l’attività psicostimolante

dell’amfetamina verso l’attività allucinogena ed entactogena.

b) La bi-sostituzione sull’anello aromatico con la funzione 3,4

metilendiossilica favorisce, rispetto alla trisostituzione con la

funzione metossilica, la perdita delle proprietà allucinogene e

l’acquisizione di quelle entactogene.

Metilen-diossi-metamfetamina: MDMA (“Ecstasy”)

Questa molecola fu scoperta in Germania nel 1912 dai ricercatori della MERK e

brevettata nel 1914 come anoressizzante.

Nel 1985 l’MDMA è diventata popolare come “droga ricreativa” e si è diffusa

con vari nomi fra cui “ECSTASY”.

O

O

CH2 CH NH CH3

CH3

La serotonina controlla:

sonno

tono dell’umore

comportamento sessuale

fame

L’MDMA si può definire come l’amfetamina dei neuroni serotoninergici

poiché provoca in questi neuroni ciò che l’amfetamina provoca nei neuroni

dopaminergici.

Le amfetamine stimolanti interferiscono con il sistema dopaminergico

(aumento di DA nello spazio sinaptico)

Le metossi-amfetamine allucinogene per le loro caratteristiche steriche ed

elettrostatiche interagiscono con i recettori 5HT2A e 5HT2C (DOM)

Le amfetamine entactogene: sebbene l’MDMA mostri affinità per il sito di

“uptake” della 5HT e nell’ordine per i recettori a2, 5HT2 ed M1, si ritiene

che la sua azione sul sistema serotoninergico sia assimilabile a quella delle

amfetamine eccitanti a livello del sistema dopaminergico.

Per quanto riguarda la dopamina, l’aumento della sua concentrazione

extracellulare è indotto dall’MDMA sia direttamente che indirettamente per

azione sul recettore postsinaptico 5HT2A/C posto su un interneurone

inibitorio GABA. La stimolazione del 5HT2A/C comporta la diminuzione

della trasmissione gabaergica che incrementa la sintesi ed il rilascio di

DA

Effetti dell’MDMA nell’uomo

Una dose di MDMA (175 mg per un individuo di 70 kg pari a 2,5 mg/kg) determina

nelle 3 ore successive i seguenti effetti:

a) Euforia

b) Potenziamento delle energie fisiche e psichiche ed emotive

c) Intensificazione della coscienza sensoria

d) Diminuzione dell’appetito

Uno studio di psicoterapia condotto su 29 pazienti con dose orale di 75-150 mg di

MDMA seguita da una 2° dose di 50-75 mg ha dato i seguenti risultati:

a) Effetti benefici nell’ambito conoscitivo definiti come ampliamento della

prospettiva mentale, approfondimento delle caratteristiche e dei problemi

personali, potenziamento dell’autoanalisi o delle capacità di

comunicazione intrapsichica

b) Effetti sfavorevoli: affaticamento, trisma, nausea, alterazione temporanea

dell’andatura e sintomi simpaticomimetici

Uso e abuso dell’MDMA

1) Psicoterapia

2) Uso a scopo ricreativo

3) Sostanza ricreativa usata in ampie riunioni sociali organizzate (RAVES)

Effetti piu’ frequentemente riportati per l’uso ricreativo

di MDMA (Ecstasy),amfetamine e allucinogeni

MDMA Amfetamine Allucinogeni

Loquacità Potenziamento delle energie Pensieri bizzarri*

Apertura mentale Loquacità Apertura mentale

Intimità con gli altri* Vigilanza * Illuminazione

Felicità* Fiducia Intuizione

Affabilità* Lucidità Irrequietezza

Accondiscendenza* Attenzione verso gli altri Accondiscendenza

Sensibilità* Aumento dell’autostima Potenziamento dell’energia

Euforia* Apertura mentale Affabilità

Fiducia Affabilità Loquacità

Spensieratezza Accondiscendenza Felicità

La rilevazione è stata effettuata a Sydney, utilizzando il metodo di questionari anonimi, su 46

individui che hanno usato queste tre categorie di sostanze a scopo ricreativo per un numero di

volte superiore a tre.

Gli asterischi indicano quegli effetti che, significativamente, distinguono ogni categoria di

farmaco dalle altre due.

Effetti di tossicità sistemica con l’uso di MDMA nell’uomo

Aritmia

Asistolia

Collasso cardiovascolare

Rabdomiolisi

Coagulazione intravascolare disseminata (CID)

Ipertermia

Insufficienza renale acuta

Epatotossicità

Riduzione del peso corporeo

Effetti collaterali piu’ frequentemente riportati nell’uso

ricreativo di MDMA (Ecstasy), amfetamine e allucinogeni

MDMA Amfetamine Allucinogeni

Perdita dell’appetito Perdita dell’appetito Illusioni visive

Bocca arida Insonnia Allucinazioni visive

Tachicardia Tachicardia Perdita dell’appetito

Tensione della mascella Tensione della mascella Insonnia

Insonnia Digrignamento dei denti Confusione

Digrignamento dei denti Bocca arida Scarsa concentrazione

Accessi di caldo e di freddo Palpitazioni Allucinazioni uditive

Sudorazioni/mani sudate Irritabilità Ansia

Scarsa concentrazione Desiderio di urinare Instabilità mentale

Desiderio di urinare Tremori Tachicardia

La rilevazione è stata effettuata a Sydney, utilizzando il metodo di questionari anonimi, su 46

individui che hanno usato queste tre categorie di sostanze a scopo ricreativo per un numero di

volte superiore a tre.

Neurotossicità dell’MDMA nell’animale

La somministrazione di dosi ripetute di MDMA (2,5 – 20 mg/kg per 2 - 4 gg.)

produce nel ratto e nella scimmia la degenerazione dei neuroni serotoninergici.

L’MDMA colpisce i neuroni che originano dal rafe dorsale e che innervano la

corteccia, ma risparmia quelli che originano dal rafe mediano.

E’ ragionevole pensare che nell’uomo si producano concentrazioni vicine a quelle

tossiche perché il cervello umano è più sensibile di quello del ratto agli

psicofarmaci ed inoltre il suo sistema metabolico è di gran lunga meno efficace

di quello del ratto.

Neurotossicità dell’MDMA nell’uomo

L’ampiezza e la durata degli effetti dell’MDMA dipendono dalla dose e dal numero

delle somministrazioni

Dosi alte di MDMA influenzano anche la dopamina cerebrale, abbassandone i livelli

Ciò conferma la probabilità di danno da MDMA anche per i neuroni dopaminergici

sebbene la tossicità sul sistema serotoninergico si riveli nettamente superiore

Il ritorno alla normalità del sistema serotoninergico nel ratto dopo somministrazioni

ripetute di 10-20 mg/kg di MDMA, si verifica non prima di 6 mesi, 1 anno

Nel primate non umano gli effetti neurotossici provocano danni irreversibili

Studi dell’MDMA nell’animale