Dr Yann BögliService di anestesiologiaCHUV – Losanna

AnestesiaAnestesia pediatricapediatrica e e neurotossicitàneurotossicità……

Cosa Cosa pensarepensare nelnel 2016 ? 2016 ?–– RevisioneRevisione delladella letteraturaletteratura ––

« L’anestesia nel corso della vita »4° simposio del GIAL

24 settembre 2016

L’anestesia: un intervento sicuro

Dopo 150 anni di pratica anestesiologica: il cervelloritorna allo stesso stato di quello precedenteall’anestesia generale ricevuta…

Negli ultimi anni:

Ma…

Effetti neurotossici degli anestetici? Deficit cognitivi duraturi?

publié  le  09/0

6/2015  

• Topi di 7 giorni di vita• Esposizione 6 ore• Anestesia combinata:

(Midazolam + Isoflurane + N2O)

• Apoptosi: neurodegenerazione

• Deficit cognitivi: deficit progressivo delriconoscimento spaziale (da 4settimane a 4,5 mesi dopo l’anestesia)

“[…]Future  inves+ga+ons  into  these  problems  are  needed  todelineate  the  mechanisms  associated  with  the

neurodegenera2ve  changes  observed  in  rats  and  determine  ifperinatal  exposure  to  anesthe+c  drugs  truly  leads  to

neurobehavioral  abnormali+es  in  humans.[…]”

Tre fattori principali generano la tossicità degli anestetici:

•Il momento dell'esposizione (età)

•Frequenza e durata all’esposizione

•Effetto dose-dipendente

Tossicità degli anestetici: Fattori influenzanti

Tossicità degli anestetici: Fattori influenzantiMomento d’esposizione:

Neuroni: Particolarmente vulnerabili durante il “brain growth spurt”

Varia in funzione delle specie:Ratti: 7° et 10° giorno di vitaScimmie Rhésus : 5° e 16° giorno di vitaUmano: ultimo trimestre fino a 3 anni di vita…

Nelle Scimmie Rhésus :Kétamine durante le 24h :

apoptosi nel feto Idem a 5 giorni di vita A 35 giorni di vita: assenza di apoptosi

Frequenza e durata d’esposizione:

L’apoptosi aumenta in funzione della durata d’esposizioneo alla ripetizione all’esposizione

Semplice dose di Ketamina nei ratti di 7 giorni: noapoptosi amministrazione ripetuta o per più di di 6 ore: aumentodell’apoptosi

1h di isoflurane : nessuna tossicità 2h : aumento dell’apoptosi

Ketamina per 3h nelle scimmie: no apoptosi Dopo 5, 9 e 24h : apoptosi significativa

Tossicità degli anestetici: Fattori influenzanti

Dose-dipendente:

L’aumento della dose anestetica:

Aumenta il numero dei neuroni che vanno in apoptosi

Aumenta il grado di deficienza dello sviluppo

Riduzione del grado di differenzazione cellulare e dellasinaptogenesi

Tossicità degli anestetici: Fattori influenzanti

Neuro-degenerazione agli anestetici Possibili meccanismi:

Apoptosi :- Sévo- Propofol- Kétamine

- …

Influenzato dalla differenzazione neuronale, lasinaptogenesi e la formazione di una rete

Attivazione dei derivati reattivi dell’ossigeno* : (DRO)

Neuro-infiammazione indotta dagli anestetici

Apoptose

Neuro-degenerazione agli anestetici Possibile meccanismo:

Come fare il collegamento:

Studi animali v/s la nostra pratica?

Studi sugli animali:

Tutti gli agenti anestetici

Apoptosi Cambiamenti nella morfologia dendritica

«Finestra» di sensibilità

Può essere e venire attenuata da certi agenti:

Lithium, Xénon, Dexmetedomidine, anti-infiammatori, ambiente…

Gli studi sugli animali e la pratica clinica…

Zona d’incertitudine nel paragone con gli umani:

Il periodo esatto di vulnerabilità La dose necessaria come causa delle lesioni Rilevanza dei risultati osservati Il ruolo dell’anestesia e/o di altri fattori

Gli studi sugli animali e la pratica clinica…

Zona d’incertitudine nel paragone con gli umani

Specialmente vulnerabile durante il “brain growth spurt”Varia in funzione delle specie :

Ratti: 7° et 10° giorno di vitaUmano: ultimo trimestre fino a 3 anni…

Esempio : Isoflurane per 30 min !Ra8:  30  min  =  0,5hMaturazione  :  circa  240h  Esposizione  =  0,2%  di  crescita

 Uomo:  maturazione  =  3  anni  =  circa  26’280  h0,2%  di  crescita=  52  h  di  esposizione  =  2  giorni…

*

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Gli studi sugli animali e la pratica clinica…

Scartare totalmente le scoperte di laboratorio non é la soluzione piùlogica. Sarebbe come « accettare di essere completamente ciechi »

I cambiamenti osservati nei lavori in laboratorio sono davvero reali

Esistono argomentazioni per pensare che l’essere umano non

sia coinvolto !?

Gli studi sugli animali e la pratica clinica…

Che ne é delle evidenze cliniche:

Evidenze cliniche: studio retrospettivo

Studio di cohorte retrospettivo

5357 bambini; 593 operati< 4 anni

Paragone:senza anestesia (n = 4,764),

una sola anestesia (n = 449)

Nessun rischio di disturbi d’apprendimento se 1 sola AG

Altrimenti: due anestesie (n = 100) o più (n = 44) sonoassociate con dei rischi aumentati significativi

Evidenze cliniche: studio retrospettivo

Studio di cohorte :383 bambini: cura di ernia inguin.prima dei 3 anniControllati: 5050 bambini

Dopo la correzione dell’età, sesso ecomplicazioni dovute alle condizionidi nascita come anche il peso…

Probabilità 2x maggiore di essereaffetti in seguito di disturbi dellosviluppo e/o del comportamento

Dati estratti dal Young Netherland Twin Register1143 paia di gemelli monozigotiLa maggior parte: ambedue esposti o ambedue non esposti71 paia discordanti

Tests stanrdardizzati nazionali non erano differenti a 12 anni:Performance accademica simile

Questionario (prof/studenti) :Incidenza dei problemi cognitivi simile

Evidenze cliniche: studio retrospettivo

Cohorte nazionale degli adolescenti tra il 1986 ed il 1990Riparazione di de hernie inguinali di 1 anno o meno. N = 2’689Comparati con un campione aleatorio di 14’575 controlli

corrispondenti all’età

Stesso score di realizzazione universitaria

Corretto per i fattori confondenti come il genere, il peso allanascita, l’età parentale ed il tipo di educazione

Evidenze cliniche: studio retrospettivo

Risque quasi 2 x più elevato di Disturbi d’iperattività e Deficitdell’attenzione (ADHD) a l’età di 19 anniSe esposti a 2 anestesie o più prima dell’età di 2 anni

Nessuna correlazione con una sola esposizione unica

Limiti: Largo pannello della chirurgia : DDT alla chirurgiacardiaca….

Evidenze cliniche: studio retrospettivo

Dati ottenuti all’origine per esaminare gli effetti dell’esposizioneperinatale agli ultrasuoni:

:1’781 bambini esposti a un’anestesia prima dell’età di 3 anni206 : esposizione unica52 : esposizioni multiple1523 : nessuna esposizione

Aumento dei rischi di disturbi del linguaggioAumento dei rischi di disturbo del ragionamento astrattoTests comportamentali e motori non hanno dimostratodifferenze

Evidenza cliniche: studio retrospettivo

Evidenze cliniche: revisione della letteratura

Evidenze cliniche: revisione della letteratura

Numerosi studi epidemiologici retrospettivi: contrattitori! Bisognainterpretarli in modo prudente!

Non hanno potuto smentire i dati dimostrati sugli animali…

Difficoltà nel differenziare gli effetti dovuti all’esposizione aglianestetici e quelli dovuti ai fattori confondenti

Un’anestesia « unica » sembra essere sicura; ; esposizionianestesiologiche e chirurgiche multiple sono differenti?

C’é la necessità di maggiori studi clinici prospettivi…- GAS Study Genenral Anesthesia and Spinal- PANDA Study Pediatric Anesthesia and NeuroDevelopmental

Assessment

- MASK Study Mayo Anesthesia Safety in Kids

Evidences Cliniques : last but not least…

Studio prospettivo multi-sito; semplice cieco; randomizzato Bambini: età gestazionale > 26s 60s ; seguito da 532 bambini Cura di ernie inguinali 2 gruppi: anestesia generale (n = 294) v/s spinale (n=238) Outcome primario:

Sviluppo neurocomportementael pre-scolario

Risultati all’età di 2 anni : Nessuna differenza significativa Risultati all’età di 5 anni: attesi per il 2018

Evidenze cliniche: last but not least…

Studio multicentrico Studio comparativo tra bambini fratelli Età: valutazione tra 8 ed i 15 anni (n=105 paia) Cura di ernia inguinale fino al 36 mese ; AG Effetti a lungo-termine dell’anestesia sulla funzione cognitiva

Risultati: QI identico tra le differenti paia differenze medie di 0.2 punti (-2.6 ; 2.9) differenze cliniche non significative

I genitori sono al corrente!!

Nessuna prova scientifica é disponibile per porre uncambiamento nella pratica in anestesia pediatrica

- Non é sempre possibile riportare ed analizzare una chirurgia o un testdiagnostico

- Non é etico rinunciare ad un’anestesia quando questa é necessaria;malgrado bisogna ancora definire cosa sia davvero necessario

- Richiamo alla prudenza e alla bilancia rischio/beneficio ma nonall’astensione.

Necessità di potenziare maggiori studi clinici

Nuova organizzazione: “Strategies Mitigating Anesthesia-RelatedneuroToxicity in Tots”

“EUROpean Safe Tots Anaesthesia Research”Web site: http://www.smarttots.org ;

https://www.esahq.org/research/research-groups/eurostar

Conclusione:

Web site: http://www.smarttots.org

Domande che restano in sospeso:

- La funzione cerebrale é molto complessa. Non può esserecompletamente misurata con un solo test cognitivo.

- Solo il sevoflurano! Altri medicamenti producono dei risultati simili?

- Gli effetti cambiano quando i medicamenti sono combinati?

- La neurotossicità aumenta con l’esposizione a lunga durata o con delleesposizioni multiple. È vero pure per i bambini?

- Lo sviluppo cerebrale si svolge durante tutta l’infanzia. Quali sono glieffetti dell’esposizione agli anestetici nei mesi e negli anni dopo?

Dr Yann BögliService d’AnesthésiologieCHUV – Lausanne

« L’anesthésie tout au long de la vie »4ème symposium du GIAL

24 septembre 2016

“…for there isnothing either goodor bad, but thinkingmakes it so.”

“…for there isnothing either goodor bad, but thinkingmakes it so.” “…il n’y a de bien et

de mal que selonl’opinion qu’on a. ”

“…il n’y a de bien etde mal que selonl’opinion qu’on a. ”W. Shakespeare ; Hamlet : acte 2, scène 2 ; 1601.