Anemie, Ipossiemia, Equilibrio Acido-base, Equilibrio Idro-elettrolitico

Giuseppe Marini: Patologia Generale - Prof.ssa Soranzo (aa.2009/2010) 1

patologia istologica Alterazione dell’equilibrio Idro Elettrolitico

L’acqua Corporea

C.a il 60% del peso corporeo è dovuto all’acqua: si tratta (in un maschio adulto) di 70 Kg tot di c.a 42 Kg. Questa percentuale varia con…

- età: nei neonati si arriva all’80%. Nell’anziano al contrario cala (40-50%) - struttura corporea: il tessuto adiposo è povero di acqua. Gli obesi avranno meno acqua % - sesso: a causa di progesterone ed estrogeni la donna ha

o più tessuto adiposo o meno massa muscolare (ricca d’acqua)

compartimenti intracellulare: 36% (del 60% di riferimento) comprende tutte le cellule, comprese quelle endoteliali,

del sangue…

extracellulare: 24% o a rapido scambio

intravascolare ⇒ plasma interstiziale p.d. ⇒ separato dal plasma soltanto dall’endotelio

o a lento scambio, per l’interposizione di epiteli o tessuti connettivi rispettivamente: trans cellulare ⇒ nelle cavità preformate (pleure): si ha una delimitazione epiteliale. sequestrata: nel tessuto connettivo, osseo… in tessuti densi.

Calcolo dei vari compartimenti Tramite diluizione: si utilizza un indicatore, cioè una sostanza scelta in base a determinate caratteristiche, in una certa quantità nota Q, da distribuirsi uniformemente nel volume V che ci interessa conoscere. Ovviamente poi il rapporto

(Q - x) C = V

La x corrisponde alla quantità della sostanza che viene persa durante l’esperimento…

Come si diceva, la sostanza deve… 1) distribuirsi rapidamente e uniformemente nell’ambiente (impiega c.a 2ore) 2) rimanere nel compartimento analizzato 3) non venir escreta o metabolizzata 4) non essere tossica 5) essere facile da misurare (prelievo di plasma p.es)

Alcuni compartimenti saranno misurati, altri calcolati. Le sostanze possono essere

1) VTOT : si utilizzano indicatori che oltrepassino la membrana plasmatica, generalmente ioni radioattivi: a. deuterio b. trizio c. antipirina

2) VPLASMATICO: la misura nel plasma dell’albumina marcata, o il Blue-Evans, un colorante che: a. non penetra nelle cellule b. si distribuisce nel giro di 10min lasciando il circolo con un tasso del 5% orario

3) VINTERSTIZIO : si usano sostanze che passino la membrana endoteliale, distribuendosi uniformemente e rapidamente tra plasma ed interstizio, consentendoci di misurare la somma di questi due. Per sottrazione da quello plasmatico si ottiene il volume interstiziale.

a. inulina b. saccarosio c. tiosolfato

4) VINTRACELLULARE : si ottiene per sottrazione


Gli elettroliti sono importanti per l’equilibrio osmotico. Le pompe ioniche sono in grado di interferire attivamente, determinando una distribuzione di ioni non omogenea:

interstizio & plasma: molto simili, l’Na+ è l’elemento più importante, seguito da Cl- e HCO3-

spazio intracellulare: povero di Na+ ma ricco di K+

Ogni giorno l’organismo andrebbe incontro alla perdita fisiologica di 2 -2,5 lt:

urine (1,5 lt. c.a) cute & ventilazione (700ml) sudore (variabile) feci (poca)

Il ripristino deve avvenire attraverso i cibi, le bevande, ed una piccola parte deriva dal metabolismo (p.es scissione dei grassi). Lo stesso discorso vale per gli elettroliti, che vengono ogni giorni persi e reintegrati. Lo scambio di metaboliti necessario alle cellule avviene a livello interstiziale;

capillari linfatici

Sono tubicini a fondo cieco presenti nello spazio interstiziale, delimitati da cellule endoteliali, prive di giunzioni strette, bensì giustapposte. Microfilamenti ancorati nello spazio interstiziale le mantengono in sede, e sono presenti valvole tese ad impedire il reflusso. Questi vasi si muovono ritmicamente grazie all’attività muscolare. Il 10-15% che non entra in circolo viene drenato da questi vasi, dove grazie alle valvole il liquido non può retrocedere, venendo trasportato fin nel dotto toracico e quindi nella cava.

PHYDR arteriolare

E’ approssimativa, e può variare molto in diversi distretti:

glomerulo renale: p.es si ha una filtrazione per cui si ha un grande sbilancio (PHYDR>PONC): 50mmHg intestino: il contrario, si ha ovviamente grande riassorbimento polmoni: PMEDIA 8mmHg (13 alla base, 3 all’apice), con funzione protettiva, per evitare edemi.

Volemia ed Osmolarità Il Plasma per primo è esposto a variazioni; l’analisi viene fatta in prima battuta sull’ambiente extracellulare, dove si ha quindi un controllo maggiore: sull’osmolarità: extracellularmente è determinata dall’Na, ovviamente. Nella regione antero ventrale del III ventricolo si trova la lamina terminalis, dove si situa l’organum vasculosum le cui cellule fanno da osmocettori; questo è uno degli organi circumventricolari: la BBB è disorganizzata. All’aumento dell’osmolarità (anche solo dell’1%) si ha un “raggrinzimento” che stimola l’invio di segnali al nucleo preottico mediano, e tramite questo ad elementi quali

o organo della sete

o SON e PVN ⇒ ADH (secreto per i 5/6 dal SON), precedentemente immagazzinato in vescicole

liquido↑ spazio extracellulare ↑

stiramento microfilamenti

apertura giustapposizioni

sequestro del liquido nei

linfatici


Ricordiamo in particolare due recettori dell’ADH:

V1a ⇒ muscolatura liscia vasale, da cui il ruolo vasale dell’ADH, nota appunto anche come vasopressina, ma ha anche azione centrale.

V2 ⇒ tubulo renale distale: ⊕AC (adenilato ciclasi) ⇒ cAMP↑ ⇒ PK ⇒ AQP2 ↑ Sappiamo che si tratta del riassorbimento dell’acqua facoltativa, riassorbita solo in caso di bisogno, grazie all’iperosmolarità dell’ambiente peritubulare.

Questa reazione può essere quindi indotta da (4): - osmolarità (organum vascolosum…) - volemia: le variazioni devono essere più marcate di quelle osmotiche - emozioni (tramite E e NE, pare..). - freddo & alcool (⇒ produzione di acqua metabolica) ruolo di controllo negativo sul rilascio

Condizioni patologiche legate all’ADH

Diabete Insipido E’ una condizione patologica data da ADH non prodotto o non funzionante: si ha poliuria e polidipsia. Ovviamente è una condizione totalmente diversa dal diabete mellito, può essere

- neurogeno: se ci sono problemi a carico di SON e PVN. - nefrogeno: incapacità di funzionare dell’ADH, nonostante una normale produzione

o condizioni congenite: correlate a mutazioni genetiche: del recettore: X correlata dell’AQP2: autosomica dominante

o condizioni acquisite patologie renali litio (danneggia il rene) …

SISADH: Sindrome da Inappropriata Sintesi di ADH Si avranno eccessi di recupero d’acqua. E’ il caso p.es di tumori secernenti.

§ Aumento della volemia

A livello di grossi vasi e cavità cardiache sono presenti i volocettori, che sono ovviamente recettori da stiramento, che mandano quindi opportuni segnali tonici.

Angiotensina (AT) volemia↓ ⇒ segnale↓ ⇒ interpretato come un calo volemico ⇒ centro vasomotore: ⊕simpatico ⇒ RAAS

Il simpatico provoca vasocostrizione periferica, soprattutto renale, a livello delle arteriole, che viene percepita dalle cellule juxta glomerulari, miociti secernenti renina: un enzima proteolitico..

1) muscolatura vasale ⇒ vasocostrizione 2) centro vasomotore ⇒ ⊕ simpatico 3) organo sub fornicale (sempre circumventricolare) ⇒ ⊕ centro della sete, SON e PVN 4) corticale surrenale ⇒ ⊕ aldosterone 5) tubulo prossimale ⇒ ⊕ assorbimento sodico 6) GFR↑ ⇒ feedback tubulo glomerulare ⇒ riassorbimento↑↑↑ . Questo tramite due meccanismi:

a. arteriola EFFErente glomerulare ⇒ vasocostrizione b. arteriola AFFerente glomerulare ⇒ prostacicline (vasodilatatori)


Aldosterone Sia la renina che l’aumento del potassio ne provocano il rilascio: si lega alle cellule del tubulo collettore distale, passando nel nucleo assieme al recettore, dove favorisce la codifica di proteine che mediano la sua funzione biologica:

prod. canali al sodio ⊕ Na/K ATPasi baso-laterale ⊕ H ATPasi delle cellule intercalate α

⇒ essendo mediate dalla sintesi, queste azioni si attuano nel giro di molte ore. Esiste anche la così detta fase rapida, cioè un’azione immediata, rapida dell’aldosterone, che nel giro di qualche minuto provoca un’apertura leggermente più prolungata di canali già esistenti e l’incremento d’attività della Na/K

Reazione all’Aumento della Volemia

1) ⊕ para-s ⇒ RAAS 2) dilatazione camere cardiache ⇒ PAN o ANP

a. costringe l’arteriola efferente e dilata l’afferente ⇒ renina ↓ b. corticale surrene ⇒ aldosterone ↓ c. sintesi di meccanismi bioregolatori comunque vasodilatatori in grado di incrementare la

perdita di sodio - dopamina - PGE2

⇒ diuresi, natriuresi. Infatti, pur aumentando la GFR, viene “sabotato” il feedback glomerulo tubulare grazie all’aumentato circolo nei vasa recta, che lava l’interstizio diminuendo così il riassorbimento (sempre su azione dell’ANP).

§ Alterazioni

Alcune alterazioni possono sfuggire all’equilibrio omeostatico:

1) nel rapporto organismo - ambiente: perdita / aggiunta di tali quantità di sali da non poter essere reintegrate senza assunzione esterna

a. disidratazioni b. iperidratazioni

2) alterazione di una o più forze che determinano la distribuzione di acqua nei compartimenti a. edemi

Disidratazioni Perdita patologica di acqua che può essere o meno accompagnata da perdita di sali.

La disidratazione può interessare tutti i compartimenti o più specificatamente l’ambiente extracellulare. Sono particolarmente serie in bambini, neonati ed anziani, e possono essere suddivise in:

ipotoniche: “natrium loss”. Oltre a perdere acqua si ha perdita di sali, sproporzionata a quella di acqua. La perdita di sodio lascia l’ambiente extracellulare ipotonico rispetto all’intracellulare. Si ha iper idratazione cellulare (l’acqua tende ad entrare nella cellula)

alterazioni renali come necrosi tubulare acuta ipoaldosteronimo (morbo di addison) ⇒ perdita renale di sodio (sproporzionato rispetto

alla perdita d’acqua) sudorazione o ustioni estese: per la sudorazione, solo se profusa (molto marcata) con

reintegrazione di sola acqua (con pochi elettroliti) diabete mellito I (giovanile) ⇒ corpi chetonici: acetone a parte (volatile), acetacetato e

a.idrossibutirrico sono filtrati a livello renale come sali di Na, il che porta ad una perdita di Sodio.

questo porterà a… emoconcentrazione: ematocrito ↑ iponatriemia mancanza di sete (osmocettori non stimolati) shock ipovolemico


ipertoniche: “water loss”. Interessa principalmente l’acqua, che viene persa in quantità non proporzionata (superiore) ai sali. L’ambiente extracellulare è ipertonico rispetto a quello intracellulare ⇒ perdita di acqua cellulare. Se la perdita è di piccole intensità si ha mantenimento di VCE e sofferenza cellulare.

mancata reintegrazione giornaliera, che può essere banale in adulti indipendenti, ma non altrettanto in neonati ed anziani.

aumentato fabbisogno poliuria: p.es nel diabete mellito II, avendosi glicosuria si ha disidratazione ipertonica.

Nel diabete insipido manca l’ADH. sofferenza soprattutto nervosa: convulsioni, stato soporoso, coma emoconcentrazione ⇒ ipernatriemia sete

isotoniche: sarà interessato principalmente l’ambiente extracellulare diarrea vomito

shock ipovolemico

Iperidratazioni

Ipotonica: assunzione eccessiva di acqua. Se il rene funziona si ha il ripristino progressivo alla normalità. Se invece si ha disfunzionalità renale si possono avere risvolti patologici, per cui l’ambiente extracellulare rimarrà ipotonico ⇒ l’acqua passerà consistentemente nelle cellule, al punto di generare edema intracellulare (e quindi ad aumento di peso)

emodiluizione iponatriemia danno cellulare globale: insufficienza multiorgano. La sofferenza

nervosa in particolare torna a generare gli effetti di cui sopra Ipertonica

soluzioni saline eccessivamente concentrate (bere acqua marina) iperaldosteronismo

disidratazione cellulare emodiluizione notevole sete

Isotonica: la situazione patologia eccessiva assunzione di liquidi isotonici

acquisizione di H2O / Na+ extracellulare, cellule piuttosto indifferenti

ipertensione ⇒ edema

Edema Accumulo di liquido in un determinato compartimento, che potrà essere extracellulare o intracellulare. Quella intracellulare può avvenire, causando danni cellulari, soprattutto in due casi:

1) iperidratazione ipotonica marcata 2) ipossia: Na/K ATPasi ⇒ Na+↑ , Ca2+↑ , fosfati ↑

Quello più comune e conosciuto è l’edema per accumulo di liquido interstiziale: è ovviamente dato dall’alterazione di una o più forze agenti a livello di riassorbimento / filtrazione a livello del microcircolo. Non si tratta di alterazioni endoteliali!

trasudato: è povero di proteine, testimonia l’integrità dell’endotelio e lo scompenso delle forze regolanti il flusso. E’ l’edema che di interessa ora

essudato: ricco di proteine, tipico delle reazioni infiammatorie; si ha una permeabilizzazione dell’endotelio.


Alterazioni delle forze 1) PHYDR arteriosa tanto elevata da mantenere l’efflusso anche a livello venulare:

a. vasodilatatori b. inibizione simpatica

2) PVENOSA↑ (iperemia passiva) a. ostruzioni b. CHD

3) PONC ↓ a. patologie epatiche che compromettano al sintesi di albumina b. albuminuria (sindrome nefrosica) c. ustioni estese che provocano perdita di plasma (⇒ proteine): disidratazione ipotonica d. denutrizione

4) compromissioni linfatiche: quel 15% che viene drenato dai linfatici si può accumulare a. occlusioni b. mal funzionamenti c. asportazioni

Non basta una leggera trasudazione per avere edema: i linfatici inizialmente compensano infatti, grazie alla pressione negativa ed al loro riassorbimento.

Effetti raggio di Korg ↑ ⇒ carenze di nutrizione cellulare

fibrosi: alla lunga si crea uno stimolo di proliferazione dei fibroblasti

acqua libera: l’acqua non risulta più imbrigliata tra le molecole di proteoglicani. Questo si può verificare con la prova della fossetta: premendo una zona edematosa, rilasciando il dito si dovrebbe vedere un certo avvallamento (fossetta), cosa che non può verificarsi in un essudato fibroso, o se l’edema è intracellulare.

Endotelio integro (trasudazione)

Causa Effetto

Pressione idrostatica

- Ritenzione idrica e sodica (VCE↑) - Compromissione del deflusso venoso

Aumento eccessivo della pressione idrostatica intracapillare.

Il riassorbimento è reso impossibile

- Vasodilatatori - Ipotono simpatico

Vasodilatazione, quindi aumento del flusso, quindi aumento della pressione idrostatica capillare

Pressione colloido osmotica

- Ipoalbuminemia - Ustioni

Riduzione della pressione colloido osmotica intracapillare

con conseguente mancato (o ridotto) riassorbimento di liquidi

Vasi linfatici

- Ostruzione linfatica (es. tumori, compressioni, ecc.) - Asportazione linfatica - Malfunzionamento vasi linfatici

Il liquido interstiziale non viene correttamente drenato e si

accumula


Nomenclatura dei Trasudati Diciamo che in generale, se l’edema interessa una specifica cavità preformata o tutto l’organismo assumerà nomi diversi… (7)

• tutto l’organismo ⇒ anasarca • cavità peritoneale ⇒ ascite • articolazioni ⇒ idrato • cavità pericardica ⇒ idropericardio • cavità pleurica ⇒ idrotorace • tonaca vaginale del testicolo ⇒ idrocele • ventricoli cerebrali ⇒ idrocefalo

Tipi ed Origini di edema 1) da iperemia passiva: differentemente da quella attiva (vasodilatazione metabolismo dipendente),

quella passiva è dovuta ad ostruzione venosa

2) da ostruzione linfatica: sia locale che distrettuale.

a. elefantiasi: in questa condizione c’è un’invasione da parte di un parassita, un ematode (fam. Wukereria Bantrofi) di tipo filiforme. L’infezione avviene tipicamente tramite una zanzara. Il parassita va dunque a localizzarsi preferenzialmente sui linfatici inguinali, scatenando una risposta infiammatoria, che porta ad linfangite, con vera e propria occlusione linfatica sia per le cellule infiammatorie che per via del parassita, che è molto grande

⇒ edema ad arti inferiori e genitali esterni; ci sono diverse fasi della malattia a gravità ingravescente:. tardivamente si ha una ipercheratosi con deposito di connettivo fibroso nel derma e nel sottocutaneo, che porta ad un inspessimento della cute che pare simile alla zampa di un elefante, da cui il termine “elefantiasi”.

b. asportazione di linfatici: condizione molto frequente nell’adenocarcinoma della mammella. Questo può portare ad un edema dal lato corrispondente, che porta l’arto interessato ad una cute a buccia d’arancia.

c. ridotta attività muscolare: l’attività contrattile ritmica dei linfatici è sostenuta dai muscoli. Questo si potrà tradurre in edemi più o meno marcati.

d. alterazioni congenite: tipicamente degli arti inferiori

3) cerebrale: distrettuale per definizione. E’ importante sia per l’organo che colpisce, sia perché avviene all’interno di un contenitore rigido, il che comporta danni da compressione, spesso sono peggiori di quelli che hanno provocato l’edema.

a. vasogenico: colpisce prevalentemente i vasi ovviamente, è associato a patologie con componenti infiammatorie, dove si ha un aumento della permeabilità con formazione di essudato che interessa prevalentemente la sostanza bianca che va a comprimere quella grigia.

b. citotossico: interessa prevalentemente la sostanza grigia (le cellule): è un edema cellulare. Sappiamo che questo tipo di edema può derivare da ipossia o iperidratazione ipotonica; nel caso dell’ipossia è coinvolto anche l’endotelio ovviamente.

c. idrocefalo: liquido cerebrospinale↑ (cavità ventricolari). Sappiamo che nei ventricoli si forma il liquido cerebrospinale, accolto poi nella zona subaracnoidea, cui accede attraverso il forame di Magendie (centrale) e quelli di Luschka (laterali). Si può avere idrocefalo per

- eccessiva produzione - ostruzione delle vie di reflusso ⇒ PHYDR↑ ⇒ trasudazione di liquido

(aree peri-ventricolari)

PHYDR↑ trasudato sofferenza ischemica tissutale

permeabilità endoteliale↑

passaggio di proteine

(essudato)


4) polmonare: è spesso distrettuale, ma non sempre. La Pressione capillare nei polmoni è di c.a 8mmHg di media (24-4 / basi-apici). Bisogna tenere presente:

• attività linfatica: a livello polmonare è molto versatile ed efficace, tanto che può spingersi fino a - 24-30mmHg ⇒ in caso di necessità l’attività dei capillari alveolari aumenta efficacemente

• rifornimento di O2: le cellule a questo livello si riforniscono direttamente dall’aria

• surfattante: ha la capacità di inibire passaggio di liquido dall’alveolo al vaso e viceversa.

⇒ Normalmente nel settore interstiziale intra alveolare il surfattante e i linfatici impediscono l’edema. Ci sono fondamentalmente due tipi di edemi polmonari…

a. emodinamico/idrodinamico Questo tipo di edema è acuto, senza intervento il soggetto va incontro a morte per soffocamento, espellendo liquido schiumoso (surfattante) ma rosato (globuli rossi). Il processo può essere anche molto lento, quasi cronico: se l’edema rimane confinato nello spazio interstiziale. Se perdura nel tempo però ci sarà un’attivazione fibroblastica con produzione di connettivo; si andrò incontro ad una fibrosi interstiziale, che influirà sulla compliance del polmone.

- PHYDR nei capillari ↑ ⇒ trasudato nello spazio interstiziale che negli alveoli è molto ridotto, quasi virtuale: troverà spazio nelle diramazioni dei vasi e dei bronchioli (stiamo parlando di una condizione in cui siamo già oltre le capacità di drenaggio linfatico).

- Saturazione degli spazi ⇒ trasudato alveolare ⇒ problemi di ossigenazione (cellule della membrana respiratoria) ⇒ aumento di permeabilità ⇒ passaggio di proteine e globuli rossi negli alveoli: inizialmente il trasudato è nello spazio interstiziale, poi sfondando l’epitelio si riversa nell’alveolo peggiorando la situazione e creando un circolo vizioso.

- Dispnea ⇒ paura ⇒ ⊕ simpatico ⇒ flusso↑ Peggiora ulteriormente la situazione.

L’aumento di PHYDR polmonare può essere dovuto a… insufficienze ventricolari sinistre

- volume ↑↑ (insufficienza aortica con reflusso p.es) - pressione ↑↑ (stenosi aortica) - ischemia miocardica - miocardite - sostanze tossiche - alterazioni del ritmo (fibrillazioni, tachiaritmie…)

stenosi mitralica trombi occludenti a livello atriale stenosi all’origine delle polmonari

b. tossico: si verifica quando c’è un’aggressione diretta alla membrana respiratoria. Questo provoca direttamente un essudato nell’alveolo.

• dall’esterno: inalazione di anidride solforosa, rigurgiti gastrici… • dall’interno: mediatori dell’infiammazione, CID…

Sindrome da distress respiratorio nell’adulto il danno alla membrana fa si che nell’alveolo si riversino cellule infiammatorie, proteine, detriti derivanti dal danno cellulare dei pneumociti I in particolare. Oltre a questo c’è anche fibrina, così che si va a formare una sostanza definita membrana ialina, che contiene quindi vari detriti cellulari e fibrina. Questa situazione degenera poi tramite la proliferazione dei pneumociti II, associata a produzione collagenosa (fibroblasti) creando una fibrosi che ostacola molto la ventilazione.


5) Edema Generale: coinvolge, bene o male, sempre e comunque il rene, direttamente o indirettamente.

a. Edema renale compromissione della filtrazione glomerulare

porta ovviamente a ritenzione di liquidi, come nel caso della glomerulonefrite post streptococcica acuta. E’ una condizione in cui c’è l’arrivo delle cellule infiammatorie, la proliferazione delle cellule endoteliali e anche delle cellule mesangiali. Già i capillari hanno un lume molto piccolo, inoltre questo accumulo cellulare compromette le capacità di filtrazione. Questo può essere associato al deposito degli immunocomplessi1 dovuti alla malattia, che innesca un processo infiammatorio generalizzato che nel rene genera delle complicanze.

stenosi dell’arteria renale si crea una fittizia riduzione di VCE, per quanto riguarda il rene, che attiva il RAAS ⇒ renina ↑ . L’aumento di VCE porta quindi all’edema generalizzato.

sindrome nefrosica in questa sindrome c’è una alterazione ultrastrutturale della membrana basale del glomerulo. Questa alterazione consente (se di piccola entità) il passaggio dell’albumina nelle urine. Difatti in questa sindrome si ha ipoalbuminemia, albuminuria, edema generalizzato e dislipidemia (aumento di lipidi nel sangue). Questo ovviamente porta ad un calo della pressione osmotica, che aumenterà il trasudato interstiziale dell’organismo. Edema generalizzato. Questo porta al “ciclo della morte”, dove c’è sempre più liquido, ma che non è circolante, e continuerà ad alimentare l’edema. Finché il danno è piccolo si perde solo albumina, se peggiora si ha anche perdita di γ globuline, che porta ad una peggiore condizione del paziente.

b. edema cardiogeno insufficienza sinistra:

- gittata↓⇒ PHYDR↓ barocettori centro vasomotore ⇒ ⊕ simpatico ⇒ vasocostrizione periferica e renale ⇒ RAAS ⇒ ADH↑ Questo è sicuramente l’evento principale che giustifica l’edema generalizzato in corso di insufficienza ventricolare sinistra.

- vasocostrizione venosa, che porta ad un aumentato ritorno venoso, che non può essere smaltito da un cuore già insufficiente ⇒ PVENOSA↑ ⇒ PHYDR microcircolo↑ ⇒ ritenzione / edema generale

- PHYDR polmonare↑ ⇒ edema polmonare

c. edema epatico: si può avere in diverse circostanze. Il fegato è responsabile della sintesi delle proteine plasmatiche, in particolare dell’albumina, che è determinante nei confronti della PONCOTICA. Ci sono numerosissime patologie

cirrosi si ha il completo sovvertimento della struttura del fegato. In questo contesto si ha steatosi, nonché fibrosi, che va a comprimere i lobi. Questa forse è la componente più dannosa. Si ha anche alterazione del sistema vascolare, dove la vena centro lobulare può essere assente o schiacciata contro i limiti del lobulo. E’ una situazione irreversibile.

In una situazione normale nel lobulo si riversa il sangue derivante dalle arterie epatiche (alta pressione) e il sangue dalla vena porta. Si può quasi dire che il sangue derivante dalla arteria epatica faccia quasi da risucchio, traino per la vena porta. Nella cirrosi però gli sfinteri non funzionano: la vena porta è compressa dal connettivo fibroso, e la situazione è molto cambiata: dai rami dell’arteria epatica il sangue fluisce e si accumula nelle zone sinusoidali; la vena porta non può così scaricare sia per la presenza di sangue accumulato, sia per la fibrosi ⇒ ipertensione portale, solo in parte responsabile della trasudazione e della formazione del liquido ascitico.

1 Questi andrebbero ad accumularsi a livello di humps, cioè degli accumulo gobbiformi a livello della parete del

glomerulo.


In parte perché la vena porta ha dei collaterali a vari livelli (gastrica esofaga azygos, plessi emorroidari, vene ombelicali: caput medusae)

Il risultato è prima un’ascite poi un’ansarca:

a. la compressione fibrosa compromette la funzionalità capillare, così che il trasudato passa in peritoneo trapassando la capsula epatica. Quindi si ha un accumulo di un liquido detto ascitico (anche > 10 litri)

b. diminuzione dell’albumina ⇒ PONC↓ ⇒ edema generalizzato ⇒ RAAS

presenza d’albumina nel liquido ascitico: i sinusoidi epatici sono infatti fenestrati e lasciano normalmente passare l’albumina, recuperata fisiologicamente dal linfatico…

capacità di produzione epatica iperefficacia di ADH e Aldosterone, normalmente smaltiti dal

fegato.

d. Malnutrizione ancora una volta viene ad essere compromessa la pressione colloido osmotica. In un soggetto mal nutrito inoltre questo è facile perché la consunzione del tessuto adiposo lascia un connettivo lasso, facilmente soggetto ad edema

e. Edema Idiopatico colpisce tipicamente le donne in periodo premestruale, con aumento di peso. Non si consoce bene la causa, si pensa ad…

alterazioni della capacità di ritenzione dell’Na+ da parte del rene albuminuria aumentato catabolismo dell’albumina

f. Edema Gravidico in gravidanza, può rientrare nella norma, se modesto: per necessità organiche c’è un aumentata ritenzione idrica (c’è bisogno del liquido amniotico p.es…). Anche se contenuta può esserci una perdita di albumina, nonché una compressione delle iliache da parte dell’utero, che possono giustificare un moderato edema agli arti inferiori. Ovviamente ci sono gli eccessi, come nella preeclampsia: una situazione di tossicità gravidica, con aumento marcato della PARTERIORSA, ed importante albuminuria. Se c’è un aumento di PHYDR in gravidanza infatti la paziente viene attentamente monitorata: arrivati alla eclamspia (superata la fase di “pre”) si può avere anche coma.

g. Edema da Altitudine se ne riparlerà, comunque si verifica raggiungendo alte quote senza aver preparato precedentemente l’organismo. Inizialmente si hanno fastidi (mal di testa, confusione…) e si può arrivare quindi all’edema polmonare e cerebrale.

polmonare: vasocostrizione ipossica ⇒ PHYDR polmonare↑ cerebrale: PO2↓ ⇒ aumento ipossico della permeabilità.

Quando cominciano i sentori di edema polmonare bisogna immediatamente farsi portare ad inferiori altitudine


Shock

Condizione patologica in cui si abbia ipoperfusione tissutale, che se protratta nel tempo porta ad alterazioni delle funzioni cellulari fino alla morte cellulare, quindi insufficienza d’organo e morte dell’individuo.

L’ipoperfusione è dovuta ovviamente alla caduta della pressione arteriosa, che può essere legata o ad

alterazione della pompa cardiaca a. infarto b. aritmia c. tamponamento cardiaco

ipovolemia: VCE↓ a. emorragia (shock traumatico) b. disidratazione c. massiccio reclutamento edematoso (asciti da decine di litri p.es)

vasodilatazione non compensata

Spesso lo shock si sviluppa in eventi acuti in modo piuttosto rapido. Diciamo che p.es un infarto cardiaco o un’emorragia consistente >30% che avvenga in modo rapida, la morte può incorrere prima dell’ora. Non è sempre così, a volte l’evoluzione è più lenta, con un maggior tempo per intervenire.

Stadi dello Shock Lo shock dev’essere inteso come un evento progressivo, che una volta innescato si sviluppa: se in una prima fase in cui non è ancora vero e proprio shock, una volta ingranato, senza intervento esterno il processo si evolve in modo drammatico. Da un certo momento in poi non si può nemmeno intervenire; si attraversano diversi stadi (p.es nello shock ipovolemico):

I. ipotensione compensata: se l’organismo ne ha il tempo, attiva i meccanismi omeostatici. (simpatico2, RAAS, ADH). Se non avviene troppo rapidamente, questa fase si può risolvere autonomamente grazie ai meccanismi fisiologici si omeostasi.

II. ipoperfusione tissutale: è l’inizio vero dello shock. In questo stadio le cellule iniziano a risentire della scarsa disponibilità di ossigeno. Si ha quindi metabolismo lattacido ⇒ acidosi lattica. Questo è vero in tutti i tipi di shock. Il rallentamento del circolo porta a vasodilatazione arteriolare metabolismo dipendente, fino a portare ad una dilatazione arteriolare cronica, a fronte di una venulocostrizione (dovuta all’attivazione simpatica), che provoca in ultima analisi iperemia passiva. Da qui inizia la sofferenza cellulare.

Senza intervento si arriva al danno e morte cellulare.

III. danno irreversibile cellulare: dopo un certo punto non si torna più indietro. Quando la cellula va in necrosi si arriva alla infiammazione, che segnala il fatto di essere in una fase tardiva. In questa fase si ha la liberazione di sostanze che possono provocare danni a distanza, come la liberazione di sostanze pancreatiche con effetti negativi sul cuore. In questa fase tutti i tipi di shock possono sussistere contemporaneamente.

Spesso l’evoluzione è talmente rapida che questi stadi non sono nemmeno individuabili, senza contare che organi più sensibili possono trovarsi in stadi più avanzati di altri e viceversa.

2 vasocostrizione periferica, che interessa prevalentemente cute, muscoli, distretto splancnico… c’è infatti la necessità

di mantenere l’irrorazione di cuore e cervello per il mantenimento di una pressione sufficiente, anche diminuendo così la PHYDR nel microcircolo. Il paziente sarà pallido, freddo, sudato (adrenalina..), tachicardico…Questo ovviamente non vale per lo shock vasodilatativo.


Tipi di shock 1) embolia polmonare massiva: si ha (per forza di cose) un minor riempimento cardiaco sinistro

⇒ compromissione della gittata cardiaca

2) pneumotorace ipertensivo: si ha aria nella cavità pleurica. Il danno che porti a questa evenienza porta a shock nel caso in cui l’aria non riesca più a fuoriuscire (con un effetto a “valvola”), definendosi, appunto “ipertensivo”: in questo caso di ha compressione delle vene cave.

3) shock traumatico: in questo caso il recupero tramite meccanismi omeostatici è particolarmente difficoltoso, perché il dolore inibisce il centro vasomotore.

4) aneurisma dissecante dell’aorta: si ha l’infiltrazione di sangue nello spessore della parerete dell’aorta. Questo oltre a sottrarre sangue dal circolo principale, può portare ad una riduzione del lume arterioso.

5) shock cardiogeno: ovviamente sono sempre le stesse situazioni: infarti, aritmie, tamponamenti… l’inefficienza della pompa porta ad una minor gittata, e quindi una diminuita perfusione.

6) shock neurogeno: lesioni a carico cerebrale o midollare, o l’anestesia profonda, o ancora l’uso di farmaci anti adrenergici. In altre parole in caso di compromissione dell’attività del simpatico: vasodilatazione e quindi reclutamento di sangue in periferia. In questo caso non si ha la tipica risposta simpatica ovviamente: il paziente avrà la pelle rosata, calda…

a. feocromocitoma: tumore della gh. surrenale. Si ha una grande produzione noradrenergica, con una vasocostrizione tale da essere inaccettabile dalle cellule.

7) shock anafilattico: può avvenire in un individuo ipersensibile nei confronti di un determinato Ag ovviamente. Si ha iperproduzione di IgE che si trovano già legati sulla superficie delle mastocellule. La reazione sarà PAZZSESCA: l’Ag si legherà alle IgE, determinando la degranulazione di questi elementi cellulari. L’istamina in particolare genererà aumento di permeabilità vascolare e vasodilatazione, con conseguente formazione di essudato.

8) shock ipossico: se ne parlerà diffusamente. L’ipossia è inevitabile in corso di shock, ma può anche esserne causa. Comunque è un evento fortemente associato, con conseguente danno tissutale.

a. ipossia ipossica (PO2↓)

b. ipossia istotossica: avvelenamento mitocondriale: la cellula pur avendolo non può utilizzare l’O2.

9) shock settico: si verifica quando si ha infezione batterica, sostanzialmente. E’ causato da detriti batterici, l’LPS in primis. Si ha stimolazione dei mastociti e dei macrofagi alla produzione di TNFα ⇒ cascata dell’infiammazione, con produzione di citochine come le interleuchine. Si ha una tempesta di mediatori dell’infiammazione, che vanno ad agire a livello di…

a. permeabilità vascolare

b. vasodilatazione

c. ⊕ sist. macromolecolari circolatori (complemento & coagulazione ⇒ CID)

d. fattori deprimenti l’attività cardiaca

e. risposta sistemica (febbre, proteine della fase acuta: IL-6/8, NO)


Equilibrio A/B

Il pH del sangue arterioso è normalmente 7.4 ± 0,04. Queste minime oscillazioni sono dovute alle secrezioni alcaline e acide di pancreas e stomaco. I valori limite compatibili con la vita sono tra 6,8 e 8 (+/- 0,6).

In una dieta normale (non vegetariana) c’è una produzione di acidi superiore a quelle delle basi, che possono essere

• volatili: la CO2 metabolica si comporta come se fosse un acido • fissi: p.es gli acidi chetonici che si producono in emergenza, come il lattato

Meccanismi Fisiologici per mantenere l’equilibrio A/B

1) tamponi chimici: minimizzano la variazione di pH in seguito all’aggiunta di A e B. Ovviamente l’intervento di questi sistemi è immediata

2) tamponi fisiologici a. renale b. respiratorio

§ tamponi chimici

Per essere efficaci devono avere un pK compreso tra 6,4 - 8 • tampone bicarbonato • tampone osseo • tampone fosfato: sarà particolarmente importante a livello cellulare • proteine: sappiamo che sono sostanze anfotere, a pH fisiologico in

particolare si comportano come anioni.. l’Hb è importantissima come tampone a livello dei globuli rossi

tampone fosfato pK = 6.8. Sulla carta sarebbe ottimo, ma le scarse concentrazioni extracellulari dello ione lo rendono poco influente a livello plasmatico; molto di più a livello intracellulare

Proteine Plasmatiche pK = 7 c.a. Sono un buon tampone, da questo punto di vista, soprattutto l’albumina. A livello di globuli rossi è importantissima l’Hb, che varia il suo comportamento nel caso sia o meno ossigenata:

Hb ⇒ si comporta da acido debole; tende a legare ioni H+

HbO2 ⇒ si comporta da acido forte, cioè cedere ioni H+

questo diverso comportamento è cruciale, fisiologicamente parlando.

tampone bicarbonato pK = 6,1. E’ sicuramente il tampone più importante dell’organismo. Questo lo pone teoricamente fuori dal range ideale, ma è comunque il migliore:

- molto disponibile (CO2 e H2O sono continuamente prodotte) - è un sistema aperto: cioè uno dei due componenti può essere allontanato

modificando l’equilibrio della reazione. Risulta infatti influenzabile fisiologicamente tramite rene e polmone.

Secondo il principio isoidrico i tamponi ovviamente reagiscono tutti contemporaneamente e immediatamente, ciascuno secondo le proprie possibilità.

§

Henderson Hasselback E’ una reazione generale che si sfrutta per valutare in particolare l’operato del tampone bicarbonato

HCO3- pH = pK + log

PCO2

L’acido carbonico si trova in equilibrio nel plasma con la CO2 disciolta fisicamente, che secondo la legge di Henry è direttamente proporzionale alla PCO2 corretta per il coefficiente di solubilità ([CO2]d).


La reazione è riscrivibile quindi come

HCO3-

pH = 6,1 + log [CO2]d

Per un fisiologo questo vuol dire rene/polmone.

Sussiste una relazione tra H+, Albumina e Ca2+, dal momento che l’azione tamponante della proteina avviene con il rilascio di un Ca2+, e viceversa:

H+ + Albumina ⇒ HAlbumina + Ca2+

Le reazioni all’interno del globulo rosso avvengono ad una velocità soddisfacente grazie alla presenza dell’anidrasi carbonica: la CO2 prodotta nei tessuti verrà così trasportata

- disciolta fisicamente nel plasma (10%) - bicarbonato (60%): reagendo con l’acqua (lentamente) e formando acido

carbonico, che libera i suoi H+ che vengono tamponati prontamente - Hb (30%): all’interno del globulo rosso, dove si trova l’anidrasi carbonica, che

catalizza la reazione tra acqua + CO2 ⇒ a.carbonico. In questo frangente lo ione H+ che deriva da tale reazione viene captato dall’Hb, che ha perso l’O2 e ed è in grado di legare la CO2.

Nb: l’HCO3- che viene quindi rilasciata dalla reazione passa poi nel plasma scambiandosi con Cl-,

per equilibrare le cariche. §

Respirazione E’ in grado di generare il compenso polmonare, tramite la stimolazione di chemocettori centrali da parte della PCO2. E’ un intervento che richiede qualche minuto. Si ha PCO2↓ ⇒ pH ↑ e viceversa

§ Rene

Il suo intervento è relegato in una dinamica di giorni, attraverso meccanismi quale:

1) riassorbimento di bicarbonato Filtra normalmente attraverso il glomerulo e si trova quindi nel tubulo, dove è presente una anidrasi carbonica (AC): quello che succede è che a livello del tubulo prossimale l’Na+ viene riassorbito in scambio con l’H+, che viene rilasciato nel tubulo. A questo punto l’azione dell’AC genera da HCO3

- e H+ ⇒ H2O e CO2. Questo fa si che per ogni H+ secreto c’è un riassorbimento di CO2 che genererà bicarbonato consumando un altro H+. Più disponibilità di CO2 c’è, maggiore sarà il riassorbimento del carbonato. Questo evita che avvenga una acidificazione delle urine.

2) Tampone Fosfato Avviene a livello del tubulo distale collettore. Se il riassorbimento del bicarbonato è avvenuto il più possibile e resta H+ disponibile. Il pH delle urine può scendere solo fino a 4.5, in quanto è il valore massimo fino al quale le pompe riescono ad aggiungere ioni H+. Per impedire questo esistono dei tamponi a livello delle urine. In particolare si individuano a questo livello due tipi di cellule, tra cui le cellule intercalate α ⇒ pompa H+ ATPasi stimolata dall’aldosterone. Anche in queste cellule è disponibile l’AC, ed avvengono le reazioni tra CO2, H2O e HCO3

-. Gli ioni H+ ottenuti dall’azione dell’AC a partire dalla CO2 vengono così espulsi e si combinano quindi con l’NaHPO4

2- generando NaH2PO4. Il bicarbonato così ottenuto è di nuova sintesi, non è di riassorbimento come nel tubulo prossimale. Questo fa si che possa andare ad influire attivamente sulla riserva alcalina. Si ottiene quindi una acidificazione tamponabile3 delle urine, grazie alla presenza del fosfato.

3) Tampone Ammoniaca Per opera dell’enzima glutaminasi sulla glutammina si ha la formazione dell’ammoniaca a livello delle cellule del tubulo prossimale. Questa si combina nel tubulo con l’H+ generando ioni ammonio, il tubulo è ad essi permeabile fino ad arrivare alla porzione distale, dove avverrà il suo intrappolamento.

3 infatti l’acidificazione così ottenuta può essere titolata con NaOH, grazie alla pKa del tampone fosfato.


Nell’equilibrio della reazione (NH3 + H+ ⇒ NH4) nelle fasi terminali del tubulo si ha la sottrazione di NH3 dall’interstizio che entra nel tubulo secondo gradiente, grazie all’azione delle cellule intercalate che forniscono H+. Questo fa si che nonostante il pK sfavorevole dell’ammoniaca (c.a 9), la reazione sia spostata dall’intrappolamento dello ione ammonio in senso utile al tamponamento delle urine. Inoltre, essendo la glutammina disponibile quanto si vuole (deriva dal nomale metabolismo muscolare), è un tampone inducibile e virtualmente infinito, è cioè attivo a seconda delle necessità dell’organismo.

§

Alterazioni dell’equilibrio A/B Tecnicamente si parla di acidemia o alcalinemia quando si è al di fuori dei limiti accettabili di pH (< 7,35), mentre se le variazioni rientrano ancora nella norma ma sono compensate, si ha quasi un set point spostato e mantenuto, si ha alcalosi e acidosi.

Alterazioni Respiratorie 1) acidosi: PCO2↑

a. ipoventilazione: dipende da meccanica respiratoria e centri del respiro a livello bulbare.

b. riduzione degli scambi alveolari: in patologie polmonari, edema polmonare… c. ostruzione delle vie aeree

tamponi non bicarbonato: se il problema è respiratorio, evidentemente il paziente non può aumentare la ventilazione, quindi per ripristinare il pH (o meglio, evitare brusche variazioni) si agirà al numeratore dell’eq. di H.Hasselback grazie al tampone Hb, che è in grado di rilasciare bicarbonato. Questo a breve termine. Poi se il quadro non cessa, entrerà in campo il rene nella regolazione a lungo termine.

rene: incremento di bicarbonato grazie all’alta disponibilità di CO2.

Gli effetti negativi di un’acidosi di questo tipo si riflettono soprattutto su

cervello: la CO2 è un potente vasodilatatore, e si rischiano situazioni edematose cuore

2) Alcalosi: PCO2↓ Ovviamente può dipendere da eventi metabolici, ma considerando solo il sistema respiratorio si parla di iperventilazione, che elimina troppa CO2

a. influenze sul SNC (meningiti, …) b. ormoni c. farmaci (salicilati, paraldeide…) d. origine psicogena e. ipossiemia e stimolo dei chemocettori periferici

tamponi non fosfati: come al solito sono la prima linea d’azione rene: ci sarà meno H+ disponibile della norma: non si recupera tutto il

bicarbonato, inoltre le cellule intercalate β eliminano bicarbonati.

Effetti negativi…

SN: Il tampone albumina in particolare consuma il calcio, aumentando l’eccitabilità delle membrane, e determinando contrazioni tetaniche


Acidosi Metabolica o non respiratoria 1) ↑acidi fissi endogeni, cioè di produzione dell’organismo

a. diabete mellito I (giovanile o insulino dipendente), di tipo autoimmune. L’insulina normalmente esercita una funzione di controllo sulle cellule α del pancreas condizionando la produzione di glucagone: mancando l’insulina si perde questo controllo e il glucagone va alle stelle. Quest’ormone..

- ⊕ lipolisi: favorisce il distacco degli a.grassi dai trigliceridi depositati ⇒ NEFA↑ - ⊕ gluconeogenesi: viene sottratto ossalacetato a Krebs - ⊕ β ossidazione degli a.grassi: perché avvenga la β ossidazione, l’ACoA deve

passare dal citoplasma al mitocondrio, grazie alla carnitina acil trasferasi. L’attività di questa è normalmente regolata dal malonil CoA, down-regolato dal glucagone.

Quello che succede però, è che l’ACoA che si ottiene incontra un ciclo di Krebs rallentato dalla sottrazione di ossalacetato. Si finisce quindi a produrre a.acetacetico, acetone e quindi dell’acido β idrossi butirrico, cioè corpi chetonici.

b. acidosi lattica: ovviamente si ha nelle situazioni in cui il normale meccanismo NAD dipendente della catena respiratoria ed il ciclo di Krebs vengano inibiti o bloccati: in carenza di ossigeno o in stati di intossicazione. In questa situazione si ha aumento del rapporto NADH/NAD e l’utilizzo alternativo del piruvato nel meccanismo lattacido per produrre comunque energia. Ci sono due tipi di acidosi lattica:

di tipo A: scarsa disponibilità d’O2 dei tessuti dovuta p.es a ipoperfusione, intossicazione da CO, iperlavoro muscolare.

di tipo B: si innesca il metabolismo lattacido a prescindere dalla disponibilità di ossigeno, dovuta ad intossicazioni p.es da cianuro, che blocca la catena respiratoria.

- glicogenosi ereditarie: iperproduzione di piruvato che non riesce ad essere completamente smaltito dal ciclo di Krebs.

- leucemie: si ha sempre anemia, così che le cellule leucemiche finiscono per entrare in metabolismo lattacido.

c. digiuno: venendo a mancare l’apporto di carboidrati l’organismo ricorre agli acidi grassi, che non possono alimentare la gluconeogenesi, ma vengono sfruttati sempre per produrre corpi chetonici. Anche il cervello li utilizzerà, in questa circostanza, mentre nel diabete, essendo avulso dal controllo dell’insulina, il cervello riesce comunque ad utilizzare il glucosio. Questo meccanismo s’innesca nell’adulto in un digiuno prolungato, mentre nel neonato anche nelle pause tra i pasti.

2) ↑acidi esogeni a. acido salicilico: che abbiamo già visto, provoca anche iperventilazione b. metanolo: dal suo metabolismo4 si forma l’acido formico, che è realmente tossico, andando

ad inibire la catena respiratoria. Inoltre ha come bersaglio privilegiato il nervo ottico, portando a cecità.

c. glicoletilenico: tipicamente l’antigelo. Porta alla formazione di acido glicolico ed ossalico. acido glicolico provoca acidosi acido ossalico: è tossico per il SN, tanto da portare potenzialmente al coma, crea

anche gravi problemi cardiaci e soprattutto renali, con deposito di sali di ossalato di calcio.

3) ↓ eliminazione di acidi

4 l’alcool DH è il primo enzima che interviene nelle vie metaboliche che interessano tutti e tre gli alcool: etilico, metilico,

etilenico.


4) perdita di basi 5) Acidosi Renale

Acidosi Uremica: si ha quando lo ione H non viene tamponato a sufficienza in quanto si ha una lesione glomerulare che porta a meno nefroni a soddisfare le esigenze dell’organismo. In un solo glomerulo l’ammoniaca secreta non basta per tamponare l’acidità, e non si riescono più a secernere ioni H+

Acidosi Tubulare: a livello del tubulo prossimale avviene il riassorbimento della maggior parte degli elementi (aa, glucosio, proteine…). Nella porzione distale si ha invece principalmente il processo di acidificazione. Alterazioni tubulari che portano ad acidosi:

a. tubulo distale (I tipo) viene compromessa la H ATPasi. Viene meno la secrezione di ioni H, e quindi anche l’acidificazione delle urine, che hanno pH basico. Entra in gioco in questo contesto anche il tampone osseo5, che proprio nelle tubulari va incontro a dissoluzione, con liberazione di Ca2+, fosfato… che potranno essere rilevati nelle urine. I sali di fosfato di calcio sono favoriti a precipitare dall’ambiente acido e dall’alta concentrazione: si hanno quindi precipitati di fosfati di calcio sia livello di parenchima (nefrocalcinosi) che la formazione di calcoli (nefrolitiasi)

b. tubulo prossimale (II tipo) L’elemento di interesse è il bicarbonato, che ha un livello soglia di riassorbimento di 26mEq/l, che è il massimo che in genere si può trovare nel sangue (25 ± 1mEq/l), in quanto il surplus viene eliminato (normalmente non si ha bicarbonato nelle urine). Il danno tubulare che avviene in questo caso porta il livello soglia a 17 mEq/l; L’attivazione del tampone osseo però, in questa situazione non genera gli stessi fenomeni, in quanto il Ca2+ si associa ad altri elementi (AA, citrato..) e non si hanno precipitazioni di sali di calcio, per cui ci si differenzia dal I tipo. Ci saranno comunque problemi ossei dovuti all’insufficienza renale, infatti viene a mancare l’azione della α2-idrossilasi (attivante la vit.D), con una compromissione nell’assorbimento intestinale di Calcio e Fosfati, dinamica che conduce ad osteoporosi, e rachitismo (bambino) o osteomalacia (adulto).

c. via di mezzo tra i due tipi d. tubulo distale (tipo IV) - ipoaldosteronismo

Non sussiste per un problema funzionale, ma perché non viene prodotto aldosterone: viene meno lo scambio Na/K, Na/H. Questo comporta un aumento di K e di H (ipercaliemia e acidosi), che come si sa sono molto legate. La potassiemia è critica per l’organismo: in condizioni di iperpotassiemia questo entra nella cellula scambiandosi con l’H+ pHCELL↑ (alcalosi cellulare) ⇒ glutaminasi ⇒ NH3↓ ⇒ pHURINE↓ pHSIST↓ (acidosi)

6) Acidosi Diarroica: sussiste per perdita di HCO3-, e solo se l’episodio è acuto.

5 può intervenire per

- scambio semplice: nella matrice dell’osso si trovano chiusi in un guscio acquoso i cristalli di idrossiapatite. Gli ioni in causa sono quelli di questa capsula

- dissoluzione dell’osso: si ha assottigliamento dell’osso con rilascio di ioni; può avvenire direttamente dall’osso o per azione degli osteoclasti.


Risposta all’acidosi metabolica Nel corso di acidosi metabolica l’organismo deve tamponare queste grandi variazioni, fino anche ad attivare il tampone osseo. Un ruolo chiave ce l’ha il tampone bicarbonato, che si avvale anche del compenso respiratorio (entro 10min), che tende ad eliminare l’eccesso di CO2. Il rene interviene tramite il riassorbimento di bicarbonato, ma che agisce con una disponibilità ridotta, in quanto il bicarbonato è stato utilizzato per il tamponamento (<25mEq/l). Il meccanismo cruciale in questo momento sarà quindi la produzione di NH3, che è inducibile, e che crea bicarbonato neoprodotto, che va a reintegrare la riserva alcalina.

Il GAP anionico è rappresentato dall’apparente disequilibrio elettrico che risulta dall’analisi di routine del plasma, limitata della concentrazione di alcuni ioni e non di tutti:

[Na+] - ([HCO3-] + [Cl-]) = 12 +/- 4

Questo indice può aumentare o meno nell’acidosi, aumentando o rimanendo costante:

acidosi con scarto aumentato: p.es in quella lattica. Si ha il tamponamento del bicarbonato (⇒ HCO3↓ ⇒ GAP↑), con la formazione di lattato, che non viene misurato.

acidosi con scarto invariato: p.es nell’acidità data da HCl↑, per tanto bicarbonato consumato si ha produzione di ione Cl-, che va a equilibrare il GAP (HCO3

-↓ / Cl- ↑ ⇒ gap ).

Alcalosi metabolica Quando si ha eccessiva perdita di acidi o assunzione di base.

1) eccessiva perdita di Acidi via renale:

a. iperaldosteronismo, dove viene recuperato Na, ma vengono persi K e H. L’ipocaliemia provoca l’attivazione della K/H cellulare, che ristabilisce la [K] ma aggrava l’alcalosi, in quanto diminuisce la [H] per via di questo antiporto, e a livello renale la acidosi cellulare porta ad una un suo maggiore rilascio.

via gastroenterica

a. vomito: comporta al perdita di acidi, Na+, K+. Se il vomito è protratto nel tempo la prima preoccupazione dell’organismo è lo ristabilimento della VCE, che provoca ulteriore perdita di K e H ed un irrigidimento della situazione.

b. uso sconsiderato di diuretici: sempre per l’attivazione di meccanismi per reintegrare la VCE si ha un eccesso di liberazione di K+ e H+.

2) assunzione di Bicarbonato di Ca eccessiva. L’HCO3- incrementa il numeratore di H.A. ⇒ pH↑.

a. compenso respiratorio: porta a bradipnea. Questo porta ad un calo dell’ossigeno, così che questo compenso non potrà essere costante.

b. compenso renale: • normo volemia ⇒ perdita di bicarbonato. • in ipovolemia (diarrea p.es) ⇒ ⊕ scambio H/Na gioca sfavorevole:

aumenta il rilascio di H e quindi aumenta il riassorbimento di bicarbonato. Il circolo va rotto dall’esterno (fisiologica⇒ VCE↑)


Situazioni miste Si associano alterazioni metaboliche ad alterazioni respiratorie… si dividono in

1) concomitanti: tutte e due le alterazioni spingono il pH nella stessa direzione 2) opposte: quando le alterazioni spingono in direzioni opposte.

pH pCO2 HCO3-

ac.respiratoria ↓ ↑ ↑

ac.metabolica ↓ ↓

tot ↓ ↑ ~

pH pCO2 HCO3-

alcalosi respiratoria ↑ ↓ ↓

alcalosi metabolica ↑ ↑ il problema è il suo aumento

↑ ↓ ~

pH pCO2 HCO3-

acidosi resp ↓ ↑ ↑

alcalosi metabolica ↑ ↑

~ ↑ ↑

pH pCO2 HCO3-

alcalosi resp ↑ ↓ ↓

acidosi metabolica ↓ ↓

~ ↓ ↓

valori fisiologici:

pH: 7.4 (7,35 - 7,45)

PCO2 : 40mmHg (46-44)

HCO3- : 25meq/l (24-26)

a. si guarda il pH. Consente di definire se ci si trova in acidosi o alcalosi.

b. è respiratoria ? ⇒ si verifica la PCO2; Se i dati sono congruenti, la PCO2 alta o bassa cioè giustifica il pH, l’alterazione è (anche) comunque respiratoria

c. è metabolica ? si guarda anche il bicarbonato: se p.es è alto in una acidosi è un problema solo respiratorio: il suo aumento dipende dal funzionamento del tampone.


Il Diagramma di Davenport somma tutti questi aspetti:

Ipossiemia S’intende una diminuita disponibilità di O2 ai tessuti, o perché ce n’è meno o perché non si riesce ad usarlo.

§

The Long Way Home (dall’atmosfera ai mitocondri: il magico viaggio dell’ossigeno)

1) deve essere presente nell’atmosfera 2) arrivare negli alveoli (ventilazione)

3) per diffusione arrivare al sangue 4) legarsi all’Hb passando per diffusione attraverso il capillare e la membrana del globulo rosso 5) sempre per diffusione (secondo gradiente) ripassa dal sangue alla cellula 6) nel mitocondrio avverrà la vera e propria respirazione

Ossigeno nell’aria Al livello del mare PATM = 760mmHg, e i suoi componenti principali sono N2 (79%) e O2 (21%).

Secondo Dalton la pressione parziale di un gas in una miscela che occupi un certo volume è la stesa che un gas avrebbe se occupasse da solo quel volume. Per conoscere la PO2 è sufficiente calcolare 0,21 · 760 = 159mmHg.

1) alta quota: la carenza di O2 (ipossia) porta ad una stimolazione dei chemocettori periferici, che stimolano la ventilazione. Questo provoca una alcalosi respiratoria, che a sua volta porta ad una stimolazione centrale (la CO2 passa la BBB, nell’acqua si forma HCO3

- e H+: il pH è un indice indiretto della PCO2) che blocca i segnali periferici e blocca l’iperventilazione. Si ha quindi un oscillare delle situazioni fino all’intervento renale (5-6gg), che elimina bicarbonato ristabilendo il pH. Questa è l’acclimatazione.

compenso a lungo termine: • EPO (ematocrito ↑) • 2,3DPG: si lega reversibilmente alla catena β della Hb parzialmente

deossigenata (in condizioni di ipossiemia), modificandone la conformazione e riducendo l’affinità per l’O2 e favorendo il rilascio delle altre molecole di ossigeno.


Passaggio nelle vie aeree 1) riscaldano e umidificano 2) sistema muco ciliare: difendono l’organismo da particelle disperse all’esterno

Si sa che all’interno della cavità pleurica la pressione è negativa rispetto quella atmosferica (757mmHg, 3mmHg in meno), detta trans polmonare, mantenuta grazie al tono dei muscoli respiratori, che esercita un’azione di tiraggio del polmone impedendone il collasso. Ogni atto respiratorio si avvale di due fasi ovviamente

fase inspiratoria: inizia con la contrazione dei muscoli inspiratori (intercostali esterni e diaframma). Questo tende ad ampliare la gabbia ⇒ P TRANS POL↑ ⇒ VINTRA ALV ↑ ⇒ PALV ↓ ⇒ flusso dall’esterno all’interno fino alla equiparazione della pressione alveolare ed esterna

fase espiratoria: rilassamento dei muscoli ⇒ PTRANS POL ↓ ⇒ il polmone si rilassa ⇒ PALV ↑ = flusso int ext. Questo è di solito passivo, può altrimenti essere sostenuto dall’azione di muscoli espiratori (diaframma, intercostali interni, addominali…)

La quantità di aria ventilata si può verificare con un esame spirometrico e corrisponde normalmente a 500ml. Normalmente quindi la ventilazione polmonare si attesta sugli 8lt / min (500ml x 16 c.a), attraverso un test spirometrico si possono definire: • volume corrente: 500ml, con una normale respirazione

» 350ml sono quelli effettivamente ventilati: 150ml sono fissi nelle vie aeree come spazio morto fisiologico.

• capacità funzionale residua (vol. espiratorio + residuo.. quello che resa dopo l’espirazione tranquilla) • capacità vitale: massima escursione volumica tra…

» volume di riserva inspiratorio: quello inspirabile forzatamente oltre un’inspirazione tranquilla

» volume di riserva espiratorio: quello espirabile forzatamente oltre ad una espirazione tranquilla

• volume residuo: rimane nei polmoni dopo un’espirazione forzata massima • capacità totale: capacità vitale + volume residuo


Cause di Ipoventilazione 1) compromissione del SNC (4)

lesioni ai centri respiratori (traumatica, ischemica, emorragica)

droghe: barbiturici, narcotici, anestetici… apnea notturna (depressione durante la fase REM)

turbe della trasmissione neuromuscolare (6) a. lesioni midollari

b. poliomelite: sono danneggiate le corna anteriori del midollo: si ha atrofia muscolare, fino ad arrivare ad un blocco neuromuscolare (paralisi flaccida)

c. lesioni nervose: intossicazione da metalli pesanti (piombo: danneggia la mielina) d. problemi metabolici: la vit.B12 è richiesta per la corretta formazione della mielina

e. autoimmunità: • Guillain Barré: un’infezione provoca la formazione di auto Ab, cross

reagenti per la mielina. • Miastenia Gravis: auto Ab contro il recettore dell’ACh

f. tossine • botulinica: danneggia proteine importanti per la fusione delle vescicole

AChergiche con la membrana ⇒ paralisi flaccida

• tetanica: inibisce il rilascio degli antagonisti dell’ACh ⇒ paralisi tetanica.

2) Patologie Muscolari miopatie

a. ischemica b. traumatica c. metabolica: come nella glicogenosi, se l’accumulo riguarda particolarmente il

muscolo, andando a sostituire la fibra. Questo avviene quando manca la miofosfatatsi, che specificatamente nel muscolo distacca il glucosio dalla catena del glicogeno..

distrofia: è una malattia progressiva che porta a degenerazione della fibra muscolare ed alla sostituzione con tessuto fibroso. La più nota è quella di Duchenne, dove viene a mancare la distrofina, che fa da ponte tra la linea Z e il sarcolemma: se manca, si ha una disorganizzazione delle fibre actomiosiniche ⇒ degenerazione, necrosi, sostituzione con connettivo fibroso

3) Patologie della gabbia toracica cifoscoliosi: è una alterazione della posizione della colonna vertebrale fratture delle costole

impedimenti all’espansione polmonare a. aumento della P addominale (Pickwick, ascite…) b. idro/pneumo - torace

4) Patologie polmonari restrittive: condizionano la distensibilità (compliance) del polmone

a. edema b. fibrosi

• idiopatica • edemi persistenti • associazione a malattie granulomatose (Nb)


c. atelettasia: quando si ha occlusione completa di una via aerea. Il polmone a valle resta escluso dalla ventilazione: l’aria viene man mano riassorbita e il polmone va in collasso. si riduce la superficie di scambio, e la distensibilità viene compromessa.

ostruttive: aumenta la resistenza delle vie aeree al flusso. Ne risente di più l’espirazione che normalmente sarebbe passiva

a. bronchite cronica: quando il soggetto presenta tosse produttiva per almeno tre mesi all’anno e per almeno due anni:

b. asma bronchiale: la parete bronchiale risponde in modo esagerato a diversi stimoli

(allergeni, freddo, attività sportiva..). Si manifesta con..

• bronco costrizione • edema della mucosa • iperproduzione mucosa

viene quindi compromessa l’espirazione in particolare per restrizione della via aerea

c. enfisema: può essere dovuto ad uno sbilancio tra l’attività protesica ed anti proteasica

• fumo: provoca flogosi della parete, e si ha il richiamo di PMN. L’elastina quindi viene danneggiata / digerita da enzimi da essi esocitati, che rinforzano anche la flogosi. La nicotina e i prodotti ossidanti dei PMN hanno nel complesso un’azione inibitrice sull’α1-antitripsina, che normalmente inibirebbe l’elastasi, che quindi può digerire i setti interalveolari.

Insufficienza Respiratoria & volumi respiratori 1) malattia restrittiva

a. CPT ⇒ diminuita b. CV ⇒ diminuita c. VEMS6 ⇒ diminuito (in modo proporzionale al CV)

2) malattia ostruttiva a. VR ⇒ aumenta: si ha difficoltà ad espirare, ergo, il volume residuo aumenta b. CV ⇒ diminuita c. VEMS ⇒ drasticamente diminuita (tralaltro relativamente ad una CV comunque diminuita)

Passaggio dell’O2 dagli alveoli al sangue PO2 ARIA ⇒ 159 mmHg (atmosfera)

PO2 VIE AEREE ⇒ 150mmHg (mescolamento col vapor acqueo)

PO2 ALVEOLI ⇒ 104 mmHg (mescolamento con gas deossigenati ivi presenti)

PO2 SANGUE VENOSO ⇒ 40mmHg

6 Volume Espiratorio Massimo Secondo: cioè la % della CV espulsa nel primo secondo di una espirazione forzata

massima. Normalmente attorno al 70%.

stimolo dannoso alla mucosa respiratoria

• iperplasia delle gh.mucipare

iperproduzione di muco viscoso

• compromissione della funzione del'epitelio ciliare

metaplasia squamosa

• sostituzione con epitelio cubico

• restringimento della via aerea


Il rapporto 40 / 104 mmHg crea un gradiente alveolo-sangue. La quantità di diffusione dagli alveoli al sangue è regolata dalla legge di Fick:

la velocità di diffusione è ∝ a ΔP & superficie disponibile agli scambi, ed inversamente proporzionale alla distanza tra i due ambienti

Normalmente il sangue attraversa l’alveolo in c.a 1sec, ma ne basta 1/3 per ossigenarlo completamente. La ΔPO2 passa quindi rapidamente a zero. Perché l’ossigenazione sia perfetta, la ventilazione e la perfusione devono essere in perfetto rapporto: V/P = 1.

Questo non è vero per tutto il polmone:

questo comporta un certo grado di shunt fisiologico, quindi la PO2 arteriosa < PO2 alveolare, anche perché le vene bronchiali si riversano direttamente nel sangue arterioso. Questo fa si che PO2 arteriosa = 97 mmHg.

Compromissione passaggio alveolo - sangue 1) ↓PO2 ALVEOLARE

a. ipossia ipossica

2) ↓ superficie di scambio a. enfisema: che riduce anche la superficie capillare disponibile b. atelettasia

3) ↑ distanza degli ambienti a. edema alveolare b. fibrosi alveolare

Trasporto dell’O2 nel sangue Viene trasportato in parte disciolto ed in parte legato all’Hb.

La quantità disciolta fisicamente è controllata dalla legge di Henry: questa quantità è ∝ coefficiente di solubilità (0,03ml/100ml/mmHgPO2) ed alla PO2 (alveolare). Quindi si ottiene che il trasporto equivale a 0,3 ml / 100ml sangue. E’ poco, ma…

- è responsabile della PO2 arteriosa (percepita dai chemocettori periferici)

- consente il legame Hb-O2 Il legame O2-Hb è chimico, e non crea (teoricamente) pressione, il che consente il persistere del gradiente e quindi il passaggio dell’O2 nel globulo rosso (ovviamente poi in biologia nulla è 0 o 1)


Il rapporto PO2 arterioso / %Hb saturata equivale ad una sigmoide (come ben si sa):

Il 97% c.a di Hb è saturata a normali valori di PO2 ARTERIOSA (40mmHg). L’affinità per l’O2 ovviamente è condizionata anche da altri fattori:

pH ↓ ⇒ aff ↓ Sarebbe l’effetto Bohr. E’ utile nei tessuti, dove l’acidosi permette di slegare l’O2. Nell’alveolo l’effetto Haldane sfrutta l’evento opposto

t° ↑ ⇒ aff↓ Questo è utile durante l’attività muscolare, per lo stesso motivo.

PCO2 ↑ ⇒ aff ↓ Influisce indirettamente (formando i composti carbammidici) e direttamente (formando HCO3

- abbassa il pH intracellulare, favorendo la cessione di O2) 2,3 DPG ↑ ⇒ aff↓

In condizioni di ipossia va ad aumentare, legandosi alla catena β dell’Hb deossigenata, diminuendo l’affinità dell’O2. Nell’Hb fetale manca la catena β (si ha la γ), ergo, l’affinità è enormemente aumentata, ragion per cui è utile nell’ambiente placentare, dove le PO2 sono più basse.

1g di Hb ⇒ 1,34-1,36 ml di O2. Si hanno 15g di Hb/dl ⇒ 20 ml O2. In realtà i numeri sono più piccoli, perché la saturazione è del 97%, appunto.

15x0,8x1,34 ⇒ 19,5ml O2 + 0,3ml trasportati fisicamente disciolta ⇒ 19,8 ml O2

Compromissioni della funzione dell’Hb 1) carenza di Hb (che è il vero mezzo di trasporto dell’O2) compromette il trasporto di ossigeno, come è

valutabile numericamente. Questo spiega l’aumento di ematocrito in seguito ad ipossiemia: si incrementa anche la possibilità di trasporto.

2) meta emoglobina: il Fe nell’Hb è bivalente, mentre nella meta viene ossidato a trivalente. Come tale non può trasportare l’O2. Normalmente questa Hb è < 1%, anche grazie all’azione di reduttasi che controllano lo stato del ferro. Se queste non funzionano si ha un aumento di meta Hb, che dà problemi più o meno seri (dalla cianosi all’incompatibilità con la vita)

3) monossido di Carbonio (CO): è inodore, incolore.. porta alla “dolce morte”. Ha una affinità con l’Hb centinaia di volte superiore con l’Hb (250x), e va a formare così la carbossi-Hb, che conferisce al sangue una colorazione rosso-ciliegia (no cianosi). Negli incendi si arriva rapidamente a valori di CO molto elevati.


Per una buona ossigenazione dei tessuti bisogna sempre considerare gli elementi della legge di Fick.

Normalmente non tutti i capillari sono aperti, ed un aumento di flusso favorirà gli scambi. Una buona ossigenazione dei tessuti sarà condizionata dalla [Hb], ed anche dalla affinità dell’Hb per l’O2.

flusso ⇒ metabolismo dipendente; rallentamenti del flusso possono dare problemi

[Hb] ⇒ aumento dell’ematocrito in condizioni di ipossia;

affinità Hb-O2 ⇒ modificazioni del 2,3 DPG; modifica dell’affinità senza ragioni valide è patologica.

L’ultima meta (Go home !!!) Il mitocondrio è l’ultima stazione, dove l’ossigeno si fa accettore finale degli elettroni. La respirazione mitocondriale è la principale fonte di energia della cellula. La glicolisi anaeroba è l’alternativa in caso di carenza di ossigeno, ed è anche l’unica fonte di energia dei globuli rossi.

Un avvelenamento della catena mitocondriale può compromettere questo meccanismo:

- cianuro - CO - barbiturici (bloccano il passaggio dal Cit.c al NADPH) - pellagra: è una malattia caratterizzata dalle 3D: Demenza, Diarrea, Dermatite.

Manca il nicotin ammide (vit. PP) e quindi la produzione di NAD. - cloramfenicolo: antibiotico dai gravi effetti collaterali ed utilizzato il meno possibile - disaccoppiamento: ipertiroidismo, la termogenina

Classificazione finale dell’ipossiemia (Nb! esame) 1) ipossia ipossica o ipossiemica: PO2 ATM↓, ipoventilazioni, ridotta diffusione attraverso la parete

respiratoria… ⇒ % sat Hb↓, [Hb] normale.

2) ipossiemia anemica: PO2 normale, ma [Hb]↓ ⇒ la saturazione è normale, a livello periferico la desaturazione sarà maggiore

3) ipossiemia stagnate: in caso di rallentamento del circolo. ⇒ normale PO2 ARTERIOSA, normale la [Hb], normale la %sat dell’Hb, PO2 VENOSA↓

4) ipossiemia istotossica: la disponibilità di O2 c’è, ma non può essere usato: avvelenamento della catena respiratoria. ⇒ %sat Hb↑

Cianosi E’ un segno (non un sintomo) in cui la cute e le superfici mucose assumono colorazione bluastra. Si ha quando la Hb deossigenata arriva a 5g / 100 ml di sangue capillare (o più).

All’estremità arteriosa del capillare l’Hb è satura al 96% ⇒ il 4% è desaturato, se è saturata al 70% nel venoso, avremo il 30% desaturato.

⇒ mediamente siamo al 17% di Hb desaturata ⇒ 15g x 0.17 = 2,55 g / 100ml.

[Hb] x %Hb desat media = [Hb]D

es:

ipossia ipossica: già a livello arterioso siamo al 30% di HbD ⇒ siamo al 6,75; cianosi

ipossia stagnate: facilmente dà cianosi: la venosa arriva a 70% di HbD ⇒ 5,55

ipossia anemica: varia [Hb]. Consideriamo una situazione media come esempio: p.es con 10 di [Hb], 10%sat HbVENOSA e 90%sat HbARTERIOSA si ha 4g/100 ml: dà difficilmente cianosi

poliglobulia: tanti globuli rossi, porta facilmente a cianosi. 24x (10%+40%/2)=6

La cianosi viene generalmente distinta in


• centrale tutte le condizioni in cui c’è PO2↓ ARTEIROSA • periferica: dovuta ad un rallentamento del circolo, distinta in…

a. generale: p.es in insufficienza cardiaca b. locale: p.es nell’ostruzione di un vaso

Nel caso di meta Hb si può avere cianosi: ne bastano 1,5 g.

Mentre la carbossi Hb non dà cianosi (color ciliegia), la solfi-Hb invece la dà facilmente (0,5g).

Anemie Anche l’anemia è una segno: si estrinseca nel pallore. Dovuta ad una diminuzione dell’Hb.

I valori normali sono diversi nell’uomo e nella donna, anche per via dell’azione del testosterone.

§

Classificazioni Ce ne sono diverse, che fanno riferimento agli indici corpuscolari ed alle cause.

Indici corpuscolari valori che consentono di valutare meglio i globuli rossi. Possono essere calcolati una volta noti:

- numero di globuli • ♂ 4,5 - 6 mln/µl • ♀ 4 - 5,5 ml/µl

- ematocrito • ♂ 40 - 50 % • ♀ 35 - 45 %

- [Hb] • ♂ 13-18g / 100ml • ♀ 12,5 - 16g / 100ml

Corrispondono a:

1) MCV (V corpuscolare medio) = ematocrito / n° di globuli rossi. E’ espresso in fL (femto litri: 10-15L). Siamo tra gli 82-92 fL in normocitosi. Variazioni possono portare a microcitosi (<60 fL) o macrocitosi (>120 fL). Nell’anisocitosi i globuli rossi hanno volumi irregolari (scarto medio↑)

2) MCH (Mean Corpuscolar Hb) = [Hb] / numero di globuli rossi E’ espressa in pg (picogrammi), cioè 10-15g. Siamo tra i 26-32 pg. Esprime la quantità di Hb presente nel globulo rosso.

3) MCHC (Mean Corpuscolar Hb Concentration) = [Hb] / ematocrito. E’ espressa in %, e il suo valore è 32-36%.

4) HCMC: E’ lo stesso valore, ma misurato invece che calcolato: corrisponde alla concentrazione dell’Hb in 100ml di globuli rossi impacchettati (centrifugati). Se il globulo rosso è normale, si parlerà di normocitocromia. Gli estremi sono di ipocromia ma non esiste l’ipercromia, in quanto l’Hb sovrabbondante non sarebbe solubile e semplicemente precipiterebbe. In genere quanto di parla di “ipercromia” ci si riferisce erroneamente alla MCH, come potrà succedere nei macrociti (dove ci sarà, a parità di [Hb], quantitativamente più molecola, perché c’è più volume).

Quando nell’ambito della popolazione c’è alterazione di dimensioni, si parlerà di anisocitosi, con alterazione della forma si avrà poichilocitosi. Difficilmente le due cose sono separate, come nella β talassemia.

Se la vita media delle RBC è di 120gg, c.a l’1% degli elementi in circolo sono reticolociti. In seguito a perdite di sangue, nel giro di qualche giorno si ha una reticolocitosi, che va a sfalsare li volume medio.


Sistematica (classificazioni) 1) anemia da ridotta produzione di globuli rossi

a. aplastica: compromissione della cellula totipotente ⇒ interesserà tutti i citotipi

b. aplasia eritroide pura: compromissione della proliferazione e differenziazione del blasto eritroide (abbastanza rara)

blocco della proliferazione e maturazione dei precursori eritroidi…

c. megaloblastica: compromissione della sintesi del DNA (carenza di folato e/o B12)

d. sideropenica: manca Fe e. sideroblastica: c’è il Fe ma non può venir utilizzato } eme non prodotto

2) anemie emolitiche o da aumentata eritrocateresi a. causa globulare: problemi a livello del globulo rosso

• alterazioni della membrana (test di resistenza a stress osmotici) • eritroenzimopatie: carenze / mutazioni di enzimi dei globuli (favismo p.es) • alterazioni dell’Hb

- qualitative ⇒ Hb patie - quantitative ⇒ talassemie (ASO, elettroforesi…)

b. causa non globulare: dipendono dall’ambiente • cause immunitarie

- autoimmuni (auto Ab) - an. emolitiche post-trasfusionali - ittero emolitico o an. emolitica fetale (incompatibilità materno - fetale)

• cause non immunitarie - meccaniche - fisiche - chimiche - infettive

3) anemia post emorragica a. acuta b. cronica

§ Anemia Aplastica

Il midollo sarà poverissimo di cellule, e il sangue periferico lo sarà altrettanto. Si parla di pan citopenia, che mette ad elevato rischio la sopravvivenza (se la situazione è abbastanza grave). Il midollo produttivo sarà sostituito da altre cellule estranee o da tessuto adiposo.

Normalmente il tessuto adiposo è presente nel midollo in proporzioni di 1:1 con le cellule, e gli estremi saranno di iper / ipo - cellulairtà del midollo.

esempio di valori incompatibili con la vita:

piastrine < 20 mila /cc (200-300mila /cc normalmente) ematocrito < 20% leucociti < 500 /cc

Esempi di Cause (5) - anemia di Fanconi nell’omonima sindrome: una situazione gravissima, dove

l’anemia è solo uno degli aspetti. Il portatore ha una grave instabilità cromosomica, con una incapacità riparativa. Si hanno in questa sindrome alterazioni dello sviluppo di..

• reni • pancreas • ossa ⇒ alterazioni ossee (in particolare di radio e pollice) • SNC ⇒ microcefalia


- intossicazione con solventi / vernici - radiazioni - antiblastici - cloramfenicolo (già visto)

Aplasia eritroide pura (5) in associazione col timoma (tumore del timo) EPO resistenza dei precursori eritroblastici: l’EPO infatti stimola vari passaggi, compreso

l’inserimento di Fe nell’eme. farmaci malattie virali possono indurla, ma in forma reversibile. nefropatia

- EPO↓ - vita media RBC↓ a causa del persistere di alcuni metaboliti di scarto eritrotossici

§ Carenze di Folato e B12

Questa carenza crea asincronia tra maturazione del nucleo e del citoplasma: la cellula si ingrandisce senza dividersi. Si ha quindi un enorme precursore eritroide: anemia megaloblastica, data da una “eritropoiesi inefficace” :

precursori eritroidi apoptotici > 15% (fisiologico fino al 10%).

Un segno particolare di questa situazione sono PMN con 8-9 lobi (tanti, quindi). L’anemia derivante da questa situazione sarà normocromica macrocitica:

MCHC normale, ma quantità di MHC↑ ⇒ eritrocateresi↑(milza) ⇒ bilirubina↑ (ittero)

vit.B12 La si trova in tutte le carni: le avitaminosi sono rare in occidente, inoltre l’organismo ha cospicue riserve.

1) fattore intrinseco (FI): è essenziale per l’assorbimento; rilasciato dalle cellule gastriche (del fondo), è un chelante che protegge la vitamina dall’acidità

2) recettori per il FI: a livello dell’ileo la B12 viene rilasciata dal FI ed assorbita

3) transcobalamina-2: trasporta la vitamina in circolo, portandola nei siti di deposito (fegato, adipociti) Le carenze di vitamina B12 hanno diversi effetti:

anemia perniciosa: patologia dove vengono colpite le cellule gastriche del fondo, e si ha quindi una carenza dio B12 da mancato assorbimento

• predisposizioni genetiche: più frequenti in Scandinavia • gruppi sanguigni: il gruppo A sarebbe facilitante

• predisposizioni immunitarie: nel 95% dei casi si hanno autoAb contro il fondo parietale o per i recettori ileali

pazzia megaloblastica: la B12 è importante anche nel passaggio dall’L-metil-malonil-CoA al Succinil-CoA. In questo caso c’è produzione di a.grassi anomali

⇒ degenerazione della mielina: sia a livello di nervi periferici che di sostanza bianca cerebrale.

test di Shilling: ci possono essere altre cause di inefficacia nell’assorbimento di B12 : batteri che la sottraggano, carenza di transcobalamina-2…

- somministrazione di una piccola aliquota di B12 con cobalto marcato per o.s. - somministrazione parenterale di una dose saturante di vit.B12 non radioattiva, che va

a saturare i recettori epatici assicurando che se assorbita, la B12 radioattiva dal sangue passi nelle urine senza venir assorbita e trattenuta dal fegato.


⇒ Se avviene un corretto assorbimento, tra le 24-72h si trova c.a il 36-34% di radioattività nelle urine; se non la si trova vuol dire che la B12 non è stata assorbita. Ripetendo l’esperimento con la somministrazione di FI, si capisce se il problema sono i recettori o il FI stesso.

Folato Assorbito nel digiuno, è contenuto in frutta e verdura. I problemi possono derivare da…

- elevata richiesta (prima infanzia, gravidanza, iperattività midollare..) - danni al digiuno: possono provocare mal assorbimento (flogosi, operazioni…) - Farmaci: il metatrexato in particolare è un anti tumorale che interferisce con le diirofolato reduttasi,

impedendo la formazione di THF - contraccettivi orali - alcolismo: in particolare viene ad essere colpito il corretto deposito

§ Ferro & Anemia

Metabolismo del Ferro E’ fondamentale nella produzione dei globuli rossi, come si è visto nelle anemie da blocco di maturazione dei precursori eritroidi per mancata sintesi di eme (sideroblastica e sideropenica)

Per il 95% viene recuperato dall’eritrocateresi: la piccola parte persa dipende dalla desquamazione a livello intestinale, dal ciclo mestruale… si tratta di c.a 1-2mg al giorno (♂ /♀ ). Il ferro è strettamente controllato: un eccesso di ferro risulta infatti tossico.

Il Fe lo si può trovare nei cibi sotto forma di eme (carni) e viene regolarmente così assorbito tramite un particolare canale. Viceversa, il ferro legato a composti biologici viene da questi distaccato grazie all’acidità gastrica (HCl) e si ottiene Fe3+(trivalente)

1) Fe reduttasi: Fe3+⇒ Fe2+(bivalente). Infatti quello che si osserva è che per il trasporto (sangue, lume intestinale..) il Fe dev’essere trivalente, mentre per passare le membrane bivalente.

2) canali per i metalli bivalenti (che funziona anche per il Mg2+ p.es): assorbimento 3) ferroportina: grazie a questo canale passa nel sangue; deve transitare all’interno della cellula

intestinale: per passare le membrane deve essere bivalente, ragion per cui… a. reduttasi lo trasforma per l’ingresso nella cellula (a livello apicale dell’enterocita)

b. ferro ossidasi (efestina) lo ritrasforma in trivalente dopo l’azione della ferroportina 4) transferrina: è il suo carrier: ogni transferrina lega due ioni ferrici. In questo modo veicola il Fe nei

siti di utilizzo, in particolare i precursori eritroidi.

5) Recettori per la transferrina: la transferrina satura viene internalizzata in un endosoma, dove viene da essa estratto il ferro (la transferrina sarà riciclata quindi sulla membrana); quindi il Fe può andare incontro a due destini:

a. entrare nel mitocondrio: per essere incluso nella proto porfirina 9 a formare l’eme

b. venir immagazzinato nella cellula: nuovamente ossidato si lega all’apoferritina, che formerà poi la ferritina, dove sarà immagazzinato, pronto all’utilizzo. L’emosiderina è un’altra forma di deposito più grossolana, dove però il Fe non è prontamente rilasciato;

valori di riferimento transferrinemia: 200 - 400 mg/100ml (ma si trova di tutto di più): ∝ 1/scorte di Fe

sideremia: 50 - 150 µg/100ml (siero)

Nb: L’oscillazione piuttosto marcata deriva dal fatto che la donna meno, l’anziana in particolare, ha valori molto più bassi rispetto l’uomo.

Ferritinemia: 20-200 ng/ml. Una piccolissima quantità dunque, ma indicativa in quanto in proporzione con la quantità endocellulare.

1mg di transferrina = c.a 1,3 mg di Fe3+ = capacità di trasporto della transferrina satura. La % saturazione dipende dalla TIBC (Total Iron Binding Capacity): saturazione↓ ⇒ TIBC↑. In condizioni normali solo 1/3 di transferrina è satura, (TIBC = 250 - 460 µg/dl) in eccesso/carenza di ferro sarà più o meno satura.


Diciamo che la sideremia sarebbe la quantità di ferro legata alla trasferrina circolante, essendo la TIBC un test che misura quanto “spazio” ha ancora la transferrina, quanto è satura, è chiaro la sideremia è un dato che emergerà dall’incrocio di transferrinemia e della TIBC.

Epcidina L’ormone del ferro o epcidina è stato scoperto nel 2000 (relativamente recente), è una piccola molecola di produzione epatica, che controlla l’assorbimento del ferro legandosi alla ferroportina (ed inattivandola). Di fatto rende inservibile il canale, e solo al rinnovamento della cellula si ha di nuovo una ferroportina libera. Questa è presente in

- enterociti - epatociti - macrofagi

in questi ultimi in particolare avviene l’eritrocateresi, per cui per uscire il Fe ha bisogno di ferroportina attiva: eccessi di epcidina possono provocare quindi blocchi nel riciclo del ferro.

La regolazione della sintesi dell’epcidina (che è epatica) dipende da.. (6)

• HFE (proteina la cui carenza provoca l’emocromatosi): simile all’MHCI, si lega al recettore della transferrina regolandone l’attività.

• emojuvelina: interagisce sempre nel contesto dell’HFE

• recettori per la trasferrina-2: in grado di rilevare la % si saturazione della transferrina: quando i livelli salgono troppo, cooperando con le altre due proteine di cui sopra manda un segnale per la produzione dell’epcidina.

• EPO: l’epcidina è prodotta dal fegato, la sua sintesi è regolata in modo complesso. Durante un’attiva eritropoiesi (ed un aumento di EPO), viene inibita la sintesi di epcidina.

• IL-6: durante la flogosi la produzione di IL-6 stimola la produzione di epcidina. In una situazione cronica questo porta ad una impossibilità di riciclaggio del ferro eritrocateretico, che provoca una anemia sideropenica.

• cerulo plasmina: è in grado di ossidare il ferro a trivalente permettendo il legame con la trasferrina Regolazione degli elementi interagenti col Fe

Nei vari mRNA c’è sempre una parte d’inizio e finale di blocco, dipendenti da elementi regolatori che possono essere bloccati da proteine regolatrici, modulando la traduzione dell’RNA secondo le necessità.

1) Sideremia ↓ ⇒ aconitasi

a. ferritina: si lega infatti al 5’ dell’mRNA specifico e lo blocca

b. ⊕ transferrina: si lega al 3’ invece dell’mRNA della transferrina stimolandone la produzione

2) Sideremia ↑ ⇒ si forma un legame Fe-aconitasi, che inattiva la proteina, provocando effetti opposti

Anemia Sideroblastica Tralasciando l’anemia da mancanza di ferro (sideropenica), più banale, è più interessante quella che si ha nell’impossibilità di utilizzare il ferro: l’anemia sideroblastica.

In questo caso si rilevano depositi di ferro nei mitocondri, perché la sintesi dell’eme vi avviene in parte (Nb. immagine).

Se la sintesi si blocca, si ha l’accumulo di intermezzi che porta a delle malattie dette porfirie.

Ci sono forme ereditarie di an.sideroblastiche rare, legate al cromosoma X . Per lo più si tratta di

- forme acquisite primarie

- forme secondarie all’assunzione di sostanze tossiche, piombo in primis, alcool, farmaci, cloramfenicolo..


Ci sono diverse ipotesi per giustificare l’anemia, ma la presenza di due popolazioni di RBC microcitici ipocromici e normocitici normocromici porta a pensare che ci sia un precursore patologico, che si sarebbero individuati nei sideroblasti ad anello, che presentano attorno al nucleo i mitocondri ripieni di ferro, e che sarebbero un altro esempio di eritropoiesi inefficace. Ci sono anche altre teorie, di carenze enzimatiche p.es.

Quindi si può avere carenza di Fe in caso di

1) carenza alimentare assoluta: non riesce a reintegrare 2) carenza relativa: aumentato fabbisogno non soddisfatto

a. crescita b. gravidanza (normalmente i depositi bastano però per non avere anemia, quindi si tratta di

donne con problemi pregressi che provochino desaturazione delle riserve)

3) piccole perdite croniche di sangue inosservate: portano ad un depauperamento di Fe 4) carenza di HCl gastrico: senza l’acidità non si stacca il Fe dai composti

5) problemi alla mucosa del duodeno L’anemia sideropenica è quindi rappresentata da globuli piccoli e con carenza di Hb

§

Anemia emolitica I globuli rossi vivono normalmente 120gg, ma possono intervenire fattori intriseci od estrinseci alle RBC ad accelerare questi tempi.

RBC↓ ⇒ anemia ⇒ carenza di ossigeno ⇒ EPO ↑ ⇒ stato emolitico compensato;

Se il midollo non è in grado di compensare l’aliquota persa si entrerà nella classificazione di anemia emolitica.

Test al cromo 51 Si può utilizzare un marker per determinare se la causa dell’anemia (intrinseca o estrinseca), che deve avere determinate caratteristiche, cui risponde bene il cromo 51:

- deve entrare nel globulo rosso senza ucciderlo - distribuirsi uniformemente (infatti si lega alla catena β dell’Hb) - non ridistribuirsi ad altre rbc: il cromo51 per entrare nel globulo dev’essere

esavalente, poi all’interno viene ridotto in trivalente, e così è “intrappolato”.

Estratto un campione di sangue, lo si coltiva con cromo 51, si lava quindi per eliminare eventuali residui, si re inietta e si fa un nuovo prelievo, misurando la radioattività di riferimento. A giorni opportuni (in base ai sospetti) si fanno dei prelievi e si confrontano i dati.

Pur essendo l’emivita del cromo51 di 25-28gg, è stato fatto un parallelismo (comunque ben ponderato) con quella del globulo rosso (60gg): se si ha un dimezzamento di radioattività in meno di 25gg sicuramente il globulo rosso vive di meno. Per verificare se le cause sono estrinseche o intrinseche si esegue la stessa procedura, iniettando il campione trattato in un individuo sano: se le tempistiche saranno uguali sarà una causa intrinseca, altrimenti sarà l’ambiente ostile nel sistema circolatorio del paziente a determinare l’emolisi.

Sede dell’emolisi L’emolisi potrà essere extravascolare (se a carico dei macrofagi splenici o delle cellule di Kuppfer), oppure intravascolare (come nel caso in cui si attivi il complemento). Nel caso dell’extravascolare in particolare dipenderà dallo stimolo all’eritrocateresi:

1) RBC rivestito da IgG ⇒ milza

2) RBC rivestito da C3b ⇒ fegato

questo in virtù dei recettori presenti a livello di queste diverse popolazioni di macrofagi.

3) RBC megaloblastico che si danneggia passando in sede extravascolare nella milza


Meccanismo dell’Eritrocateresi

Note all’immagine: Fe ⇒ la ferroportina porta la forma ridotta in circolo, dove la ceruloplasmina la ossida. Stercobilinogeno ⇒ può venir espulso con le feci o riassorbito e filtrato dal rene, comunque poi si forma stercobilina.

La bilirubina si trova sia come liposolubile (non coniugata, legata a proteine) che come idrosolubile (coniugata, ovvero glucuronata); normalmente, nell’organismo si ha

bilirubina TOT: 1-1,2 mg/100ml bilirubina coniugata: 0-0,3mg/100ml bilirubina non coniugata: tutta la restante

Reazione di Van der Bergh: distingue la bilirubina “indiretta e diretta”:

diretta: bilirubina + sali di diazonio (incolore) ⇒ colore; se interagisce vuol dire che è solubile: coniugata cioè con l’acido glucuronico

indiretta: per ottenere la reazione la bilirubina va prima scissa dall’albumina con del metanolo. Per questo la reazione è “indiretta”.

Ittero (eng. Jaundice) 1) pre epatico: il fegato è sano, ma se c’è p.es emolisi, arriva talmente tanta bilirubina non coniugata

che non si riesce a smaltirla. L’aumento della bilirubina che arrivi a 2,5mg /100ml provoca ittero, in questo caso pre-epatico.

2) epatico: si ha comunque bilirubina indiretta↑ , ma per ragioni attribuibili al fegato

a. problemi di captazione: b. mancata glucuronazione : la bilirubina aumenta (sia tot che non coniugata)

c. da colestasi (epatica): c’è un problema di passaggio della bilirubina nei canalicoli biliari, e viene così riassorbiti. Sarà bilirubinaTOT ↑

3) post epatica: dovuta a stasi e mancato passaggio della bilirubina coniugata nell’intestino: ostacolo del coledoco ⇒ Bilirubina TOT ↑


Tossicità della bilirubina Riguarda in particolare la forma liposolubile, tossica per i lipidi del SNC. Trapassando la BBB si deposita elettivamente nei gangli della base, provocando Kernicterus, con il problema principale della coordinazione motoria. Un problema in questo senso emerge soprattutto per il neonato, che possiede una BBB non ancora perfettamente formata. Ad un paio di giorni dalla nascita si assiste infatti ad un ittero fisiologico, in quanto non è ancora attiva la glucuronazione epatica della bilirubina. In questi casi ponendoli sotto luce blu o bianca si degrada la bilirubina. Il problema è più importante se c’è ittero già alla nascita, come nella malattia emolitica del neonato, dove la bilirubina può essere > 20mg/dl, che sfuggendo all’albumina si può dare Kernicterus.

Emolisi intravascolare I globuli rossi vengono irreversibilmente danneggiati all’interno del vaso: l’Hb fuoriesce in circolo e dimerizza spontaneamente:

1) aptoglobina + dimeri (≈ Ag - Ab) ⇒ cellule del Kuppfer (il complesso è fagocitato) ⇒ bilirubina

difficilmente nell’emolisi intravascolare l’aptoglobina basta, e si forma…

2) eme ferrico (emina) ⇒ emopessina (carrier) ⇒ il complesso (emina-emopessina) viene regolarmente allontanato dal circolo da epatociti e cell di kuppfer

lo sforzo è di evitare l’Hb-uria: se l’Hb si accumula troppo viene filtrata dal rene e riassorbita nel tubulo: quand’è riassorbita, va comunque incontro a catabolismo ⇒ emosiderina ↑ (prodotto del metabolismo in questa sede), l’emosiderina può alla lunga danneggiare la cellula tubulare.

quadro dell’emolisi intravascolare:

⇒ aptoglobina ↓ ⇒ Hb-emia & Hb-uria ⇒ grani di emosiderina nel sedimento urinario ⇒ LDH↑ ⇒ bilirubina ↑ ⇒ NO↓ in quanto…

- viene sottratto: Hb + NO ⇒ metaHb (Fe3+) + nitrato - si hanno interferenze con la sintesi: il RBC lisato rilascia l’eritrocita arginasi, che sottrae quindi

l’arginina, che è alla base della pathway per la sintesi dell’NO.

Questa molecola, oltre ad essere un potente vasodilatatore, è un inibitore all’attivazione piastrinica (anti infiammatorio) e potenzia le proprietà antiadesive dell’endotelio (tramite l’induzione alla sintesi di molecole). Questo aumenta il rischio di trombosi.

Anemia emolitica da causa globulare I problemi che può avere il globulo possono essere fondamentalmente alla membrana, agli enzimi, e all’Hb..

1) Alterazioni di membrana (congenite) Tra le proteine associate alla membrana ricordiamo in particolare:

proteine integrali di membrana - glicoforina - proteina della banda tre (proprietà elettroforetiche)

proteine citoscheletriche - spectrina

Queste proteine sono connesse tra loro e sono responsabili della forma del globulo rosso: la proteina della banda 3 si aggancia alla spectrina grazie all’anchirina e la proteina della banda4-2. E’ importante la presenza ed il rapporto tra queste proteine, pena deformazioni / alterazioni di membrana che possono portare alla lisi prematura della cellula.


a. sferocitosi ereditaria dovuta a deficit delle proteine strutturali di cui sopra: in questa situazione il globulo tende ad assumere una forma sferica (viene a mancare l’alone più chiaro centrale) e a perdere segmenti di membrana. La forma sferica è molto meno plastica, e i globuli vengono facilmente ripuliti. Questo può generare splenomegalia, tanto che a volte si ricorre alla splenectomia.

b. Hb uria parossistica notturna i globuli rossi sono particolarmente sensibili all’azione del complemento a causa di deficit di inattivatori dello stesso. In particolare vengono a mancare due proteine:

• CD55 o DAF (Decay Accellerating Factor) ⇒ accelera il decadimento della C3 convertasi di entrambe le vie (C3bBb e C4b2a).

• CD59 o MIRL (Membrane Inhibitor of Reactive Lysis) ⇒ impedisce al C9 di polimerizzare attorno al MAC (Membrane Attack Complex: C5b,6,7,8)

In questa patologia le ancore lipidiche di queste proteine non sono presenti, e quella parte di globuli derivante dal precursore con il difetto sarà sensibile all’azione del complemento. Di notte il rallentamento della ventilazione provoca una lieve acidosi, che facilita l’azione del complemento, sicché avviene un’emolisi, e la mattina si nota Hb-uria.

c. Acantocitosi presentano, irregolari su tutta la superficie estroflessioni bitorzolute, dovute ad un aumento del colesterolo che rende la membrana più rigida

forma ereditaria: manca un’Apo-B (LDL) importante nel metabolismo degli a.grassi (si ha anche steatorrea)

nelle epatiti: dove si ha un deficit in produzione di apolipoproteine.

2) Problemi Enzimatici a. carenza di piruvato kinasi

fenol piruvato piruvato

Reazione che produce la seconda molecola di ATP della glicolisi (o “via di Embden Meyerhof Parnas). Questo porta ad una deplezione energetica e quindi ad un deficit di pompe

• ingresso di acqua & calcio ⇒ lisi • Il calcio irrigidisce la membrana ⇒ formazione di protuberanze

(ecchinocitosi)

b. carenza di G6P DH Il glutatione ridotto (GSH) agisce facendosi ossidare da eventuali sostanze ossidanti:

GSH GSSG la mo

laLa molecola deve quindi essere “ricaricata” dalla Glutatione Reduttasi, che usa come cofattore il NADPH, che come sappiamo è rigenerato dalla G6PDH che catalizza la prima reazione della via dei pentosi. Questo enzima è trascritto dal cromosoma X, e ne esistono 400+ varianti, quelle più comuni, tra le quali varia un solo AA, sono:

7 ⇒ precipitazione di Hb, formazione dei corpi di Heinz, precipitati più o meno consistenti che

si portano sulla superficie del globulo rosso, che passando per la milza viene aggredito dai macrofagi che strappano i corpi di Heinz, producendo cellule “morsicate” e “a caschetto”. In quest’ultimo caso l’emolisi è sia intra che extra vascolare. (immagine: a sx i corpi di Heinz, a dx le “bite cells”).

agenti ossidanti bersagli danneggiati

- cellule infiammatorie - farmaci - alimenti (favismo…)

- lipidi di membrana - proteine di membrana (-SH) - Hb

• Fe2+⇒Fe3+: metaHb • catene globiniche7 (-SH)


individui bianchi ⇒ la B

individui di colore ⇒ la A, che nel tempo vede un calo di prestazioni più marcato

Anche il plasmodium della malaria ha bisogno di questo enzima, e i soggetti con queste carenze sono più protetti. Esistono delle varianti patologiche:

A- ⇒ globuli giovani con attività enzimatica normale, che poi cala bruscamente col passare dei giorni. Questo vuol dire che le RBC giovani si difendono facilmente da agenti ossidanti, mentre quelli più vecchi no.

G6PDH-deficienza, variante mediterranea: in questo caso tutte le RBC (giovani e vecchie) hanno bassissima attività enzimatica, così che di fronte agli agenti ossidanti vengono distrutti indistintamente.

3) problemi dell’Hb (emoglobinopatie) a. Anemia falciforme o drepanocitica o Sickle cell mutation

• Hb normale ⇒ catena βA: glutammato in posizione 6 • HbS ⇒ catena βS: valina in posizione 6

minor solubilità a basse PO2 formazione di filamenti che tendono a precipitare - sempre reversibile - forme aberranti della cellula (falcemizzazione) - reversibile fino ad un certo punto -

La polimerizzazione è reversibile in quanto se la PO2 torna normale i filamenti si sfaldano e l’Hb torna solubile. Al contrario la falcemizzazione è parzialmente reversibile: diciamo che dopo qualche passaggio da forma falcemica a normale si ha

- ingresso di Ca ⇒ irrigidimento - perdita di acqua

⇒ mantenimento della forma a falce

Questa è poco plastica ⇒ le RBC con forma irreversibile vengono eliminate dai macrofagi;

omozigosi ⇒ quasi tutta HbS basta una bassa PO2 per avere falcemizzazione, tanto che anche l’abbassamento di PO2 nel microcircolo provoca polimerizzazione: questo provoca un rallentamento del microcircolo ⇒ maggior deplezione di O2 ⇒ maggior falcemizzazione ⇒ ostruzione. Infatti si osservano micro infarti, e con l’andar del tempo la milza va incontro a sclerotizzazione.

eterozigosi ⇒ solo metà dell’Hb è HbS l’evento falcemizzazione dipende fortemente dall’interazione con l’altra Hb: in Africa p.es si ha una selezione positiva di questi soggetti, che sono maggiormente protetti dalla malaria, laddove il globulo malarico falcemizza molto più rapidamente e viene quindi eliminato. Riguardo l’interazione con l’altro genotipo di Hb:

1. Hb normale: è ininfluente riguardo la precipitazione. PO2 dev’essere veramente molto bassa (alta montagna).

2. HbC: Lys al posto della Val. In questa doppia eterozigosi, la falcemizzazione è facilitata.

3. Hb fetale: diminuisce normalmente nel giro di 3 mesi, ma è in grado di ostacolare la precipitazione. Quindi per il lasso di tempo nel quale si ha ancora questa Hb, si è protetti.


b. Talassemie sappiamo che la formula dell’Hb adulta è “αα ββ”. Si parlerà quindi a seconda di α e β talassemia, che può essere in omozigosi o meno.

beta talassemia

- β0 β0 ⇒ non si ha produzione totalmente

- β+β+ ⇒ si ha produzione di catena β, ma talmente ridotta da essere quasi insignificante

omozigosi: talassemia major o morbo di Cooley

eterozigosi: talassemia minor o anemia microcitica familiare o anemia mediterranea. Nell’eterozigote si ha sempre un’anemia microcitica ipocromica, e caratteristicamente troviamo l’HbA2 (α2δ2) elevata, fino all’8%, segno tipico dell’eterozigote

Quello che succede è che le cateneα da sole tendono a precipitare:

- danni al precursore eritroide, in quanto interferisce con la sintesi proteica - danni alla membrana

⇒ un gran numero di precursori eritroidi va incontro a morte già nel midollo ⇒ Vengono prodotti pochi globuli..

• microcitici • con catene precipitate all’interno, che li rende meno plastici e

quindi facilmente distrutti nella milza. • con poca Hb, per giunta fetale (omozigosi), particolarmente affine

all’O2, tanto che si ha ipossia tissutale ⇒ EPO↑

effetti dell’iperproduzione di EPO:

1) eritropoiesi↑ , ma questa è inefficace

2) risveglio della funzione ematopoietica in sedi anormali:

a. porzioni di midollo normalmente non attive: la stimolazione midollare è tale da portare a deformazioni ossee (fronte turrita).

b. fegato c. milza

⇒ Negli strisci di sangue si noteranno quindi anche precursori nucleati, dovuti all’iperattività del tessuto ematopoietico (⇒ anisopoichilocitosi)

3) Eccesso/accumulo di ferro: che viene a generarsi a partire da due meccanismi fisiopatologici:

a. facilitato riassorbimento (epcidina↓), sempre ad opera dell’EPO

b. aumentato introito: dal momento che per sopravvivere questi soggetti hanno bisogno di trasfusioni ricevono in questo modo una grande quantità di ferro

Quando viene a mancare la ferritina, l’accumulo porta ad emocromatosi, con varie conseguenze: (1) alterazioni della trasmissione cardiaca (2) cirrosi (il Fe stimola un enzima importante per la produzione di collagene e inibisce la collagenasi).

α talassemia La catena α è codificata da due coppie di geni, poste sul chr 16, quindi le conseguenze (e l’anemia) dipenderanno dal numero di geni coinvolti. Possono essere compromessi da uno a quattro alleli, con sintomatologia che va da una vita normale ad incompatibilità con la vita (Hb di Bart, formata da 4 catene γ; la morte del feto avviene precocemente per insufficienza cardiaca, e il feto si presenta con idrope fetale, una forma di anasarca).

compromissione di 2 geni ⇒ fenotipo α talassemia compromissione di 3 geni ⇒ Hb H disease.


Anemie emolitiche da cause extraglobulari

1) auto Ab

2) trasfusioni non corrette 3) ittero emolitico del neonato

4) cause non immunitarie 5) cause meccaniche

6) fibrina nel microcircolo 7) marcia prolungata su terreni sconnessi (Hb uria del marciatore)

8) calore (danneggiamento di proteine) 9) dopo l’ustione grave il 20-30% dei globuli vanno persi

10) radiazioni 11) ossidanti

12) rame: è in grado di daneggiare la RBC in ogni sede 13) forme infettive (malaria, clostridi)

14) anemie post emorragiche: a. emorragia acuta: è importante sicuramente l’entità del sangue perso e il tempo in cui va

perso, ovviamente la gravità aumenta con quantità crescenti e tempi decrescenti.

b. emorragia cronica: le perdite sono di piccola entità e tendono a passare inosservate, ma col tempo è facile andare incontro a sideropenia con anemia ipocitica ipocromica.


Nota Questa è una raccolta di appunti, sintesi di materiale preso da diversissime fonti e rielaborato; come tale non è impassibile di errori, ANZI. Quindi inviterei a :

1. non prendere tutto quello che c’è scritto per oro colato 2. contattarmi se c’è qualcosa di sbagliato all’indirizzo

[email protected]

Grazie a tutti e buono studio !!

Anemie, Ipossiemia, Equilibrio Acido-base, Equilibrio Idro-elettrolitico

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