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Università degli Studi di BolognaScuola di Medicina e Chirurgia

Anatomia Patologica C.I.POLMONITI INFETTIVE

Prof. Pier Paolo Piccaluga

Dipartimento di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale

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Fisiopatologia

Meccanismi di difesa contro l’infezione

polmonare operanti nelle vie aeree

superiori:

• Filtrazione dell’aria

• Angolatura delle vie aeree

• Meccanismi riflessi (tosse, starnuto)

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Meccanismi di difesa contro l’infezione

polmonare operanti nelle vie aeree inferiori

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Epidemiologia I

• USA: 5 milioni di morti/anno

– 1° causa infettiva di morte

– 6° causa di morte

• ITALIA: epidemiologia simile a quella negli USA

– 13 morti per 100.000 abitanti

Epidemiologia II

5Meyer A, et al. Emerg Infect Dis 2008

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Principi classificativi delle polmoniti infettive

• Polmonite extraospedaliera o acquisita in

comunità (CAP)

• Polmonite nosocomiale

• Polmonite nel paziente

immunocompromesso

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Principi classificativi delle polmoniti infettive

Criterio

eziologico

Criterio

istopatologico

Criterio epidemiologico

Età(anni)

Acquisizione Stato immunitario

Virali Interstiziale <1 In comunità Normale

Batteriche Alveolare 1-5 Nosocomiale Compromesso

-HIV

-Tumori

-Diabete

-Def. congeniti

-Iatrogeno

Micotiche Alveolo-interstiziale 5-15

Protozoarie Necrotizzante 15-60

Elmintiche >60

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Fattori di rischio

• Età (> 65 anni)

• Fumo di sigaretta

• Patologie croniche concomitanti: – BPCO,

– Cardiopatia

• Condizioni favorenti : – Alcolismo,

– Patologia neurologica,

– Tossicodipendenza,

– Neoplasia,

– Alterazione stato di coscienza

– Immunocompromissione: • Congenita

• Asquisita

• Fattori professionali

• Perdita riflesso della tosse– Coma/anestesia

– Farmaci

– Dolore toracico

• Danno apparato mucociliare– Fumo

– Gas

– Virus

– Congenito

• Interferenza con attività macrofagica– Fumo

– Alcool

• Congestione/edema polmonare

• Accumulo di secrezioni

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Eziopatogenesi e quadri anatomo-patologici

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Polmonite acquisita in comunitàEziologia I

✓ Oltre 100 microrganismi sono stati implicati nell’eziopatogenesi delle CAP

✓ Nella maggioranza dei casi l’agente eziologico è lo Streptococcus Pneumoniae

✓ Ipotesi polimicrobica: iniziale tracheobronchite causata da germi atipici causerebbe una diminuzione delle difese dell’ospite, cui seguirebbe la polmonite “opportunistica” da Streptococcus pneumoniae

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• Tipica

– Streptococcus pneumoniae

– Haemophilus influenzae

– Moraxella catarrhalis

– Staphylococcus aureus

– Legionella pneumophila

– Enterobacteriaceae

(Klebsiella pneumoniae)

and Pseudomonas spp.

• Atipica

– Mycoplasma pneumoniae

– Chlamydia spp. (C.

pneumoniae, C. psittaci, C.

trachomatis)

– Coxiella burnetti (Q fever)

– Viruses: respiratory

syncytial virus,

parainfluenza virus

(children); influenza A and

B (adults); adenovirus

(military recruits);

coronavirus (SARS, MERS,

COVID-19)

Polmonite acquisita in comunitàEziologia II

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Quadri morfologici

• Due quadri principali:

– Polmonite lobare

Flogosi acuta fibrino-suppurativa che interessa un lobo intero

– Broncopolmonite lobulare

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Polmonite lobare

Quattro fasi evolutive:

• Congestione

• Epatizzazione rossa

• Epatizzazione grigia

• Risoluzione

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Polmonite lobare

Quattro fasi evolutive:

• Congestione

– Polmone pesante, edematoso

– Congestione vascolare

– Essudato intra-alveolare (batteri, pochi PMN, GR)

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Polmonite lobare

Quattro fasi evolutive:

• Congestione

• Epatizzazione rossa

– Lobo rosso, duro, povero d’aria (epatizzazione)

– Essudazione massiva

– Molti GR, PMN, fibrina

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Polmonite lobare

Quattro fasi evolutive:

• Congestione

• Epatizzazione rossa

• Epatizzazione grigia

– Colore marrone-grigio

– Asciutto

– Progressiva ditruzione GR

– Persistono PMN e fibrina

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Polmonite lobare

Quattro fasi evolutive:

• Congestione

• Epatizzazione rossa

• Epatizzazione grigia

• Risoluzione

– Digestione essudato

• Fagocitosi

• Espettorazione

• (Organizzazione)

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Broncopolmonite

• Insorgono spesso in soggetti defedati

• Spesso secondarie ad altra patologia

– Flogosi polmonare

– Alterazione circolatoria polmonare

– Malattia sistemica

• Manca la spiccata reattività tissurale tipica della polmonite franca lobare

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Broncopolmonite II

• Focolai multipli

– Spesso bilaterali

– Asincroni

• Forme endobronchiali

– Polmonite lobulare

• Forme peribronchiali

• DD con polmonite lobare

– Asincronia evolutiva

– Infiltrazione setti inter-alveolari

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Broncopolmonite lobulare

• Addensamento flogistico acuto suppurativo

– Lobare

– Multilobare

– Bilaterale

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Broncopolmonite lobulare

• Macro

– Lesioni granulari, asciutte

– rilevate

– Ǿ 3-4 cm

– Grigio-rossastro-giallo

• Micro

– Essudato purulento

– Bronchi, bronchioli, spazi alveolari

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Complicanze della polmonite

1. Ascesso (pneumococco, klebsiella,

staphilococco)

2. Empiema pleurico

3. Organizzazione dell’essudato

4. Disseminazione batterica

• Cuore, cervello, reni, articolazioni ecc.

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Ascesso polmonare

• Processo suppurativo locale del polmone,

caratterizzato da necrosi del tessuto polmonare

Eziologia

• Streptococchi (aerobi/anaerobi)

• Staphilococcus aureus

• Saprofiti Gram-

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Ascesso polmonareQuadro morfologico

• Ǿ pochi mm – 5-6 cm

• Singoli– Aspirazione

– Polmone dx

• Multipli– Polmonite

– Bronchiectasie

• Materiale purulento/detriti

• Aria (drena in bronco)

• Distruzione (necrosi) suppurativa del parenchima

• Gangrena

• Organizzazione con formazione di parete fibrosa

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Complicanze della polmonite

1. Ascesso (pneumococco, klebsiella,

staphilococco)

2. Empiema pleurico

3. Organizzazione dell’essudato

4. Disseminazione batterica

• Cuore, cervello, reni, articolazioni ecc.

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Polmoniti atipiche

• Malattia respiratoria acuta febbrile

• Infiltrati infiammatori – Diffusi ai polmoni

– Limitati ai setti alveolari ed all’interstizio

• Atipico:– Modesta quantità di escreato

– Assenza reperti obiettivi di addensamento

– Assenza essudato alveolare• Dissociazione clinico-radiologica

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Polmonite acquisita in comunità

• Tipica

– Streptococcus pneumoniae

– Haemophilus influenzae

– Moraxella catarrhalis

– Staphylococcus aureus

– Legionella pneumophila

– Enterobacteriaceae

(Klebsiella pneumoniae)

and Pseudomonas spp.

• Atipica

– Mycoplasma pneumoniae

– Chlamydia spp. (C.

pneumoniae, C. psittaci, C.

trachomatis)

– Coxiella burnetti (Q fever)

– Viruses: respiratory

syncytial virus,

parainfluenza virus

(children); influenza A and

B (adults); adenovirus

(military recruits);

coronavirus (SARS, MERS,

COVID-19)

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Polmoniti atipichePatogenesi

• Estensione di flogosi delle vie aeree superiori– Malnutrizione

– Alcolismo

– Malattie debilitanti

• Adesione all’epitelio

• Necrosi

• Risposta infiammatoria

• Alveoli: flogosi interstiziale

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Polmoniti atipicheQuadri morfologici

• Diffuso o lobare

• Mono- o bi-laterale

• Flogosi interstiziale (parete alveolare)– Setti allargati, edematosi

– Infiltrato mononucleato (Linfo, Istio, Plasmacell.)

– PMN in fase acuta

– Materiale proteinaceo intra-alveolare(membrane ialine rivestono gli alveoli)

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Polmoniti atipicheQuadri morfologici

Possibili varianti:

• Sovrainfezioni batteriche

• Herpesviridae

– H. simplex

– Varicella-zoster

• Adenovirus

• CMV

Necrosi bronchiale

ed alveolare

Cellule giganti con

inclusioni nucleari o

citoplasmatiche

Bronchite ulcerativa

bronchiolite

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Polmonite da Mycoplasma pneumoniae

• M. pneumoniae

– Molto piccolo (~Mixovirus, 125-150 mm)

– Causa varie infezioni vie respiratorie

• Max giovani 5-30 anni

• Emoagglutinine a freddo

• RX: addensamenti mono-bilaterali

– Ombre cotonose con limiti sfumati

• Mortalità 1%

32Pneumonia - Mycoplasma pneumoniae

33

Lobular Pneumonia -

Mycoplasma pneumoniae

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Polmonite da Mycoplasma pneumoniae II

Macro

• Polmoni aumentati di volume

• Rosso-scuro

• Consistenza pastosa (edema acuto)

• Superficie umida

• Talora aree di addensamento (poco evidenti)

Micro

• Edema diffuso

• Infiltarto linfo-mono-plasmacellulare settale

• Essudato endoalveolare (± macrofagi, memb. Jaline)

35Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae

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Polmoniti virali

• Ingresso per via aerogena– CMV: ematogena

• Localizzazione elettiva dei virus nelle cellule epiteliali (bronchi, bronchioli, alveoli)

• Alterazioni regressivo-necrotiche e desquamative– Corpi inclusi

• Processi riparativi– Iperplasia Metaplasia

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Polmoniti virali II

• Al danno epiteliale segue reazione

infiammatoria (parete bronchi e

bronchioli)

– Infiltrato linfo-monocitario

– Scarsissimi PMN

• Estensione a tessuti

peribronchiolari e settali

– Polmonite interstiziale

– Infiltrato linfo-monocitario

(>>focale)

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• Predisposizione a

sovrainfezione batterica

– Fenomeni essudativi

granulocitari (forme miste)

• Essudato alveolare, talora

emorragico

– Membrane jaline

• Segue proliferazione epiteliale

– Iperplasia cellulare (metaplasia

pavimentosa)

– Sfaldamento strati esuberanti

Polmoniti virali III

COVID-19

• Acute respiratory disease caused by SARS-CoV2 coronavirus

• Hubei (China) outbreak starting December 2019

• Pandemic course

• 5% of patients develop pneumonia and require intensive care treatment

• 2-3% lethality [median age of the deaths was 75 (range 48–89) years, in China]

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COVID-19 – Case 1• Diffuse alveolar damage

with cellular fibromyxoid exudates (A, B)

• Desquamation of pneumocytes and hyaline membrane formation (ARDS)

• Pulmonary oedema with hyaline membrane formation, suggestive of (early-phase ARDS)

40

Zhe Xu et al, Lancet Resp Dis 2020

COVID-19 – Case 1

• Interstitial mononuclear inflammatory infiltrates (mostly lymphocytes)

• Multinucleated syncytial cells and atypical enlarged pneumocytes

– large nuclei, amphophilic granular cytoplasm, and prominent nucleoli

– viral cytopathic-like changes. 41

Zhe Xu et al, Lancet Resp Dis 2020

COVID-19 – Case 2• Evident alveolar damage,

including alveolar edema and proteinaceous exudates (2A).

• Prominent inspissated spherical secretions or globules were also noted (2B).

• There was vascular congestion but patchy and mild inflammatory infiltration. 42

Sufang Tan et al, JTO 2020

COVID-19 – Case 2

• Focal fibrin clusters with mononuclear inflammatory cells and multinucleated giant cells in the airspaces (Fig. 2C).

• Patchy and severe pneumocyte hyperplasia and interstitial thickening, indicating an ongoing reparative process.

• Suspected viral inclusions were also noted in some of these cells (Fig. 2D).

43

Sufang Tan et al, JTO 2020

COVID-19 – Case 3

44

• (A) Evident proteinaceous and fibrin exudate;

• (B) diffuse expansion of alveolar walls and septaowing to fibroblastic proliferations and type II pneumocyte hyperplasia.

Sufang Tan et al, JTO 2020

COVID-19 – Case 3

45

• (C) plugs of proliferating fibroblasts or “fibroblastballs” in the interstitium (arrow);

• (D) abundant macrophages infiltrating airspacesand type II pneumocyte hyperplasia.

Sufang Tan et al, JTO 2020

COVID-19• Generally lymphopenia, but…

• Overactivation of T cells accounts for, in part, the severe immune injury:

– Increased HLADR+ T-cells

– Increase of highly proinflammatory CCR6+ Th17

– High cytotoxicity of CD8 T cells (Perforin, granulysin)

• Significantly high blood levels of cytokines and chemokines (IL1-β, IL1RA, IL6, IL7, IL8, IL9, IL10, ….)

• Associated to severe disease:

– Age >67.5 years, IL2R, CRP, ferroprotein, leukocytosis,

– Inflammation: IL-6, TNFα and IL-8 might be promising therapeutic targets 46

Zhe Xu et al, Lancet Resp Dis 2020Hussin AR et al, J Autoimm 2020

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Polmonite nel paziente immunocompromesso

• Malattie/condizioni sistemiche– Diabete– Uremia– Etilismo cronico– Malnutrizione

• Tumori– CHT– RadioTx

• Trapianto– Organo– Midollo

• AIDS

Diminuzione di

• Neutrofili (< 500/mm3)

• linfociti T (CD4+)

• linfociti B

• macrofagi alveolari

• fagociti

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30%

15%15%

15%

15%

10%

Streptococcus pneumoniae

Haemophilus influenzae

Staphylococcus aureus

Pseudomonas aeruginosa

Altro

Enterococchi

Cause di polmonite nel paziente immunocompromesso

44%

24%

12%

6%

5% 3% 2% 2% 2%

Pneumocisti jirovecii

Batteri

TBC

Aspecifiche interstiziali

Pneumocisti jirovecii+TBC

Citomegalovirus

Pneumocisti jirovecii+criptococcus

Candida

Altro

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Polmonite daPneumocystis Jirovecii

• Infezione fungina opportunistica– Neonati prematuri

– Immunocompromessi

• Esordio subdolo-engravescente– Febbre modesta, tosse

– Tachipnea, dispnea, cianosi

• Rx:– Aspetti di velatura a vetro smerigliato

– Opacità a fiocchi di cotone

– Dissociazione clinico-radiologica

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Polmonite daPneumocystis Jirovecii II

Macro

• Aumento di volume e consistenza

– Addensamenti parenchimali grigio-giallastro /

grigio-rossastro

– Molto compatti, asciutti

– Inspessimento trama interstiziale

• Aspetto lobulato delle aree epatizzate

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Polmonite daPneumocystis Jirovecii III

Micro

• Polmonite interstiziale di aspetto patognomonico

– Cavità respiratorie occupate da materiale schiumoso (filamenti PAS+)

• Macrofagi, cell. Epiteliali

• Parassiti

– Membrane jaline (talora)

• Setti alveolari

– Infiltrato linfo-plasmacellulare

• Risoluzione od organizzazione e fibrosi

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Polmonite da Aspergillus Spp.

• Pneumomicosi più comune in Italia

• Infezione opportunistica

Manifestazione clinica Status immunologico

Anatomia polmone

Invasione tissutale

Asma/polmonite eosinofila Aumentato Normale NO

Aspergillosi broncopolmonare allergica

Aumentato Normale NO

Alveolite allergica estrinseca Aumentato Normale NO

Aspergilloma Normale Lesione cavitaria NO

Aspergillosi polmonare invasiva Ridotto Normale +++

Aspergillosi tracheobronchiale Ridotto Normale +

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Aspergillosi polmonare invasiva

• Forma broncopolmonitica

– Focolai disseminati (± confluenti)

– Estensione sub-lobare o lobare

– Impronta necrotizzante

– Evoluzione suppurativa

– Micro:

• materiale necrotico amorfo, PMN, ife

• Ai margini: infiltarto linfo-monocitario, istiociti, talora cellule

giganti

– Decorso acuto (dd forme batteriche)

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Aspergillosi polmonare invasiva II

• Forma nodulare granulomatosa

– Buona reattività immunologica

– Flogosi ad impronta produttiva

– Evoluzione cronica

– Noduli fino a 5 cm: rilevati, asciutti, granulosi, grigio-

biancastri

– Talora cell. epitelioidi (forma simil tubercolare)

– Tessuto granulomatoso (cell. Linfo-monocitarie, istiociti,

PMN, poche ife)

– Scarsa tendenza colliquativa

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Aspergillosi polmonare invasiva III

• Forma infartuale

– Spiccato angiotropismo

– Aree di necrosi coagulativa-

emorragica

• Numerose colonie fungine

• Pochi elementi cellulari

• Scarsa reazione infiammatoria

– Dolore toracico (lesioni sub-

pleuriche)

– Emoftoe

– Decorso acuto