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EMOCROMATOSI

Vincenzo Stanghellini (016074)051.636-4101

[email protected]

42527 MEDICINA GENETICA - C.I. (09/10)Canale B

mailto:[email protected]

OMEOSTASI DEL Fe IN CONDIZIONI NORMALI

Eritrociti circolanti1500-2500 mg

Assorbimento (intestino)1-2 mg/die

Eliminazione (intestino)1-2 mg/die

Pool plasmatico4 mg

Emolisi(monociti/macrofagi):

20 mg/die

Eritropoiesi (midollo osseo)

20 mg/die

Deposito corporeo totale macrofagi tessutali, epatociti : 4g

(fegato: 300mg –1g)


• ASSORBIMENTO: assorbimento intestinale regolato da ipo- o

ipersideremia

• ESCREZIONE: non correlato alla sideremia (desquamazione

entereociti, emorragie, mestruazioni,

gravidanza)

SITI CHIAVE DEL METABOLISMO DEL Fe

ENTEROCITA DEL VILLO E DELLA CRIPTA DUODENALE

DcytB: citocromo B duodenale

(Fe-reduttasi: ferrico Fe3+ ferroso

Fe2+)

DMT1: trasportatore metallico divalente 1

Efestina: Fe-ossidasi (ossida il Fe2+ a Fe3+)

Ferroportina: Fe-transporter


ENTEROCITA DEL VILLO DUODENALE

Versante luminale

• DcytB1 (ferric reductase) riduce Fe3+ (ferrico) a Fe2+

• DMT1 trasporta il Fe2+ (ferroso) nell’enterocita

Enterocita

• Fe2+ viene

- immagazzinato nei depositi di ferritina

- riversato dalla ferroportina nel plasma

Versante plasmatico

• Ferroportina (basolateral transporter) trasporta Fe2+ dal

citoplasma dell’enterocita ai vasi della sottomucosa

• Efestina ossida il Fe2+ a Fe3+

• Fe3+ viene legato a proteine trasportatrici (transferrina,

NTBI)

IPOTESI DELLA CRIPTA

Regolazione maturazione enterocitaria:

1. HFE / TfR1 basocellulare attivato da Tf-S

DMT1 (apicocellulare)

2. Epcidina

3. Citochine

4. Eritropiesi


ENTEROCITA DEL VILLO DUODENALE

DcytB1: citocromo B duodenale (Fe-reduttasi)


HCP1: proteina trasportatrice di eme 1

OH: eme-ossigenasi

FP: ferroportina

Efestina: Fe-ossidasi

CP: ceruloplasmina

Versante luminale

• DcytB1 riduce Fe3+ (ferrico) a Fe2+ (ferroso)

• DMT1 trasporta il Fe2+ nell’enterocita

• HPC1 trasporta l’Eme (Hb e Mb) nell’enterocita

Enterocita

• OH degrada l’eme e libera Fe2+

• Fe2+ viene


- riversato dalla ferroportina nel plasma

Versante plasmatico

• Efestina ossida il Fe2+ a Fe3+

• Fe3+ viene legato a proteine trasportatrici

(transferrina, NTBI)


MACROFAGI RETICOLOENDOTELIALI


FP: ferroportina

OH: eme-reduttasi

CP: ceruloplasmina

• I macrofagi fagocitano i globuli rossi senescenti

ALL’INTERNO DEI MACROFAGI

• I fagolisosomi li lisano

• L’Hb viene degradata

• Il Fe2+ liberato dall’eme

• Fe2+ viene


- riversato da ferroportina o ceruloplasmina nel plasma

NEL VERSANTE PLASMATICO

• Il Fe2+ viene ossidato a Fe3+

• Fe3+ viene legato alla transferrina

SITI CHIAVE DEL METABOLISMO DEL Fe: EPATOCITI

ALL’INTERNO DELL’EPATOCITA

• Fe2+ è rilasciato dalla degradazione

intraepatocitaria di ferritina, eme, Hb, Tf e NTBI

• Fe2+ viene


- riversato da FP nel plasma

NEL VERSANTE PLASMATICO

• Fe2+ ossidato a Fe3+ legato a transferrina o NTBI

(s)HJV: emo-juvelina (solubile)

Tf: transferrina

NTBI: non-transferrina legante Fe

ES: emosiderina

FP: ferroportina

CP: ceruloplasmina

TfR: recetore per assorbimento transferrina

SITI CHIAVE DEL METABOLISMO DEL Fe: EPATOCITI

EPCIDINA

• Gli epatociti producono epcidina (attraverso la fase

di pre-proepcidina e pro-epcdina); l’epcidina

immissione di Fe nel plasma

• L’espressione di epcidina è modulata da HFE, TfR2

e HJV che fungono da sensori del Fe

(s)HJV: emo-juvelina (solubile)

Tf: transferrina

NTBI: non-transferrina legante Fe

ES: emosiderina

FP: ferroportina

CP: ceruloplasmina

TfR: recetore per assorbimento transferrina


Fe plasmatico espressione di HFE, transferrin

receptor 2 (TfR2) e hemojuvelin (HJV) espressione di

hepcidin antimicrobial peptide (HAMP) codificante per

Epcidina

legame Epcidina + Ferroportina (Fpn)

Internalizzazione degradazione della Fpn

immissione di Fe nel plasma ad opera di enterociti e

macrofagi.

Disordine del metabolismo del Fe con progressivo accumulo

intra-parenchimale e potenziale danno multiorgano

• Emocromatosi secondaria:

sovraccarico di ferro secondario ad una patologia organica, sistemica,

metabolica o iatrogena

• Emocromatosi ereditaria:

mutazione ereditaria di uno o più geni coinvolto nel metabolismo del Fe

EMOCROMATOSI

CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE DA ACCUMULO DI Fe

EMOCROMATOSI EREDITARIA

HFE

• C282Y omozigosi (95%)

• C282Y/H63D eterozigosi (4%)

• H63D omozigosi (1%)

NON HFE

• Emocromatosi variante HJV

• Emocromatosi variante epcidina

• Emocromatosi variante TfR2

• Emocromatosi variante ferroportina

ALTRE FORME

• S. da iperferritinemia – catarratta congenita

• Deficit di eme-ossigenasi (OH)

• Accumulo neonatale di Fe

• Aceruloplasminemia congenita

• A-(ipo)transferrinemia congenita

• Variante DMT1

EMOCROMATOSI SECONDARIA

Anemie da carico di Fe

• Eritropoiesi inefficace

S. talassemiche, anemia sideroblastica,

mielodisplasia, diseritropoiesi congenita

• Aumentata eritropoiesi

Anemia emolitica cronica

Terapia marziale o emotrasfusioni multiple

S. Metaboliche

• Obesità / insulino-resistenza, ipertensione

Epatopatie croniche

• Epatiti, alcol, NASH, porfiria cutanea tarda

Accumulo di Fe delle popolazioni africane

STORIA NATURALE DELL’OMOZIGOSI C282Y

Predisposizione genetica

Sovraccarico biochimico

Sintomi

Danno d’organo

Fattori genetici

Fattori ambientali

Tempo

FegatoEpatomegalia

Fibrosi (reversibile)

Cirrosi - HCC (x200)

ArticolazioniArtropatie

PancreasDiabete mellito

CuteIperpigmentazione

CuoreCardiomiopatia

Scompenso Aritmie

AdenoipofisiIpogonadismo ipogonadotropo

Infertilità, impotenza

AltroAstenia

EMOCROMATOSI – MANIFESTAZIONI CLINICHE

EMOCROMATOSI - BIOPSIA EPATICA

Cirrosi epatica pressochè assente

con Ferritina <1.000 g/LEnholm et al. Am J pathol 2003;163:827-32

Follow up senza salasso in

omozigoti C282Y diagnosticati da

adulti con ferritina normale o

scarsamente elevata ?Gurrin et al. Gastroenterology 2008;135:1954-52

CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE DA ACCUMULO DI Fe

EMOCROMATOSI EREDITARIA

HFE

• C282Y omozigosi (95%)

• C282Y/H63D eterozigosi (5%)

• H63D omozigosi (1%)

NON HFE

• Emocromatosi variante HJV

• Emocromatosi variante epcidina

• Emocromatosi variante TfR2

• Emocromatosi variante ferroportina

ALTRE FORME

• S. da iperferritinemia – catarratta congenita

• Deficit di eme-ossigenasi (OH)

• Accumulo neonatale di Fe

• Aceruloplasminemia congenita

• A-(ipo)transferrinemia congenita

• Variante DMT1

EMOCROMATOSI SECONDARIA

Anemie da carico di Fe

• Eritropoiesi inefficace

S. talassemiche, anemia sideroblastica,

mielodispia, diseritropoiesi congenita

• Aumentata eritropoiesi

Anemia emolitica cronica

Terapia marziale o emotrasfusioni multiple

S. Metaboliche

• Obesità, ipertensione, insulino-resistenza

Epatopatie croniche

• Epatiti, alcol, NASH, porfiria cutanea tarda

Accumulo di Fe delle popolazioni africane

DEFINIZIONE DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA

Disordine ereditario del metabolismo del Fe con progressivo accumulo

intra-parenchimale e potenziale danno multiorgano

Caratteristiche fondamentali

• Natura ereditaria (generalmente trasmissione autosomica recessiva)

Fe nel distretto plasmatico ( sideremia e saturazione transferrina)

Fe nelle cellule parenchimali ( ferritina, danno d’organo)

• Eritropoiesi generalmente non alterata, buona risposta al salasso

EPIDEMIOLOGIA EMOCROMATOSI EREDITARIA

• Irlanda: 1 / 83

• Nord Europa: 1 / 200-350

• Italia: 1 / 1500-2000

• + Rara tra i non caucasici

CLASSIFICAZIONE GENETICA (OMIM)

DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA

Tipo 1 HFE emocromatosi

Tipo 2A Emocromatosi giovanile

“ 2B Emocromatosi da epcidina

Tipo 3 Emocromatosi da alterazione del recettore 2 della transferrina

Tipo 4 Emocromatosi da alterazione della ferroportina

CLASSIFICAZIONE GENETICA


TIPO EREDITA’ GENE / LOCUS PROTEINA / FUNZIONE

1 (tipico) AR HFE / 6p21 HFE/

95% Interazione con TfR1; Cofattore trascrizionei di epcidina

2A AR HJV / 1q21 Emojuvelina /

Corecettore trascrizione di epcidina

2B AR HAMP / 19q13 Epcidina /

Ritenzione di Fe in macrofagi, enterociti e placenta

3 AR TfR2 / 7q22 Transferrina-R2 /

Captazione di transferrina coniugata con Fe


4 AD SCL40A1 / 2q32 Ferroportina /

Fuoriuscita di Fe da macrofagi, enterociti, epatociti, placenta





Interazione con TfR1; Cofattore trascrizione di epcidina










GENE HFE

• Braccio corto cromosoma 6 (6p21)

• Sito adiacente al Major Histocompatibility Complex (MHC) – Classe 1

• Come le molecole MHC – Classe 1 necessita legame con

-microglobulina x esprimersi sulla superficie cellulare

• Duplice ruolo:

HFE epatico: lega TfR1 HAMP / epcidina ferroportina

• HFE enterocitario: lega TfR1 (basocellulare) DMT1

(DcytB1) assorbimento di Fe (apicale)

PRINCIPALI MUTAZIONI DEL GENE HFE

C282Y Omozigozi per mutazioni di questo gene

90-95% emocromatosi / HFE

H63D Eterozigosi per mutazioni di questo gene + C282Y

4-5% emocromatosi / HFE

GENE HFE EPATICO ED ENTEROCITARIO

Trapianto di fegato e intestino tenue da donatore omozigote C282Y EMOCROMATOSI

Trapianto di fegato isolato da donatore omozigote C282Y NO EMOCROMATOSI

STORIA NATURALE DELL’OMOZIGOSI C282YF

atto

ri n

on

co

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ati

al

gen

e H

FE

Ste

p p

ato

gen

eti

ci

e al

tera

zio

ni

bio

chim

ich

e

Fattori ambientali

Fattori genetici

Mutazione HFE Fe

plasmatico

Saturazione transferrina

Fe tessutale

Ferritina

Danno d’organo

Ferritina > 1000 ng/mlAlterazione test epatici,

endocrini e glicemici

Abuso etilico, malattie con sovraccarico di Fe: talassemia, porfiria, infezioni, HCV, NASH

Geni implicati in antiossidanti, fibrogenesi,

riparazione tissutale

Crescita, mestruazioni, gravidanza, dieta, perdite

ematiche

Geni codificanti per epcidina, TfR2, aptoglobina, emopessina,

ceruloplasmina, eme-ossigenasi 1

GENE HJV / HAMP

2A

• Mutazioni HJV – cromosoma 1 (1q21) – omozigosi G320V (50% dei casi)

• Emogiuvelina – proteina di superficie con funzioni di co-recettore

• Forma clinicamente severa ad insorgenza precoce (>30 aa); M=F

• Interessamento epatico simile a HH-1, ma ipogonadismo e cardiomiopatia

2B

• Mutazioni HAMP – cromosoma 19 (19q13)

• Pro- Pre- Epcidina – proteina sintetizzata nel fegato in risposta a

sovraccarico sideremico (sovraespressione anemia o previene

emocromatosi in caso di mutazioni C282Y)

• Forma clinicamente severa =2A

CARATTERISTICHE CLINICHE

DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA: TIPO 2a e 2b

• Localizzazione cuore, apparato endocrino, fegato

• Sintomi e segni clinici esordio dopo i 10 anni; dolore addominale,

ipogonadismo ipogonadotropo, aritmie e insufficianza cardiaca

intrattabile, ridotta tolleranza glucidica; transferrina e ferritina.

• Manifestazione clinica principale cardiopatia, ipogonadismo, diabete

• Accumulo di Fe epatociti, cuore, ghiandole endocrine, muscolo

scheletrico

• Decorso clinico estremamente severo

• Risposta a salassoterapia aggressiva buona

GENE TfR2

3

• Mutazioni TfR2 – cromosoma 7 (7q22)

• Proteina TfR2 espressa soprattutto dal fegato con affinità per Fe < rispetto al

comune recettore TfR (a livello delle cripte intestinali si ritiene interferisca

con HFE nel segnalare i livelli di Fe circolante)

• Fenotipicamente simile a HH-1, ma generalmente + severa e ad insorgenza +

precoce ; popolazioni mediterranee


DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA: TIPO 1 E 3

• Localizzazione fegato, apparato endocrino, cuore

• Sintomi e segni clinici esordio dopo i 40 anni; astenia, artralgie,

impotenza, inferitilità, epatomegalia, diabete mellito, pigmentazione

cutanea, cirrosi, scompenso cadiaco, aritmie; transferrina e ferritina.

• Manifestazione clinica principale epatopatia

• Accumulo di Fe epatociti

• Decorso clinico moderato per il tipo 1, severo per il tipo 3

• Risposta a salassoterapia buona

GENE FERROPORTINA

4

• Mutazioni Ferroportina (FPN1) (iron exporter) – cromosoma 2 (2q32)

• Proteina FPN1 espressa da epatociti e macrofagi – se mutata “sigilla” Fe

all’interno dei macrofagi Fe circolante assorbimento intestinale

• Fenotipicamente caratterizzata da ferritina (accumulo di Fe nei macrofagi

con relativo risparmio degli epatociti) e o normali livelli di transferrina –

4/1: saturazione di transferrina e deposito epatocitario –

4/2: (+ frequente) saturazione di trasferrina e minimo interessamento

epatocitario con andamento clinico benigno

• Caucasici, Asiatici, Africani

EMOCROMATOSI NON-HFE – 4

Mutazione del gene per la ferroportina (FPN1)

efflusso di Fe dai macrofagi

Fe intratissutale ( Ferritina)

Fe circolante ( sat transferrina)

L’assorbimento intestinale di Fe è normale


DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA: TIPO 4

• Localizzazione (fegato) milza

• Sintomi e segni clinici esordio dopo i 40 anni; sintomi simili al tipo 1

+ anemia lieve; ferritina >> transferrina.

• Manifestazione clinica principale epatopatia

• Accumulo di Fe cellule reticolo-endoteliali

• Decorso clinico lieve

• Risposta al salasso scarsa


Eritrociti circolanti2500 mg

Assorbimento (intestino)1-2 mg/die

Eliminazione (intestino)1-2 mg/die

Pool plasmatico4 mg

Emolisi(monociti/macrofagi):

20 mg/die

Eritropoiesi (midollo osseo)

20 mg/die

Deposito corporeo totale macrofagi tessutali, epatociti : 4g

(fegato: 300mg –1g)

METABOLISMO DEL Fe NELL’EMOCROMATOSI

Eritrociti circolantiFe: 2500 mg

Intestino Assorbimento

Fe: 3-5 mg/die

Intestino EliminazioneFe: 2-3 mg/die

Pool plasmatico

Monociti/macrofagiFe: 20 mg/die

Midollo osseoEritropoiesiFe: 20 mg/dì

Deposito corporeo totale Fe: 25 –30 g

ALGORITMO DIAGNOSTICO NEL SOSPETTO DI EMOCROMATOSI EREDITARIA (EE)

Sat. Transferrina (>45%)

Ferritina

Test genetici: mutazione C282Y e H63D

• Omozigosi C282Y• C282Y / H63D

• C282Y eterozigosiH63D eterozigosi/omozigosi

• No mutazioni HFE

Biopsia epatica: FeCEF>4000 g/g di peso seccoIEF>1.9 (CEF/età)

Salasso ( ferritina = 50g/L)Valutazione geneticaStudi sulla famigliaFollow-up

Escludere malattie epatiche o ematologiche ed

altre cause (flogosi cronica, infezioni)

Ferritina < 500g/L Follow-up

EE tipo 1Ferritina >500 g/L

Ferritina >1000 g/Le/o GOT-GPT

RM (Fe epatico) Nella norma

NO- EE FeNO- HFE-EE

epcidina / ferritina ratio

EE tipo 2-4

NO-EE tipo 2-4

Test tipo 4 Test tipo 3 Test tipo 2a/2b

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