Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2009-10)

Questo CD contiene files riguardanti argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel CD.Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni contenute nel cd) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.

Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati

TERAPIA DEL DOLORE

Analgesici oppiodi• Agonisti forti (morfina, metadone, fentanil)• Agonisti deboli (codeina, destropropossifene, tramadolo)• Agonisti-antagonisti o agonisti parziali (pentazocina, buprenorfina)

Analgesici non oppioidiFarmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS)

Farmaci adiuvantiAntidepressiviAntiepiletticiAnsioliticiNeuroletticiAnestetici localiMiorilassantiCorticosteroidiCapsaicinaetc

ANALGESICI OPPIOIDIFarmaci utilizzati per alleviare il dolore moderato-intenso mediante l’interazione con la trasmissione dei peptidi oppioidi endogeni (endorfine, encefaline e dinorfine).

Anche utilizzati come: Antitussivi e Antidiarroici

CLASSI DI FARMACIMorfina e morfino-simili (ad azione agonista, agonista parziale, antagonista, etc)

MorfinaCodeinaEroinaLevorfanoloNaloxoneBuprenorfnaNalbufina

Derivati fenilpiperidinici Metadone e congeneriMeperidina MetadoneDifenossilato l-α-acetilmetadoloLoperamide PropossifeneFentanilSulfentanilAlfentanil

SISTEMA OPPIOIDE E CONTROLLO DEL DOLORE

L’informazione nocicettiva nasce nei sensori periferici (nocicettori) e arriva ai neuroni del corno posteriore del midollo spinale.

Il dolore vero e proprio è la presa di coscienza delle informazioni nocicettive integrate al livello corticale e limbico.

Strutture coinvolte nel dolore:

• Corteccia anteriore cingolata• Corteccia somatico sensoriale (SI,SII)• Corteccia prefrontale• Corteccia insulare• Ipotalamo• Talamo• Sostanza grigia periacqueduttale• Cervelletto• Gangli della base

Canali, recettori e meccanismi di trasduzione delle terminazioniafferenti nocicettive

(-)

SISTEMA OPPIOIDE: MODALITA’ D’AZIONE

SISTEMA OPPIOIDE E CONTROLLO DEL DOLORE

SISTEMA OPPIOIDE E CONTROLLO DEL DOLORE

Il sistema oppioide potenziale vie discendenti anti-nocicettive (trasmissioneadrenergica nel locus ceruleuse serotoninergica nel NRM) e inibisce le vie nocicettiveafferenti nelle corna dorsali delmidollo (inibizione rilascio di sostanza P, tachichinine etc)

SISTEMA OPPIOIDE E CONTROLLO DEL DOLORE

PEPTIDI OPPIOIDI ENDOGENI

SISTEMA OPPIOIDE: NEURONI COSTITUTIVI

Neuroni encefalinergici:

-sintetizzano proencefalina, precursore delle enkefaline-possiedono prolungamenti assonici brevi

Neuroni endorfinergici:

-sintetizzano POMC, precursore dell’endorfina-possiedono prolungamenti assonici assai estesi

Neuroni dinorfinergici:

-sintetizzano prodinorfina, precursore della dinorfina-possiedono prolungamenti assonici brevi

ENCEFALINE

LEU-ENCEFALINAMET-ENCEFALINA

Si formano per scissione proteolitica di un grosso polipeptide, la proencefalina, composto da 256 aminoacidi

a) Globus pallidus a) Ipofisi posterioreb) Gangli della base b) Ganglio celiacoc) Amigdala c) Ganglio superiore cervicaled) Ipotalamo d) Ghiandole salivarie) Cervelletto e) Tratto gastro-intestinalef) Substantia nigra f) Midollare del surreneg) Talamo g) Sangueh) Corteccia h) Liquor

DISTRIBUZIONE DELLE ENCEFALINE

Le encefaline sono contenute in neuroni corti o interneuroni che hanno il corpo cellulare e le terminazioni all’interno dello stesso nucleo cerebrale

MECCANISMO D’AZIONE DEL NEURONE ENCEFALINERGICO

1) L’encefalina liberata dal neurone encefalinergico blocca la liberazione di neurotrasmettitori eccitatori (acetilcolina-glutammato) a livello presinaptico legandosi ai recettori encefalinergici presinaptici

2) Tale sistema inibitorio presinaptico modula l’attività dei neuroni delle vie ascendenti della sensibilità dolorifica

3) Gli oppioidi esogeni si legano agli stessi recettori encefalinergici liberi potenziando in tal modo gli effetti inibitori del sistema (effetto analgesico)

ENCEFALINANEURONE

ECCITATORIO

NEURONE ADENCEFALINA

ACETILCOLINA O ALTRITRASMETTITORI ECCITATORI

CELLULA RECETTRICE

RECETTORI

RECETTORI PERGLI OPPIOIDI

Il meccanismo d’azione dell’encefalina può essere indiretto. Invece di agire direttamente sulla cellula recettrice, l’encefalina può bloccare la liberazione di trasmettitori eccitatori, quali la acetilcolina ed il glutammato riducendo il segnale eccitatorio in arrivo. Tale sistema inibitorio presinaptico può modulare l’attività dei neuroni delle vie ascendenti della sensibilità dolorifica. Gli oppioidi aggirebberolegandosi ai recettori encefalinergici liberi potenziando gli effetti inibitori del sistema.

LE ENDORFINE

Le endorfine originano da un polipeptide di 239 aminoacidi, la PROOPIOMELANO CORTINA (POMC)

La porzione terminale (91 AA) della POMC costituisce la β-lipotropina (β-LPH), peptide che ha la capacità di liberare acidi grassi dai tessuti adiposi

Dalla β-lipotropina si forma la β-endorfina e da questa, successivamente la α-endorfina e la γ-endorfina

La porzione centrale della POMC dà origine all’ACTH e all’α-MSH che sono due peptidi non dotati di attività intrinseca di tipo oppioide, ma possono interagire in senso funzionale con le endorfine modulandone l’azione

METABOLISMO DELLA POMC DEL SNC

La POMC contenuta a livello ipofisario e quella contenuta nel S.N.C. costituiscono due “pools” indipendenti.

1) Endorfine ipofisarie ruolo principalmente ormonale

2) Endorfine di origine centrale ruolo di neurotrasmettitore o neuromodulatore

Ci può essere tuttavia un ruolo di “controllo” da parte delle endorfine ipofisarie sulle funzioni centrali direttamente o indirettamente mediante l’immissione di questi peptididall’ipofisi nel cervello attraverso un flusso portale retrogrado

DISTRIBUZIONE DELLE ENDORFINE

Ipofisi anteriore

Ipofisi intermedia

Sono contenute nelle cellule corticotrope, cioè quelle che contengono ACTH e il meccanismo di liberazione è lo stesso per l’ACTH e le endorfine.

S.N.C.

Sono contenute in neuroni lunghi il cui soma è concentrato soprattutto nell’ipotalamo medio-basale a livello del nucleo arcuato.Dall’ipotalamo i neuroni endorfinergici si proiettano anteriormente e caudalmenteterminando in diverse aree cerebrali:

1) Setto anteriore2) Nucleo paraventricolare3) Nucleo paraventricolare del talamo4) Nucleo parabrachiale5) Materia grigia periacqueduttale

LE DINORFINE

Derivano da un precursore, la prodinorfina che contiene nella sua struttura, a partire dalla porzione n-terminale, la sequenza di tre peptidi:

α-neo-endorfina (10AA)a) Neo-endorfina

β-neo-endorfina (9 AA)

b) Dinorfina A (17 AA)

c) Dinorfina B (13 AA)

Tutte le dinorfine contengono la sequenza della leu-encefalina nella porzione n-terminale che è alla base della loro attività oppioide

DISTRIBUZIONE DELLE DINORFINE

1) IPOFISI POSTERIORE

3) TESSUTI PERIFERICI

a) Tratto gastro-intestinaleb) Pancreasc) Polmonid) Cuoree) Muscolatura scheletricaf) Fegatog) Renih) Testicolii) Ovaie

2) S.N.C.

a) Ipotalamo nucleo magno cellulareb) Striato via nigro-striatalec) Mesencefalo d) Ippocampoe) Pontef) Midollo allungato

corno dorsaleg) Midollo spinale zona marginale

lamine profonde

h) Cortecciai) Cervelletto

I RECETTORI DEI PEPTIDI OPPIODI ENDOGENI

3 classi di recettori: µ, κ, e δ

Recettori accoppiati a proteine G, con omologia di circa il 65%

Attivazione di proteine G1/G0a) Riduzione della produzione di cAMPb) Aumento della conduttanza del Κ+

c) Riduzione dell’ingresso di Ca2+ voltaggio dipendente

SISTEMA OPPIOIDE: APPARATO RECETTORIALE

AGONISTI RECETTORI

encefaline δ-delta

Endorfina, encefaline µ-mu

dinorfina κ-kappa

SISTEMA OPPIOIDE: MODALITA’ D’AZIONE

intervento

Localizzazione presinaptico postsinaptico

Meccanismo riduzione aumentoingresso Ca2+ conduttanza K+

Effetto diminuzione riduzionerilascio rispostemediatori al mediatore

SISTEMA OPPIOIDE: SIGNIFICATO BIOLOGICO

1) Modulazione delle afferenze nocicettive, sia a livello spinale:trasmissione,sia a livello sovratalamico: integrazione e potenziamento delle vie anti-

nocicettive.

2) Modulazione a livello centrale di funzioni vegetative (respiratoria, cardio-circolatoria, gastrointestinale) e di funzioni neuroendocrine.

3) Modulazione a livello periferico della funzione immunologica e di varie funzioni vegetative

LOCALIZZAZIONE DEI RECETTORI PER GLI OPPIOIDI

RECETTORI CHE MEDIANO L’ANALGESIA corna posteriori del midollo spinalegrigio periacqueduttaletalamo

RECETTORI CHE MEDIANO GLI EFFETTISU RESPIRAZIONE, TOSSE, VOMITO EDIAMETRO PUPILLARE parte ventrale del tronco encefalico

RECETTORI CHE MODULANO LA SECREZIONE ENDOCRINA ipotalamo

RECETTORI CHE MEDIANO GLI EFFETTISULL’UMORE E SUL COMPORTAMENTO strutture limbiche

(ippocampo,amigdala, etc.)

RECETTORI OPPIOIDI E AZIONI DA QUESTI MEDIATE

RECETTORI AZIONI MEDIATEµ1 Analgesia a livello sopraspinale: area grigia periacqueduttale, nucleo del rafe

Rilascio dell’ormone prolattina. Turnover di acetilcolinaCatalessia.

µ2 Depressione respiratoria. Rilascio dell’ormone della crescitaTurnover della Dopamina nel cervelloInibizione delle contrazioni dell’ileo di caviaMotilità gastrointestinale. Effetti cardiovascolariControllo dell’appetito.

δ Analgesia a livello spinale. Turnover della dopamina nel cervelloInibizione delle contrazioni del dotto deferente di topoRilascio dell’ormone della crescita. Controllo dell’appetito.

κ Analgesia a livello spinale. Inibizione del rilascio di vasopressina.Sedazione. Controllo dell’appetito.

σ Inibizione delle contrazioni del dotto deferente del topo

ε Effetti psicotomimetici. Possibile interazione con i recettori per il N-metil-D-aspartato

OPPIOIDI ESOGENI

1) OPPIODI NATURALI● Alcalodi FENANTRENICI contenuti

nell'oppio:morfina (10%),codeina (0.5%),tebaina (0.2%)

Le BENZILISOCHINOLINEpapaverina,noscapina non hanno attivitàoppioide

2) DERIVATI SEMISINTETICIeroina o diacetilmorfina, etilmofina

3) DERIVATI SINTETICImetadone, pentazocina, petidina,etc.

SAR DEGLI OPPIODI NATURALI E SEMISINTETICI

1) Il gruppo CH3 in posizione 17 èfondamentale per l'attività agonista sulrecettore oppioide, così come l‘ossidrile(OH) fenolico in posizione 3 e l'ossidrilealcoolico in posizione 6

2) se il CH3 in 17 viene sostituito con un gruppo allilico, ciclobutilico o ciclopropilico, la molecola diventaantagonista

SELETTIVITA’RECETTORIALEED AZIONI DEI

FARMACI OPPIOIDI

CLASSIFICAZIONE IN BASE ALL’ATTIVITÀ RECETTORIALE

AGONISTI: si legano al recettore attivandone la risposta (morfina, meperidina, fentanyl, remifentanil)

AGONISTI-ANTAGONISTI: hanno azione agonista su un tipo di recettore ed antagonista su di un altro (pentazocina)

AGONISTI PARZIALI: si legano al recettore attivando una risposta inferiore a quella dell’agonista puro (buprenorfina ?)

ANTAGONISTI: si legano al recettore senza attivarlo e bloccando l’effetto degli agonisti (naloxone)

CLASSIFICAZIONE IN BASE ALL’ATTIVITÀ RECETTORIALE

EFFETTI FARMACOLOGICI MORFINA ED AGONISTI CORRELATIAzioni a livello del SNC e di organi periferici agendo come agonisti del recettore µ

SNC analgesia ⇑ soglia dolorifica⇓ reattività al dolore

Viene anche modificata la risposta emotiva al dolore (ansia, paura, panico e sofferenza)

Attivazione dei recettori µ a vari livelli spinali e sopraspinali con inibizione sinergica dei riflessi nocicettivi (effetti simili ottenuti anche con attivazione di κ e δ)

1) Attivazione di recettori presinaptici dei neuroni afferenti primari2) Inibizione effetti sostanza P per inibizione post-sinaptica degli interneuroni3) Attivazione delle vie antinocicettive discendenti

Alterazione umore: euforia, tranquillità, senso di benessere:Responsabile degli effetti di rinforzo e di abuso nelle tossicodipendenze• Attivazione neuroni dopaminergici che proiettano verso il nucleus accumbens• Inibizione dei neuroni adrenergici del locus ceruleus (che mediano lo stato di allarme

e panico)

N.B. Attivazione dei recettori k produce disforia !!

Effetto terapeuticamente desiderato che siottiene senza alterazione dello stato dicoscienza

Azioni opposte dei recettori µ e κ sulla trasmissione dopaminergica e alla base degli effetti euforici o disforici dei farmaci oppioidi

Recettori µ Recettori κ

EFFETTI FARMACOLOGICI MORFINA ED AGONISTI CORRELATI

SNCDepressione respiratoria: già a dosi terapeutiche !↓ frequenza (fino a 3-4 respiri/minuto)↓ volume respiratorio/minuto↓ scambi respiratori

• ⇓ sensibilità alla CO2•Depressione di centri bulbari e pontiniAlle dosi tossiche la depressione respiratoria rappresenta il maggior rischio di morte !!

Miosi stimolazione nervo Edinger-Westphal (segno patognomonico di intossicazione)

Azione antitussiva: depressione dei centri della tosse a livello bulbare (effetto sfruttato terapeuticamente)

Emesi: attivazione del centro del vomito nel midollo allungato (CTZ)

Convulsioni: a dosi elevate per inibizione interneuroni GABA ippocampali

Effetti Neuroendocrini: azioni a livello ipotalamico (vanno incontro a tolleranza) ↓ ormone liberante gonadotropine e fattore rilascio corticotropina →

⇓ LH , FSH, ACTH, β-endorfine⇑ PRL, GH

Sistema gastrointestinaleLa morfina per os determina effetti gastrointestinali a dosi ≤ a quelle terapeutiche a causa di scarso assorbimento e scarsa penetrazione SNC• Azione diretta processi assorbimento H2O ed elettroliti• Azioni mediate dal SNC e SNP (plessi intramurali) con inibizione del rilascio di

trasmettitori eccitatori (Ach) ed aumento liberazione nAStomaco ⇓ secrez. HC1 e motilità e ↑ tono muscolarePiccolo intestino ⇓ secrez. biliare, pancreatica, intestinale

Ipertonicità-atonia⇑ Assorbimento H2O

Sfintere Oddi Contrazione (!!!)Colon ⇓ attività peristaltica, transito intestinale, ↑ tono sfintere

Effetti: stipsi ed azioni antidiarroicheEffetti su altri tessutiS. GENITOURINARIO: ⇓ flusso ematico renale

⇑ tono vescicale e uretrale⇓ tono utero , prolungamento del travaglio

S. IMMUNITARIO: ⇓ funzione dei linfociti T, natural killer (animale)

S. CARDIOVASCOLARE: ipotensione da rilascio di istaminavasodilatazione cerebrale dopo aumento di PCO2⇓ lavoro cardiaco

Effetti collaterali indesiderati:•Miosi (pupille a spillo)

•Ipotermia con sudori freddi, convulsioni

•Diuresi ridotta

•Depressione della respirazione e dell'attività vasomotoria

•Nausea, vomito e, a lungo andare, epatomegalia

•Disturbi del sonno

•Aumento della secrezione dell’ ormone adrenocorticotropo, che stimola quella di cortisone, ormone della crescita e prolattina;

•Inibizione degli ormoni sessuali ipofisari e periferici, mancanza di desiderio sessuale e di mestruazioni nelle donne e impotenza negli uomini

•Morte per avvelenamento, infarto o altro

•Dipendenza fisica e psichica

ABUSO : alla base vi sono meccanismi di rinforzo e ricompensa

Lo stato di benessere, ed euforia viene descritto in termini estatici, associato a contentezza e tranquillità.Il soggetto è portato a cercare il farmaco per rivivere un’esperienza considerata indispensabile allo stato di benessere e successivamente vitale (dipendenza psichica)

Sono coinvolti meccanismi dopaminergici (attivazione VTA) e non, (mediati da oppioidi endogeni nelle aree limbiche).

Dipendenza fisica si ha quando la sospensione genera crisi di astinenza.

Tolleranza: progressiva riduzione dell’efficacia. Si instaura con somministrazioni ravvicinate. E’ crociata con tutti gli oppiacei analgesia, euforia, sedazione, depress. respir., emesi, effetto antitosse. La dose di eroina viene aumentata di 100 volte (2-3 somm. giornaliere)• Risposta adattativa cellulare•Iposensibilizzazione dei recettori

SINDROME DI ASTINENZA

SINTOMI ESPRESSI DAL:

Sistema nervoso centrale

AnsiaIrrequietezzaSonnolenzaAggressivitàInsonniaStrabismoVomito

Sistema muscolare

Dolori muscolariRigiditàTremoriIpotoniaPosture anomaleSbadiglio

Sistema simpatico

FebbreIperglicemiaPallorePiloerezioneAumento dellecatacolamine urinarieMidriasi

Sistema parasimpatico

SudorazioneRinorreaLacrimazioneSalivazioneIperaciditàDiarreaCrampi addominaliMiosiTosse

µ-κ3

E’ un agonista µ. La forma L- è 50 volte più potente della D-• assorbito bene per os. Picco plasmatico dopo 4 ore.90% legato a proteine plasmatiche

• si accumula a livello tissutale, alla sospensioneviene rilasciato lentamente. T/2 15-40 ore

• < sindrome di astinenza, tolleranza + lenta

Impieghi: • analgesico 2,5-15 mg x os; 2,5-10 mg i.m.• trattamento di eroinomani

METADONE

ABUSO E DISINTOSSICAZIONE

Nel campo dell’abuso, per disintossicazione s’intende la eliminazione graduale ma relativamente rapida di una sostanza psicoattiva dall’organismo di un individuo fisicamente dipendente da essa riducendo al minimo:

Lo stress soggettivo

I sintomi d’astinenza

Le eventuali complicanze mediche

N.B. nella tossicodipendenza da oppioidi:

Recidiva(craving)

Superamento dellacrisi di astinenza

Stato“Drug free”

La disintossicazionefarmacologica

METADONE (EPTADONE, sciroppo)

Farmaco utile nel trattamento degli eroinomani che seriamente intendano sottoporsi a terapia detossificante

IL METADONE PRODUCE COMPLETO BENESSERE PSICOFISICO SENZA L’INSTABILITA’ DELL’UMORE E LA DISFORIA PRESENTI NEGLI EROINOMANI (blocco del craving)

METADONEFARMACOCINETICA:

Assorbimento: per os

Distribuzione: S.N.C.

Emivita plasmatica: circa 15 ore

CH3

CH3CH2 C C CH2 *CH N

O CH3 CH3

*atomo di carbonio asimetrico

TERAPIA METADONICA

Il metadone va somministrato solo ad un individuo sicuramente dipendente da eroina

Il primo approccio alla terapia consiste nello stabilire in modo empirico la dose utile al paziente.N.B. la dose iniziale di metadone è correlata al grado di assuefazione all’eroina (80 mg di metadone x 1 gr di eroina al giorno)

La dose del primo giorno serve solo per alleviare i sintomi dell’astinenza e non ha niente a che vedere col dosaggio di mantenimento che va raggiunto gradualmente

LAAMLevo-Alfa-Acetil-Metadolo

E’ una forma di metadone ad emivita pù lunga dovuta alla sua metabolizzazionein due metaboliti attivi con elevata attività intrinseca sui recettori µ:

a) nor-laam: emivita plasmatica 71 oreb) dinor-laam: emivita plasmatica 143 ore

Per tale proprietà, il laam consente somministrazioni meno frequenti rispetto al metadone

Il farmaco può essere somministrato a giorni alterni o tre volte alla settimana

CLONIDINA(α2 agonista)

La clonidina è in grado di prevenire molti dei sintomi della crisi di astinenza

Questo indica che i “sistemi noradrenergici centrali” hanno un ruolo predominanatenei fenomeni di dipendenza e sindrome di astinenza da oppioidi

Il locus coeruleus è la più importante sorgente di innervazione noradrenergica del: a) sistema limbicob) corteccia cerebralec) corteccia cerebellared) parte dell’ipotalamoe) altre aree del tronco encefalico

CLONIDINA

Nel locus coeruleus esistono recettori oppioidi e la somministrazione di oppioidiriduce l’attività elettrica dei neuroni di questo nucleo:

la stimolazione del locus coeruleus

effetti simili a quelli della sindrome d’astinenza

La clonidina inibisce l’attività dei neuroni noradrenergici a livello degli α2presinaptici “blocco” della sintomatologia della crisi di astinenza

TRAMADOLO

• Somministrazione orale, IM, EV • Azione mista :

• Blocco della ricaptazione della noradrenalina e di incremento delle concentrazioni di serotonina )• Legame con i recettori µ ma con una affinità 600 volte inferiore a quella della morfina e legame con i recettori κ e δ )

• Metabolismo epatico (11 metaboliti di cui uno solo attivo)• Dose di carico I.M. e E.V. 1-2 mg/kg 5-6 ore

OPPIOIDI DI SINTESI

IDROSSICODONEForte attività analgesica e antitussiva

IDROMORFONE

LEVORFANOLO Potente analgesico, azione piu' potente e lunga della morfina

DESTROMETORFANO Isomero destrogiro privo di attività analgesicausato come antitussivo.

d-PROPOSSIFENE Attività analgesica simile alla codeina. Lunga emivita

TRAMADOLO Agonista µ e inibitore re-uptake serotonina e noradrenalina

FENTANYL

SULFENTANYL Hanno tutti potente attività analgesica (neurolepto analgesica)

ALFENTANYL

AGONISTI ANTAGONISTI

Sono farmaci che hanno effetto antagonista/agonista parziale sul recettore µ ed agonista sul recettore κ e, forse, anche sul recettore δ

a) Nalorfinab) Pentazocinac) Nalburfinad) Ciclazocina

Questi farmaci sono stati molto studiati nell’intento di giungere a molecole con meno effetti collaterali degli oppioidi classici e meno tendenza alla tossicodipendenza

Attualmente sono farmaci poco utilizzati per la loro scarsa attivitàanalgesica e maneggevolezza

OPPIOIDI : DOSI EQUIANALGESICHE

Oppiaceo Parenterale Orale

Morfina 10 30

Meperidina 100 300

Fentanyl 0,1 --

Tramadolo 100 --

Buprenorfina 0,4 0,4

ANTAGONISTI PURI

HO

Questi farmaci occupano il recettore oppioide senza attivare la trasduzione del segnale e quindi senza provocare un effetto.

NALOXONE

O

O

OH

N-CH2CH=CH2

HO

NALTREXONE

O

O

N-CH2

OHH

IMPIEGHI PRINCIPALI DEGLI ANTAGONISTI PURI

a) Il naloxone sopprime la depressione respiratoria nell’overdose da oppioidi

b) Allil-test: test diagnostico per valutare un’overdose pura daoppioidi

c) Il naltrexone ha un possibile impiego nel trattamento deitossicodipendenti per prevenire le recidive

FARMACOCINETICA DEGLI ANTAGONISTI PURI

Naloxone (Narcan): - somministrazione per i.v. alla dose di 0.4 mg- metabolismo epatico per coniugazione con acido glicuronico- breve durata d’azione. Ciò significa che, in caso di sovradosaggioda oppioidi, deve essere ripetutamente somministrato fino alla scomparsa di ogni sintomo (depressione respiratoria)

Naltrexone (Antaxone):Cps. 10-50 mg: - somministrazione per os

- metabolismo epatico con formazione di un metabolita attivo il6-naltrexolo

- lunga durata d’azione 24h

TOSSICODIPENDENZA DA EROINA

CH3COO

EROINA (3,6 diacetil)

OOH

NCH3

CH3COO

FARMACOCINETICA DELL’EROINA

ASSORBIMENTO: MUCOSECAPILLARI POLMONARIVIA INTRAMUSCOLAREVIA ENDOVENOSA

DISTRIBUZIONE: TESSUTI

EMIVITA PLASMATICA: BREVE

METABOLISMO:

EROINA 6-MONOACETILMORFINA MORFINA URINEdeacetilaz. deacetilaz. libera e coniug

(tutti i tessuti) (tutti i tessuti)

ELIMINAZIONE: BILEURINE (75%)

BIOTRASFORMAZIONE DELL’EROINA

EROINA

6-MONOACETILMORFINA6-MAM

MORFINA

MORFINA GLUCORONATA

CIRCOLO ENTEROEPATICO ESCREZIONE RENALE

Deacetilazione in tutti i tessuti

Deacetilazione nel fegato

Glucoronazione epatica

CARATTERISTICHE DELLA TOSSICODIPENDENZA DA EROINA

*TOLLERANZA

*DIPENDENZA FISICA

*DIPENDENZA PSICHICA

*DIPENDENZA SOCIALE

*SINDROME D’ASTINENZA

TOLLERANZA E DIPENDENZA

Oppioidi

SINDROME DI ASTINENZA

SINTOMI ESPRESSI DAL:

Sistema nervoso centrale

AnsiaIrrequietezzaSonnolenzaAggressivitàInsonniaStrabismoVomito

Sistema muscolare

Dolori muscolariRigiditàTremoriIpotoniaPosture anomaleSbadiglio

Sistema simpatico

FebbreIperglicemiaPallorePiloerezioneAumento dellecatacolamine urinarieMidriasi

Sistema parasimpatico

SudorazioneRinorreaLacrimazioneSalivazioneIperaciditàDiarreaCrampi addominaliMiosiTosse

OVERDOSE DA EROINA

MIOSI PUNTIFORME

DEPRESSIONE RESPIRATORIA IPOSSIA MAGGIORE PERMEABILITA’ CAPILLARE

LIQUIDO EXTRAVASALE

EDEMA POLMONARE

IPERTENSIONE POLMONARE

COMPLICANZE: EDEMA POLMONARE

TERAPIA D’URGENZA

1) Mantenere pervie le vie aeree superiori estendendo il collo del paziente

2) Aspirazione naso-tracheale

NALOXONE CLORIDRATO3) Farmaco di scelta

NALTREXONE

TERAPIE FARMACOLOGICHE NELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI

1) DI MANTENIMENTO

a) con farmaci agonisti sui recettori µ:metadone, laam, buprenorfina

b) con farmaci ad azione antagonista:naltrexone

2) DI DISINTOSSICAZIONE

a) con farmaci ad azione agonista:metadone, buprenorfina

b) con farmaci che influenzano i meccanismi neurobiologici con cui si manifesta l’astinenza, associati o meno con farmaci antagonisti: clonidina

c) con farmaci sintomatici: ansiolitici, antidolorifici, antiemeticid) con l’associazione di due o piu’ farmaci di quelli citatie) con la sostanza d’abuso