Ammine

• Le ammine sono derivati dell’ammoniaca in cui uno o più idrogeni è stato sostituito da un alchile o un arile.

• Sono le basi più forti presenti negli organismi viventi inammino acidi, peptidi, proteine, basi eterocicliche degli acidi nucleici, alcaloidi, etc. e sono catalizzatori di importanti reazioni biologiche.

NH3 R N H R'R'

R N

R'''

R''

ammoniacaione

tetraalchilammonioquaternario

Classificazione

1o 2o

R N R'

R ''3o

RNH2

Classificazione• Le ammine vengono suddivise in:

• ammine alifatiche: ammine nelle quali l’azoto è legato soloa gruppi alchilici

• ammine aromatiche: ammine nelle quali l’azoto è legato ad uno o più gruppi arilici

• ammine eterocicliche: ammine nelle quali l’azoto è inseritoin un anello aromatico o alifatico

N-metilanilinaammina 2° aromatica

NHCH3

benzildimetilamminaammina 3°CH2

NH3C

CH3

piridina pirrolo pirrolidinapiperidina

NNH N

HNH

Chiralità delle ammine

(R)-etilmetilammina (S)-etilmetilamminastato di transizione

‡

L’azoto può avere 3 gruppi differenti e 1 lone pair, e l’ammina èchirale, ma gli enantiomeri non possono essere separati a causa dell’inversione dell’N.

Se l’azoto è impedito nella rotazione gli enantiomeri sono separabili.

(R)-1,2,2-trimetilaziridina (S)-1,2,2-trimetilaziridina

Inversione dell’azoto

La barriera dell’inversione è molto bassa: le ammine non sono separabili.

~6 kcal/mole

orbitale sp3

orbitale sp3

orbitale sp2

I sali di ammonio quaternario sono separabili.

N

RR R N

RR R

NR

RR

anfetamina

NH2

dopamina (trasmissione nervosa)

NH2

OHHO

mescalina

NH2

OCH3

CH3O

CH3O

efedrina (adrenalina)

NHCH3

OH

metilenediossimetanfetamina(MDMA, “ecstasy”)

NHCH3O

O

Alcaloidi

novocainaNH2

O ON

Composti Azotati

Coniina

NH

Serotonina

NH

HO NH2

Caffeina

N

N N

NCH3

OCH3

H3CO

Muscarina

OH3C

HO H3CN

CH3CH3

Cl

Nicotina

N

NCH3

Atropina

NH3C O

O Ph

OH

Chinino

N

OCH3

OH

N

H

H

tiaminaVit B1

N

N H3C

NS

H3C

NH2

OH

Cl

Morfina

O

HO

CH3N

HO

NomenclaturaIUPAC: alcanammina

come gruppo: H2N– amminoRNH – (N-alchilammino)R2N – (N,N-dialchilammino)

Comune: alchilammina, alchilalchil'ammina, dialchilammina, etc.

1-amminobutanobutanamminan-butilammina

2-amino-2-metilpropano2-metil-2-propanammina

tert-butilammina

1-metilamminopropanoN-metilpropanammina

metilpropilammina

dimetilamminoetanoN,N-dimetiletanammina

etildimetilammina

NH2

CH3

HN N

NH2

Ammine eterocicliche

anilina

NH2

indolo

NH

piridina

N

piperidina

NH

pirimidina

N

N

pirrolo

NH

pirrolidina

NH

imidazolo

NH

N

Nomenclatura

RN

HH

sp3

trigonale piramidale

NH2 NH N

• Le amine sono composti moderatamente polari• legami idrogeno N–H----N sono più deboli di

O–H----O (differenza in elettronegatività tra N e H (3.0 – 2.1 = 0.9) è < di quella tra O e H (3.5 –2.1 = 1.4))

Proprietà fisiche

CH3CH3 CH3NH2 CH3OH

PM 30.1 31.1 32.0

p.eb., °C –88.6 –6.3 65.0< <

p.eb., °C 48 34 3< <

Sono solubili in acqua.

11

Solubilità e odore• Ammine corte (<6 C) sono solubili in acqua.• Tutte le ammine sono accettori di legame idrogeno da acqua e

alcoli.• La ramificazione aumenta la solubilità.• La maggior parte delle ammine puzzano di pesce in

putrefazione.

putrescina1,4-butandiammina

cadaverina1,5-pentandiammina

nella carne in putrefazione

H2NNH2

H2N NH2

12

1. Alchilazione diretta per l’ottenimento di ammine 1°2. Sintesi di Gabriel di ammine 1° 3. Riduzione:

– di azidi– di nitrili– di ammidi– di ossime

4. Aminazione riduttiva di aldeidi o chetoni5. Riduzione di nitrocomposti aromatici6. Riarrangiamento di Hofmann7. Riarrangiamento di Curtius

Sintesi di Ammine

13

• Le ammine reagiscono con gli alogenuri 1° con meccanismo SN2.• Problema: polialchilazione: si formano miscele di prodotti mono-, di-, and

tri-alchilati e infine sali di tetralchilammonio.

NH3 + RNH3+X– RNH2 + NH4

+X–La reazione dovrebbe fermarsi qui

NH3 + RX → RNH3+ + X–

RNH2 + RX → R2NH2+ + X–

NH3 + R2NH2+ X– R2NH + NH4

+X– etc. etc.

Sintesi di Ammine1. Alchilazione diretta – ammine 1°

NH3 RNH2 R2NH R3N R4N+X–RX RX RX RX

Nu

B

Nu

B• L’alchilazione non può essere controllata!• Per fare un’ammina 1° si usa un largo eccesso (10:1) di ammoniaca

con un alogenuro 1° o un tosilato 1° (SN2).

• Si usa l’anione ftalimide come una forma di ammoniaca che può essere alchilata un sola volta.

• Il substrato RX deve essere adatto a SN2, poi si scalda con idrazina.

R–X

2. Sintesi di Gabriel di ammine 1°

NH

O

O

N_

O

O

K+KOH

pKa 9

N

O

O

R

+ R–NH2NHNH

O

O

KOHH2O

R–NH2+acido ftalico

Sintesi di Ammine

ftalimmide ftalimmidepotassica calore

NH2–NH2 idrazina

Limiti della reazione: 1) RX solo 1° e 2°2) produce solo ammine 1°

N non ulteriormente alchilabile

15

Sintesi di Gabriel

N-R

O

O

NH2NH2N-R

O

HO NHNH2

NHRNHNH2

O

O

NHNH

O NHR

O

NHNH

O

O

RNH2 +

ftalazina 1,4-dione

Meccanismo

16

Sintesi di Gabriel

Br NH2

H2NNH2

NK

O

O

Br

N

O

O

NH2

NK

O

O NH2N

O

O H2NNH2

Esempi

17

Sintesi di Ammine3a. Riduzione di azidi

• L’azide è un buon nucleofilo. Reagisce con alogenuri o tosilati 1° e 2° non ingombrati (SN2).R–X + N3

– → R–N3 + X–

• L’azide viene ridotta con LiAlH4 o con H2/Pt, Pd o Ni

Alchil azidi sono esplosivi! Non si isolano.

H3O+R–N3 + LiAlH4 → → R–NH2

BrNaN3

N3

H2OLiAlH41)

2)

NH2

• Il cianuro –C≡N è un buon nucleofilo per SN2.• La riduzione del nitrile con H2/cat o LiAlH4 fornisce il gruppo –CH2NH2

(1 C in più rispetto alla catena originaria)

Br NaCN CN LiAlH41)

H2O2)

CH2NH2

R C≡N RCH2NH2

H2cat.R X NaCN

DMSO

3b. Riduzione di nitrili

Sintesi di Ammine

19

Sintesi di Ammine3c. Riduzione di ammidi• Un cloruro di un acido reagisce con ammoniaca, un’ammina 1° o 2°

per dare un’ammide.• Il C=O dell’ammide viene ridotto a CH2 con LiAlH4.

– ammoniaca dà un’ammina 1°:

– un’ammina 1° dà un’ammina 2°:

– un’ammina 2° dà un’ammina 3°:

1) LiAlH4

2) H3O+

NH3

Cl

O

NH2

O

NH2

CH3CH2NH21) LiAlH4

2) H3O+Cl

O

NH

ONH

(CH3)2NH 1) LiAlH4

2) H3O+Cl

O

N(CH3)2

O

N(CH3)2

20

O NH2

3d. Riduzione di ossime

Sintesi di Ammine

NOH

NH2OHH+

H2/Ni

21

• È una interessante reazione che ha il suo equivalente biologico nella biosintesi degli ammino acidi.

• Si fa reagire un’aldeide o un chetone in presenza di un agente riducente (H2/Ni, sodio cianoboroidruro Na(CN)3BH3, litio cianoboroidruro Li(CN)3BH3, sodio acetatoboroidruro Na(Ac)3BH) con:

1. ammoniaca: si ottiene un’ammina primaria2. un’ammina primaria: si ottiene un’ammina secondaria3. un’ammina secondaria: si ottiene un’ammina terziaria

Sintesi di Ammine4. Aminazione riduttiva di aldeidi o chetoni

22

1) LiAlH4

2) H3O+

O NH3

H+NH2

ammina 1°

1) LiAlH4

2) H3O+

O HNCH3

ammina 2°

H

O NCH3H3C

CH3NH2

H+

(CH3)2NH

H+ CH3COOH

Na(CH3COO)3BH

1)

2)

3)

immina

NH

immina

NCH3

sale di imminio

H

NCH3H3C

Sintesi di Ammine4. Aminazione riduttiva di aldeidi o chetoni

Sintesi di Ammine

• È un metodo usato comunemente per sintetizzare aniline.• –NO2 può essere ridotto a –NH2 in diverse condizioni:

– un idruro e un acido di Lewis (NaBH4 + NiCl2)– un metallo attivo in soluzione acida (Fe/AcOH o HCl, Sn/HCl,

Zn/AcOH (Clemmensen))– per idrogenazione catalitica in fase eterogenea (PtO2) o omogenea

(RuCl2(PPh3)3).

5. Riduzione di nitrocomposti aromatici

CH3

NO2

CH3

NH2o NaBH4/NiCl2

O NO2 O NH2

Fe/AcOH il CO non si riduce

Zn, HCl

EtOH

24

6. Riarrangiamento di Hofmann di ammidi 1° ad ammine 1° 7. Riarrangiamento di Curtius di acil azidi ad ammine 1°

• Hanno meccanismo simile ma differenti condizioni.– Hofmann

– Curtius

RNH2CO

NH2 H2ORX2, OH-

RNH2CO

N3RCO

ClR

N3−

R–N=C=OH2O

+ CO2∆

alchil isocianato

Sintesi di Ammine

acil azide

In presenza di una base forte, le ammidi primarie reagiscono con cloro o bromo per formare ammine con un atomo di carbonio in meno.

– estrazione di un protone N-H

– estrazione di un protone N-H

– riarrangiamento a isocianato

–Isocianato reagisce con H2O per dare acido carbammico che perde CO2

Br–Br

O

R NH

Br

+ Br-

HO –

O

R NH

–

O

R NH

Br

–OH O

R NBr

– R–N=C=O

R–N=C=O

–OH

O

R NH

H

N-Bromoammide

isocianato

NRH

H

C O–

N

HO

R

H–O–H

C ON

HO

R –

C ON

–O

RH H–O–H

–CO2

Riarrangiamento di Hofmann

26

Riarrangiamento di Curtius

RNH2R–N=C=OH2O

+ CO2CO

N=N=N:R

:

:

CO

N−N≡N:R

::

:N≡N:+

∆

27

Reattività delle Ammine

Basicità• Il lone pair di elettroni può accettare un protone da un acido.• Ammoniaca ha pKa = 9.26. Le alchil ammine sono di solito basi più

forti dell’ammoniaca (pKa 9.8 – 11).• La basicità dipende da:

– 1) Solvatazione: Aumentando il numero di gruppi alchilici, la solvatazione dello ione diminuisce (e con essa la stabilizzazione dell’acido coniugato), per cui le ammine 2° e 3° hanno basicitàsimile alle 1°.

– 2) Ibridazione dell’azoto: un lone pair in un orbitale a più alta energia è più basico: Nsp3 > Nsp2 > Nsp

– 3) Ogni delocalizzazione del lone pair diminuisce la basicità.

29

NH3

11.0 10.710.7 9.3 5.3 4.61

-10.0

CH3C≡N

-1.00.01.0

Basicità

30

Acidità• Ammine 1º e 2º sono anche debolmente acide (pKa NH3 = 34).

(pKa è qui usato come una misura dell’acidità dell’ammina e non del suo acido coniugato). La reazione ipotetica è:

NH3 + H2O → NH2(–) + H3O(+)

• Gli stessi fattori che diminuiscono la basicità ne aumentano l’acidità.

• Per la deprotonazione si devono usare basi molto forti, derivati da acidi molto deboli, es. KOH, NaH, RLi o sodio. Per una deprotonazione completa la base deve essere circa 1 milione di volte più forte.

C6H5SO2NH2

33 27 19 15 10 9.6

35.7261914

[(CH3)2CH]2N(–) Li(+)[(CH3)3Si]2N(–) Na(+)(CH3)3CO(–) K(+)

LDALitio

diisopropilamide

Sodio HMDSSodio

esametildisilazide

Potassio t-ButossidoBase di Barton

1211.410.75.3

(C2H5)3N

DBUBase di HünigTrietilamminaPiridina

Importanti basi organiche

32

Reazioni di sali di ammonio quaternario• Il gruppo –NR3

+ è un buon gruppo uscente.• La reazione dipende dalla base:

– se è un buon nucleofilo, si ha SN2– se è una base forte di ha E2

SN2Nu− + R–NR′3 —→ R–Nu + NR′3

Nu−: F−, Cl−, Br−, I−, SNC−, CN−, ArO−, RCOO−, NO3−, ArS−

33

Reazioni di sali di ammonio quaternario• Eliminazione di Hofmann

– Se la base è −OH, −OR e vi sono H β, si ha eliminazione.

CH3X ecc. Ag2O / H2O

–AgX

150°C+

95% 5%

NH2 NMe3 X NMe3 OH

NMe3

HH

Metilazione esaustiva

OH

34

Reazioni di sali di ammonio quaternario• Eliminazione di Hofmann

• Si forma l’alchene meno stabile per astrazione dell’H meno inglombrato (Regola di Hofmann).

• Si pensa che lo S.T. abbia carattere carbanionico, non assomigli ai prodotti e quindi non risenta dei fattori che stabilizzano gli alcheni.

δ-δ-

NMe3

δ-δ-

OHOH

H H

35

NO

Me

MeH

Reazioni di sali di ammonio quaternario• Eliminazione di Cope• Quando un N-ossido di un’ammina terziaria viene riscaldato tra 150

e 200°C si ha una reazione di eliminazione con meccanismo sin concertato.

MeN

Me H2O2

H2O+ Me2N-OH

base forte

N,N-dimetilidrossilammina

Quando si possono avere 2 eliminazioni, si forma l’alchene meno sostituito, salvo quando vi sia in β un fenile:

CH3

CH3H

CH3

HH2C

HO

NH3C CH2H3C

HH3C

calore+ Me2N-OH+

93% 7%

36

Stati di ossidazione dell’azoto• Mentre l’ossigeno ha 2 soli stati di ossidazione, −2 e −1, l’azoto ne ha

molti, da −3 a +5.

N2 (azoto)R–N2

(+) (diazonio)0

R-NO2 (nitro)RO–N=O (nitrito)

+3R–N=O (nitroso)+1

RN=NR (azo composti)R2NOH (idrossil ammina)R3NO (ammina ossido)

_1

R2N–NR2 (idrazine)C=N–NR2 (idrazoni)

_2

R3N (ammine)R4N(+) (ammonio)C=N–R (immine)C≡N (nitrili)

_3

Formule (nomi)Stato OX

Ossidazioni di Ammine

• Le ammine sono ossidate facilmente, anche all’aria.• Comuni agenti ossidanti: H2O2 , MCPBA.• Le ammine 2° si ossidano a idrossilammina (−NOH)

• Le ammine 3° si ossidano ad ammine ossido (−N+−O-)

R2N-H R2N-OH

R3N R3N-O

Reagente Acido Nitroso• L’acido nitroso si produce in situ mescolando sodio nitrito e

HCl o H2SO4, in acqua.• L’acido nitroso viene protonato, perde acqua e forma lo ione

nitrosonio che è l’agente nitrosante.

• Essendo elettrofilo reagisce con le ammine che sono nucleofili.– Ciò che accade dipende dalla natura dell’ammina, ossia se

1°, 2°, 3°, alifatica o aromatica.

H+

H−O−N=OH

+:N=O+

:N≡O+

+ H2Oione nitrosonio

elettrofilo

H−O−N=Oacido nitroso

pKa 3.3

Reazioni con Acido Nitroso

• Le ammine 1° formano sali di diazonio, R−N+≡N.– I sali di alchildiazonio sono instabili e perdono azoto.– I sali di arildiazonio sono stabili (a bassa t) e sono molto

usati in sintesi.• Le ammine 2° formano N-nitrosoammine, R2N−N=O, che

sono cancerogene su animali da laboratorio.• Le ammine 3° alifatiche reagiscono a caldo ma si

frammentano, quelle aromatiche subiscono nitrosazione al C-para dell’anello, quando libero. Se porta un sostituente reagiscono all’azoto.

40

Reazioni con Acido Nitroso: Diazosali

R

HN N=OR−NH2

HNO2

0°C:N=O

RHNH

N=O

X

−H

tautomeriaR−N=N−OH

H

R−N=N−OH2

−H2OR−N≡N XR

−N2alcoli, cloruri, SN1alcheni, E1, E2trasposizioni

R = alchileH2O

catione diazonio

Se R = arile il sale di diazonio è relativamente stabile (-5°C - 0°C) è può essere usato in reazioni successive.

N-nitrosoammina

Ammine 1°

41

Reazioni con Acido Nitroso

R

RN H

Ammine 2°

−HX

Ammine 3° aromatiche

CH3

NCH3

CH3

NCH3

O=N

N=ON

CH3O2N

CH3

NCH3

O2N

NaNO2, HCl, H2O

0°C

NaNO2, HCl, H2O

0°C

HNO2

0°C:N=O

RRNH

N=O

XN-nitrosoammina

R

RN N=O

Sali di Arendiazonio• Stabili in soluzione a 0°–10°C.• I sali di diazonio reagiscono con nucleofili che sostituiscono il

gruppo diazonio –+N≡N, liberando azoto.• Dato che l’azoto è una molecola stabile le reazioni sono

termodinamicamente favorite.• Le reazioni che usano come catalizzatore sali rameosi si dicono

reazioni di Sandmeyer.• La reazione che, con tetrafluoborato BF4

–, porta al fluoro derivato si dice reazione di Schiemann. I sali di diazonio e tetrafluoborato sono stabili e possono essere isolati.

• La reazione con acido ipofosforoso, H3PO2, rimuove un nitro gruppo o un ammino gruppo e procede probabilmente con meccanismo radicalico.

43

Reazioni dei Sali di Arendiazonio

44

Reazione di diazocopulazione

N N N NNu−

N N Nu

azocompostoE > Z

• A meno che l’azocomposto non sia stabilizzato, la reazione retroscinde.• La più importante applicazione è la SE aromatica di aromatici attivati da parte

del sale di diazonio. Gli azocomposti che si formano sono colorati dal giallo al blu, dipendentemente dalla sostituzione e sono usati come coloranti.

X

Y

N NZ Y

XN NZ N NZ +

Il gruppo Z elettronattrattore aumentala elettrofilicità dell’N

Il gruppo Y elettrondonatore aumenta la nucleofilicità dell’anello: O-, NR2, NHR, OR