Allergia a farmaci Cristoforo Incorvaia Istituti Clinici di Perfezionamento Milano

Allergia a farmaci

Cristoforo Incorvaia

Istituti Clinici di Perfezionamento

Milano

Responsabilità dei diversi farmaci nell’anafilassi

Moneret-Vautrin et al. Epidemiology of life-threatening and lethal anaphylaxis.

Allergy 2005; 60: 443-451

ANAMNESI ANAMNESI

TEST CUTANEI. TEST CUTANEI.

TEST IN VITRO TEST IN VITRO

TEST DI PROVOCAZIONE TEST DI PROVOCAZIONE

APPROCCIO DIAGNOSTICOAPPROCCIO DIAGNOSTICO

VALUTAZIONE CLINICAVALUTAZIONE CLINICA

1)1) Intervallo di tempo tra l’inizio dei sintomi e l’ultima somministrazione del farmaco:Intervallo di tempo tra l’inizio dei sintomi e l’ultima somministrazione del farmaco: Reazioni di tipo immediato (RI): intervallo < 60 minutiReazioni di tipo immediato (RI): intervallo < 60 minuti Reazioni di tipo non immediato (RNI): intervallo > 60 minutiReazioni di tipo non immediato (RNI): intervallo > 60 minuti(>E’ LA LATENZA E < E’ LA PROB. CHE LA REAZIONE SIA IgE MEDIATA(>E’ LA LATENZA E < E’ LA PROB. CHE LA REAZIONE SIA IgE MEDIATA ))

2) 2) Manifestazioni clinicheManifestazioni clinicheRI: RI: a) Orticaria +/- angioedemaa) Orticaria +/- angioedema

b) Anafilassi (asma, rinite)b) Anafilassi (asma, rinite)RNI: Esantema maculopapuloso, orticaria non immediata, esantemaRNI: Esantema maculopapuloso, orticaria non immediata, esantemadesquamativo, eruzione fissa medicamentosa, pustolosi esantematica acutadesquamativo, eruzione fissa medicamentosa, pustolosi esantematica acutageneralizzata, sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell.generalizzata, sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell.

3) 3) Altri dati:Altri dati: età, sesso, anamnesi personale e familiare di allergia, altri farmaci età, sesso, anamnesi personale e familiare di allergia, altri farmaci assunti durante la reazione, patologia per cui si stava eseguendo trattamentoassunti durante la reazione, patologia per cui si stava eseguendo trattamento

P. Demoly et al. ALLERGY 1999; 54: 999-1003P. Demoly et al. ALLERGY 1999; 54: 999-1003A. Romano et al. GIORN IT ALERGOL IMMUNOL CLIN 2002; 12:151-157A. Romano et al. GIORN IT ALERGOL IMMUNOL CLIN 2002; 12:151-157

Importanza del tempo trascorso tra la Importanza del tempo trascorso tra la reazione e la valutazione allergologicareazione e la valutazione allergologica

NNelle RI la reattività cutanea IgE mediata decresce nel tempo: > è l’intervallo elle RI la reattività cutanea IgE mediata decresce nel tempo: > è l’intervallo di tempo e < è la possibilità di trovare test positivi di tempo e < è la possibilità di trovare test positivi (Blanca M, 1999)(Blanca M, 1999)

(Follow up a 5 anni di un gruppo di pazienti all’inizio tutti cutipositivi: diventa cutinegativo(Follow up a 5 anni di un gruppo di pazienti all’inizio tutti cutipositivi: diventa cutinegativo Il 40% dei pz con iniziale risposta positiva ai determinanti comuni della penicillinaIl 40% dei pz con iniziale risposta positiva ai determinanti comuni della penicillina Il 100% dei pazienti con iniziale risposta positiva selettiva all’amoxicillina)Il 100% dei pazienti con iniziale risposta positiva selettiva all’amoxicillina)

-pz nel tempo possono perdere la sensibilità e diventare negativi;-pz nel tempo possono perdere la sensibilità e diventare negativi;-frequenza di risensibilizzazione dopo terapia con il farmaco responsabile :0,9- 28%;-frequenza di risensibilizzazione dopo terapia con il farmaco responsabile :0,9- 28%; nei pazienti con storia positiva per RI ma con valutazione allergologica negativa (CAP, nei pazienti con storia positiva per RI ma con valutazione allergologica negativa (CAP,

prove cutanee,test di provocazione) ripetere lo stesso protocollo dopo 2 – 4 prove cutanee,test di provocazione) ripetere lo stesso protocollo dopo 2 – 4 settimane settimane (Blanca M., 2009)(Blanca M., 2009)

-la risensibilizzazione è rara (0-4,8%) dopo assunzione per os-la risensibilizzazione è rara (0-4,8%) dopo assunzione per os ( Solensky, 2002; Macy 2003)) ( Solensky, 2002; Macy 2003))

-vanno ritestati ogni volta prima di iniziare un ciclo di terapia con penicilline pz con -vanno ritestati ogni volta prima di iniziare un ciclo di terapia con penicilline pz con reazioni recenti o gravi o trattati per via parenterale ad alte dosi reazioni recenti o gravi o trattati per via parenterale ad alte dosi (Lopez-Serrano, 1996; (Lopez-Serrano, 1996; Khan, 2010))Khan, 2010))

NNelle RNI l’evoluzione dei test cutanei non appare influenzata dal tempo che elle RNI l’evoluzione dei test cutanei non appare influenzata dal tempo che intercorre tra la reazione e la valutazione allergologica (long-lasting intercorre tra la reazione e la valutazione allergologica (long-lasting condition)condition)

ANAMNESIANAMNESI

TEST CUTANEI TEST CUTANEI




Test cutaneiTest cutanei

La tecnica da utilizzare prevede un iniziale La tecnica da utilizzare prevede un iniziale prick test seguito da intradermoreazioni a prick test seguito da intradermoreazioni a concentrazione crescente.concentrazione crescente.Le concentrazioni da utilizzare sono Le concentrazioni da utilizzare sono variabili in relazione ai diversi farmaci.variabili in relazione ai diversi farmaci.

MAI POMFO DI PROVA!MAI POMFO DI PROVA!

General considerations for skin test procedures in the diagnosis General considerations for skin test procedures in the diagnosis of drug hypersensitivity.of drug hypersensitivity. K. Brockow, A. Romano,M. Blanca, J. Ring, W. Pichler,P. Demoly. Allergy 2002: 57: 45–51 K. Brockow, A. Romano,M. Blanca, J. Ring, W. Pichler,P. Demoly. Allergy 2002: 57: 45–51

Nelle RI da beta-lattamici una reazione IgE-mediata può essere dimostrata da Nelle RI da beta-lattamici una reazione IgE-mediata può essere dimostrata da una positività SPT e/o ID a 20’.una positività SPT e/o ID a 20’.

Nelle RNI una reazione T-cell-mediata può essere dimostrata da una Nelle RNI una reazione T-cell-mediata può essere dimostrata da una positività del PT o dell’ID a lettura ritardata.positività del PT o dell’ID a lettura ritardata.

Interpretazione dei risultatiInterpretazione dei risultati

La sensibilità dei TC è bassa.La sensibilità dei TC è bassa.TC negativi non possono escludere allergia (considerare test di TC negativi non possono escludere allergia (considerare test di

provocazione).provocazione).

La specificità dei TC è altaLa specificità dei TC è alta: TC positivi possono considerarsi diagnostici.: TC positivi possono considerarsi diagnostici. Si ritiene opportuno eseguire i test dopo almeno 3 settimane dalla Si ritiene opportuno eseguire i test dopo almeno 3 settimane dalla

reazione allergica e, se possibile, entro 3 mesi; questo allo scopo di reazione allergica e, se possibile, entro 3 mesi; questo allo scopo di evitare interferenze da parte del farmaco reponsabile o della terapia evitare interferenze da parte del farmaco reponsabile o della terapia necessaria per curare la reazionenecessaria per curare la reazione

ANAMNESI ANAMNESI

TEST CUTANEI. TEST CUTANEI.




Allergia a antibiotici beta-lattamiciAllergia a antibiotici beta-lattamici

Allergia a beta-lattamiciAllergia a beta-lattamici• 0,7 - 10% dei trattati0,7 - 10% dei trattati• 0,3% orticaria-AE IgE mediato0,3% orticaria-AE IgE mediato• shock anafilattico 1/5000 - 10000 shock anafilattico 1/5000 - 10000

trattati - 10% letali (96% entro 60trattati - 10% letali (96% entro 60’’))• 400-800 decessi/anno in USA.400-800 decessi/anno in USA.

Moneret-Vautrin et al. Epidemiology of life-threatening and lethal anaphylaxis.

Allergy 2005; 60: 443-451

PenicillinePenicillineNN

aturali:aturali:

Penicillina G (Penicillina G (benzilpenicillinabenzilpenicillina ), penicillina V ), penicillina V

SSemisinteticheemisintetiche

penicilline penicillinasi resistenti ( nafcillina, oxacillina penicilline penicillinasi resistenti ( nafcillina, oxacillina (Penstapho), cloxacillina, dicloxacillina e floxacillina);(Penstapho), cloxacillina, dicloxacillina e floxacillina);

aminopenicilline: ampicillina, amoxicillina, bacampicillina;aminopenicilline: ampicillina, amoxicillina, bacampicillina;

ureidopenicilline: carbenicillina, ticarcillina (+ ac. ureidopenicilline: carbenicillina, ticarcillina (+ ac. clavulanico:Timentin), azlocillina, mezlocillina;clavulanico:Timentin), azlocillina, mezlocillina;

piperacillina.piperacillina.

Struttura generale delle penicillineStruttura generale delle penicilline

L'apertura dell'anello tetra-atomico e il suo aggancio al carrier proteico provoca la formazione del gruppo penicilloile, che è il determinante antigenico cosiddetto "maggiore" della penicillina. Il gruppo penicilloile (benzil-penicilloyl o BPO) è il determinante maggiore ( 95% della penicillina viene trasformata in questo metabolita; il restante 5% viene metabolizzata nei determinanti "minori" penicilloato, penilloato, penicillenato, penaldeide, penamaldile, etc.) Il BPO associato in laboratorio a una molecola carrier di polilisina debolmente immunogenica forma il composto penicilloil+polilisina (PPL) che si comporta da antigene completo e che viene utilizzato nei test diagnostici per l’allergia alle penicilline.

Struttura chimica dei beta-lattamici(da MJ Torres et al, Allergy, 2003)

Formazione dei determinanti allergenici in seguito Formazione dei determinanti allergenici in seguito al legame con proteine al legame con proteine (Torres MJ, 2010)(Torres MJ, 2010)

Cefalosporine classificazione ICefalosporine classificazione I

Cefalosporine di prima generazione:Cefalosporine di prima generazione:

cefalotina, cefadroxil (Cefadril), cefalotina, cefadroxil (Cefadril), cefazolina (Totacef), cefalexina cefazolina (Totacef), cefalexina (Ceporex) cefaloridina, (Ceporex) cefaloridina, cefapirinacefapirina, , cefradinacefradina

Cefalosporine di seconda generazione:Cefalosporine di seconda generazione:

cefaclor (Panacef), cefamandolo cefaclor (Panacef), cefamandolo (Mandokef), cefonicid (Bioticic), (Mandokef), cefonicid (Bioticic), cefuroxima (Curoxim), cefprozil cefuroxima (Curoxim), cefprozil (Cronocef), cefamicina, cefoxitina (Cronocef), cefamicina, cefoxitina (Mefoxin), cefmetazolo, (Mefoxin), cefmetazolo, cefotetancefotetan,,cefonicidcefonicid

Cefalosporine classificazione IICefalosporine classificazione II

Cefalosporine di terza generazione:Cefalosporine di terza generazione: cefoperazone (Bioperazone), cefoperazone (Bioperazone),

cefotaxima (Zariviz),cefotaxima (Zariviz),ceftazidima (Glazidim), ceftizoxima ceftazidima (Glazidim), ceftizoxima (Eposerin), ceftriaxone (Rocefin), (Eposerin), ceftriaxone (Rocefin), cefixima (Cefixoral), cefpodoxima cefixima (Cefixoral), cefpodoxima proxetil (Otreon), ceftibutene proxetil (Otreon), ceftibutene (Cedax), latamoxef, moxalactam(Cedax), latamoxef, moxalactam

Cefalosporine di quarta generazione: Cefalosporine di quarta generazione: cefodizime, cefpirome, cefepime cefodizime, cefpirome, cefepime (Maxipime)(Maxipime)

Altri beta-lattamiciAltri beta-lattamici

Carbapenemi (imipenem, Carbapenemi (imipenem, meropenem)meropenem)

Monobattami (aztreonam)Monobattami (aztreonam)OxacefemiOxacefemiClavaniClavani

Test cutaneiTest cutanei

TTest in vitro:est in vitro:

RAST/CAP per penicilloyl G, penicilloyl V, ampicillina, amoxicillina,RAST/CAP per penicilloyl G, penicilloyl V, ampicillina, amoxicillina, (SE 12,5- 45%; SP 87-100%; cut-off 0,35 kU/l)(SE 12,5- 45%; SP 87-100%; cut-off 0,35 kU/l)

TTest cutanei :est cutanei :

SPT/ID: Max concentrazioni raccomandate SPT/ID: Max concentrazioni raccomandate BPO: BPO: 0.000050.00005 mmol/L mmol/L MDM: 0,5 mg/ml di benzilpenicillina +benzilpenicilloato di sodio + ac. MDM: 0,5 mg/ml di benzilpenicillina +benzilpenicilloato di sodio + ac.

benzilpeniloicobenzilpeniloico Ax/Ampi: 20 mg/dlAx/Ampi: 20 mg/dlpenicillina G: 10.000 UIpenicillina G: 10.000 UIceftriaxone: 2mg/mlceftriaxone: 2mg/ml(SE PPL 22%; SE MDM 21%; SE AX 43%; SE AMP 33%) (SE PPL+MDM+AMP+AX: 70%) (SE (SE PPL 22%; SE MDM 21%; SE AX 43%; SE AMP 33%) (SE PPL+MDM+AMP+AX: 70%) (SE

CEF 31-70%)CEF 31-70%)(SP PPL+MDM+AMP+AX : 97%)(SP PPL+MDM+AMP+AX : 97%)

Patch al 5% con PenG/Ax/Ampi/ceftriaxone Patch al 5% con PenG/Ax/Ampi/ceftriaxone

TTest in vitro:est in vitro:

RAST/CAP per penicilloyl G, penicilloyl V, ampicillina, amoxicillina,RAST/CAP per penicilloyl G, penicilloyl V, ampicillina, amoxicillina, (SE 12,5- 45%; SP 87-100%; cut-off 0,35 kU/l)(SE 12,5- 45%; SP 87-100%; cut-off 0,35 kU/l)

TTest cutaneiest cutanei

SPT/ID: Max concentrazioni raccomandate SPT/ID: Max concentrazioni raccomandate BPO: BPO: 0.000050.00005 mmol/L mmol/L MDM: 0,5 mg/ml di benzilpenicillina +benzilpenicilloato di sodio + ac. MDM: 0,5 mg/ml di benzilpenicillina +benzilpenicilloato di sodio + ac.

benzilpeniloicobenzilpeniloico Ax/Ampi: 20 mg/dlAx/Ampi: 20 mg/dlpenicillina G: 10.000 UIpenicillina G: 10.000 UIceftriaxone: 2mg/mlceftriaxone: 2mg/ml(SE PPL 22%; SE MDM 21%; SE AX 43%; SE AMP 33%) (SE PPL+MDM+AMP+AX: 70%) (SE (SE PPL 22%; SE MDM 21%; SE AX 43%; SE AMP 33%) (SE PPL+MDM+AMP+AX: 70%) (SE

CEF 31-70%)CEF 31-70%)(SP PPL+MDM+AMP+AX : 97%)(SP PPL+MDM+AMP+AX : 97%)

Patch al 5% con PenG/Ax/Ampi/ceftriaxone Patch al 5% con PenG/Ax/Ampi/ceftriaxone

Diagnosi Diagnosi Test cutanei (SPT e ID)Test cutanei (SPT e ID)

Controindicazione all’esecuzione dei TC: Controindicazione all’esecuzione dei TC: reazioni sistemiche gravi (anafilassi grave, reazioni sistemiche gravi (anafilassi grave, shock, s. Stevens-Johnson, s. Lyell,…), in shock, s. Stevens-Johnson, s. Lyell,…), in questi casi utilizzare test in vitro ed ev. questi casi utilizzare test in vitro ed ev. patch test (ENDA) patch test (ENDA)

Diagnosi Diagnosi PATCHPATCH

Indicazioni: Indicazioni: A)AGEP- DRESS -eritema multiforme- SJS-TEN A)AGEP- DRESS -eritema multiforme- SJS-TEN B)dermatite da contatto-eruzioni esantematiche o B)dermatite da contatto-eruzioni esantematiche o

maculopapulari-orticaria/AE ad insorgenza maculopapulari-orticaria/AE ad insorgenza tardiva- eritema fisso (nella sede di lesione)tardiva- eritema fisso (nella sede di lesione)

A: consigliati come prima indagineA: consigliati come prima indagineB: associati ad i.d.reazioniB: associati ad i.d.reazioni(Brockow K et al. Allergy 2002, 57, 45-51)(Brockow K et al. Allergy 2002, 57, 45-51)SE : 4-9% per penicilline, 4% cefalosporineSE : 4-9% per penicilline, 4% cefalosporine

Applicazione di PATCH test (parte alta del dorso) Applicazione di PATCH test (parte alta del dorso) solo se sospetto di RNI (con TC negativi).solo se sospetto di RNI (con TC negativi).

DIAGNOSI: PATCH: lettura prove cutanee e patch test a 48, 72 ed in alcuni casi 96 ore (RNI)

I.D. REAZIONE: positiva in presenza di eritema infiltrato di almeno 5 mm di diametro (descrivere lesioni )

Positività dei TC per

amoxicillina e ampicillina

Positività Positività PATCH per PATCH per

amoxicillina e amoxicillina e ampicilina a ampicilina a

48 ore48 ore

ANAMNESIANAMNESI

TEST CUTANEI TEST CUTANEI




Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivityDrug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivityreactions: general considerations. reactions: general considerations. W. Aberer1, et al. W. Aberer1, et al. Allergy 2003: 58: 854–863Allergy 2003: 58: 854–863

IIndicationsndications for DPT for DPT1.to exclude hypersensitivity in non-1.to exclude hypersensitivity in non-suggestive history of drug hypersensitivitysuggestive history of drug hypersensitivityand in patients with non-specificand in patients with non-specificsymptoms symptoms

2. to provide safe pharmacologically and/or2. to provide safe pharmacologically and/orstructurally non-related drugs in provenstructurally non-related drugs in provenhypersensitivity such as other antibiotics inhypersensitivity such as other antibiotics inbetalactam-allergic patients.betalactam-allergic patients.

3. to exclude cross-reactivity of related3. to exclude cross-reactivity of relateddrugs in proven hypersensitivity, fordrugs in proven hypersensitivity, forexample a cephalosporin in a penicillin-example a cephalosporin in a penicillin-allergic subject ….;allergic subject ….;

4. to establish a firm diagnosis in4. to establish a firm diagnosis insuggestive history of drug hypersensitivitysuggestive history of drug hypersensitivitywith negative, non-conclusive or non-with negative, non-conclusive or non-available allergologic tests, for example aavailable allergologic tests, for example amaculopapular eruption duringmaculopapular eruption duringaminopenicillin treatment with negativeaminopenicillin treatment with negative

allergological tests.allergological tests.

DPT with a suspected drug should not be performed in pregnant women or in patients at increased risk due to co-morbidity like acute infections or uncontrolled asthma, or underlying cardiac, hepatic, renal, or other diseases, where exposure might provoke a situation which is beyond medical control.

Pazienti con anamnesi positiva per allergia a penicilline e TC negativi possono assumere monobattami senza rischiPazienti con TC per penicilline positivi possono assumere i farmaci previo test di tolleranza (rischio di reazione minore dell1%) Khan DA, JACI 2010 125 S126-137

Atanaskovic-Markovic M et al.2008

108 pz con reazioni immediate e cutipositivi per penicilline1 pz (0,9%) con TC pos. con meropenem 1 mg/ml107 pz con TC neg: DPT con meropenem: 0/107 reazioni

98 pazienti allergici a cefalosporine (reazione immediata e TC pos)

25% TC o CAP positivi per penicilline3,1 % TC positivi ad aztreonam2% TC positivi imipenem1% TC meropenem

Una reazione ad una cefalosporina con catena laterale simile odidentica a quelle presenti sulle penicilline comporta un rischio 3 volte superiore di positività alle cutireazioni con penicilline

JACI 2010, 126, 994-9

Conclusioni sui beta-lattamici

Nell’uso pratico:Nell’uso pratico: in pz con storia di ipersensibilità a penicilline, con in pz con storia di ipersensibilità a penicilline, con

TC negativi con indicazione a terapia con beta-TC negativi con indicazione a terapia con beta-lattamici, è possibile somministrare una lattamici, è possibile somministrare una cefalosporina di III/IV generazione previ TC e test di cefalosporina di III/IV generazione previ TC e test di tolleranza (per os) in regime protetto con il farmaco tolleranza (per os) in regime protetto con il farmaco indicato.indicato.

In caso di necessità di riutilizzo di penicilline il DPT In caso di necessità di riutilizzo di penicilline il DPT è meno rischioso in caso di RNIè meno rischioso in caso di RNI

evitare antibiotici cross-reattivi, soprattutto in caso evitare antibiotici cross-reattivi, soprattutto in caso di reazioni immediatedi reazioni immediate

in pz con storia di ipersensibilità immediata a in pz con storia di ipersensibilità immediata a penicilline il rischio di reazioni a carbapenemi è <1%penicilline il rischio di reazioni a carbapenemi è <1%

Il rischio di cross-reattività con monobattami è Il rischio di cross-reattività con monobattami è trascurabile (eseguire comunque TC )trascurabile (eseguire comunque TC )

CHINOLONICICHINOLONICI

Sachs B. Drug Safety 2006;29.1087Sachs B. Drug Safety 2006;29.1087

Tutti i Tutti i chinolonicichinolonici

MoxifloxacinMoxifloxacin

LevofloxacinLevofloxacin

CiprofloxacinCiprofloxacinOfloxacinOfloxacin

Spontaneous Spontaneous Reports/year Reports/year

anaphylaxis in Germany anaphylaxis in Germany

TEST CUTANEI CON CHINOLONICITEST CUTANEI CON CHINOLONICI

Risultati non affidabiliRisultati non affidabili

Falsi positivi da liberazione diretta di istaminaFalsi positivi da liberazione diretta di istamina

Diluizioni più elevate aumentano la specificità ma non sono utiliDiluizioni più elevate aumentano la specificità ma non sono utili

Scherer K. Curr Allergy Astm Rep 2005Scherer K. Curr Allergy Astm Rep 2005

IgE SPECIFICHE PER CHINOLONICIIgE SPECIFICHE PER CHINOLONICI

SENSIBILITA’SENSIBILITA’ SPECIFICITA’ SPECIFICITA’

54.5% 100%

N=55 N=32

RIA utilizzando sefarosio 6B Epoxy-activatedRIA utilizzando sefarosio 6B Epoxy-activated

Le IgE specifiche per chinolonici sembrano Le IgE specifiche per chinolonici sembrano scomparire più lentamente nei pazienti atopici scomparire più lentamente nei pazienti atopici

Manfredi M. J Allergy Clin Immunol 2004Manfredi M. J Allergy Clin Immunol 2004

IgE SPECIFICHE PER CHINOLONICIIgE SPECIFICHE PER CHINOLONICI

SENSIBILITA’ SENSIBILITA’ SPECIFICITA’ SPECIFICITA’

RIA 31,6% 100%

BAT 71,1% 80%

% In

hibi

tion

nmol/ml

FASE SOLIDA: CIPROFLOXACINA 100 nmol/ml FASE SOLIDA: MOXIFLOXACINA 100 nmol/ml

nmol/ml

% In

hibi

tion

Paziente nº 22 Paziente nº 3

Aranda A. Allergy 2010 Aranda A. Allergy 2010

IPERSENSIBILITA’ A MACROLIDIIPERSENSIBILITA’ A MACROLIDI

•Infrequent. Infrequent.

•0.4-3% of erythromycin consumers.0.4-3% of erythromycin consumers.

•Spyramycin the more sensitizating. Spyramycin the more sensitizating.

•Few cases of cross-reactivity. Few cases of cross-reactivity.

•Usually not immediate and not severe.Usually not immediate and not severe.

•Affect predominantly the skin, Affect predominantly the skin, with with urticaria/angioedema or exanthema. urticaria/angioedema or exanthema.

Benahmed S, et al Allergy 2004Benahmed S, et al Allergy 2004

Araujo L, et al. Curr Pharm Des Araujo L, et al. Curr Pharm Des 20082008

IPERSENSIBILITA’ A MACROLIDIIPERSENSIBILITA’ A MACROLIDI

N=107 PATIENTSN=107 PATIENTS

SKIN TESTING: spiramycin and erythromycin. PRICK (10 mg/ml) SKIN TESTING: spiramycin and erythromycin. PRICK (10 mg/ml) and ID (0,1, 1 and 10 mg/ml)and ID (0,1, 1 and 10 mg/ml)

DPT: 8 (7,5%) cases positive. DPT: 8 (7,5%) cases positive.

Benahmed S, et al Allergy Benahmed S, et al Allergy 20042004

DIAGNOSI DI IPERSENSBILITA’ A MACROLIDIDIAGNOSI DI IPERSENSBILITA’ A MACROLIDI

CLINICAL HISTORY:CLINICAL HISTORY:

Is not sufficient and often non reliable Is not sufficient and often non reliable

SKIN TESTING:SKIN TESTING:

Many macrolides are not available in injectable formMany macrolides are not available in injectable form

They are not validatedThey are not validated

Prick, intradermal and patch tests are ussually negative.Prick, intradermal and patch tests are ussually negative.

DPT:DPT:

Is the more useful test.Is the more useful test.

IN VITRO:IN VITRO:

Some reports of specific IgE to erythromycin and LTT. Some reports of specific IgE to erythromycin and LTT.

Benahmed S, et al Allergy 2004Benahmed S, et al Allergy 2004

Araujo L, et al. Curr Pharm Des Araujo L, et al. Curr Pharm Des 20082008

http://www.jiaci.org/issues.htm

REAZIONI ALLERGICHE AD ASA E FANS

MILANO, 19 gennaio 2007

Widal MF, 1922Samter M & Beers RF, 1968 (ASA-triad)

Aspirin-induced asthma (AIA)

ASA-exacerbated respiratory disease (AERD)

1 Asma e rinite esacerbate da FANS

Asma/sinusite/poliposi

Si

2 Orticaria/angioedema esacerbato da FANS

Orticaria cronica idiopatica

Si

3 Orticaria/angioedema acuto da più FANS

Orticaria/angioedema da singolo FANS

Nessuna Si

4 Nessuna No

5 Anafilassi da singolo FANS Nessuna No

6 Reazione mista respiratoria/ cutanea da uno o più FANS

Asma/rinite/orticaria/o nessuna

Si o No

Reazione

Stevenson DD, Sanchez-Borges M, Szczeklik A, 2001

Classificazione delle reazioni da ipersensibilità da FANS

Reazioni crociatePrima esposizione

Patologia sottostante

0,3-0,6% nella popolazione generale 5% in adulti asmatici (solo anamnesi) 8-20% in adulti asmatici (challenge) 30-40% in pz. con poliposi nasale (anamnesi) 60-85% in pz. con poliposi nasale (challenge) inusuale in bambini con asma (< 10 anni) sesso femminile

Prevalenza di AERD

Cause di sottostima

Mancanza di riconoscimento delle reazioni lievi

Reazioni ritardateMancanza di effettuazione routinaria di

challengeReazioni mascherate dall’uso

concomitante di farmaci (2agonisti)

Atopy and AIA The risk of AIA is eight times higher in people with

allergic rhinitis than in those whithout it

Hedman et al, 1999 Allergic conditions and serum IgE levels were higher

in asthmatic patients with AIA then those who tolerated aspirin

Kolyoncu et al, 1999 Atopy is a risk factor for non steroidal anti-

inflammatory drug sensitivity Sanchez-Borges et al, 2000

Iperproduzione di leucotrieni favorita da:

• Riduzione dei livelli di PGE2(dimostrata nei fibroblasti bronchiali di

pazienti con AIA)

•Iperespressione della

LTC4 sintetasi(enzima terminale per la produzione

dei cys-LTs) (riscontrato in biopsie bronchiali

di soggetti con AIA in numero di 5 volte superiore

rispetto a soggetti asmatici non intolleranti ai FANS)

Effetti inibitori sulla flogosi della PGE2Effetti inibitori sulla flogosi della PGE2

Inibizione delladegranulazione mastocitaria indotta da allergene

Inibizione delladegranulazione,chemiotassi e sopravvivenza deglieosinofili

Riduzione della sintesi di leucotrieni ineosinofili, neutrofili emagrofagi

Leukotriene C4 Synthase: A Candidate Gene for the Aspirin-Intolerant Asthmatic Phenotype

Leukotriene C4 Synthase: A Candidate Gene for the Aspirin-Intolerant Asthmatic Phenotype

Penrose JF and Baldasaro MH, 1999

LTCLTC44 synthasesynthase ((eosinophilseosinophils))

NoseNose

LungLung

UrineUrine

Variante allelica -444C = marker di un fenotipo di AIA particolarmente grave

Maggiore presenza di recettori per i cys-LTs sulle membrane delle cellule infiammatorie (macrofagi, eosinofili, neutrofili e mastociti)

(Sousa AR et al, 2002)

Ipereosinofilia (a livello ematico e nasale, nel liquido di lavaggio broncoalveolare, nelle biopsie bronchiali) (Babu KS et al, 2000)

Aumentata espressione di IL5 nelle vie aeree (Sousa AR et al, 1997)

AERD: FATTORI COINVOLTI

COX 1: espressa costitutivamente dalla maggior parte dei tessuti e responsabile degli effetti fisiologici svolti dalla sintesi delle PG

COX 2: in condizioni normali non è presente nella maggior parte dei tessuti; espressa durante i processi infiammatori principalmente da macrofagi, monociti, cellule endoteliali e fibroblasti.

ISOFORME DELLA COX

0

20

40

60

80

100

DFP

L-74

5,33

7

Rofe

coxi

b

NS-

398

Etod

olac

Melo

xica

m

Nim

esul

ide

Cele

coxib

Tom

oxipro

l

Diclo

fena

c

Sulin

dac

Piro

xica

m

Mecl

ofen

amat

e

Diflu

nisa

l

Niflu

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cid

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Feno

prof

en

Zom

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c

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Ibup

rofen

Ampy

rone

Keto

prof

en

Aspi

rin

Flur

bipr

ofen

Supr

ofen

Keto

rolac

Percentuale di inibizione della COX-1 da parte di vari FANS

Riacutizzazioni sintomatologiche in circa il 30% dei pazienti, durante la remissione della malattia (inibitori della COX1) Quando la malattia è in fase attiva, il 70% dei pazienti

presenta riacutizzazioni sintomatologiche da FANS (Mathison DA et al, 1982) Ipersensibilità a FANS che segue l’andamento clinico della malattia di base

Orticaria cronica eipersensibilità a FANS

Incidence of anaphylaxis with circulatory symptoms:a study over a 3-year period comprising 940000 inhabitants of the Swiss Canton Bern

Incidence of anaphylaxis with circulatory symptoms:a study over a 3-year period comprising 940000 inhabitants of the Swiss Canton Bern

18%

10% 3%

59%

10% insetti

farmaci

alimenti

lattice

altrono. paz. 226

Helbling A et al, 2004

23%

50%

27%

propifenazone

diclofenac

altri FANSFANS 51,2% dei casi

(41)

Ipersensibilità a FANS: diagnosi e gestione


DIAGNOSICriterio anamnesticoTest di provocazioneTest cutanei / RASTCAST-ELISA/FAST

600Every 30 min30015080402010Picado et al.1989

1120Every 2 h6003001206030Christie et al.1992

661Every 60 min30010050101Patriarca et al.1991

461Every 30-40 min30010050101Dahlén et al.1990

1165Every 2 h6003251006030Manning1991

Cumulative dosage (mg)Time intervalDose increments (mg)Authors

Challenge protocols for 1-day ASA oral test



GESTIONETest di esposizione/ricerca molecola

alternativaTerapia asma / orticariaDesensibilizzazione

Paracetamol, Imidazol salycilate (children):

Poor inhibitors of COX-1 and only with higher doses of drug; cross-reactions with higher doses

Nimesulide, Meloxicam:

Preferentially inhibit COX-2 but also inhibit COX-1 when higher doses given; cross-reactions with higher doses

Tolerability of three selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, meloxicam, celecoxib and rofecoxib in NSAID-sensitive patients Senna GE et al, Allergy 2004

Rofecoxib Rofecoxib Celecoxib Celecoxib Meloxicam Meloxicam

Group Number Reactors Tolerants

Reactors Tolerants Reactors Tolerants Tot. reactors

A

AIA

24 0 24 0 24 0 24 0

B

O-A da

più F.

34 0 34 2 32 1 38 3 (3.03%)

C

O-A da

FANS

18 1 17 2 16 2 16 5 (10.2%)

Total 76 1 (1.3%) 75 4 (6.56%) 72 3 (4.1%) 73 8 (3.5%)

Safety of the new selective cyclooxygenase type 2 inhibitors rofecoxib and celecoxib in patients with anaphylactoid reactions to NSAIDs

Quiralte J et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2004

Drug n. Patients n. Positive response

Rofecoxib

25 mg

33 0

Celecoxib

200 mg

33 0

Single-blind placebo-controlled study

33 patients with single-reactive, NSAID-induced anaphylactoid reactions on emergency departement admissions

Two patients with reactions to celecoxib and etoricoxib

N Engl J Med 2009



GESTIONETest di esposizione/ricerca molecola

alternativaTerapia asma / orticariaDesensibilizzazione

Efficace anche nelleforme di orticaria-

angioedema da FANS(Wong JT et al, 2000)

Grazie per l’attenzione

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Allergia a farmaci Cristoforo Incorvaia Istituti Clinici di Perfezionamento Milano

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