1

Allegato I

Elenco dei nomi dei medicinali, della forma farmaceutica, dei dosaggi, della via di somministrazione, dei richiedenti, dei titolari dell’

autorizzazione all’immissione in commercio negli stati membri

2

Stato membro UE/SEE

Richiedente Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Nome Nome di fantasia

Dosaggio Forma farmaceutica

Via di somministrazione

Belgio Astellas Pharma BV, Erasmus Park, Square Marie Curie 50, Building 5, 1st floor 1070 Brussels Belgium

Nicardipine hydrochloride

Rydene 1 mg/ml Soluzione iniettabile Uso endovenoso

Belgio Magenta Pharma Consulting Ericapark 38 2403 EG Alphen aan den Rijn The Netherlands

Nicardipine hydrochloride

Nicardipine Aguettant

10 mg/10 ml Soluzione iniettabile Uso endovenoso

Francia NOVARTIS PHARMA SAS 2-4, rue Lionel Terray 92500 Rueil-Malmaison FRANCE

nicardipine (chlorhydrate de)

LOXEN 10 mg/10 ml, solution injectable (I.V.)

10 mg/10 ml Soluzione iniettabile Uso endovenoso

Francia LABORATOIRE AGUETTANT 1, rue Alexander Fleming 69007 Lyon FRANCE

nicardipine (chlorhydrate de)

NICARDIPINE AGUETTANT 10 mg/10 ml, solution injectable

10 mg/10 ml Soluzione iniettabile Uso endovenoso

Francia ARROW GENERIQUES 26, avenue Tony Garnier 69007 Lyon FRANCE

nicardipine (chlorhydrate de)

NICARDIPINE ARROW 10 mg/10 ml, solution injectable

10 mg/10 ml Soluzione iniettabile Uso endovenoso

3

Stato membro UE/SEE

Richiedente Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Nome Nome di fantasia

Dosaggio Forma farmaceutica

Via di somministrazione

Lussemburgo ASTELLAS PHARMA Square Marie Curie 50 1 Building 5 1070 Brussels Belgium

Nicardipine Rydene 1 mg/ml (5ml)

Soluzione iniettabile Uso endovenoso

Spagna ASTELLAS PHARMA, S.A. Paseo del Club Deportivo,1 bloque 14 28223 Pozuelo de Alarcón (Madrid)

Nicardipine hydrochloride

VASONASE 1 mg/ml solución para perfusión

1 mg/ml Soluzione per infusione

Uso endovenoso

Paesi Bassi Astellas Pharma B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden The Netherlands

Nicardipine Cardene IV 5 mg/5 ml Concentrato per soluzione per infusione

Uso endovenoso

Regno Unito Mercury Pharmaceuticals Limited No. 1 Croydon, 12-16 Addiscombe Road, Croydon, Surrey CR0 0XT, United Kingdom

Nicardipine hydrochloride

Nicardipine 10mg/10ml solution for injection

1 mg/ml Soluzione iniettabile Uso endovenoso

4

Allegato II

Conclusioni scientifiche e motivi della variazione dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio

5

Conclusioni scientifiche Riassunto generale della valutazione scientifica dei prodotti contenenti nicardipina per uso endovenoso (vedere Allegato I)

La nicardipina è un bloccante dei canali del calcio di tipo diidropiridinico, che esercita la sua efficacia principalmente attraverso la vasodilatazione periferica nella muscolatura liscia vascolare, anziché nel muscolo cardiaco. In seguito alla presentazione di una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio con procedura decentrata per un medicinale generico contenente nicardipina per uso endovenoso (e.v.) (10 mg/10 ml soluzione iniettabile) e alla valutazione del fascicolo della domanda, lo Stato membro di riferimento (RMS), il Regno Unito, ha ritenuto i dati clinici presentati insufficienti per determinare l’efficacia, la sicurezza e il rapporto rischi/benefici generale della nicardipina e.v. nelle indicazioni proposte. Non è richiesta la bioequivalenza per i prodotti generici per via endovenosa e, pertanto, tali dati non erano stati presentati. Inoltre lo Stato membro di riferimento ha individuato discrepanze significative tra le informazioni presentate e la posologia e le informazioni di sicurezza contenute nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) proposto.

Lo Stato membro di riferimento ha deciso quindi di sospendere la procedura decentrata al giorno 210 e ha avviato una procedura ai sensi dell’articolo 31 della direttiva 2001/83/CE, chiedendo al comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) di riesaminare il rapporto rischi/benefici di tutti i prodotti contenenti nicardipina per uso endovenoso e di chiarire i dati a sostegno dell’autorizzazione di tali prodotti. In considerazione delle divergenze individuate nelle informazioni sul prodotto approvate a livello nazionale, il CHMP ha ritenuto inoltre di interesse per la comunità armonizzare le informazioni sul prodotto in tutta l’UE.

Nella sua valutazione, il CHMP ha preso in esame tutti i dati disponibili, inclusi studi pubblicati, rassegne di articoli e linee guida, dichiarazioni di esperti, indagini tra gli utilizzatori, linee guida nazionali, oltre ai dati di sicurezza successivi all’immissione in commercio e derivati dalle banche dati dei titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Il CHMP ha ritenuto che siano disponibili, nel complesso, prove sufficienti sulla sicurezza e sull’efficacia dei medicinali contenenti nicardipina per uso endovenoso, nel trattamento dell’ipertensione post-operatoria e nel trattamento dell’ipertensione acuta potenzialmente letale in contesti specifici, in cui siano previsti intervento e monitoraggio da parte di idonei specialisti e l’uso sia riservato a specialisti. Il CHMP ha ritenuto che la nicardipina per via endovenosa abbia un ruolo nella dissezione aortica, sulla base delle informazioni presentate, delle prove del diffuso utilizzo, delle dichiarazioni degli esperti e dell’assenza di nuovi segnali di sicurezza in questa popolazione di pazienti; tuttavia, in accordo con le evidenze a disposizione, il CHMP ha raccomandato l’uso clinico come trattamento di seconda linea, quando la terapia con beta-bloccanti a breve durata d’azione non è idonea, o in associazione con un beta-bloccante quando il beta-blocco da solo non è efficace. La nicardipina per via endovenosa può continuare a essere utilizzata nell’ipertensione arteriosa maligna/encefalopatia ipertensiva; tuttavia, a causa del rischio di aumento della pressione intracranica, il CHMP ha raccomandato l’aggiunta di un’avvertenza in merito a tale rischio. Riguardo al trattamento dell’ipertensione di grado severo in gravidanza, il CHMP ha tenuto conto dei dati degli studi limitati, della mancanza di dati derivati da studi a lungo termine sulla morbilità e sulla mortalità e delle raccomandazioni contenute nelle linee guida in vigore. Nonostante l’utilizzo come trattamento di prima linea in alcuni Stati membri, il CHMP ha ritenuto appropriata un’indicazione di seconda linea per la nicardipina per via endovenosa per la preeclampsia e ha concordato con un’indicazione nella preeclampsia di grado severo, quando altri agenti antipertensivi per via endovenosa non sono raccomandati o sono controindicati.

Alla luce delle prove disponibili e della conoscenza medica attuale sull’uso di nicardipina per via endovenosa, e considerando le reazioni avverse potenzialmente gravi associate all’uso di nicardipina, il CHMP ha ritenuto negativo il rapporto rischi/benefici della nicardipina e.v. in alcune indicazioni, a causa di gravi limitazioni dei dati di efficacia.

6

Esistono timori per la sicurezza associati all’uso di nicardipina in pazienti con insufficienza ventricolare sinistra, nonché nei pazienti con sospetta coronaropatia e, pertanto, la nicardipina non deve essere più utilizzata per l’ipertensione acuta di grado severo se accompagnata da scompenso ventricolare sinistro ed edema polmonare. Per quanto riguarda l’ipotensione, il CHMP ha ritenuto che l’uso di nicardipina per via endovenosa per questa indicazione non sia più pertinente nel contesto della pratica chirurgica e anestetica attuale. Considerati i dati di efficacia limitati e il profilo di sicurezza generale, il CHMP ha quindi ritenuto che le indicazioni nell’ipotensione debbano essere eliminate dalle informazioni sul prodotto.

Il CHMP ha riesaminato l’indicazione generale per l’ipertensione nel periodo peri-operatorio, che comprende la fase pre-operatoria, il momento dell’intervento chirurgico e il periodo post-operatorio. Il CHMP ha concluso che sono disponibili dati solo a sostegno dell’uso di nicardipina nel contesto dell’indicazione di ipertensione post-operatoria.

Il CHMP ha inoltre apportato revisioni significative al paragrafo delle informazioni sul prodotto relativo alla posologia, incluso l’allineamento delle raccomandazioni in popolazioni speciali alle conoscenze attuali sull’uso della nicardipina per via endovenosa. In seguito alla revisione dei dati sulla sicurezza disponibili, il CHMP ha osservato che gli effetti avversi più comuni e che più spesso comportano l’interruzione del trattamento sono gli effetti a carico dell’apparato cardiovascolare e del sistema nervoso correlati agli attesi effetti vasodilatatori del farmaco, in particolare cefalea, ipotensione, vampate, edema e tachicardia. Si verifica inoltre intolleranza gastrointestinale, ad es. nausea. Questi effetti avversi sono coerenti con altri bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici e non si ritengono influire negativamente sul rapporto rischi/benefici della nicardipina e.v. Inoltre sono stati espressi timori significativi riguardo alla somministrazione di nicardipina e.v. mediante iniezione in bolo o somministrazione endovenosa diretta, a causa di un più elevato rischio potenziale di ipotensione iatrogena, in particolare nella preeclampsia. Non sono state individuate misure di minimizzazione del rischio idonee a ridurre i rischi associati, data la natura della popolazione di pazienti e il possibile contesto di emergenza in cui la nicardipina e.v. viene utilizzata. Il CHMP ha pertanto concluso che la nicardipina per uso endovenoso debba essere somministrata solo per infusione continua, e non con somministrazione in bolo, a causa dei succitati timori per la sicurezza. Conclusione generale e rapporto rischi/benefici

Di conseguenza, il comitato ha concluso che il rapporto rischi/benefici dei medicinali contenenti nicardipina per via endovenosa rimane positivo, tenendo conto delle restrizioni, delle avvertenze e delle altre modifiche alle informazioni sul prodotto.

Motivi della variazione dei termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Considerato che

• il comitato ha riesaminato tutti i dati disponibili, inclusi le risposte presentate dai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio, gli studi pubblicati e i dati post-immissione in commercio;

• il comitato ha ritenuto che i dati di efficacia disponibili corroborino l’impiego di nicardipina per uso endovenoso nel trattamento dell’ipertensione acuta potenzialmente letale e dell’ipertensione post-operatoria;

• il comitato ha ritenuto che, alla luce delle gravi limitazioni dei dati di efficacia riscontrate e del profilo di sicurezza generale della nicardipina, i benefici non superino più i rischi per alcune indicazioni, che devono quindi essere eliminate;

• il comitato ha ritenuto che le informazioni sul prodotto debbano essere aggiornate, anche con riferimento alle indicazioni terapeutiche, e ha raccomandato di somministrare la

7

nicardipina esclusivamente per infusione continua e non con somministrazione in bolo, a causa dei timori per la sicurezza,

di conseguenza, il comitato ha concluso che il rapporto rischi/benefici dei medicinali contenenti nicardipina per uso endovenoso rimane positivo nelle normali condizioni d’uso, tenendo conto delle modifiche alle informazioni sul prodotto concordate.

8

Allegato III

Testo proposto per il Riassunto delle caratteristiche del prodotto e il Foglio illustrativo

9

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

10

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Completare con i dati nazionali 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Completare con i dati nazionali Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Completare con i dati nazionali 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Nicardipina per uso endovenoso [o nome di fantasia] è indicato per il trattamento dell'ipertensione acuta potenzialmente fatale, in particolare in caso di: • Ipertensione arteriosa maligna/encefalopatia ipertensiva • Dissezione dell'aorta, quando la terapia con beta bloccanti ad azione rapida non è idonea, o in associazione con beta bloccanti quando questi da soli non sono efficaci • Pre-eclampsia grave, quando altri agenti antipertensivi per via endovenosa non sono raccomandati o sono controindicati. Nicardipina è anche indicato per il trattamento dell'ipertensione post-operatoria. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Nicardipina deve essere somministrata soltanto mediante infusione endovenosa continua. Nicardipina deve essere somministrata soltanto da specialisti in ambienti ben controllati, quali ospedali e unità di terapia intensiva, con il monitoraggio continuo della pressione sanguigna. La velocità di somministrazione deve essere accuratamente controllata mediante l'uso di una siringa a comando elettronico o di una pompa volumetrica. La pressione sanguigna e la frequenza cardiaca devono essere monitorati almeno ogni 5 minuti durante l'infusione, e poi fino a quando i segni vitali sono stabili, ma almeno per 12 ore dopo la fine della somministrazione di nicardipina. L'effetto antipertensivo dipenderà dalla dose somministrata. Il regime di dosaggio per raggiungere la pressione sanguigna desiderata può variare a seconda della pressione sanguigna che si vuole raggiungere, della risposta del paziente, dell'età e dello stato del paziente. Se non somministrata mediante catetere venoso centrale, diluire ad una concentrazione di 0,1 - 0,2 mg/ml prima dell'uso (vedere paragrafo 6.2 per i dettagli sulle soluzioni compatibili). Adulti

11

Dose iniziale: il trattamento deve iniziare con la somministrazione continua di nicardipina ad una velocità di 3-5 mg/h per 15 minuti. La velocità può essere aumentata con incrementi di 0,5 o 1 mg ogni 15 minuti. La velocità di infusione non deve superare 15 mg/h. Dose di mantenimento: quando si raggiunge la pressione desiderata, la dose deve essere progressivamente ridotta, a valori solitamente tra 2 e 4 mg/h, per mantenere l'efficacia terapeutica. Passaggio ad un agente antipertensivo orale: interrompere nicardipina o titolare verso dosi minori fino a quando la terapia orale sia stabilizzata. Quando si inizia un agente antipertensivo orale, considerare il ritardo nell’instaurarsi dell'effetto dell'agente orale. Continuare il monitoraggio della pressione arteriosa fino a quando si raggiunge l'effetto desiderato. Può anche essere fatto un passaggio a nicardipina orale 20 mg capsule al dosaggio di 60 mg/die in 3 dosi giornaliere, o a nicardipina 50 mg compresse a rilascio prolungato, al dosaggio di 100 mg/die, in 2 dosi giornaliere. [Da completare con i dati nazionali se pertinente] Pazienti anziani Gli studi clinici di nicardipina non comprendevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondessero in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. I pazienti più anziani possono essere più sensibili agli effetti di nicardipina a causa della funzione renale e/o epatica compromessa. Si raccomanda di somministrare un'infusione continua di nicardipina con una dose iniziale di 1-5 mg/h, a seconda della pressione sanguigna e della situazione clinica. Dopo 30 minuti, a seconda dell'effetto osservato, la velocità deve essere aumentata o diminuita con incrementi di 0,5 mg/h. La velocità non deve superare 15 mg/h. Gravidanza Si raccomanda di somministrare un'infusione continua di nicardipina con una dose iniziale di 1-5 mg/h, a seconda della pressione sanguigna e della situazione clinica. Dopo 30 minuti, a seconda dell'effetto osservato, questa velocità può essere aumentata o diminuita con incrementi di 0,5 mg/h.

Generalmente non vengono superate dosi di 4 mg/h per il trattamento della pre-eclampsia, tuttavia la velocità non deve superare 15 mg/h (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 4.8). Compromissione epatica Nicardipina deve essere usata con particolare attenzione in questi pazienti. Poiché nicardipina è metabolizzata nel fegato, si raccomanda di usare nei pazienti con compromissione della funzione epatica o ridotto flusso sanguigno epatico, gli stessi regimi di dosaggio dei pazienti anziani. Compromissione renale Nicardipina deve essere usata con particolare attenzione in questi pazienti. In alcuni pazienti con compromissione renale moderata, è stata osservata una clearance sistemica significativamente inferiore ed un'area sotto la curva (AUC) maggiore. Pertanto nei pazienti con compromissione renale si raccomanda di usare gli stessi regimi di dosaggio dei pazienti anziani. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia in bambini con basso peso alla nascita, neonati, bambini allattati con latte materno e bambini non sono state stabilite.

12

Nicardipina deve essere usata soltanto per il trattamento dell'ipertensione che mette in pericolo la vita in reparti di terapia intensiva pediatrica o contesti post-operatori. Dose iniziale: in caso di emergenza, si raccomanda una dose iniziale di 0,5-5 microgrammi/kg/min Dose di mantenimento: si raccomanda un dosaggio di mantenimento di 1-4 microgrammi/kg/min. Nicardipina deve essere usata con particolare attenzione in bambini con compromissione renale. In questo caso deve essere usata solo la posologia più bassa. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità conosciuta al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Stenosi aortica grave

Ipertensione compensatoria, cioè in caso di deviazione artero-venosa o coartazione dell'aorta

Angina instabile

Entro 8 giorni da un infarto miocardico

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Avvertenze Le riduzioni farmacologiche rapide della pressione sanguigna possono produrre ipotensione sistemica e tachicardia riflessa. Se una delle due si verificasse con nicardipina, considerare la riduzione della dose a metà o l'interruzione dell'infusione. Non è raccomandata la somministrazione in bolo o la somministrazione endovenosa non controllata dall'uso di una siringa a comando elettronico o di una pompa volumetrica; questo può aumentare il rischio di ipotensione grave, sopratutto negli anziani, nei bambini, nei pazienti con compromissione renale o epatica e in gravidanza. Insufficienza cardiaca Nicardipina deve essere usata con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o edema polmonare, in particolare quando questi pazienti stanno assumendo anche beta bloccanti, poiché può verificarsi il peggioramento dell'insufficienza cardiaca. Malattia cardiovascolare ischemica. Nicardipina è controindicata nell'angina instabile e subito dopo infarto miocardico (vedere paragrafo 4.3).

Nicardipina deve essere usata con cautela in pazienti con sospetta ischemia coronarica. Talvolta, i pazienti hanno sviluppato un'aumentata frequenza, durata o gravità dell'angina all'inizio del trattamento o all'aumentare del dosaggio di nicardipina o nel corso del trattamento.

Gravidanza A causa del rischio di ipotensione materna grave e di ipossia fetale fatale, la diminuzione della pressione sanguigna deve essere progressiva e sempre attentamente monitorata. A causa del possibile rischio di edema polmonare o di eccessiva diminuzione della pressione sanguigna, deve essere esercitata cautela se viene somministrato anche magnesio solfato.

13

Pazienti con storia di disfunzione epatica o con compromissione della funzione epatica. Sono stati riportati rari casi di funzione epatica anormale probabilmente associati con l'uso di nicardipina. I gruppi a rischio potenziale sono i pazienti con storia clinica di disfunzione epatica o quelli con funzione epatica compromessa all'inizio del trattamento con nicardipina. Pazienti con ipertensione portale È stato segnalato che nicardipina per via endovenosa ad alte dosi peggiora l'ipertensione della vena porta e l'indice del flusso sanguigno del sistema collaterale porto-sistemico nei pazienti con cirrosi. Pazienti con esistente pressione intracranica elevata La pressione intracranica deve essere monitorata, per permettere di calcolare la pressione di perfusione cerebrale. Pazienti con ictus Nicardipina deve essere usata con cautela in pazienti con infarto cerebrale acuto. Un episodio ipertensivo che spesso accompagna l'ictus non è un'indicazione per la terapia antipertensiva di emergenza. L'uso di farmaci antipertensivi non è raccomandato nei pazienti con ictus ischemico a meno che l'ipertensione acuta precluda la somministrazione di un trattamento adeguato (ad es. trombolisi) o nel caso vi sia un danno all’organo bersaglio che sia potenzialmente fatale nel breve termine. Precauzioni per l’uso Associazione con beta bloccanti Deve essere usata cautela quando nicardipina è usata in associazione con un beta bloccante in pazienti con funzione cardiaca diminuita. In tal caso, la posologia del beta bloccante deve essere personalizzata alla situazione clinica (vedere paragrafo 4.5). Reazioni nella sede di iniezione Le reazioni nella sede dell'infusione possono verificarsi particolarmente in seguito a somministrazione prolungata e nelle vene periferiche. Si consiglia di cambiare il sito dell'infusione in caso di sospetta irritazione nella sede dell'infusione. L'uso di un catetere venoso centrale o di una soluzione più diluita può ridurre il rischio di reazione nella sede dell'infusione. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di nicardipina endovena non è stata testata negli studi clinici controllati nei bambini, pertanto è richiesta attenzione particolare in questa popolazione (fare riferimento al paragrafo 4.2). [Le avvertenze per le formulazioni specifiche del prodotto devono essere completate con i dati nazionali] 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Aumento dell’effetto inotropo negativo La nicardipina può aumentare l'effetto inotropo negativo dei beta bloccanti e può provocare insufficienza cardiaca in pazienti con insufficienza cardiaca latente o incontrollata (vedere paragrafo 4.4).

14

Dantrolene Negli studi sugli animali, la somministrazione di verapamil e di dantrolene per via endovenosa ha provocato fibrillazione ventricolare fatale. La associazione di un inibitore del canale del calcio e di dantrolene è pertanto potenzialmente pericolosa. Magnesio A causa del possibile rischio di edema polmonare o di eccessiva diminuzione della pressione sanguigna, deve essere esercitata cautela se viene usato in concomitanza anche il magnesio solfato (vedere paragrafo 4.4). Induttori ed inibitori di CYP3A4 La nicardipina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4. La co-somministrazione di agenti che inducono l'enzima CYP3A4 (ad es. carbamezepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone e rifampicina) può provocare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di nicardipina. La co-somministrazione di agenti che inibiscono l'enzima CYP3A4 (ad es. cimetidina, intraconazolo e succo di pompelmo) può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nicardipina. La co-somministrazione di calcio-antagonisti insieme a itraconazolo ha mostrato un aumento del rischio di effetti indesiderati, in particolare edema dovuto ad una diminuzione del metabolismo del calcio-antagonista nel fegato. La somministrazione concomitante di nicardipina e ciclosporina, tacrolimus o sirolimus porta a livelli plasmatici elevati di ciclosporina/tacrolimus. I livelli ematici devono essere monitorati e il dosaggio di immunosoppressivi e/o nicardipina deve essere ridotto se necessario. Digossina È stato segnalato che la nicardipina aumenta i livelli plasmatici di digossina negli studi farmacocinetici. I livelli di digossina devono essere monitorati quando si inizia una terapia concomitante con nicardipina. Potenziale effetto additivo antipertensivo. I medicinali concomitanti che possono potenziare l'effetto antipertensivo di nicardipina comprendono baclofen, alfa bloccanti, antidepressivi triciclici, neurolettici, oppioidi e amifostina. Diminuzione dell'effetto antipertensivo Nicardipina in associazione con corticosteroidi e tetracosactide per via endovenosa (ad eccezione di idrocortisone usato per la terapia sostitutiva nella sindrome di Addison) può provocare una diminuzione dell'effetto antipertensivo. Anestetici per via inalatoria La co-somministrazione di nicardipina con anestetici inalatori può indurre un potenziale effetto ipotensivo additivo o sinergico, così come un’inibizione da anestetici dell'aumento del ritmo cardiaco generato dal baroriflesso associato a vasodilatatori periferici. Dati clinici limitati suggeriscono che gli effetti degli anestetici per via inalatoria (ad es. isoflurano, sevoflurano e enflurano) sulla nicardipina sembrano moderati. Bloccanti neuromuscolari competitivi

15

Dati limitati suggeriscono che la nicardipina, come altri calcio-antagonisti, aumenta il blocco neuromuscolare probabilmente agendo nella regione post-giunzionale. La dose richiesta di vecuronio per infusione potrebbe essere ridotta dall'uso concomitante di nicardipina. L'inversione del blocco neuromuscolare da parte della neostigmina sembra non essere influenzato dall'infusione con nicardipina. Non è richiesto alcun monitoraggio aggiuntivo. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Dati farmacocinetici limitati hanno dimostrato che la nicardipina per via endovenosa non si accumula ed ha un basso trasferimento placentare. Nella pratica clinica, l'uso di nicardipina durante i primi due trimestri, in un numero limitato di gravidanze, non ha sino ad ora rivelato alcun effetto per quanto riguarda le malformazioni e particolari fetotossicità. L'uso di nicardipina per la pre-eclampsia grave durante il terzo trimestre di gravidanza potrebbe potenzialmente indurre un effetto tocolitico indesiderato che può potenzialmente interferire con l'induzione spontanea del travaglio. È stato osservato edema polmonare acuto quando nicardipina è stata usata come tocolitico durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.8), soprattutto in casi di gravidanze multiple (gemellari di due o più feti), con la via di somministrazione endovenosa e/o l'uso concomitante di beta-2-agonisti. Nicardipina non deve essere usata in gravidanze multiple o in donne in gravidanza con compromissione cardio-vascolare, salvo non vi siano alternative accettabili. Allattamento Nicardipina ed i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno a concentrazioni molto basse. Ci sono informazioni insufficienti sull'effetto di nicardipina sui neonati/ bambini piccoli. Nicardipina non deve essere usata durante l'allattamento. Fertilità Non vi sono dati. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Non pertinente. 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza La maggior parte degli effetti indesiderati sono conseguenza degli effetti vasodilatatori della nicardipina. Gli eventi più frequenti sono cefalea, capogiro, edema periferico, palpitazioni e vampate.

Tabella degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati osservati durante gli studi clinici e/o durante l'uso dopo la commercializzazione e sono basati sui dati degli studi clinici e classificati secondo le classi organo-sistemiche MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1,000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

16

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Patologie del sistema emolinfopoietico

Non nota - trombocitopenia

Patologie del sistema nervoso Molto comune - cefalea

Comune - capogiri

Patologie cardiache Comune - edema agli arti inferiori, palpitazioni

Comune - ipotensione, tachicardia

Non nota - blocco atrioventricolare, angina pectoris

Patologie vascolari Comune - ipotensione ortostatica Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non nota - edema polmonare*

Patologie gastrointestinali Comune - nausea, vomito Non nota - ileo paralitico

Patologie epatobiliari Non nota - aumento degli enzimi epatici Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune - vampate

Non nota - eritema

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non nota - flebite

* sono anche stati riportati casi quando usato come tocolitico durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6) Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. 4.9 Sovradosaggio Sintomi Il sovradosaggio con nicardipina cloridrato può potenzialmente portare a ipotensione marcata, bradicardia, palpitazioni, vampate, capogiro, collasso, edema periferico, confusione, disturbi dell'eloquio e iperglicemia. Negli animali da laboratorio il sovradosaggio ha anche portato ad anomalie reversibili della funzione epatica, necrosi epatica focale sporadica e blocco progressivo della conduzione atrio-ventricolare. Trattamento In caso di sovradosaggio, si raccomanda l'uso di misure di routine, compreso il monitoraggio della funzione cardiaca e della funzione respiratoria. Inoltre le misure generali di supporto, le preparazioni endovenose di calcio e i vasopressori sono indicati clinicamente per i pazienti che mostrano gli effetti del blocco dell'ingresso del calcio. L'ipotensione importante può essere trattata mediante infusione endovenosa di qualsiasi sostanza plasmatico plasma-expander e mediante posizione supina con gambe elevate. La nicardipina non è dializzabile.

17

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Classe farmacoterapeutica: inibitori selettivi del calcio con effetti vascolari, codice ATC: C08CA04 Nicardipina è un inibitore dei canali lenti del calcio di seconda generazione, ed appartiene al gruppo della fenil-diidropiridina. Nicardipina ha una selettività maggiore per i canali del calcio di tipo L nel muscolo vascolare liscio rispetto ai miociti cardiaci. A concentrazioni molto basse, inibisce l'influsso di calcio nella cellula. La sua azione è prodotta principalmente sul muscolo liscio dell'arteria. Questo è riflesso da cambiamenti relativamente ampi e rapidi nella pressione sanguigna, con cambiamenti inotropi minimi nella funzione cardiaca (effetto baroriflesso). Quando somministrata per via sistemica, nicardipina è un potente vasodilatatore che diminuisce la resistenza totale periferica e diminuisce la pressione sanguigna. La frequenza cardiaca è temporaneamente aumentata; come conseguenza di una diminuzione del post carico, la gittata cardiaca è aumentata in modo marcato e duraturo. Nell'uomo, l'azione vasodilatatoria si verifica sia con la somministrazione acuta di dosi sia con la somministrazione cronica sulle grandi e piccole arterie, aumentando il flusso sanguigno e migliorando la compliance arteriosa. La resistenza vascolare renale è diminuita. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Distribuzione Nicardipina in un ampio intervallo di concentrazioni è altamente legata alle proteine plasmatiche nell'uomo. Biotrasformazione Nicardipina è metabolizzato dal citocromo P450 3A4. Studi che comprendono o la dose singola o la somministrazione 3 volte al giorno per 3 giorni hanno dimostrato che nell'uomo meno dello 0,03% di nicardipina non modificata si recupera nelle urine dopo somministrazione orale o endovenosa. Nell'uomo il metabolita più abbondante nelle urine è il glucironide della forma idrossilica che è formato dal taglio ossidativo della metà N-metilbenzil e dall'ossidazione dell'anello di piridina. Eliminazione Dopo la somministrazione contemporanea di una dose endovenosa radioattiva di nicardipina con una dose orale di 30 mg somministrata ogni 8 ore, il 49% della radioattività è recuperata nelle urine e il 43% nelle feci entro 96 ore. Nessuna delle dosi è stata recuperata nelle urine come nicardipina non modificata. Il profilo di eliminazione del farmaco in seguito ad una dose endovenosa consiste in tre fasi, con emivite corrispondenti: alfa 6,4 min, beta 1,5 ore, gamma 7,9 ore. Compromissione renale La farmacocinetica della somministrazione endovenosa di nicardipina è stata studiata in soggetti con disfunzione renale grave che richiedono emodialisi (clearance della creatinina < 10 ml/min), disfunzione renale lieve/moderata (clearance della creatinina 10 - 50 ml/min) e con funzione renale normale (clearance della creatinina > 50 ml/min). Allo steady state, la Cmax e la AUC erano significativamente più alte e la clearance significativamente più bassa in soggetti con disfunzione renale lieve/moderata rispetto ai soggetti con funzione renale normale. Non vi erano differenze significative nei principali parametri farmacocinetici tra la disfunzione renale grave e la funzione renale normale (vedere paragrafo 4.4).

18

5.3 Dati preclinici di sicurezza Nicardipina passa nel latte materno degli animali. È stato riportato in esperimenti sugli animali che il farmaco è escreto nel latte materno. Negli esperimenti con gli animali, in cui questo farmaco è stato somministrato a dosi elevate durante la fase finale della gravidanza, è stato segnalato un aumento delle morti fetali, disturbi del parto, diminuzione del peso degli animali appena nati, e soppressione dell'aumento di peso post-natale. Tuttavia, non è stata segnalata tossicità riproduttiva. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Completare con i dati nazionali 6.2 Incompatibilità Completare con i dati nazionali 6.3 Periodo di validità Completare con i dati nazionali 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Completare con i dati nazionali 6.5 Natura e contenuto del contenitore Completare con i dati nazionali 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Completare con i dati nazionali 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Completare con i dati nazionali 8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE Completare con i dati nazionali 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Completare con i dati nazionali

19

FOGLIO ILLUSTRATIVO

20

Foglio illustrativo: informazioni per il paziente

[Nome del medicinale]

Nicardipina

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

- Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere. - Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i

sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso. - Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo

foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere. Contenuto di questo foglio 1. Che cos'è Nicardipina soluzione iniettabile e a che cosa serve 2. Cosa deve sapere prima di prendere Nicardipina soluzione iniettabile 3. Come prendere Nicardipina soluzione iniettabile 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare Nicardipina soluzione iniettabile 6. Contenuto della confezione e altre informazioni 1. Che cos'è Nicardipina soluzione iniettabile e a che cosa serve Nicardipina soluzione iniettabile contiene nicardipina cloridrato, che appartiene ad un gruppo di medicinali detti calcio-antagonisti. Nicardipina soluzione iniettabile è usata per il trattamento della pressione sanguigna molto alta. Può anche essere usato per controllare la pressione molto alta dopo un'operazione. 2. Cosa deve sapere prima di prendere Nicardipina soluzione iniettabile Non prenda Nicardipina soluzione iniettabile - Se è allergico alla nicardipina o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6). - Se ha dolore al torace - Se la sua pressione sanguigna alta è provocata dal restringimento di una valvola cardiaca o

da altre malformazioni cardiache. - Se ha avuto un attacco cardiaco negli ultimi otto giorni Avvertenze e precauzioni Il medico farà particolare attenzione: - Se soffre di insufficienza cardiaca - Se soffre di angina - Se il suo fegato non funziona in modo appropriato, o se ha avuto una malattia al fegato in passato - Se soffre di pressione alta nel cervello - Se ha avuto un ictus di recente - Se sta assumendo beta-bloccanti

21

- Se è in gravidanza - Se ha meno di 18 anni Se soffre di queste condizioni il medico può avere bisogno di fare ulteriori esami o cambiare la dose. Se una delle circostanze sopracitate la riguarda, o se non è sicuro, informi il medico prima che le venga dato Nicardipina soluzione iniettabile Altri medicinali e Nicardipina soluzione iniettabile Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Questo comprende medicinali ottenibili senza ricetta e preparati a base di piante medicinali. Questo perché Nicardipina soluzione iniettabile può alterare il modo in cui funzionano alcuni medicinali. Inoltre, altri medicinali possono alterare il modo in cui funziona Nicardipina soluzione iniettabile. In particolare informi il medico se sta assumendo uno dei seguenti medicinali:

- Dantrolene (usato per il trattamento della rigidità muscolare a lungo termine) - Beta-bloccanti (usati per il trattamento della pressione sanguigna alta e delle malattie cardiache)

quali propranololo, atenololo e metoprololo - Medicinali usati per il controllo delle convulsioni, quali carbamazepina, fenobarbitone, primidone e

fenitoina. - Baclofene (usato per il trattamento degli spasmi muscolari) - Medicinali usati per il controllo del sistema immunitario, quali tacrolimus, sirolimus e ciclosporina - Intraconazolo (usato per il trattamento di alcuni tipi di infezione fungina) - Rifampicina (usato per il trattamento della tubercolosi e di altri tipi di infezioni) - Alfa-bloccanti (usati per il trattamento della pressione sanguigna alta o dei problemi prostatici

nell'uomo) quali doxazosina, prazosina e terazosina - Qualsiasi altro medicinale per ridurre la pressione alta - Cimetidina (per il trattamento dell'indigestione o delle ulcere allo stomaco) - Digossina (usata per le malattie cardiache) - Amifostina (usata per proteggere dagli effetti dannosi di alcuni tipi di trattamento antitumorale) - Medicinali per la depressione, ansia o altri problemi di salute mentale - Medicinali antidolorifici forti come morfina o codeina - Medicinali usati per il trattamento dell'infiammazione quali steroidi e tetracosactide - Iniezioni di magnesio (usato per il trattamento della pressione alta grave in gravidanza)

Se si sta per sottoporre ad una operazione, l’anestesista deve sapere quali altri medicinali sta assumendo, poiché alcuni di questi possono influenzare il modo in cui funziona Nicardipina soluzione iniettabile. Non beva succo di pompelmo o mangi il pompelmo mentre assume questo medicinale poiché potrebbe aumentare la quantità di nicardipina nel suo sangue. Gravidanza e allattamento Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale. Aggiungere avvertenze specifiche per la formulazione, se pertinente 3. Come prendere Nicardipina soluzione iniettabile Questo medicinale le sarà somministrato in ospedale. Il medico deciderà la quantità di Nicardipina soluzione iniettabile da somministrarle. Questa dipenderà da quanto e quanto velocemente vuole ridurre la sua pressione sanguigna.

22

Il medicinale sarà iniettato lentamente in una vena. La sua pressione sanguigna sarà misurata mentre riceve il trattamento e la dose sarà modificata per essere sicuri che lei abbia un abbassamento della pressione arteriosa ai livelli normali. Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere. Nicardipina soluzione iniettabile le sarà data da un medico che si assicurerà che le venga somministrata la dose giusta per la sua condizione. Se ha qualsiasi dubbio si rivolga al medico o all'infermiere 4. Possibili effetti indesiderati Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. Il mal di testa è l'effetto indesiderato più comune e può colpire più di 1 persona su 10. Altri effetti indesiderati comuni (possono colpire fino ad 1 persona su 10) sono: Capogiro Gonfiore delle gambe e caviglie Aumento del battito cardiaco, percezione del battito cardiaco (palpitazioni) Pressione bassa, soprattutto nell'alzarsi. Questo può provocare capogiro, stordimento o svenimento Nausea o vomito Vampate Altri effetti indesiderati (frequenza non nota) Riduzione delle piastrine che può aumentare il rischio di sanguinamento o contusioni Ritmo cardiaco lento Dolore toracico Problemi al cuore che portano ad un aumento di liquidi nei polmoni e a mancanza di respiro Dolori addominali Arrossamento della pelle Infiammazione della vena in cui viene somministrato il medicinale Alterazione degli esami del sangue riguardanti la funzionalità del fegato Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale. 5. Come conservare Nicardipina soluzione iniettabile L'ospedale conserverà questo medicinale in modo appropriato 6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Nicardipina soluzione iniettabile

23

Il principio attivo è nicardipina. Ogni [da completare con i dati nazionali] contiene [da completare con i dati nazionali] Gli altri componenti sono: [Completare con i dati nazionali] Descrizione dell'aspetto di Nicardipina soluzione iniettabile e contenuto della confezione Nicardipina soluzione iniettabile è una soluzione limpida e incolore. È disponibile in [da completare con i dati nazionali] contenenti [da completare con i dati nazionali] Ogni confezione contiene [da completare con i dati nazionali]. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e produttore Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio: [Completare con i dati nazionali] Produttore: [Completare con i dati nazionali] Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio: [Completare con i dati nazionali] Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il {mese AAAA}.