ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE...

ALLEGATO IRIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

MicardisPlus 40/12,5 mg compresse

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene telmisartan 40 mg e idroclorotiazide 12,5 mg.Per gli eccipienti, vedere 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa.Compressa bianca e rossa di forma ovale a due strati, con impresso il logo dell'azienda ed il codice H4.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dellipertensione essenziale.

MicardisPlus, associazione a dose fissa (40mg telmisartan/12,5mg idroclorotiazide) indicato neipazienti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con telmisartan in monoterapia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

AdultiMicardisPlus dovrebbe essere assunto con un liquido, una volta al giorno con o senza cibo da queipazienti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con telmisartan in monoterapia. Siraccomanda di cercare di individuare una dose efficace di ciascuno dei singoli componenti prima dipassare alla associazione a dose fissa. Quando clinicamente appropriato, pu essere preso inconsiderazione il passaggio diretto dalla monoterapia alla associazione fissa

MicardisPlus 40/12,5 mg pu essere somministrato ai pazienti in cui non venga raggiunto unadeguato controllo pressorio con Micardis 40 mg


Insufficienza renale: Si consiglia un controllo periodico della funzionalit renale (vedere 4.4Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).

Insufficienza epatica: Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata la dose non deve esseremaggiore di MicardisPlus 40/12,5 mg una volta al giorno. MicardisPlus non indicato in pazienti congrave insufficienza epatica. I diuretici tiazidici devono essere utilizzati con cautela in pazienti confunzionalit epatica compromessa (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).

Anziani. Non necessario modificare la dose.

Bambini e adolescenti. Non sono disponibili dati sulla sicurezza e sullefficacia di MicardisPlus neibambini e negli adolescenti di et inferiore a 18 anni.

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4.3 Controindicazioni

Ipersensibilit ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere 6.1 Elenco deglieccipienti)

Ipersensibilit ad altre sostanze sulfonamide derivate (l'idroclorotiazide una sostanzasulfonamide derivata)

Secondo e terzo trimestre di gravidanza e allattamento (vedere 4.6 Gravidanza ed allattamento) Colestasi e ostruzioni delle vie biliari Insufficienza epatica grave Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) Ipopotassiemia refrattaria, ipercalcemia

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Insufficienza epatica: MicardisPlus non dovrebbe essere somministrato a pazienti con colestasi,ostruzioni delle vie biliari o grave insufficienza epatica (vedere 4.3 Controindicazioni) in quantotelmisartan eliminato principalmente per via biliare. Per questi pazienti prevedibile una ridottaclearance epatica di telmisartan.

Inoltre, MicardisPlus deve essere utilizzato con cautela in pazienti con funzionalit epaticacompromessa o malattia epatica progressiva, poich alterazioni minori del fluido o dell'equilibrioelettrolitico possono causare coma epatico. Non c' esperienza clinica nell'utilizzo di MicardisPlus inpazienti con insufficienza epatica.

Ipertensione renovascolare: Nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteriarenale afferente al singolo rene funzionante, trattati con un farmaco che influenza il sistema renina-angiotensina-aldosterone, c' un aumentato rischio di ipotensione grave ed insufficienza renale.

Insufficienza renale e trapianto renale: MicardisPlus non deve essere utilizzato in pazienti con graveinsufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere 4.3 Controindicazioni). Non cisono dati riguardo la somministrazione di MicardisPlus in pazienti recentemente sottoposti a trapiantorenale. Lesperienza con MicardisPlus in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata limitata e pertanto si raccomanda un controllo periodico dei livelli sierici di potassio, di creatinina e diacido urico. Nei pazienti con insufficienza renale pu verificarsi aumento dellazotemia associato aidiuretici tiazidici.

Ipovolemia: Nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da dosi elevate di diuretici,diete con restrizione di sale, diarrea o vomito, si potrebbe verificare ipotensione sintomatica,specialmente dopo la prima dose. Deplezione di sodio e/o ipovolemia devono essere corrette prima diiniziare il trattamento con MicardisPlus.

Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone: Nei pazienti ilcui tono vascolare e la funzione renale dipendono principalmente dall'attivit del sistema renina-angiotensina-aldosterone (es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o affetti da malattierenali, inclusa la stenosi dell'arteria renale), il trattamento con altri farmaci che influenzano questosistema stato associato ad ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renaleacuta.

Aldosteronismo primario: I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono afarmaci antipertensivi che agiscono tramite l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Quindi, sisconsiglia l'utilizzo di MicardisPlus.

Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva: Come per altrivasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica omitrale, o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

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Effetti sul metabolismo e sullapparato endocrino: La terapia con tiazidici pu compromettere latolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici pu essere necessario un aggiustamento posologicodell'insulina o degli ipoglicemizzanti orali. Durante la terapia con tiazidici, il diabete mellito latentepu diventare manifesto.

Alla terapia con diuretici tiazidici stato associato un incremento dei livelli di colesterolo etrigliceridi; tuttavia alla dose di 12,5 mg contenuta in MicardisPlus, sono stati riportati effetti minimi onon sono stati riportati affatto.In alcuni pazienti trattati con tiazidici possono verificarsi iperuricemia o manifestazioni gottose.

Squilibrio elettrolitico: Il controllo periodico degli elettroliti sierici deve essere effettuato ad intervalliappropriati, come per tutti i pazienti sottoposti a trattamento con diuretici.I tiazidici, inclusa lidroclorotiazide, possono causare squilibrio di fluido o di elettroliti (incluseipopotassemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica). Segni indicativi di squilibrio di fluido o dielettroliti sono secchezza delle fauci, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, doloremuscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbigastrointestinali quali nausea o vomito (vedere 4.8 Effetti indesiderati).

- IpopotassemiaSebbene con l'uso dei diuretici tiazidici possa svilupparsi ipopotassemia, la terapia concomitante contelmisartan pu ridurre l'ipopotassemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipopotassemia maggiore neipazienti con cirrosi epatica, nei pazienti caratterizzati da diuresi abbondante, nei pazienti con unapporto non adeguato di elettroliti per via orale e nei pazienti in trattamento concomitante concorticosteroidi o ACTH (vedere anche 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione).

- IperpotassemiaViceversa, a causa dell'antagonismo esercitato sui recettori dell'angiotensina II (AT1) dal telmisartancontenuto in MicardisPlus, pu verificarsi iperpotassemia. Sebbene non sia stata documentataiperpotassemia clinicamente significativa associata all'uso di MicardisPlus, i fattori di rischio per losviluppo di iperpotassemia includono insufficienza renale e/o insufficienza cardiaca e diabete mellito.Diuretici potassio-risparmiatori, integratori di potassio, sostitutivi del sale contenenti potassio devonoessere somministrati con cautela in concomitanza con MicardisPlus (vedere 4.5 Interazioni con altrimedicinali ed altre forme d'interazione).

- Iponatremia e alcalosi ipocloremicaNon c' evidenza che MicardisPlus riduca o prevenga l'iponatremia indotta da diuretici.La deficienza di cloruro generalmente lieve e solitamente non richiede trattamento.

- IpercalcemiaI diuretici tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria del calcio e causare, in assenza di disturbi notidel metabolismo del calcio, un intermittente e lieve aumento del calcio sierico. Un'ipercalcemiamarcata pu essere indicativa di iperparatiroidismo latente. La somministrazione di diuretici tiazidicidovrebbe essere sospesa prima di effettuare i test di funzionalit paratiroidea.

- IpomagnesemiaI diuretici tiazidici hanno dimostrato di aumentare l'escrezione urinaria del magnesio determinandoipomagnesemia (vedere anche 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione).

Sorbitolo: La dose giornaliera raccomandata di MicardisPlus 40/12,5 mg contiene 169 mg di sorbitolo.Quindi, MicardisPlus non indicato nei pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio.

Differenze etniche: Come tutti gli altri antagonisti dell'angiotensina, telmisartan apparentementemeno efficace nel ridurre la pressione sanguigna nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razzabianca, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di bassi livelli renina nella popolazione diipertesi di colore.

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Altro: Come con qualsiasi agente antipertensivo, un'eccessiva diminuzione della pressione sanguignain pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cardiovascolare ischemica potrebbe causare infartodel miocardio o ictus.

Generale: Reazioni di ipersensibilit alla idroclorotiazide possono verificarsi in pazienti con o senzastoria precedente di allergia o asma bronchiale, ma pi probabile che si verifichi in pazienti con taleanamnesi.Con l'uso di diuretici tiazidici stata riportata esacerbazione o attivazione di lupus eritematososistemico.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme dinterazione

Litio: Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicit sono stati riportatidurante la somministrazione contemporanea di litio con ACE-inibitori (inibitori dellenzima diconversione dellangiotensina). Sono stati riportati casi molto rari anche con antagonisti dei recettoridell'angiotensina II. Inoltre la clearance renale del litio viene ridotta dai tiazidici, di conseguenza conl'uso di MicardisPlus il rischio di tossicit del litio pu aumentare. La co-somministrazione di litio eMicardisPlus pu essere effettuata solo sotto stretto controllo medico ed comunque sconsigliabile. Setale co-somministrazione fosse proprio necessaria, si raccomanda di controllare i livelli sierici di litiodurante l'uso concomitante dei due farmaci.

Farmaci associati alla perdita di potassio e all'ipopotassiemia (es. altri diuretici non risparmiatori dipotassio, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica, acidosalicilico e derivati): Se questi farmaci devono essere prescritti con lassociazione idroclorotiazide-telmisartan, si raccomanda di monitorizzare i livelli plasmatici di potassio. Questi farmaci possonopotenziare l'effetto dell'idroclorotiazide sul potassio sierico (vedere 4.4 Avvertenze speciali eopportune precauzioni d'impiego).

Farmaci che possono aumentare i livelli di potassio o indurre iperpotassemia (es. ACE inibitori,diuretici potassio-risparmiatori, integratori di potassio, sostitutivi del sale contenenti potassio,ciclosporina od altri farmaci quali l'eparina sodica): Se questi farmaci devono essere prescritti conlassociazione idroclorotiazide-telmisartan, si raccomanda di monitorizzare i livelli plasmatici dipotassio. Sulla base dell'esperienza acquisita con l'uso di altri farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina, l'uso concomitante dei suddetti farmaci pu indurre un aumento del potassio sierico(vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego).

Farmaci influenzati dalle alterazioni del potassio sierico: Si raccomanda il monitoraggio periodico delpotassio sierico e l'ECG quando MicardisPlus somministrato con farmaci influenzati dalle alterazionidi potasso sierico (es. glicosidi della digitale, antiaritmici) ed i seguenti farmaci che inducono torsionidi punta (che includono alcuni antiaritmici), essendo l'ipopotassiemia un fattore predisponente alletorsioni di punta.- antiaritmici classe Ia (es. chinidina, idrochinidina, disopiramide)- antiaritmici classe III (es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)- alcuni antipsicotici: (es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina,

cyamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo)altri: (es. bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina IV, alofantrin, mizolastin, pentamidina,sparfloxacina, terfenadina, vincamina IV).

Glicosidi della digitale: ipopotassiemia o ipomagnesiemia indotte dai tiazici favoriscono l'insorgenzadi aritmia cardiaca indotta da digitale (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzionid'impiego).

Altri agenti antipertensivi: Telmisartan pu incrementare l'effetto ipotensivo di altri agentiantipertensivi.

Alcool, barbiturici, narcotici o antidepressivi: pu verificarsi un potenziamento dell'ipotensioneortostatica.

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Baclofen, amifostina: pu verificarsi un potenziamento delleffetto antipertensivo.

Antidiabetici (agenti orali ed insulina): pu essere necessario un aggiustamento posologicodell'antidiabetico (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego);

Metformina: La metformina deve essere utilizzata con cautela: rischio di acidosi lattica indotta da unapossibile insufficienza renale funzionale correlata alla idroclorotiazide.

Colestiramina e colestipolo: l'assorbimento dellidroclorotiazide ridotto in presenza di resine ascambio ionico;

Farmaci antiinfiammatori non steroidei: in alcuni pazienti la somministrazione di farmaciantiinfiammatori non steroidei pu ridurre gli effetti diuretici, natriuretici ed antipertensivi deitiazidici; nei pazienti anziani e nei pazienti che possono andare incontro a disidratazione, esiste unrischio di insufficienza renale acuta, pertanto si raccomanda il monitoraggio della funzionalit renaleallinizio del trattamento.

Amine pressorie (es. noradrenalina): l'effetto delle amine pressorie pu essere ridotto.

Miorilassanti non depolarizzanti (es. tubocurarina): l'effetto dei miorilassanti non depolarizzanti puessere potenziato da idroclorotiazide;

Farmaci utilizzati nel trattamento della gotta probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo: pu esserenecessario un aggiustamento posologico dei farmaci uricosurici in quanto lidroclorotiazide puincrementare il livello sierico di acido urico. Pu essere necessario un aumento della dose diprobenecid o di sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di tiazide pu aumentarel'incidenza delle reazioni di ipersensibilit all'allopurinolo.

Sali di calcio: i diuretici tiazidici possono determinare un aumento dei livelli sierici di calcio in quantone riducono l'escrezione. Qualora debba essere prescritta un'integrazione di calcio, i livelli sierici dicalcio devono essere controllati ed il dosaggio dello stesso aggiustato di conseguenza.

Beta-bloccanti e diazossido: L'effetto iperglicemico dei beta-bloccanti e del diazossido pu essereincrementato dai tiazidici.

Agenti anticolinergici (es. atropina, biperiden) possono incrementare la biodisponibilit dei diureticitiazidici riducendo la motilit gastrointestinale e la velocit di svuotamento dello stomaco.

Amantadina: I tiazidici possono aumentare il rischio degli effetti indesiderati causati dall'amantadina.

Agenti citotossici (es. ciclofosfamide, metotrexato): I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale deifarmaci citotossici e potenziarne l'effetto mielosoppressivo.

4.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza (vedere 4.3 Controindicazioni): Non vi sono dati adeguati sull'uso di MicardisPlus indonne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano un effetto teratogeno, ma hanno mostratofetotossicit. Pertanto come misura precauzionale, preferibilmente MicardisPlus non dovrebbe essereutilizzato durante il primo trimestre di gravidanza. Prima di pianificare una gravidanza si deve passaread un trattamento alternativo.Nel secondo e terzo trimestre, i farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensinapossono causare danni e anche la morte del feto; quindi, MicardisPlus controindicato nel secondo enel terzo trimestre di gravidanza. In caso sia accertata una gravidanza, MicardisPlus deve esseresospeso il pi presto possibile.I tiazidici attraversano la placenta e sono presenti nella circolazione del cordone ombelicale. Possonocausare alterazioni degli elettroliti del feto ed altre reazioni verificatesi negli adulti. A seguito di

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trattamento materno con tiazidici, sono stati riportati casi di trombocitopenia neonatale, di ittero fetaleo neonatale.

Allattamento (vedere 4.3 Controindicazioni): MicardisPlus controindicato durante l'allattamento,poich non noto se telmisartan venga escreto nel latte umano. I tiazidici sono escreti nel lattematerno e possono inibire la produzione di latte.

4.7 Effetti sulla capacit di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacit di guidare veicoli e sulluso di macchinari. Comunque,quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, bisogna tenere presente che con la terapiaantipertensiva potrebbero occasionalmente verificarsi sonnolenza e vertigini.

4.8 Effetti indesiderati

Associazione a Dose FissaLincidenza complessiva degli eventi avversi riportati con MicardisPlus risultato confrontabile aquella riportata con telmisartan in monoterapia, in studi randomizzati controllati che hanno coinvolto1.471 pazienti randomizzati per ricevere telmisartan e idroclorotiazide (835) o telmisartan inmonoterapia (636). Non stata stabilita una relazione tra gli effetti indesiderati e la dose e il genere,let o la razza dei pazienti.

Le reazioni avverse riportate in tutti gli studi clinici e verificatesi pi frequentemente (p 0,05) contelmisartan e idroclorotiazide che con il placebo sono di seguito riportate in accordo allaclassificazione per sistema d'organo. Le reazioni avverse note per uno dei singoli componenti, che nonsia stata osservata negli studi clinici, pu verificarsi durante il trattamento con MicardisPlus.

Le reazioni avverse sono state classificate per frequenza ricorrendo alla seguente convenzione: moltocomune ( 1/10); comune ( 1/100,

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Sistema Nervoso AutonomoComune: Impotenza

Effetti sistemiciComune:

Non comune:

Dolore alla schiena, sintomi di tipo influenzale,doloreAllergia, dolore agli arti inferiori

Sistema Nervoso Centrale e PerifericoComune: Sensazione di instabilit, vertigini

Apparato Gastro-intestinaleComune:Non comune:

Dolore addominale, diarrea, dispepsia, gastriteDisturbi gastro-intestinali

Sistema Metabolico e NutrizionaleComune:Non comune:

Ipercolesterolemia, ipopotassiemiaDiabete incontrollato, iperuricemia

Sistema Muscolo-ScheletricoComune: Artralgia, artrosi, mialgia

Manifestazioni PsichiatricheComune: Ansia

Apparato RespiratorioComune: Bronchite, faringite, sinusite, infezione del tratto

respiratorio superiore

Cute e AppendiciComune:Non comune:

EczemaDisturbi cutanei

Apparato UrinarioComune: Infezione del tratto urinario

Come con gli altri antagonisti dellangiotensina II, sono stati riportati casi isolati di angioedema,orticaria ed altre reazioni correlate.

Risultati chimico-cliniciLe alterazioni dei risultati chimico-clinici riscontrati negli studi clinici con telmisartan eidroclorotiazide sono sopra riportati (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzionid'impiego).

Ulteriori informazioni sui singoli componentiGli effetti indesiderati riportati in precedenza per uno dei singoli componenti pu essere un potenzialeeffetto indesiderato associato a MicardisPlus, anche se non osservato negli studi clinici.

Telmisartan:Gli effetti indesiderati si sono verificati con frequenza simile nei pazienti trattati con telmisartan e neipazienti trattati con placebo.

Lincidenza complessiva degli eventi avversi riportati con telmisartan (41,4%) stata solitamenteconfrontabile a quella riportata con il placebo (43,9%) nel corso di studi controllati. Le seguenti

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reazioni avverse al farmaco sono state raccolte da tutti gli studi clinici e includono 5.788 pazientiipertesi trattati con telmisartan.


Non comune:

Dolore alla schiena (es. sciatica), doloretoracico, sintomi di tipo influenzale, sintomi diinfezione (es. infezioni del tratto urinario inclusacistite)Visione anormale, aumento di sudorazione

Sistema Nervoso Centrale e PerifericoNon comune: Vertigini

Apparato Gastro-intestinaleComune:

Non comune:

Dolore addominale, diarrea, dispepsia, disturbigastro-intestinaliSecchezza delle fauci, flatulenza

Sistema Muscolo-ScheletricoComune:

Non comune:

Artralgia, crampi o dolori agli arti inferiori,mialgiaSintomi tipo tendinite

Manifestazioni PsichiatricheNon comune: Ansia

Apparato RespiratorioComune: Infezioni del tratto respiratorio superiore incluse

faringite e sinusite

Cute e AppendiciComune: Disturbi cutanei come eczema

Inoltre, dall'introduzione di telmisartan sul mercato, raramente sono stati riportati casi di eritema,prurito, svenimento, insonnia, depressione, disturbi di stomaco, vomito, ipotensione, bradicardia,tachicardia, dispnea, eosinofilia, trombocitopenia, senso di debolezza, e mancanza di efficacia.

Risultati chimico-cliniciSaltuariamente si osservata una diminuzione nell'emoglobina o un aumento nell'acido urico, che siverificano pi spesso durante il trattamento con telmisartan che con placebo. Durante il trattamentocon telmisartan, sono stati osservati aumenti della creatinina o degli enzimi epatici, ma questevariazioni nei valori chimico-clinici si sono verificate con una frequenza simile o inferiore rispetto alplacebo (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).

Idroclorotiazide:L'idroclorotiazide pu causare o esacerbare l'ipovolemia che potrebbe determinare uno squilibrioelettrolitico (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).

Gli eventi avversi riportati con l'uso di idroclorotiazide in monoterapia includono

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Apparato Gastro-intestinale Anoressia, perdita di appetito, irritazionegastrica, diarrea, stipsi, scialoadenite, pancreatite

Disturbi epatobiliari Ittero (ittero intraepatico colestatico)

Disturbi oculari Xantopsia, visione transitoriamente offuscata

Sistema ematico e linfatico Leucopenia, neutropenia/agranulocitosi,trombocitopenia, anemia aplastica, anemiaemolitica, depressione del midollo osseo

Disturbi cutanei e del tessuto subcutaneo Reazioni di fotosensibilit, rash cutaneo,reazioni tipo lupus eritematoso, riattivazione dilupus eritematoso cutaneo, orticaria, angioitenecrotizzante (vasculite, vasculite cutanea),reazioni anafilattiche, necrolisi epidermicatossica

Disturbi generali Febbre

Disturbi respiratori Disturbi respiratori (inclusi polmonite ed edemapolmonare)

Disturbi renali ed urinari Disfunzioni renali, nefrite interstiziale

Disturbi muscoloscheletrici Spasmo muscolare, debolezza

Disturbi del sistema nervoso Senso di inquietudine, leggera cefalea, vertigini,parestesia

Disturbi vascolari Ipotensione posturale

Disturbi cardiaci Aritmia cardiaca

Disturbi psichiatrici Disturbi del sonno, depressione

Risultati chimico-cliniciIperglicemia, glicosuria, iperuricemia, squilibrio elettrolitico, (incluse iponatremia e ipopotassemia),aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi.

4.9 Sovradosaggio

Il paziente deve essere strettamente controllato e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.Il trattamento dipende dal tempo trascorso dallingestione e dalla gravit dei sintomi. Le misuresuggerite includono induzione di emesi e/o lavanda gastrica. Il carbone attivo pu essere utile neltrattamento del sovradosaggio. I livelli degli elettroliti sierici e della creatinina devono esserecontrollati frequentemente. Nel caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina esali e fluidi devono essere reintegrati rapidamente.Le manifestazioni pi probabili legate al sovradosaggio di telmisartan sono ipotensione e tachicardia;pu verificarsi anche bradicardia. Il sovradosaggio dellidroclorotiazide associato alla deplezione dielettroliti (ipopotassemia e ipocloremia) e a disidratazione causata dalla eccessiva diuresi. I segni esintomi pi comuni di sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. Lipopotassemia pu indurre spasmomuscolare e/o accentuare aritmie cardiache associate alluso concomitante di glicosidi della digitale ocerti farmaci antiaritmici.Non sono disponibili dati sul sovradosaggio del telmisartan nelluomo. Telmisartan non viene rimossodallemodialisi. Non stata stabilita la quantit dellidroclorotiazide che viene rimossa dallemodialisi.

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5. PROPRIET FARMACOLOGICHE

5.1 Propriet farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dellangiotensina II e diuretici, codice ATC: C09D A.

MicardisPlus unassociazione di un antagonista del recettore dellangiotensina II, il telmisartan, e diun diuretico tiazidico, lidroclorotiazide. Lassociazione di questi principi attivi esercita un effettoantipertensivo additivo, riducendo la pressione sanguigna in maggior misura rispetto a ciascuno deidue principi attivi utilizzati in monoterapia. MicardisPlus, somministrato una volta al giorno aldosaggio terapeutico, produce una riduzione della pressione sanguigna efficace e graduale.

Telmisartan un antagonista recettoriale specifico dellangiotensina II sottotipo 1 (AT1) efficace pervia orale. Il telmisartan spiazza con unelevata affinit langiotensina II dal suo sito di legame con ilrecettore di sottotipo AT1, responsabile degli effetti noti dellangiotensina II. Il telmisartan non mostraalcuna attivit agonista parziale per il recettore AT1. Il telmisartan si lega selettivamente al recettoreAT1. Tale legame di lunga durata. Il telmisartan non mostra affinit per altri recettori, compresi l'AT2e altri recettori AT meno caratterizzati. Non sono noti il ruolo funzionale di questi recettori, n l'effettodella loro possibile sovrastimolazione da parte dell'angiotensina II, i cui livelli sono aumentati daltelmisartan. Il telmisartan determina una diminuzione dei livelli plasmatici di aldosterone. Iltelmisartan non inibisce la renina plasmatica umana n blocca i canali ionici. Il telmisartan noninibisce lenzima di conversione dellangiotensina (chininasi II), enzima che degrada anche labradichinina. Quindi, non atteso un potenziamento degli eventi avversi mediati dalla bradichinina.Una dose di telmisartan pari a 80 mg somministrata a volontari sani, determina uninibizione quasicompleta dellaumento pressorio indotto dallangiotensina II. L'effetto inibitorio si protrae per 24 oreed ancora misurabile fino a 48 ore.

Lattivit antiipertensiva inizia a manifestarsi entro 3 ore dalla somministrazione della prima dose ditelmisartan. La massima riduzione dei valori pressori si ottiene generalmente dopo 4-8 settimanedallinizio del trattamento e viene mantenuta nel corso della terapia a lungo termine. L'effettoantipertensivo si protrae costantemente per 24 ore dopo la somministrazione e include le ultime 4 oreprima della successiva somministrazione, come dimostrato dalle misurazioni continue nelle 24 oredella pressione sanguigna. Ci confermato da misurazioni eseguite al momento di massimo effetto eimmediatamente prima dellassunzione della dose successiva: negli studi clinici controllati versoplacebo il rapporto valle/picco risultato costantemente superiore all'80% dopo dosi di 40 o 80 mg ditelmisartan.

Nei pazienti ipertesi il telmisartan riduce la pressione sia sistolica che diastolica senza influire sullafrequenza cardiaca. L'efficacia antipertensiva di telmisartan paragonabile a quella di farmacirappresentativi di altre classi di antipertensivi (come dimostrato negli studi clinici che hannoconfrontato telmisartan con amlodipina, atenololo, enalapril, idroclorotiazide e lisinopril).

Dopo una brusca interruzione del trattamento con telmisartan, la pressione sanguigna ritornagradualmente ai valori precedenti al trattamento durante un periodo di diversi giorni, senza unapparente effetto rebound.Lincidenza di tosse secca risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con telmisartanche in quelli trattati con ACE inibitori negli studi clinici che hanno confrontato direttamente i duefarmaci.

Gli effetti di telmisartan sulla mortalit e sulla morbilit cardiovascolare sono attualmente sconosciuti.

Idroclorotiazide un diuretico tiazidico. Il meccanismo con cui i diuretici tiazidici esplicano il loroeffetto antipertensivo non completamente noto. I diuretici tiazidici influiscono sul riassorbimentodegli elettroliti a livello dei meccanismi dei tubuli renali, incrementando direttamente lescrezione disodio e di cloro in pari quantit. Leffetto diuretico dellidroclorotiazide riduce il volume plasmatico,

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aumenta lattivit della renina plasmatica, aumenta la secrezione di aldosterone, con conseguenteincremento del potassio urinario e perdita di bicarbonato, e riduce il potassio sierico. Presumibilmenteattraverso il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la co-somministrazione di telmisartantende a riequilibrare la perdita di potassio associata a questi diuretici. Leffetto diureticodellidroclorotiazide si manifesta entro 2 ore, raggiunge il suo massimo in circa 4 ore, mentre lazionepersiste per circa 6-12 ore.Studi epidemiologici hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con lidroclorotiazide riduceil rischio di mortalit e morbilit cardiovascolare.

Gli effetti della associazione fissa telmisartan/idroclorotiazide sulla mortalit e sulla morbilitcardiovascolare sono attualmente sconosciuti.

5.2 Propriet farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di idroclorotiazide e di telmisartan non ha effetti sullafarmacocinetica di ciascuno dei due farmaci nei soggetti sani.

Assorbimento: Telmisartan: dopo somministrazione orale le concentrazioni massime di telmisartansono raggiunte in 0,5-1,5 ore. La biodisponibilit assoluta di dosi di telmisartan pari a 40 mg e 160 mg rispettivamente del 42 % e del 58 %. Il cibo riduce lievemente la biodisponibilit di telmisartan, conuna riduzione dellarea sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche/tempo (AUC) compresa tra il6 % con una dose di 40 mg e il 19 % circa con una dose di 160 mg. Entro 3 ore dalla somministrazionele concentrazioni plasmatiche risultano simili sia che il telmisartan venga assunto a digiuno che con unpasto. Non si ritiene che la lieve riduzione nellAUC causi una riduzione dellefficacia terapeutica. Lafarmacocinetica del telmisartan somministrato per via orale non lineare per dosi comprese tra 20 e160 mg con incrementi delle concentrazioni plasmatiche (Cmax e AUC) superiori alla proporzionalitallaumentare della dose. Il telmisartan a dosi ripetute non si accumula in modo significativo nelplasma.Idroclorotiazide: dopo somministrazione orale di MicardisPlus le concentrazioni massime diidroclorotiazide sono raggiunte in circa 1-3 ore. Sulla base dellescrezione renale cumulativa diidroclorotiazide la biodisponibilit assoluta del 60 % circa.

Distribuzione: Telmisartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (> 99,5 %), in particolareallalbumina e alla glicoproteina acida alfa-1. Il volume medio di distribuzione per il telmisartan dicirca 500 l indicativo di un ulteriore legame tessutale.Idroclorotiazide si lega per il 68 % alle proteine plasmatiche e il suo volume medio di distribuzione 0,83-1,14 l/kg.

Biotrasformazione ed eliminazione: Telmisartan: in seguito a somministrazione sia endovenosa cheorale di telmisartan marcato con 14C la maggior parte della dose somministrata (> 97 %) stataeliminata nelle feci attraverso escrezione biliare. Solo piccole quantit sono state trovate nelle urine. Iltelmisartan metabolizzato mediante coniugazione che forma un acilglucuronide farmacologicamenteinattivo. Il glucuronide del composto precursore lunico metabolita che stato identificatonelluomo. Dopo una dose singola di telmisartan marcato con 14C il glucuronide rappresenta circal11 % della radioattivit misurata nel plasma. Gli isoenzimi del citocromo P450 non sono coinvoltinel metabolismo del telmisartan. La clearance plasmatica totale di telmisartan dopo somministrazioneorale > 1.500 ml/min. Lemivita terminale di eliminazione > 20 ore.Idroclorotiazide: lidroclorotiazide non metabolizzata nelluomo ed escreta quasi completamenteimmodificata nelle urine. Circa il 60 % della dose orale viene eliminata immodificata entro 48 ore. Laclearance renale circa 250-300 ml/min. Lemivita terminale di eliminazione dellidroclorotiazide 10-15 ore.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani: La farmacocinetica del telmisartan non differisce nei pazienti anziani rispetto aisoggetti di et inferiore a 65 anni.

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Sesso: Le concentrazioni plasmatiche di telmisartan sono generalmente 2-3 volte superiori nelle donneche negli uomini. Tuttavia negli studi clinici non sono stati riscontrati nelle donne aumentisignificativi nella risposta al trattamento o nellincidenza dellipotensione ortostatica. Non statonecessario un aggiustamento posologico. Le concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide sonotendenzialmente pi alte nelle donne auliche negli uomini. Ci non considerato di importanzaclinica.

Pazienti con disfunzioni renali: Lescrezione renale non contribuisce alla clearance di telmisartan. Non necessario un aggiustamento posologico in pazienti con funzionalit renale ridotta, sulla basedellesperienza limitata ai pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata (clearance dellacreatinina di 30-60 ml/min, media circa 50 ml/min). Il telmisartan non eliminato dal sangue conlemodialisi. Nei pazienti con funzionalit renale compromessa la velocit di eliminazionedellidroclorotiazide ridotta. In uno studio condotto in pazienti con una clearance media dellacreatinina pari a 90 ml/min lemivita di eliminazione dellidroclorotiazide era aumentata. In pazientifunzionalmente anefrici lemivita di eliminazione circa di 34 ore.

Pazienti con disfunzioni epatiche: Negli studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica stato osservato un aumento nella biodisponibilit assoluta fino a quasi il 100 %. Nei pazienti condisfunzioni epatiche l'emivita di eliminazione non varia.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici di sicurezza condotti con la co-somministrazione di telmisartan edidroclorotiazide in ratti e cani normotesi, dosi tali da determinare unesposizione confrontabile a quelladel range di dosi da impiegarsi nella terapia clinica non hanno evidenziato ulteriori dati che nonfossero gi stati osservati con la somministrazione dei singoli farmaci. Non sono stati riscontratirisultati tossicologici significativi per luso terapeutico nelluomo.

Dati tossicologici noti anche negli studi preclinici condotti con ACE inibitori e antagonistidell'angiotensina II sono stati: una riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina,ematocrito), alterazioni nellemodinamica renale (aumento di azotemia e creatininemia), aumentodellattivit della renina plasmatica, ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali e lesionedella mucosa gastrica. Le lesioni gastriche potrebbero essere prevenute/migliorate somministrandosupplementi salini orali e raggruppando pi animali per gabbia. Nel cane sono state osservatedilatazione ed atrofia dei tubuli renali. Si ritiene che questi risultati siano dovuti allattivitfarmacologica del telmisartan.

Con il telmisartan non vi stata alcuna evidenza di mutagenesi, n di attivit clastogena rilevante neglistudi in vitro, n di cancerogenicit nel ratto e nel topo. Gli studi condotti con idroclorotiazide hannomostrato evidenza equivoca di effetti genotossici o carcinogeni in alcuni modelli sperimentali.Tuttavia, lampia esperienza nelluomo sullutilizzo dellidroclorotiazide non ha mostrato lesistenzadi una correlazione tra il suo uso e laumento di neoplasie.Per il potenziale fetotossico dellassociazione telmisartan/idroclorotiazide, vedere 4.6 Gravidanza edallattamento.

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6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato,magnesio stearato,amido di mais,meglumina,cellulosa microcristallina,povidone (K25),ferro ossido rosso (E172),sodio idrossido,carbossimetilamido sodico (tipo A),sorbitolo (E420).

6.2 Incompatibilit

Non pertinente.

6.3 Periodo di validit

2 anni

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dallumidit

6.5 Natura e contenuto del contenitore

14 compresse28 compresse56 compresse98 compresse

Blister di poliamide/alluminio/PVC

28 x 1 compresseBlister divisibile per dose unitaria di poliamide/alluminio/PVC

E possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione

Occasionalmente stato osservato che lo strato esterno del blister pu separarsi dallo strato interno tragli alveoli. Se ci si verificasse, non necessario prendere alcuna precauzione.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Strasse 173D-55216 Ingelheim /RheinGermania

8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALLIMMISSIONE IN COMMERCIO

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9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene telmisartan 80 mg e idroclorotiazide 12,5 mg.Per gli eccipienti, vedere 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa.Compressa bianca e rossa di forma ovale a due strati, con impresso il logo dell'azienda ed il codice H4.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dellipertensione essenziale.

MicardisPlus, associazione a dose fissa, (80mg telmisartan/12,5mg idrocolorotiazide) indicato neipazienti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con telmisartan in monoterapia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

AdultiMicardisPlus dovrebbe essere assunto con un liquido, una volta al giorno con o senza cibo da queipazienti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con telmisartan in monoterapia. Siraccomanda di cercare di individuare una dose efficace di ciascuno dei singoli componenti prima dipassare alla associazione a dose fissa. Quando clinicamente appropriato, pu essere preso inconsiderazione il passaggio diretto dalla monoterapia alla associazione fissa



Insufficienza renale: Si consiglia un controllo periodico della funzionalit renale (vedere 4.4Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).

Insufficienza epatica: Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata la dose non deve esseremaggiore di MicardisPlus 40/12,5 mg una volta al giorno. MicardisPlus non indicato in pazienti congrave insufficienza epatica. I diuretici tiazidici devono essere utilizzati con cautela in pazienti confunzionalit epatica compromessa (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).

Anziani. Non necessario modificare la dose.

Bambini e adolescenti. Non sono disponibili dati sulla sicurezza e sullefficacia di MicardisPlus neibambini e negli adolescenti di et inferiore a 18 anni.

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4.3 Controindicazioni

Ipersensibilit ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere 6.1 Elenco deglieccipienti)

Ipersensibilit ad altre sostanze sulfonamide derivate (l'idroclorotiazide una sostanzasulfonamide derivata)

Secondo e terzo trimestre di gravidanza e allattamento (vedere 4.6 Gravidanza ed allattamento) Colestasi e ostruzioni delle vie biliari Insufficienza epatica grave Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) Ipopotassiemia refrattaria, ipercalcemia

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Insufficienza epatica: MicardisPlus non dovrebbe essere somministrato a pazienti con colestasi,ostruzioni delle vie biliari o grave insufficienza epatica (vedere 4.3 Controindicazioni) in quantotelmisartan eliminato principalmente per via biliare. Per questi pazienti prevedibile una ridottaclearance epatica di telmisartan.

Inoltre, MicardisPlus deve essere utilizzato con cautela in pazienti con funzionalit epaticacompromessa o malattia epatica progressiva, poich alterazioni minori del fluido o dell'equilibrioelettrolitico possono causare coma epatico. Non c' esperienza clinica nell'utilizzo di MicardisPlus inpazienti con insufficienza epatica.

Ipertensione renovascolare: Nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteriarenale afferente al singolo rene funzionante, trattati con un farmaco che influenza il sistema renina-angiotensina-aldosterone, c' un aumentato rischio di ipotensione grave ed insufficienza renale.

Insufficienza renale e trapianto renale: MicardisPlus non deve essere utilizzato in pazienti con graveinsufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere 4.3 Controindicazioni). Non cisono dati riguardo la somministrazione di MicardisPlus in pazienti recentemente sottoposti a trapiantorenale. Lesperienza con MicardisPlus in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata limitata e pertanto si raccomanda un controllo periodico dei livelli sierici di potassio, di creatinina e diacido urico. Nei pazienti con insufficienza renale pu verificarsi aumento dell azotemia associato aidiuretici tiazidici.

Ipovolemia: Nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da dosi elevate di diuretici,diete con restrizione di sale, diarrea o vomito, si potrebbe verificare ipotensione sintomatica,specialmente dopo la prima dose. Deplezione di sodio e/o ipovolemia devono essere corrette prima diiniziare il trattamento con MicardisPlus.

Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone: Nei pazienti ilcui tono vascolare e la funzione renale dipendono principalmente dall'attivit del sistema renina-angiotensina-aldosterone (es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o affetti da malattierenali, inclusa la stenosi dell'arteria renale), il trattamento con altri farmaci che influenzano questosistema stato associato ad ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renaleacuta.

Aldosteronismo primario: I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono afarmaci antipertensivi che agiscono tramite l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Quindi, sisconsiglia l'utilizzo di MicardisPlus.

Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva: Come per altrivasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica omitrale, o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

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Effetti sul metabolismo e sullapparato endocrino: La terapia con tiazidici pu compromettere latolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici pu essere necessario un aggiustamento posologicodell'insulina o degli ipoglicemizzanti orali. Durante la terapia con tiazidici, il diabete mellito latentepu diventare manifesto.

Alla terapia con diuretici tiazidici stato associato un incremento dei livelli di colesterolo etrigliceridi; tuttavia alla dose di 12,5 mg contenuta in MicardisPlus, sono stati riportati effetti minimi onon sono stati riportati affatto.In alcuni pazienti trattati con tiazidici possono verificarsi iperuricemia o manifestazioni gottose.

Squilibrio elettrolitico: Il controllo periodico degli elettroliti sierici deve essere effettuato ad intervalliappropriati, come per tutti i pazienti sottoposti a trattamento con diuretici.I tiazidici, inclusa lidroclorotiazide, possono causare squilibrio di fluido o di elettroliti (incluseipopotassemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica). Segni indicativi di squilibrio di fluido o dielettroliti sono secchezza delle fauci, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, doloremuscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbigastrointestinali quali nausea o vomito (vedere 4.8 Effetti indesiderati).

- IpopotassemiaSebbene con l'uso dei diuretici tiazidici possa svilupparsi ipopotassemia, la terapia concomitante contelmisartan pu ridurre l'ipopotassemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipopotassemia maggiore neipazienti con cirrosi epatica, nei pazienti caratterizzati da diuresi abbondante, nei pazienti con unapporto non adeguato di elettroliti per via orale e nei pazienti in trattamento concomitante concorticosteroidi o ACTH (vedere anche 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione).

- IperpotassemiaViceversa, a causa dell'antagonismo esercitato sui recettori dell'angiotensina II (AT1) dal telmisartancontenuto in MicardisPlus, pu verificarsi iperpotassemia. Sebbene non sia stata documentataiperpotassemia clinicamente significativa associata all'uso di MicardisPlus, i fattori di rischio per losviluppo di iperpotassemia includono insufficienza renale e/o insufficienza cardiaca e diabete mellito.Diuretici potassio-risparmiatori, integratori di potassio, sostitutivi del sale contenenti potassio devonoessere somministrati con cautela in concomitanza con MicardisPlus (vedere 4.5 Interazioni con altrimedicinali ed altre forme d'interazione).

- Iponatremia e alcalosi ipocloremicaNon c' evidenza che MicardisPlus riduca o prevenga l'iponatremia indotta da diuretici.La deficienza di cloruro generalmente lieve e solitamente non richiede trattamento.

- IpercalcemiaI diuretici tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria del calcio e causare, in assenza di disturbi notidel metabolismo del calcio, un intermittente e lieve aumento del calcio sierico. Un'ipercalcemiamarcata pu essere indicativa di iperparatiroidismo latente. La somministrazione di diuretici tiazidicidovrebbe essere sospesa prima di effettuare i test di funzionalit paratiroidea.

- IpomagnesemiaI diuretici tiazidici hanno dimostrato di aumentare l'escrezione urinaria del magnesio determinandoipomagnesemia (vedere anche 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione).

Sorbitolo: La dose giornaliera raccomandata di MicardisPlus 80/12,5 mg contiene 338 mg di sorbitolo.Quindi, MicardisPlus non indicato nei pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio.

Differenze etniche: Come tutti gli altri antagonisti dell'angiotensina, telmisartan apparentementemeno efficace nel ridurre la pressione sanguigna nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razzabianca, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di bassi livelli renina nella popolazione diipertesi di colore.

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Altro: Come con qualsiasi agente antipertensivo, un'eccessiva diminuzione della pressione sanguignain pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cardiovascolare ischemica potrebbe causare infartodel miocardio o ictus.

Generale: Reazioni di ipersensibilit alla idroclorotiazide possono verificarsi in pazienti con o senzastoria precedente di allergia o asma bronchiale, ma pi probabile che si verifichi in pazienti con taleanamnesi.Con l'uso di diuretici tiazidici stata riportata esacerbazione o attivazione di lupus eritematososistemico.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme dinterazione

Litio: Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicit sono stati riportatidurante la somministrazione contemporanea di litio con ACE-inibitori (inibitori dellenzima diconversione dellangiotensina). Sono stati riportati casi molto rari anche con antagonisti dei recettoridell'angiotensina II. Inoltre la clearance renale del litio viene ridotta dai tiazidici di conseguenza conl'uso di MicardisPlus il rischio di tossicit del litio pu aumentare. La co-somministrazione di litio eMicardisPlus pu essere effettuata solo sotto stretto controllo medico ed comunque sconsigliabile.Se tale co-somministrazione fosse proprio necessaria, si raccomanda di controllare i livelli sierici dilitio durante l'uso concomitante de i due farmaci.

Farmaci associati alla perdita di potassio e all'ipopotassemia (es. altri diuretici non risparmiatori dipotassio, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica, acidosalicilico e derivati): Se questi farmaci devono essere prescritti con lassociazione idroclorotiazide-telmisartan, si raccomanda di monitorizzare i livelli plasmatici di potassio. Questi farmaci possonopotenziare l'effetto dell'idroclorotiazide sul potassio sierico (vedere 4.4 Avvertenze speciali eopportune precauzioni d'impiego).

Farmaci che possono aumentare i livelli di potassio o indurre iperpotassemia (es. ACE inibitori,diuretici potassio-risparmiatori, integratori di potassio, sostitutivi del sale contenenti potassio,ciclosporina od altri farmaci quali l'eparina sodica): Se questi farmaci devono essere prescritti conlassociazione idroclorotiazide-telmisartan, si raccomanda di monitorizzare i livelli plasmatici dipotassio. Sulla base dell'esperienza acquisita con l'uso di altri farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina, l'uso concomitante dei suddetti farmaci pu indurre un aumento del potassio sierico(vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).

Farmaci influenzati dalle alterazioni del potassio sierico: Si raccomanda il monitoraggio periodico delpotassio sierico e l'ECG quando MicardisPlus somministrato con farmaci influenzati dalle alterazionidi potasso sierico (es. glicosidi della digitale, antiaritmici) ed i seguenti farmaci che inducono torsionidi punta (che includono alcuni antiaritmici), essendo l'ipopotassiemia un fattore predisponente alletorsioni di punta.- antiaritmici classe Ia (es. chinidina, idrochinidina, disopiramide)- antiaritmici classe III (es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)- alcuni antipsicotici: (es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina,

cyamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo)altri: (es. bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina IV, alofantrin, mizolastin, pentamidina,sparfloxacina, terfenadina, vincamina IV).

Glicosidi della digitale: ipopotassiemia o ipomagnesiemia indotte dai tiazici favoriscono l'insorgenzadi aritmia cardiaca indotta da digitale (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzionidimpiego).

Altri agenti antipertensivi: Telmisartan pu incrementare l'effetto ipotensivo di altri agentiantipertensivi.

Alcool, barbiturici, narcotici o antidepressivi: pu verificarsi un potenziamento dell'ipotensioneortostatica.

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Baclofen, amifostina: pu verificarsi un potenziamento delleffetto ipertensivo.

Antidiabetici (agenti orali ed insulina): pu essere necessario un aggiustamento posologicodell'antidiabetico (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego);

Metformina: La metformina deve essere utilizzata con cautela: rischio di acidosi lattica indotta da unapossibile insufficienza renale funzionale correlata alla idroclorotiazide.

Colestiramina e colestipolo: l'assorbimento dellidroclorotiazide ridotto in presenza di resine ascambio ionico;

Farmaci antiinfiammatori non steroidei: in alcuni pazienti la somministrazione di farmaciantiinfiammatori non steroidei pu ridurre gli effetti diuretici, natriuretici ed antipertensivi deitiazidici; nei pazienti anziani e nei pazienti che possono andare incontro a disidratazione, esiste unrischio di insufficienza renale acuta, pertanto si raccomanda il monitoraggio della funzionalit renaleallinizio del trattamento.

Amine pressorie (es. noradrenalina): l'effetto delle amine pressorie pu essere ridotto.

Miorilassanti non depolarizzanti (es. tubocurarina): l'effetto dei miorilassanti non depolarizzanti puessere potenziato da idroclorotiazide;

Farmaci uitlizzati nel trattamento della gotta probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo: pu esserenecessario un aggiustamento posologico dei farmaci uricosurici in quanto lidroclorotiazide puincrementare il livello sierico di acido urico. Pu essere necessario un aumento della dose diprobenecid o di sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di tiazide pu aumentarel'incidenza delle reazioni di ipersensibilit all'allopurinolo.

Sali di calcio: i diuretici tiazidici possono determinare un aumento dei livelli sierici di calcio in quantone riducono l'escrezione. Qualora debba essere prescritta un'integrazione di calcio, i livelli sierici dicalcio devono essere controllati ed il dosaggio dello stesso aggiustato di conseguenza.

Beta-bloccanti e diazossido: L'effetto iperglicemico dei beta-bloccanti e del diazossido pu essereincrementato dai tiazidici.

Agenti anticolinergici (es. atropina, biperiden) possono incrementare la biodisponibilit dei diureticitiazidici riducendo la motilit gastrointestinale e la velocit di svuotamento dello stomaco.

Amantadina: I tiazidici possono aumentare il rischio degli effetti indesiderati causati dall'amantadina.

Agenti citotossici (es. ciclofosfamide, metotrexato): I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale deifarmaci citotossici e potenziarne l'effetto mielosoppressivo.

4.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza (vedere 4.3 Controindicazioni): Non vi sono dati adeguati sull'uso di MicardisPlus indonne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano un effetto teratogeno, ma hanno mostratofetotossicit. Pertanto come misura precauzionale, preferibilmente MicardisPlus non dovrebbe essereutilizzato durante il primo trimestre di gravidanza. Prima di pianificare una gravidanza si deve passaread un trattamento alternativo.Nel secondo e terzo trimestre, i farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensinapossono causare danni e anche la morte del feto; quindi, MicardisPlus controindicato nel secondo enel terzo trimestre di gravidanza. In caso sia accertata una gravidanza, MicardisPlus deve esseresospeso il pi presto possibile.I tiazidici attraversano la placenta e sono presenti nella circolazione del cordone ombelicale. Possonocausare alterazioni degli elettroliti del feto ed altre reazioni verificatesi negli adulti. A seguito di

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trattamento materno con tiazidici, sono stati riportati casi di trombocitopenia neonatale, di ittero fetaleo neonatale.

Allattamento (vedere 4.3 Controindicazioni): MicardisPlus controindicato durante l'allattamento,poich non noto se telmisartan venga escreto nel latte umano. I tiazidici sono escreti nel lattematerno e possono inibire la produzione di latte.

4.7 Effetti sulla capacit di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacit di guidare veicoli e sulluso di macchinari. Comunque,quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, bisogna tenere presente che con la terapiaantipertensiva potrebbero occasionalmente verificarsi sonnolenza e vertigini.

4.8 Effetti indesiderati

Associazione a Dose FissaLincidenza complessiva degli eventi avversi riportati con MicardisPlus risultato confrontabile aquella riportata con telmisartan in monoterapia, in studi randomizzati controllati che hanno coinvolto1.471 pazienti randomizzati per ricevere telmisartan e idroclorotiazide (835) o telmisartan inmonoterapia (636). Non stata stabilita una relazione tra gli effetti indesiderati e la dose e il genere,let o la razza dei pazienti.

Le reazioni avverse riportate in tutti gli studi clinici e verificatesi pi frequentemente (p 0,05) contelmisartan e idroclorotiazide che con il placebo sono di seguito riportate in accordo allaclassificazione per sistema d'organo. Le reazioni avverse note per uno dei singoli componenti, che nonsia stata osservata negli studi clinici, pu verificarsi durante il trattamento con MicardisPlus.

Le reazioni avverse sono state classificate per frequenza ricorrendo alla seguente convenzione: moltocomune ( 1/10); comune ( 1/100,

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Sistema Nervoso AutonomoComune: Impotenza


Non comune:

Dolore alla schiena, sintomi di tipo influenzale,doloreAllergia, dolore agli arti inferiori

Sistema Nervoso Centrale e PerifericoComune: Sensazione di instabilit, vertigini

Apparato Gastro-intestinaleComune:Non comune:

Dolore addominale, diarrea, dispepsia, gastriteDisturbi gastro-intestinali

Sistema Metabolico e NutrizionaleComune:Non comune:

Ipercolesterolemia, ipopotassemiaDiabete incontrollato, iperuricemia

Sistema Muscolo-ScheletricoComune: Artralgia, artrosi, mialgia

Manifestazioni PsichiatricheComune: Ansia

Apparato RespiratorioComune: Bronchite, faringite, sinusite, infezione del tratto

respiratorio superiore

Cute e AppendiciComune:Non comune:

EczemaDisturbi cutanei

Apparato UrinarioComune: Infezione del tratto urinario

Come con gli altri antagonisti dellangiotensina II, sono stati riportati casi isolati di angioedema,orticaria ed altre reazioni correlate.

Risultati chimico-cliniciLe alterazioni dei risultati chimico-clinici riscontrati negli studi clinici con telmisartan eidroclorotiazide sono sopra riportati (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzionid'impiego).

Ulteriori informazioni sui singoli componentiGli effetti indesiderati riportati in precedenza per uno dei singoli componenti pu essere un potenzialeeffetto indesiderato associato a MicardisPlus, anche se non osservato negli studi clinici.

Telmisartan:Gli effetti indesiderati si sono verificati con frequenza simile nei pazienti trattati con telmisartan e neipazienti trattati con placebo.

Lincidenza complessiva degli eventi avversi riportati con telmisartan (41,4%) stata solitamenteconfrontabile a quella riportata con il placebo (43,9%) nel corso di studi controllati. Le seguenti

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reazioni avverse al farmaco sono state raccolte da tutti gli studi clinici e includono 5.788 pazientiipertesi trattati con telmisartan.


Non comune:

Dolore alla schiena (es. sciatica), doloretoracico, sintomi di tipo influenzale, sintomi diinfezione (es. infezioni del tratto urinario inclusacistite)Visione anormale, aumento di sudorazione

Sistema Nervoso Centrale e PerifericoNon comune: Vertigini

Apparato Gastro-intestinaleComune:

Non comune:

Dolore addominale, diarrea, dispepsia, disturbigastro-intestinaliSecchezza delle fauci, flatulenza

Sistema Muscolo-ScheletricoComune:

Non comune:

Artralgia, crampi o dolori agli arti inferiori,mialgiaSintomi tipo tendinite

Manifestazioni PsichiatricheNon comune: Ansia

Apparato RespiratorioComune: Infezioni del tratto respiratorio superiore incluse

faringite e sinusite

Cute e AppendiciComune: Disturbi cutanei come eczema

Inoltre, dall'introduzione di telmisartan sul mercato, raramente sono stati riportati casi di eritema,prurito, svenimento, insonnia, depressione, disturbi di stomaco, vomito, ipotensione, bradicardia,tachicardia, dispnea, eosinofilia, trombocitopenia, senso di debolezza, e mancanza di efficacia.

Risultati chimico-cliniciSaltuariamente si osservata una diminuzione nell'emoglobina o un aumento nell'acido urico, che siverificano pi spesso durante il trattamento con telmisartan che con placebo. Durante il trattamentocon telmisartan, sono stati osservati aumenti della creatinina o degli enzimi epatici, ma questevariazioni nei valori chimico-clinici si sono verificate con una frequenza simile o inferiore rispetto alplacebo (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).

Idroclorotiazide:L'idroclorotiazide pu causare o esacerbare l'ipovolemia che potrebbe determinare uno squilibrioelettrolitico (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).

Gli eventi avversi riportati con l'uso di idroclorotiazide in monoterapia includono

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Apparato Gastro-intestinale Anoressia, perdita di appetito, irritazionegastrica, diarrea, stipsi, scialoadenite, pancreatite

Disturbi epatobiliari Ittero (ittero intraepatico colestatico)

Disturbi oculari Xantopsia, visione transitoriamente offuscata

Sistema ematico e linfatico Leucopenia, neutropenia/agranulocitosi,trombocitopenia, anemia aplastica, anemiaemolitica, depressione del midollo osseo

Disturbi cutanei e del tessuto subcutaneo Reazioni di fotosensibilit, rash cutaneo,reazioni tipo lupus eritematoso, riattivazione dilupus eritematoso cutaneo, orticaria, angioitenecrotizzante (vasculite, vasculite cutanea),reazioni anafilattiche, necrolisi epidermicatossica

Disturbi generali Febbre

Disturbi respiratori Disturbi respiratori (inclusi polmonite ed edemapolmonare)

Disturbi renali ed urinari Disfunzioni renali, nefrite interstiziale

Disturbi muscoloscheletrici Spasmo muscolare, debolezza

Disturbi del sistema nervoso Senso di inquietudine, leggera cefalea, vertigini,parestesia

Disturbi vascolari Ipotensione posturale

Disturbi cardiaci Aritmia cardiaca

Disturbi psichiatrici Disturbi del sonno, depressione

Risultati chimico-cliniciIperglicemia, glicosuria, iperuricemia, squilibrio elettrolitico, (incluse iponatremia e ipopotassemia),aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi.

4.9 Sovradosaggio

Il paziente deve essere strettamente controllato e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.Il trattamento dipende dal tempo trascorso dallingestione e dalla gravit dei sintomi. Le misuresuggerite includono induzione di emesi e/o lavanda gastrica. Il carbone attivo pu essere utile neltrattamento del sovradosaggio. I livelli degli elettroliti sierici e della creatinina devono esserecontrollati frequentemente. Nel caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina esali e fluidi devono essere reintegrati rapidamente.Le manifestazioni pi probabili legate al sovradosaggio di telmisartan sono ipotensione e tachicardia;pu verificarsi anche bradicardia. Il sovradosaggio dellidroclorotiazide associato alla deplezione dielettroliti (ipopotassemia e ipocloremia) e a disidratazione causata dalla eccessiva diuresi. I segni esintomi pi comuni di sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. Lipopotassemia pu indurre spasmomuscolare e/o accentuare aritmie cardiache associate alluso concomitante di glicosidi della digitale ocerti farmaci antiaritmici.Non sono disponibili dati sul sovradosaggio del telmisartan nelluomo. Telmisartan non viene rimossodallemodialisi. Non stata stabilita la quantit dellidroclorotiazide che viene rimossa dallemodialisi.

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5. PROPRIET FARMACOLOGICHE

5.1 Propriet farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dellangiotensina II e diuretici, codice ATC: C09D A.

MicardisPlus unassociazione di un antagonista del recettore dellangiotensina II, il telmisartan, e diun diuretico tiazidico, lidroclorotiazide. Lassociazione di questi principi attivi esercita un effettoantipertensivo additivo, riducendo la pressione sanguigna in maggior misura rispetto a ciascuno deidue principi attivi utilizzati in monoterapia. MicardisPlus, somministrato una volta al giorno aldosaggio terapeutico, produce una riduzione della pressione sanguigna efficace e graduale.

Telmisartan un antagonista recettoriale specifico dellangiotensina II sottotipo 1 (AT1) efficace pervia orale. Il telmisartan spiazza con unelevata affinit langiotensina II dal suo sito di legame con ilrecettore di sottotipo AT1, responsabile degli effetti noti dellangiotensina II. Il telmisartan non mostraalcuna attivit agonista parziale per il recettore AT1. Il telmisartan si lega selettivamente a1recettoreAT1. Tale legame di lunga durata. Il telmisartan non mostra affinit per altri recettori, compresi l'AT2e altri recettori AT meno caratterizzati. Non sono noti il ruolo funzionale di questi recettori, n l'effettodella loro possibile sovrastimolazione da parte dell'angiotensina II, i cui livelli sono aumentati daltelmisartan. Il telmisartan determina una diminuzione dei livelli plasmatici di aldosterone. Iltelmisartan non inibisce la renina plasmatica umana n blocca i canali ionici. Il telmisartan noninibisce lenzima di conversione dellangiotensina (chininasi II), enzima che degrada anche labradichinina. Quindi, non atteso un potenziamento degli eventi avversi mediati dalla bradichinina.Una dose di telmisartan pari a 80 mg somministrata a volontari sani, determina uninibizione quasicompleta dellaumento pressorio indotto dallangiotensina II. L'effetto inibitorio si protrae per 24 oreed ancora misurabile fino a 48 ore.

Lattivit antiipertensiva inizia a manifestarsi entro 3 ore dalla somministrazione della prima dose ditelmisartan. La massima riduzione dei valori pressori si ottiene generalmente dopo 4-8 settimanedallinizio del trattamento e viene mantenuta nel corso della terapia a lungo termine. L'effettoantipertensivo si protrae costantemente per 24 ore dopo la somministrazione e include le ultime 4 oreprima della successiva somministrazione, come dimostrato dalle misurazioni continue nelle 24 oredella pressione sanguigna. Ci confermato da misurazioni eseguite al momento di massimo effetto eimmediatamente prima dellassunzione della dose successiva: negli studi clinici controllati versoplacebo il rapporto valle/picco risultato costantemente superiore all'80% dopo dosi di 40 o 80 mg ditelmisartan.

Nei pazienti ipertesi il telmisartan riduce la pressione sia sistolica che diastolica senza influire sullafrequenza cardiaca. L'efficacia antipertensiva di telmisartan paragonabile a quella di farmacirappresentativi di altre classi di antipertensivi (come dimostrato negli studi clinici che hannoconfrontato telmisartan con amlodipina, atenololo, enalapril, idroclorotiazide e lisinopril).

Dopo una brusca interruzione del trattamento con telmisartan, la pressione sanguigna ritornagradualmente ai valori precedenti al trattamento durante un periodo di diversi giorni, senza unapparente effetto rebound.Lincidenza di tosse secca risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con telmisartanche in quelli trattati con ACE inibitori negli studi clinici che hanno confrontato direttamente i duefarmaci.

Gli effetti di telmisartan sulla mortalit e sulla morbilit cardiovascolare sono attualmente sconosciuti.

Idroclorotiazide un diuretico tiazidico. Il meccanismo con cui i diuretici tiazidici esplicano il loroeffetto antipertensivo non completamente noto. I diuretici tiazidici influiscono sul riassorbimentodegli elettroliti a livello dei meccanismi dei tubuli renali, incrementando direttamente lescrezione disodio e di cloro in pari quantit. Leffetto diuretico dellidroclorotiazide riduce il volume plasmatico,

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aumenta lattivit della renina plasmatica, aumenta la secrezione di aldosterone, con conseguenteincremento del potassio urinario e perdita di bicarbonato, e riduce il potassio sierico. Presumibilmenteattraverso il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la co-somministrazione di telmisartantende a riequilibrare la perdita di potassio associata a questi diuretici. Leffetto diureticodellidroclorotiazide si manifesta entro 2 ore, raggiunge il suo massimo in circa 4 ore, mentre lazionepersiste per circa 6-12 ore.Studi epidemiologici hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con lidroclorotiazide riduceil rischio di mortalit e morbilit cardiovascolare.

Gli effetti dellassociazione fissa telmisartan/idroclorotiazide sulla mortalit e sulla morbilitcardiovascolare sono attualmente sconosciuti.

5.2 Propriet farmacocinetiche

La somministrazione concomitante de i idroclorotiazide e di telmisartan non ha effetti sullafarmacocinetica di ciascuno dei due i farmaci nei soggetti sani.

Assorbimento: Telmisartan: dopo somministrazione orale le concentrazioni massime di telmisartansono raggiunte in 0,5-1,5 ore. La biodisponibilit assoluta di dosi di telmisartan pari a 40 mg e 160 mg rispettivamente del 42 % e del 58 %. Il cibo riduce lievemente la biodisponibilit di telmisartan, conuna riduzione dellarea sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche/tempo (AUC) compresa tra il6 % con una dose di 40 mg e il 19 % circa con una dose di 160 mg. Entro 3 ore dalla somministrazionele concentrazioni plasmatiche risultano simili sia che il telmisartan venga assunto a digiuno che con unpasto. Non si ritiene che la lieve riduzione nellAUC causi una riduzione dellefficacia terapeutica. Lafarmacocinetica del telmisartan somministrato per via orale non lineare per dosi comprese tra 20 e160 mg con incrementi delle concentrazioni plasmatiche (Cmax e AUC) superiori alla proporzionalitallaumentare della dose. Il telmisartan a dosi ripetute non si accumula in modo significativo nelplasma.Idroclorotiazide: dopo somministrazione orale di MicardisPlus le concentrazioni massime diidrochlorotiazide sono raggiunte in circa 1,0-3,0 ore. Sulla base dellescrezione renale cumulativa diidrochlorotiazide la biodisponibilit assoluta del 60 % circa.

Distribuzione: Telmisartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (> 99,5 %), in particolareallalbumina e alla glicoproteina acida alfa-1. Il volume medio di distribuzione per il telmisartan dicirca 500 l indicativo di un ulteriore legame tessutale.Idroclorotiazide si lega per il 68 % alle proteine plasmatiche e il suo volume medio di distribuzione 0,83-1,14 l/kg.

Biotrasformazione ed eliminazione: Telmisartan: in seguito a somministrazione sia endovenosa cheorale di telmisartan marcato con 14C la maggior parte della dose somministrata (> 97 %) stataeliminata nelle feci attraverso escrezione biliare. Solo piccole quantit sono state trovate nelle urine. Iltelmisartan metabolizzato mediante coniugazione che forma un acilglucuronide farmacologicamenteinattivo. Il glucuronide del composto precursore lunico metabolita che stato identificatonelluomo. Dopo una dose singola di telmisartan marcato con 14C il glucuronide rappresenta circal11 % della radioattivit misurata nel plasma. Gli isoenzimi del citocromo P450 non sono coinvoltinel metabolismo del telmisartan. La clearance plasmatica totale di telmisartan dopo somministrazioneorale > 1.500 ml/min. Lemivita terminale di eliminazione > 20 ore.Idroclorotiazide: lidroclorotiazide non metabolizzata nelluomo ed escreta quasi completamenteimmodificata nelle urine. Circa il 60 % della dose orale viene eliminata immodificata entro 48 ore. Laclearance renale circa 250-300 ml/min. Lemivita terminale di eliminazione dellidroclorotiazide 10-15 ore.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani: La farmacocinetica del telmisartan non differisce nei pazienti anziani rispetto aisoggetti di et inferiore a 65 anni.

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Sesso: Le concentrazioni plasmatiche di telmisartan sono generalmente 2-3 volte superiori nelle donneche negli uomini. Tuttavia negli studi clinici non sono stati riscontrati nelle donne aumentisignificativi nella risposta al trattamento o nellincidenza dellipotensione ortostatica. Non statonecessario un aggiustamento posologico. Le concentrazioni plasmatiche di idrochlorotiazide sonotendenzialmente pi alte nelle donne auliche negli uomini. Ci non considerato di importanzaclinica.

Pazienti con disfunzioni renali: Lescrezione renale non contribuisce alla clearance di telmisartan. Non necessario un aggiustamento posologico in pazienti con funzionalit renale ridotta, sulla basedellesperienza limitata ai pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata (clearance dellacreatinina di 30-60 ml/min, media circa 50 ml/min). Il telmisartan non eliminato dal sangue conlemodialisi. Nei pazienti con funzionalit renale compromessa la velocit di eliminazionedellidroclorotiazide ridotta. In uno studio condotto in pazienti con una clearance media dellacreatinina pari a 90 ml/min lemivita di eliminazione dellidroclorotiazide era aumentata. In pazientifunzionalmente anefrici lemivita di eliminazione circa di 34 ore.

Pazienti con disfunzioni epatiche: Negli studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica stato osservato un aumento nella biodisponibilit assoluta fino a quasi il 100 %. Nei pazienti condisfunzioni epatiche l'emivita di eliminazione non varia.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici di sicurezza condotti con la co-somministrazione di telmisartan edidroclorotiazide in ratti e cani normotesi, dosi tali da determinare unesposizione confrontabile a quelladel range di dosi da impiegarsi nella terapia clinica non hanno evidenziato ulteriori dati che nonfossero gi stati osservati con la somministrazione dei singoli farmaci. Non sono stati riscontratirisultati tossicologici significativi per luso terapeutico nelluomo.

Dati tossicologici noti anche negli studi preclinici condotti con ACE inibitori e antagonistidell'angiotensina II sono stati: una riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina,ematocrito), alterazioni nellemodinamica renale (aumento di azotemia e creatininemia), aumentodellattivit della renina plasmatica, ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali e lesionedella mucosa gastrica. Le lesioni gastriche potrebbero essere prevenute/migliorate somministrandosupplementi salini orali e raggruppando pi animali per gabbia. Nel cane sono state osservatedilatazione ed atrofia dei tubuli renali. Si ritiene che questi risultati siano dovuti allattivitfarmacologica del telmisartan.

Con il telmisartan non vi stata alcuna evidenza di mutagenesi, n di attivit clastogena rilevante neglistudi in vitro, n di cancerogenicit nel ratto e nel topo. Gli studi condotti cono idroclorotiazide hannomostrato evidenza equivoca di effetti genotossici o carcinogeni in alcuni modelli sperimentali.Tuttavia lampia esperienza nelluomo sullutilizzo dellidroclorotiazide non ha mostrato lesistenza diuna correlazione tra il suo uso e laumento di neoplasie.Per il potenziale fetotossico dellassociazione telmisartan/idroclorotiazide, vedere 4.6 Gravidanza edallattamento.

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6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato,magnesio stearato,amido di mais,meglumina,cellulosa microcristallina,povidone (K25)ferro ossido rosso (E172),sodio idrossido,carbossimetilamido sodico (tipo A),sorbitolo (E420).

6.2 Incompatibilit

Non pertinente.

6.3 Periodo di validit

2 anni

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione


6.5 Natura e contenuto del contenitore

14 compresse28 compresse56 compresse98 compresse

Blister di poliamide/alluminio/PVC

28 x 1 compresseBlister divisibile per dose unitaria di poliamide/alluminio/PVC

E possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione

Occasionalmente stato osservato che lo strato esterno del blister pu separarsi dallo strato interno tragli alveoli. Se ci si verificasse, non necessario prendere alcuna precauzione.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Strasse 173D-55216 Ingelheim /RheinGermania

8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALLIMMISSIONE IN COMMERCIO

29

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

30

ALLEGATO II

A. TITOLARE DELLAUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONERESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI DELLAUTORIZZAZIONE ALLIMMISSIONE

IN COMMERCIO

31

A. TITOLARE DELLAUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DELRILASCIO DEI LOTTI

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Boehringer Ingelheim Pharma KGD-55216 Ingelheim am Rhein Germania B. CONDIZIONI DELLAUTORIZZAZIONE ALLIMMISSIONE IN COMMERCIO

CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE ALTITOLARE DELLAUTORIZZAZIONE ALLIMMISSIONE IN COMMERCIO

Medicinale soggetto a prescrizione medica. ALTRE CONDIZIONI

Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio tenuto ad informare la Commissioneeuropea in merito ai propri programmi di immissione in commercio del medicinale autorizzatomediante la presente decisione.

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ALLEGATO III

ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO

33

A. ETICHETTATURA

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INFORMAZIONI DA APPORRE SULLIMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA,SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO

NATURA/TIPO

Imballaggio esterno da 14 compresse



2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)

Ogni compressa contiene: 40 mg telmisartan e 12,5 mg idroclorotiazide

3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI

4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

14 compresse

5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE

Uso orale

6. AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORIDELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI

Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.

7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO

8. DATA DI SCADENZA

Scad. MM/AAAA

9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE


10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DELMEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALEMEDICINALE

35

11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELLAUTORIZZAZIONEALLIMMISSIONE IN COMMERCIO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173D 55216 Ingelheim am RheinGermania

12. NUMERO(I) DELLAUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)ALLIMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/0/00/000/000

13. NUMERO DI LOTTO

Lotto numero

14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

15. ISTRUZIONI PER LUSO

Per ulteriori informazioni leggere il foglio illustrativo allinterno

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NATURA/TIPO








28 compresse


Uso orale




8. DATA DI SCADENZA

Scad. MM/AAAA



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EU/0/00/000/000

13. NUMERO DI LOTTO

Lotto numero





38


NATURA/TIPO

Imballaggio esterno da 28 x 1 compressa







28 x 1 compressa


Uso orale




8. DATA DI SCADENZA

Scad. MM/AAAA



10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LOSMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTIDERIVATI DA TALE MEDICINALE

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EU/0/00/000/000

13. NUMERO DI LOTTO

Lotto numero





40


NATURA/TIPO








56 compresse


Uso orale




8. DATA DI SCADENZA

Scad. MM/AAAA



41





EU/0/00/000/000

13. NUMERO DI LOTTO

Lotto numero





42


NATURA/TIPO








98 compresse


Uso orale




8. DATA DI SCADENZA

Scad. MM/AAAA



43





EU/0/00/000/000

13. NUMERO DI LOTTO

Lotto numero





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INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS



2. NOME DEL TITOLARE DELLAUTORIZZAZIONE ALLIMMISSIONE INCOMMERCIO

Boehringer Ingelheim (Logo)

3. DATA DI SCADENZA

Scad. MM/AAAA

4. NUMERO DI LOTTO

Lotto numero

LUNMARMERGIOVENSABDOM

45

INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS



2. NOME DEL TITOLARE DELLAUTORIZZAZIONE ALLIMMISSIONE INCOMMERCIO

Boehringer Ingelheim (Logo)

3. DATA DI SCADENZA

Scad. MM/AAAA

4. NUMERO DI LOTTO

Lotto numero

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NATURA/TIPO





Ogni compressa contiene: 80 mg telmisartan e 12,5 idroclorotiazide



14 compresse


Uso orale




8. DATA DI SCADENZA

Scad. MM/AAAA



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EU/0/00/000/000

13. NUMERO DI LOTTO

Lotto numero





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NATURA/TIPO








28 compresse


Uso orale

6. AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI

ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE...

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