La Ricerca Clinica:fasi diverse per quesiti diversi.

Albano Del FaveroUniversità di Perugia

DEFINIZIONE DEGLI STUDI CLINICI

• GLI STUDI CLINICI VENGONO GENERALMENTE CLASSIFICATI IN FASI DALLA I ALLA IV.

• NON E’ POSSIBILE TRACCIARE CONFINI PRECISI TRA LE SINGOLE FASI ED ESISTONO AL RIGUARDO OPINIONI DISCORDI SUI DETTAGLI E LA METODOLOGIA.

• QUI DI SEGUITO VENGONO IN BREVE DEFINITE LE SINGOLE FASI IN BASE ALLE FINALITA’ RELATIVE ALLO SVILUPPO CLINICO DI UN FARMACO SOTTOLINEANDO OBIETTIVI E PROBLEMI ESISTENTI.

S. Okie, 20052005; 352 : 1173-76

FASE I

• DEFINIZIONE: - STUDI FARMACOLOGICI NELL’UOMO.

• OBIETTIVO: - VALUTARE TOSSICITA’ - STIMARE ATTIVITA’

- DEFINIRE FK e FD - ESPLORARE METABOLISMO INTERAZIONE

• PROBLEMI: - VOLONTARI SANI (ETICITA’, REGOLE) (CONSENSO, REMUNERAZIONE, ASSICURAZIONE)

- TOSSICITA’ NON PREVEDIBILE (es: TGN 1412= CD28; NATALIZUMAB; PML) - CONDUZIONE NON SEMPRE OTTIMALE

• SOLUZIONI: - MISURE A GARANZIA DEL SOGGETTO CONDIVISE - TENERE IN CONSIDERAZIONE ANCHE LA RISPOSTA.

FASE II

• DEFINIZIONE: STUDI TERAPEUTICI PILOTA

• OBIETTIVO: - VALUTARE ATTIVITA’ E SICUREZZA NEI PAZIENTI

- DEFINIRE DOSI E/O SCHEMI TERAPEUTICI PER LA FASE DI STUDIO SUCCESSIVA• PROBLEMI: - N° LIMITATO DI PAZIENTI

- STUDI A BREVE TERMINE - MANCATA CONFERMA NEGLI RCT (FALSI POSITIVI 20-40%) - “ABUSO” DI TALI STUDI

• SOLUZIONI: - DISEGNO DELLO STUDIO OTTIMALE - ATTENTO MONITORAGGIO DELLA SICUREZZA

FASE III

• DEFINIZIONE: STUDI AMPI, COMPARATIVI DI CONFERMA DELL’EFFICACIA (RCT)

• OBIETTIVO: DETERMINARE IL RAPPORTO EFFICACIA/SICUREZZA

DOSE /RISPOSTA

• PROBLEMI: -DISEGNO OTTIMALE DELLO STUDIO E’ CRITICO -CONFLITTO DI INTERESSE PUO’ LIMITARE LA

RILEVANZA CLINICA (APPROVAZIONE RAPIDA) - NUMEROSITA’ INADEGUATA PER LA DEFINIZIONE DELLA SICUREZZA.

- “OPEN-LABEL EXTENSION STUDIES”

• SOLUZIONE: RICERCA INDIPENDENTE

FASE IV

• DEFINIZIONE: - STUDI POST-REGISTRAZIONE

• OBIETTIVO: - MIGLIORARE LE CONOSCENZE SUL PROFILO DI EFFICACIA/SICUREZZA SPECIE NEL

LUNGO TERMINE E POPOLAZIONI “A RISCHIO”.

- STUDI COMPARATIVI DI OUTCOMES

• PROBLEMI: - “PRATICA CONSOLIDATA” OSTACOLA L’ESECUZIONE DI TALI STUDI- INTERESSI ECONOMICI PREVALGONO SU QUELLI SCIENTIFICI.

• SOLUZIONI: - CONTROLLO DELEGATO A ORGANISMO INDIPENDENTE

- RICERCA INDIPENDENTE SVOLGE RUOLO ESSENZIALE

• A FRONTE DI EVENTI RECENTI V’E’ DA

CHIEDERSI SE L’ATTUALE SISTEMA DI REGOLE

CHE HA GUIDATO SINORA LA RICERCA

CLINICA SIA OGGI ADEGUATO A GARANTIRE

LA DIFESA DELLA SALUTE PUBBLICA, NONCHE’

LA TRASPARENZA E L’ETICITA’ NELLE

DECISIONI.

LIMITAZIONI DEL PRESENTE SISTEMA RIGUARDANO:

L’INCAPACITA’ • A VALUTARE IN MODO OBIETTIVO I NUOVI FARMACI

• A RISPONDERE IN MODO ADEGUATO AI SEGNALI D’ALLARME SULLA POTENZIALE TOSSICITA’ DEI NUOVI E VECCHI

FARMACI.

ESEMPI DI TALI LIMITAZIONI:

a) INCAPACITA’ A RACCOGLIERE IN MODO SISTEMATICO DATI IMPORTANTI IN GRADO DI GUIDARE LA PRATICA CLINICA:

ES:• INSUFFICIENTE POTENZA STATISTICA DEI TRIALS PRE-MARKETING PER

POTER VALUTARE ADEGUATAMENTE LA SICUREZZA DEI FARMACI (vedi COXIB).

• SICUREZZA D’USO NEL LUNGO TERMINE E’ SCONOSCIUTA : (HRT).• MANCA UNA EFFICACE RICERCA POST-MARKETING VOLTA A RIVELARE

EFFETTI AVVERSI RARI GRAVI (TERFENADINA).• ALCUNE POPOLAZIONI DI PAZIENTI NON SONO SUFFICIENTEMENTE

RAPPRESENTATE NEGLI STUDI PRE MARKETING (ANGIOEDEMA DA ACEI).• L’IMPIEGO OFF-LABEL NON E’ STUDIATO (FENFLURAMINA –

FENTERMINA).• EFFICACIA COMPARATIVA SCONOSCIUTA (COXIB vs NSAID +

OMEPRAZOLO).• EFFICACIA VALUTATA SOLO SULLA BASE DI “END POINTS” SURROGATI.

ESEMPI DI TALI LIMITAZIONI:

b) CONFLITTI D’INTERESSE NEL PRENDERE DECISIONI, NEL RACCOCLIERE DATI E NEL COMUNICARLI:

ES.:• REGISTRAZIONE TROPPO RAPIDA LEGATA ALLA NORMATIVA IN ATTO

(FDA, EMEA) (TROGLITAZONE).

• INADEGUATA RISPOSTA A SEGNALI D’ALLARME RIGUARDANTI LA TOSSICITA’ DEL FARMACO (ROFECOXIB, GATIFLOXACIN).

• DISEGNO DELLO STUDIO NON OTTIMALE (CERIVASTATINA).

• RACCOLTA E COMUNICAZIONE DI DATI DI SICUREZZA IN MODO INCOMPLETO (SSRI).

ESEMPI DI TALI LIMITAZIONI:

c) MANCATA ADOZIONE DI UN SISTEMA EFFICACE DI COMUNICAZIONE TRA ORGANISMO REGOLATORIO E MEDICO E PAZIENTI IN TEMA DI EFFICACIA, TOSSICITA’ E MODALITA’ D’IMPIEGO DEL FARMACO CHE SIANO SEMPLICI E EFFICACI,

ES.:• FOGLIETTO ILLUSTRATIVO SPESSO INCOMPRENSIBILE E DATATO

(ROFECOXIB).• CONTROINDICAZIONI NON RISPETTATE (CISAPRIDE).• INDICAZIONI D’USO NON RISPETTATE (TROGLITAZONE).• DOSE NON OTTIMALE (ROFECOXIB).• TRASMISSIONE DI INFORMAZIONI INCOMPLETE E SELEZIONATE

(COXIB).• PROMOZIONE PIU’ CHE INFORMAZIONE.

CONCLUSIONI

LA RICERCA CLINICA SI SVILUPPA SEGUENDO UN PERCORSO RAZIONALE DI PROGRESSIVO APPROFONDIMENTO SCIENTIFICO

NON SEMPRE DETTO PERCORSO E’ PERO’ IN GRADO DI GARANTIRE UNA RISPOSTA ADEGUATA AI QUESITI VIA VIA EMERGENTI

I LIMITI EVIDENZIATI NELL’ITER DI SVILUPPO DI UN FARMACO HANNO CARATTERISTICHE DIVERSE E DIPENDONO DA

– LIMITI OGGETTIVI TECNICO SCIENTIFICI

– LIMITI ETICI

– CONFLITTI DI INTERESSE

– ASSENZA DI UNA CULTURA DELLA RICERCA SCIENTIFICA

DAL SUPERAMENTO DI TALI LIMITI DIPENDE LO SVILUPPO DELLA RICERCA CLINICA