bollettino dÕinformazione sui farmaci€¦ · Marco Bobbio Fausto Bodini Franca De Lazzari Albano...

bollettino d’informazione sui farmaci BIMESTRALE DELL’AIFA - MINISTERO DELLA SALUTE

EDITORIALE 49 Rofecoxib, ancora tu, ma non...?

PANORAMI E PERCORSI 51 Convegni e congressi, nuovi criteri

di autorizzazione degli eventi

AGGIORNAMENTI55 Nafazolina e reazioni avverse

neurologiche in pediatria

59 Bifosfonati e placebo:cronaca di una love story

66 Farmaci e allattamento al seno

FARMACOVIGILANZA72 Dear Doctor Letter

• Bextra® (valdecoxib): ritiro dal commercio• Celecoxib (Celebrex® - Solexa® - Artilog®

- Artrid®): informazioni sul rischio cardiovascolare

• Etoricoxib (Arcoxia® - Algix® - Tauxib®):informazioni sul rischio cardiovascolare

• Parecoxib (Dynastat®): informazioni sulrischio cardiovascolare

76 Dichiarazione pubblica dell’EMEA sugli antidepressivi nei bambini e negli adolescenti

77 FAQ. Domande e risposte su SSRI e SRNI

FARSI UN’IDEA78 Interazione tra farmaci

STRUMENTI DEL MESTIERE79 La presentazione in PowerPoint (I parte)

LA GALLERIA84 Escher, l’ambiguità degli spazi

e l’effetto placebo

ATTIVITÀ EDITORIALI DELL’AIFA89 “Emergenze in medicina generale”,

una guida sui casi che richiedono un pronto intervento

QUESTIONARIO PER I LETTORI90 Livello di gradimento della rivista

ANNO XII - N. 2 2005

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MINISTERO DELLA SALUTEAIFA - AGENZIA ITALIANADEL FARMACO

Direttore responsabileNello Martini

Direttore scientificoAntonio Addis

Comitato scientificoFrancantonio BertèMarco BobbioFausto BodiniFranca De LazzariAlbano Del FaveroNicola MontanaroLuigi PagliaroPaolo PreziosiAlessandro RosselliAlessandro TagliamonteGianni TognoniFrancesca TosoliniMassimo Valsecchi

RedazioneElisabetta NeriLinda PierattiniFrancesca RocchiCarmela SantuccioValeria Severi

Segreteria di RedazioneMonica Pirri

Redazione editoriale

Il Pensiero Scientifico Editore

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Tel. (06) 862821

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Responsabile: Manuela Baroncini

Progetto grafico

e impaginazione

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e Zecca dello Stato

Eventuali incongruenze cronologichetra il materiale citato e la data dipubblicazione del BIF sono dovute alla numerazione in arretrato del Bollettino. Fa testo la data di chiusura in tipografia.

© Ministero della SaluteLa riproduzione e la divulgazione deicontenuti del BIF sono consentite fattasalvo la citazione della fonte e ilrispetto dell’integrità dei dati utilizzati.

Questo numero è stato chiuso in maggio 2005.

bollettinod’informazionesui farmaciBIMESTRALE DELL’AIFA - MINISTERO DELLA SALUTE

Comunicazioni e osservazioni al Bollettinodovranno essere inoltratepresso:

Redazione Bollettinod’Informazione sui FarmaciAgenzia Italiana del FarmacoMinistero della SaluteVia della Sierra Nevada, 6000144 RomaFax 06 [email protected]/medicinali/informazioneFarmaci/pgHome.jsp

Le comunicazioni relative a va-riazioni di indirizzo dovrannoessere inoltrate utilizzando l’ap-posita scheda di variazione deidati anagrafici pubblicata al-l’interno della rivista.

A questo numero, oltre aicomponenti del comitatoscientifico e della redazione,hanno contribuito: M. Baviera, E. Bressan, R. Cuscito, R. Da Cas, L. Da Dalt, T. D’Addetta,A. Garau, R. Iommelli, R. Joppi, M.R. Luppino, E. Matarangolo,F. Menniti-Ippolito, B. Mongillo, P. Mastroiacovo,I. Pagano, A.L. Pugliese, G. Traversa, G. Zorzi.

Nell’ultimo numero del 2004 del Bollettinod’Informazione sui Farmaci avevamo già dedicatoun editoriale al caso rofecoxib e al suo ritiro dalmercato1. Come non farlo? Si è trattato di un casomondiale che ha investito il settore del farmacomettendo in luce molteplici limiti e proble-matiche che caratterizzano l’intera area: i pochidati a disposizione al momento dell’immissionein commercio dei nuovi medicinali, i limiti dellafarmacovigilanza, l’impotenza degli organi rego-latori e le negligenze del mondo della ricerca2-8.A ciò si aggiungono difetti propri del mondo del-l’informazione che spesso dedica al farmacoun’attenzione morbosa, distorta e poco attenta aireali bisogni di conoscenza dei pazienti. È propriopartendo da quest’ultimo punto che abbiamodeciso di tornare sull’argomento in questonumero del Bollettino.

La storia del caso rofecoxib non si è esaurita conil ritiro del farmaco, anzi. Basta dare uno sguardoalle prime pagine dei giornali statunitensi di grandetiratura per capire come quella che viene ormai de-finita “The Vioxx Story” si stia trasformando in unasaga. Nel momento in cui proviamo a riassumerequanto è successo già si aggiunge una nuovapuntata sulla storia di sicurezza/non sicurezza diquesta classe di farmaci e un secondo inibitore se-lettivo della cicloossigenasi 2, il valdecoxib, è statoritirato “spontaneamente” dal commercio fino adata da definirsi (box). Prima che l’azienda de-cidesse di togliere dal mercato valdecoxib, le au-torità regolatorie avevano eseguito una revisionecompleta della sicurezza di tutti i coxib e perognuno di essi era stato ridefinito il profilo rischio-beneficio9. Alla luce di ciò, una commissione della

Food and Drug Administration ha proposto il rein-serimento di Vioxx sul mercato10. Le motivazionia sostegno di tale proposta riportate dalla stampaamericana sono state molteplici, e alcune partico-larmente curiose (“il rofecoxib è da ritenersi unvalido strumento in mano all’esercito americanoresidente all’estero per la guerra globale contro ilterrorismo”, commento del capitano CristopherGrubb, 82° Storm Army USA11). In pratica, poichéaltri coxib rimangono sul mercato, seppur con li-mitazioni d’uso e avvertenze aggiuntive, alcuniautori ritengono che anche il rofecoxib possatornare a disposizione dei prescrittori con le stesseprecauzioni. Inoltre, essendosi trattato di un ritirovolontario da parte dell’Azienda, il farmaco po-trebbe essere reinserito sul mercato attraverso pro-cedure amministrative che non coinvolgono ne-cessariamente le Commissioni Tecnico-scientificheche supportano gli organi regolatori. È chiaro peròche con un approccio di questo tipo si perde l’im-portante occasione di affrontare molti dei problemicui si accennava all’inizio.

Da qui la decisione di tornare sul caso. Il timoreè che l’attenzione che il mondo accademico sta de-dicando a questi farmaci possa correre il rischio dirimanere confinata nell’ambito della mera specu-lazione senza riuscire a tradurre i nuovi risultati inun reale cambiamento delle attitudini prescrittive.

Il ritiro di rofecoxib ha coinvolto, solo nelnostro paese, qualche centinaia di migliaia di pa-zienti. Dopo un relativo spazio dato alla notiziadella cessata commercializzazione, poco o nienteè stato detto sulla sicurezza dei nuovi farmaci e sulloro corretto utilizzo. Ancora meno eco ha avutoil ritiro di Bextra© (valdecoxib).

Rofecoxib, ancora tu, ma non...?

EDITORIALE

b o l l e t t i n o d ’ i n f o r m a z i o n e s u i f a r m a c i 49

n Dopo soli sei mesi dalla commercializza-zione, la Pfizer ha richiesto il ritiro dal mercatoeuropeo di valdecoxib, perché imputato diun aumento di rischi cardiaci e reazioni cu-tanee potenzialmente fatali, soprattuttoquando assunto a lungo termine. Questa

decisione giunge in seguito alla richiesta del-l’Autorità europea (EMEA) e all’analoga mi-sura adottata negli Stati Uniti su richiestadella Food and Drug Administration.La decisione rappresenta una misuraprecauzionale in attesa della conclu-

sione della rivalutazione del profilo di si-curezza di tutta la classe dei COX-2 inibi-tori in corso all’EMEA (vedi pp. 72-75).

Box È LA VOLTA DI BEXTRA® (VALDECOXIB)

RAIFA - Ministero della Salute

Tuttavia, le richieste che il nostro centro diinformazione sul farmaco continua a registrare pro-vengono da pazienti in terapia con questi farmacii quali non capiscono bene cosa stia succedendo.A ciò si aggiunge il problema di prestare una ec-cessiva attenzione alla definizione dei rischipiuttosto che ad una critica valutazione dell’ef-ficacia (maggiore?) di questi principi attivi rispettoai farmaci antinfiammatori non steroidei tradi-zionali. Il vantaggio, da sempre enfatizzato, relativoai coxib, riguardava la possibilità di offrire un’at-tività antinfiammatoria non steroidea priva deglieffetti collaterali tipici dei FANS tradizionali. Pro-babilmente non basta più solo un costo superiorea quello degli analoghi farmaci non selettivi pergiustificare un vantaggio terapeutico reale. Perrendere pubblicamente disponibili tutti i do-cumenti sul caso, l’Agenzia Italiana del Farmaco hada tempo predisposto sul suo sito Internet unospazio interamente dedicato alle informazioni uf-ficiali relative a questo tipo di farmaci (Dear DoctorLetter, note informative importanti, ecc.)12 e cercadi mantenere aggiornati gli operatori sanitari at-traverso le proprie testate. A tale proposito sarebbeauspicabile una sinergia tra le diverse figurecoinvolte, quanto meno nel rendere disponibili idocumenti ufficiali. Invece, i siti Internet italianidelle case produttrici dei coxib offrono un pa-norama sconsolante: spesso non vi è alcuna infor-mazione utile a capire quanto sta succedendo, con-trariamente a quanto avviene negli omologhi sitidelle case madri. Per verificare ulteriormente ciòche sosteniamo, abbiamo ispezionato anche il ma-teriale informativo che per norma viene depositatopresso la nostra Agenzia prima di essere utilizzatocome materiale promozionale dagli informatorifarmaceutici. Anche in questo caso non abbiamotrovato referenze, visual o strumenti utili ad unoperatore sanitario per rispondere alle tantedomande che il caso rofecoxib ha sollevato.

L’incapacità degli attori in gioco di offrire unreale servizio di informazione non si limita al casodei coxib.

A tal proposito, valga come esempio quanto èaccaduto in passato per altre categorie di farmaci(BIF 3-4/2003, pp. 145-147), dove è stata docu-mentata una reale distorsione (o omissione) deidati provenienti dalla ricerca.

In questo contesto, a poco serve il contributodi una stampa troppo intenta ad inseguire loscandalo o l’impostazione ideologica piuttostoche un’appropriata disamina delle prove di ef-ficacia e di sicurezza fino ad oggi disponibili.

A costo di apparire ripetitivi, vale la penaancora una volta concludere che: la corretta infor-mazione sui farmaci non può essere solo unanotizia. Si tratta di un vero e proprio mestiere chediventa servizio e responsabilità di chi studia,produce, distribuisce, prescrive e autorizza i me-dicinali.

Bibliografia

1. Il caso rofecoxib: ancora molto da imparare. BIF 2004; 5-6: 181-2.

2. Topol EJ. Failing the Public Health. Rofecoxib, Merck, andthe FDA. N Engl J Med 2004; 35: 1707-8.

3. Kammerl MC, Debler J, Riegger GA, Krämer BK. COX-2inhibitors and risk of heart failure. Lancet 2004; 364:1486-7.

4. Vioxx: an unequal partnership between safety and effi-cacy. Lancet 2004; 364: 1287-8.

5. Dieppe PA, Ebrahim S, Martin RM, Jüni P. Lessons fromthe withdrawal of rofecoxib. BMJ 2004; 329: 867-8.

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7. Bruce M, Furberg CD. Cox-2 inhibitors. Lessons in drugsafety. N Engl J Med 2005; 352: 1133-5.

8. Drazen JM. Cox-2 inhibitors. A lesson in unexpected pro-blems. N Engl J Med 2005; 352: 1131-2.

9. www.agenziafarmaco.it/com_n5_17_02_2005.html10. Okie S. Raising the safety-bar. The FDA’s coxib meeting.

N Engl J Med 2005; 352: 1283-5.11. Harris G. Merck may resume sales of painkiller, official

says. New York Times, 18 February 2005.12. Dossier sui coxib:

www.agenziafarmaco.it/nota3_23122004.html

EDITORIALE50


I convegni e i congressi rappresentano unostrumento importante per aggiornare,informare e, in ultima analisi, orientare le abi-tudini prescrittive dei medici1. I dati relativi al-l’incremento della spesa farmaceutica del 20042

evidenziano chiaramente una correlazione tral’attività promozionale delle aziende attraversoi convegni e i congressi e lo sfondamento deltetto della spesa a carico del Servizio SanitarioNazionale3.

Attualmente, l’intera materia è regolata dalD.Lgs. 541/92, che aveva recepito la direttiva92/28/CEE concernente la pubblicità dei medi-cinali per uso umano e che, inizialmente, avevaavuto il merito di regolamentare i rapporti traaziende farmaceutiche, informatori scientifici,farmacisti, medici e grande pubblico.

A distanza di tempo, la legge si confronta connuove tecniche informative e strumenti nonprevisti ai tempi della sua definizione.

In attesa di una rivisitazione del D.Lgs.541/92, è stato comunque possibile cercare diconferire una base etica e una trasparenza ve-rificabile all’informazione scientifica condottadalle aziende, attraverso la creazione di unnuovo sistema informatizzato di autorizzazioniai convegni e congressi (ACC). L’abolizione delcriterio di silenzio-assenso e l’introduzione delmeccanismo secondo cui l’Agenzia Italiana delFarmaco (AIFA) deve “comunicare il proprioparere favorevole”4 per ogni istanza e richiestadi ACC rendono ancora più utile e indispen-sabile questo sistema informatizzato. A partiredal 22 novembre 20045, quindi, la regi-strazione di tali eventi deve avvenire attraversol’invio elettronico di un modulo di richiestapredefinito, e le informazioni raccolte sonorese pubbliche in un’apposita banca dati in-tegrata con il sistema di Educazione Continuain Medicina (ECM). In questo modo, al con-trollo amministrativo, si affianca un controllo“qualitativo tecnico-scientifico” che verifica lavalidità dei congressi stessi.

Il processo di autorizzazione: vecchie e nuove regole

In passato le domande delle aziende che inten-devano organizzare corsi o convegni pervenivanoal Ministero della Salute per posta ordinaria.Pertanto, lo scambio di comunicazioni tra aziendee Ministero veniva gestito tramite pratiche carta-cee. La notevole quantità di richieste pervenute e laconseguente difficoltà di gestione della documen-tazione hanno reso necessaria la predisposizione diun nuovo sistema informatico che consentisse dimigliorare e velocizzare il processo di valutazione,ottimizzare i meccanismi di controllo, diminuire itempi di scambio delle informazioni e aumentarel’efficienza, la sicurezza e la trasparenza del sistema.

Sul portale del Ministero della Salute e sul sitodell’AIFA, nell’area “medicinali e vigilanza”(www.ministerosalute.it/medicinali/convegni/convegni.jsp), è stata creata la nuova sezione “Au-torizzazione Convegni e Congressi” dedicata allaregistrazione on-line degli eventi.

La registrazione consiste nella compilazionedi una scheda anagrafica riferita alla strutturae alla persona responsabile della richiestastessa; ogni azienda farmaceutica deve infattidesignare un proprio referente con il compitodi effettuare la registrazione e la validazionedelle richieste.

La domanda di autorizzazione, che deve esserepresentata all’AIFA almeno 60 giorni prima delladata di inizio del convegno, deve contenere:

• denominazione o ragione sociale, codice fi-scale e sede dell’azienda;

• sede e data della manifestazione; • destinatari dell’iniziativa; • oggetto della tematica trattata e correlazione

esistente fra questa e i medicinali di cui l’im-presa è titolare;

• qualificazione professionale e scientifica deirelatori;

• preventivo analitico delle spese;

Convegni e congressi, nuovi criteri di autorizzazione degli eventi

PANORAMI E PERCORSI



vale a dire, tutti gli elementi che consentanodi procedere in modo discrezionale all’autoriz-zazione o al diniego dell’evento.

Quando alla realizzazione di uno stesso con-gresso, convegno o riunione contribuiscono piùimprese farmaceutiche, le comunicazionidevono pervenire congiuntamente, tramitel’ente organizzatore, mediante la compilazionedi una pre-richiesta6. A tal fine, nella sezione “in-serimento delle pre-richieste” del sito Internetdell’AIFA, è disponibile un modulo apposito chel’ente organizzatore può scaricare e compilaresenza dover fornire credenziali d’accesso; questoperché la richiesta vera e propria sarà perfe-zionata in un secondo momento dalle impresefarmaceutiche coinvolte. L’azienda farmaceutica

ha la possibilità di aggiornare e modificare leproprie richieste in qualsiasi momento, primacomunque della validazione, ovvero dellaconferma definitiva della regolarità della propriaistanza. La validazione potrà essere effettuataesclusivamente mediante firma digitale; ciòcomporta che il referente sia provvisto di SmartCard con certificato di firma digitale. Dalmomento della validazione, la richiesta nonprevede nessuna possibilità di modifica (eccettoi dati riferiti al luogo di svolgimento, purché nel-l’ambito della stessa regione) e diviene automa-ticamente disponibile per la valutazione da partedella Regione e dell’AIFA.

Le figure coinvolte nel processo di autoriz-zazione dell’evento sono quindi quattro (tabella I):

PANORAMI E PERCORSI52

ATTORI RUOLO DESCRIZIONE COMPITI SVOLTI

Organizzatore

Azienda

Regione

AIFA

Inserimento pre-richiesta

Inserimento richiesta

Aggiornamento richiesta

Validazione richiesta

Interrogazione richiesta

Inserimento pareri sullerichieste delle aziende

Modifica e interrogazionedei pareri assegnati

Monitoraggio valutazionieffettuate dalle Regioni

Valutazione delle richieste,autorizzazione o diniego

Le segreterie organizzative sono coinvolte nella fase di pre-richiesta solo quando c’èpiù di una impresa farmaceutica che contribuisce all’evento. In questo caso, le richiestedi tutte le aziende che partecipano devono pervenire congiuntamente, attraverso unprospetto riepilogativo.Nella sezione “inserimento delle pre-richieste” del sito Internet dell’AIFA, è disponibileun modulo che gli organizzatori possono compilare senza la necessità di inserire alcunecredenziali d’accesso; questo perché si tratta di una pre-richiesta e la richiesta vera epropria deve essere perfezionata successivamente dalle imprese farmaceutichecoinvolte.Le segreterie organizzative devono inserire le pre-richieste in tempo utile al fine di con-sentire alle aziende di perfezionare e validare le richieste nei termini di legge (60 giorni),poiché la pre-richiesta sarà disponibile all’azienda il giorno successivo l’inserimentodella stessa da parte degli Organizzatori.

Per accedere al nuovo sistema informatizzato di ACC ciascuna azienda farmaceutica,dopo aver designato un referente, fa richiesta di utenza e password (fase di regi-strazione).Una volta censite all’interno del sistema, le aziende hanno a disposizione la funzioneper inserire le richieste di ACC.Nel caso di eventi sponsorizzati da più aziende, l’inserimento della pre-richiesta ef-fettuata dall’organizzatore deve essere successivamente integrato e validato dal re-ferente dell’azienda.Nel caso di sponsor unico è direttamente il rappresentante dell’azienda a inserire tuttii dati di interesse della richiesta.Una volta validata (entro e non oltre 60 giorni dall’inizio del convegno), la richiesta è adisposizione dell’ufficio AIFA e/o della Regione di competenza per la valutazione. Nel det-taglio delle richieste è possibile visualizzare il risultato della valutazione dell’Ufficio AIFA.

Gli eventi validati dall’azienda vengono resi immediatamente accessibili per la valu-tazione alla Regione competente territorialmente.Qualora la richiesta non venga analizzata entro i 20 giorni dalla data di richiesta (datadi validazione da parte dell’azienda), è applicato il principio del silenzio/assenso e la ri-chiesta passa direttamente alla valutazione dell’AIFA.Il parere della Regione non è comunque vincolante ai fini dell’approvazione della ri-chiesta.

Previa visualizzazione delle richieste validate, l’ufficio Convegni e Congressi dell’AIFAha il compito di valutare le stesse, garantendo che “le manifestazioni si attengano acriteri di stretta natura tecnica e siano orientate allo sviluppo delle conoscenze neisettori della chimica, tecnica farmaceutica, biochimica, fisiologia, patologia e clinica”,e di procedere all’autorizzazione o al diniego dell’evento.

Tabella I – I protagonisti del processo registrativo/autorizzativo.


• l’organizzatore dell’evento;• l’azienda farmaceutica che finanzia e/o orga-

nizza il convegno, congresso o riunione; • la regione in cui ha luogo l’evento;• l’AIFA che procede all’autorizzazione o al di-

niego della richiesta di autorizzazione.

La figura 1 illustra schematicamente l’iter dellerichieste autorizzative evidenziando a quali livellie con quali modalità entrano in gioco i vari attoricoinvolti nel processo di richiesta/autorizzazione.Per le manifestazioni che si svolgono all’estero eper quelle che comportano per l’impresa farma-ceutica un onere superiore a 25.822,84 euro7, ilparere è espresso direttamente dal Ministero dellaSalute, tramite l’AIFA, e il sistema informatizzato,

pur essendo predisposto, non è ancora attivo nellagestione delle richieste. Mentre, nel caso in cuil’importo di preventivo per l’organizzazione del-l’evento sia inferiore a 25.822,84 euro8, l’istanzaè inviata anche all’ufficio competente dellaregione nella quale l’evento si svolge, che deveemettere un parere entro 20 giorni dalla ricezionedella richiesta.

Una prima analisi delle richieste

Dal 29 novembre 2004 al 16 marzo 2005, sonostate effettuate 15.704 richieste.

Tale dato si riferisce al totale di richiestepresente nel database del sistema informatizzato ecomprende le istanze inserite, cancellate/sospese,validate, in attesa di valutazione, approvate e re-spinte (tabella II).

Le richieste valutate dall’AIFA sono state 3153;di queste circa il 95% (3018) è stato approvato,mentre il 5% (135) non ha ricevuto l’autoriz-zazione in quanto le manifestazioni non risul-tavano attinenti a “criteri di stretta naturatecnica”9. La figura 2 mostra la distribuzione dellerichieste per area geografica.

Nel complesso la regione che ha ricevuto ilmaggior numero di domande è il Lazio (2055),seguito dalla Lombardia (1968) e dalla Campania(1550), mentre Valle d’Aosta e Molise sono leregioni che contano il minor numero di richiestedi autorizzazioni (rispettivamente 10 e 22).

Da un’analisi sulla distribuzione delle richiesteper aree geografiche, emerge che il 42% delledomande proviene dal Nord (6621), mentre le ri-chieste provenienti dal Centro, dal Sud e Isole rap-presentano rispettivamente il 27% (4221) e il 31%(4871).

Considerando i dati all’interno di ogni area(Nord, Centro, Sud e Isole) si può osservare una

ANNO XII N. 2 200553b o l l e t t i n o d ’ i n f o r m a z i o n e s u i f a r m a c i

Convegno plurisponsor Convegno monoponsor

Pre-richiesta eseguitadall’organizzatore

DiniegoApprovazione

Richiesta inseritadall’aziendafarmaceutica

Validazionedella richiestada parte della

aziendafarmaceutica

Valutazioneda parte della

regione

Valutazioneda parte dell’AIFA

Figura 1 – Iter informatizzato delle richieste di autoriz-zazione che prevedono un onere all’impresa inferiorea € 25.822,84.

Stato delle richieste Numero di richieste

Inserite ma non ancora validate 5956Cancellate/sospese dalle aziende 2197Validate dalle aziende 2330In valutazione 2068Respinte 135Approvate 3018Totale richieste presenti nel database 15.704

Tabella II – Distribuzione per stato delle richieste indata 16 marzo 2005.


notevole variabilità regionale nel numero di ri-chieste presentate. In particolare, nel Centro, ilLazio pesa per il 48,6%, mentre il Molise rap-presenta lo 0,5% delle domande.

Nel Nord il maggior numero di richieste è per-venuto dalla Lombardia (29,7%), seguita daVeneto (20,9%) ed Emilia Romagna (20,6%). NelSud e nelle Isole, la Campania e la Sicilia contri-buiscono insieme per oltre il 60% delle richieste.

Conclusioni

La gestione elettronica delle ACC consente dimigliorare la trasparenza del sistema mediante lacostituzione di una banca dati delle richieste e loscambio di specifiche informazioni con il sistemaECM. Il collegamento al processo di ECMpermette di fare una netta discriminazione traeventi congressuali accreditati e quelli che invecesono solo autorizzati.

La creazione di specifiche credenziali diaccesso al sistema, e soprattutto la prossima at-tivazione dell’utilizzo della firma digitale per lasottoscrizione delle richieste da parte delleaziende e dei pareri da parte dell’AIFA, garantisceinoltre la sicurezza del sistema. Caratteristica pe-culiare del nuovo sistema informatico è poi lafunzione di monitoraggio, ovvero la possibilitàdi effettuare controlli e statistiche sulla distri-buzione territoriale degli eventi, la percentualedi approvazione da parte delle istituzioni, l’at-tività di valutazione regionale, il volume dei fi-nanziamenti aziendali. Il sistema permetteanche di estrapolare facilmente i dati analiticicirca la tipologia delle richieste per azienda, perspecialità medicinale, per principio attivo e/o per

categoria terapeutica e di analizzare le singoleistanze per estrarre informazioni relative alladurata dell’evento, al programma scientifico, aicurricula dei relatori e la correlazione tra te-matica dell’evento, specialità medicinalecoinvolta e preventivo di spesa. Ciò consente diavere una visione qualitativa e quantitativa dellerichieste nel loro complesso e quindi una mi-gliore efficienza nella gestione del processo au-torizzativo. Il nuovo meccanismo consente,infine, di seguire l’andamento dell’attività diinformazione che le aziende farmaceutichesvolgono per gli operatori sanitari, offrendo lapossibilità di confrontare tale andamento con idati di prescrizione e di spesa dei farmaci.

Bibliografia

1. Ray Moynihan. Who pays for the pizza? Redefining therelationships between doctors and drug companies. 1:Entanglement. BMJ 2003; 326: 1189-92.

2. Osservatorio Nazionale sull’Impiego dei Medicinali(OsMed). L’Uso dei farmaci in Italia. Rapporto NazionaleGennaio-Settembre 2004.

3. Il nuovo PFN 2005. Bollettino d’Informazione sui Farmaci2005; 1: 3-6.

4. Legge 24/11/2003 n. 326, articolo 48, comma 23 (G.U.25/11/2003, n.181/L, S.O.)

5. Direttiva su procedure e criteri per l’autorizzazione diConvegni o Congressi di cui all’art. 12, commi 6 e 7 delD.Lgs. 541/92, e successive modificazioni.

6. D.Lgs. 30/12/92 n. 541, articolo 12, comma 3 (G.U.11/1/93, n.7, S.O.).




PANORAMI E PERCORSI54


7000

6000

5000

4000

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2000

1000

0

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diric

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gist

rate

Nord

6612

Centro

4221

Sud e Isole

4871

42% 27% 31%

Figura 2 – Distribuzionedelle richieste per area geo-grafica.

Riassunto

Introduzione. I farmaci decongestionanti sonolargamente usati nella popolazione, malgrado laloro dubbia efficacia. Lo studio si prefiggeva di va-lutare il rischio di sviluppare problemi neurologiciin bambini che avevano fatto uso di deconge-stionanti contenenti nafazolina.

Metodi. In uno studio multicentrico sullereazioni avverse in pediatria, sono stati arruolatitutti i bambini ricoverati tramite Pronto Soccorsoper le seguenti condizioni acute: problemi neuro-logici; malattie muco-cutanee non infettive e va-sculiti; lesioni gastroduodenali; piastrinopenie.Nell’analisi qui presentata i bambini ricoverati perproblemi neurologici sono stati confrontati, ri-spetto all’uso precedente di farmaci, con quelli ri-coverati per le altre condizioni acute.

Risultati. Quattordici dei 772 casi conproblemi neurologici e uno dei 1087 controlliavevano usato nafazolina (odds ratio = 19,6; in-tervallo di confidenza al 95%: 2,6-145,9). Lamaggior parte dei casi neurologici ha presentatouna sintomatologia del sistema nervoso centralecaratterizzata da sonnolenza e torpore spesso as-sociati a pallore e bradicardia.

Conclusione. I pediatri dovrebbero essere con-sapevoli che l’uso di farmaci decongestionanti neibambini può aumentare in maniera consistente ilrischio di sviluppare problemi neurologici.

Abstract

Introduction. Decongestant drugs are widely usedin the population despite their questionable efficacy.The aim of the study was to investigate the risk of neu-rological disorders among children using deconge-stants containing naphazoline.

Methods. In a multicenter hospital-based sur-veillance, all children hospitalised through theEmergency Department for the following acute con-ditions were enrolled in the study: neurological di-sorders; non infectious muco-cutaneous diseasesand vasculitis; gastroduodenal lesions; thrombocy-

topenia. Children hospitalised for neurological di-sorders were compared, with regard to previous useof drugs, with those admitted for the other acuteconditions.

Results. Out of 772 cases with neurological di-sorders and 1087 controls, 14 cases and only onecontrol had used naphazoline (odds ratio = 19.6; 95%confidence interval: 2.6-145.9). Most of the neuro-logical cases were characterised by central nervoussystem depression (mainly somnolence andnumbness) often associated with skin pallor andbradycardia.

Conclusion. Pediatricians should be aware thatthe use of decongestant drugs in children may greatlyincrease the risk of developing neurological problems.

Introduzione

La nafazolina è un agonista alfa-adrenergicodella famiglia delle imidazoline, indicato come de-congestionante sia nasale sia oculare e nel trat-tamento dei sintomi dell’otite. In Italia la nafa-zolina è contenuta, da sola o in associazione, in 39confezioni, il cui consumo nel 2001 è stato di oltre13 milioni di confezioni (compreso l’uso negliadulti). Si tratta quindi di un farmaco sintomaticolargamente usato in medicina generale e in pe-diatria, sebbene per tutte le confezioni in com-mercio sia presente una controindicazione all’usoal di sotto dei 6 o dei 10 anni di età, in relazioneal dosaggio di principio attivo. Anche se i beneficiattesi sono temporanei, ci sono segnalazioni di unampio spettro di reazioni avverse ai farmaci de-congestionanti, dall’iperplasia delle mucose, aisintomi cardiovascolari, a quelli neurologici1.

Metodi

Un sistema di sorveglianza sulle reazioniavverse a farmaci in pediatria è attivo da no-vembre 1999 in 4 ospedali pediatrici: Dipar-timento di Pediatria dell’Università di Padova;Ospedale Pediatrico Giannina Gaslini, Genova;

Nafazolina e reazioni avverse neurologiche in pediatria

AGGIORNAMENTI



Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma;Ospedale Pediatrico Santobono-Pausilipon,Napoli. La sorveglianza, che è tuttora in corso, hacoinvolto tra il 2000 e il 2002 altri due centri: ilDipartimento di Pediatria dell’Università Cat-tolica del Sacro Cuore di Roma e il Dipartimentodi Pediatria del Policlinico di Bari.

Sono stati inclusi nello studio tutti i bambiniricoverati tramite Pronto Soccorso per le seguenticondizioni:

• problemi neurologici (le convulsioni sonostate incluse solo se non associate a febbre);

• malattie muco-cutanee non infettive e vasculiti; • lesioni gastroduodenali confermate endosco-

picamente (e/o diagnosi clinica di ematemesie melena);

• piastrinopenie (piastrine < 100.000).

Sono stati esclusi dallo studio diagnosi conco-mitanti di cancro o immunodeficienza e bambinidi età inferiore a un mese.

Durante il ricovero ospedaliero dei bambini,un medico ha intervistato i genitori utilizzandoun questionario standardizzato. Scopo principaledell’intervista era quello di ottenere informazionisull’esposizione a farmaci nelle 3 settimane pre-cedenti l’inizio dei sintomi che hanno portato alricovero, e a vaccini nelle 6 settimane precedenti.Sono state anche raccolte informazioni sulladose, indicazione, durata, tipo di prescrizione(pediatra o auto-prescrizione) e altri dati indi-viduali (età, sesso, peso, altezza, malattiecroniche, livello di istruzione dei genitori). Leinformazioni sul motivo del ricovero sono statericavate dal registro di Pronto Soccorso, mentrela diagnosi è stata estratta dalla cartella clinica.Ai genitori è stato chiesto il consenso informatoall’uso dei dati per scopi di ricerca.

I rischi associati all’uso dei farmaci sono staticalcolati secondo un disegno di studio di tipocaso-controllo2. L’uso di nafazolina dei bambiniricoverati per problemi neurologici è stato con-

frontato con quello dei bambini ricoverati per lealtre condizioni in studio: malattie muco-cutanee,lesioni gastroduodenali, piastrinopenie.

Lo studio è stato coordinato dall’Istituto Su-periore di Sanità.

Risultati

Da novembre 1999 a dicembre 2003 sono statiarruolati 1859 bambini con le diagnosi d’interesse:772 con problemi neurologici (i casi), 701 con ma-lattie muco-cutanee, 242 con piastrinopenia, 144con lesioni gastroduodenali (i controlli). L’etàmediana è stata di 5 anni per i bambini ricoveratiper problemi neurologici e di 4 anni per le altrecondizioni in studio; la percentuale di bambine èstata rispettivamente del 46% e del 44%. La pro-porzione di bambini che hanno utilizzato farmacinelle 3 settimane precedenti il ricovero è stata del55% per i problemi neurologici, ovvero nei casi, edel 70% per le altre patologie.

A 15 bambini erano stati somministratiprodotti contenenti nafazolina: in 14 di questi lacausa del ricovero ha riguardato un problema neu-rologico (bambini identificati come casi) e in 1 unalesione gastroduodenale (gruppo dei controlli).L’odds ratio di ricovero per un problema neuro-logico in seguito all’uso di nafazolina è stato di19,6 (IC 95%: 2,6-145,9) (tabella I).

L’età mediana dei bambini esposti a nafazolinaera di 13 mesi (range: 1-166). L’indicazione più fre-quente per l’uso del farmaco è stata la rinite (unbambino ha ingerito accidentalmente alcune gocce).

Nella maggior parte dei bambini (11 su 14) ilricovero si è verificato durante l’assunzione dellanafazolina. Inoltre, l’insorgenza dei sintomi è av-venuta immediatamente dopo l’inizio dellaterapia: la durata mediana d’uso della nafazolinaè stata di 2 giorni.

I sintomi neurologici specifici che hanno mo-tivato il ricorso al Pronto Soccorso, e il conse-guente ricovero, sono stati simili in tutti i bambini,

AGGIORNAMENTI56

Uso di nafazolina OR (IC 95%)*

Sì No

Casi (n=772) 14 758 19,6 (2,6-145,9)Controlli (n=1087) 1 1086

* OR: Odds ratio; IC: Intervallo di confidenza.

Tabella I – Odds ratio di sviluppare problemi neurologici tra gli utilizzatori di nafazolina.


e riconducibili a depressione del sistema nervosocentrale (per esempio, torpore e sonnolenza)(tabella II). La durata mediana di ospedalizzazioneè stata di 2 giorni (range 1-15) e tutti i bambinisono stati dimessi senza sequele.

Tutti i bambini tranne uno, che aveva ri-cevuto una prescrizione di Rinazina® (nafa-zolina), avevano ricevuto una prescrizione diIdroneomicil® (nafazolina 0,1%, idrocortisone0,1% e neomicina 0,5%) che è utilizzato per usotopico sotto forma di gocce oftalmiche, nasaliod otologiche, ed è controindicato nei bambinial di sotto di 10 anni di età.

Discussione

È altamente probabile che la relazione osservatafra assunzione della nafazolina e insorgenza del-l’evento sia da considerarsi causale. Innanzitutto, siosserva un odds ratio elevato, anche se con unampio intervallo di confidenza. La relazione tem-porale è molto consistente: la maggior parte dei casisi è verificata durante il primo o il secondo giornodi trattamento con nafazolina. Inoltre 6 dei 13bambini esposti non avevano ricevuto altri farmacinelle tre settimane precedenti l’inizio dei sintomiper i quali è avvenuto il ricorso al Pronto Soccorso.

ANNO XII N. 2 2005


Sintomi# Età Sesso Durata d’uso Intervallo Altri farmaci Indicazioni*(mesi) (giorni) tra fine uso

e ricovero(giorni)

Lipotimia 1 M 2 0 Clofoctolo Infezioni delle alte vie respiratorie

Ipotonia, 5 F 1 0 / Rinitepallore, torpore

Ipotermia 6 F 1 3 Paracetamolo, amoxicillina, Rinite, otiteflunisolide, complesso vitaminico

Torpore 7 F 1 0 / Raffreddore, gola arrossata

Sonnolenza 8 M 2 0 / Rinite

Torpore 11 M 2 0 Betametasone, paracetamolo, Rinite, faringite,flumetasone + gentamicina febbre, otite

Lipotimia 11 F 2 0 / Lacrimazione

Ipotermia, 13 M 1 0 Sulfametoxazolo + trimetoprim, Dispnea, febbre,pallore cetirizina, paracetamolo, allergia a vaccino,

lactobacillus acidophilus diarrea

Sonnolenza 15 M 8 0 / Rinite

Sonnolenza, 17 F 1 0 / Ingestione bradicardia accidentale

Pallore, 19 M 1 0 Codeina fosfato + caffeina + Rinite, otite,bradicardia paracetamolo, carnitina cloruro + stimolante

ciproeptadina cloridrato + dell’appetitopantetina

Sindrome 40 F 3 4 Cefacloro, complesso vitaminico, Otitecerebellare eritromicina

Ematemesi 50 M 3 10 Betametasone, claritromicina, Rinite,beclometasone broncospasmo, otite

Convulsioni 57 F 4 0 Acetilcisteina, betametasone, Sinusitesalbutamolo, fluticasone

Cefalea 166 M 10 9 Salbutamolo Rinite, asma

# I sintomi sono riconducibili a depressione del sistema nervoso centrale.* Quando è presente più di una indicazione, la prima si riferisce all’uso di nafazolina.

Tabella II – Caratteristiche dei bambini esposti a nafazolina.


È anche altamente improbabile che il motivo delricovero sia attribuibile alle condizioni clinichepreesistenti dei bambini. Le indicazioni che hannomotivato il trattamento con nafazolina, infatti, nonpossono essere considerate come sintomi precocidell’evento che ha causato l’ospedalizzazione.

L’azione terapeutica dei decongestionanti è ot-tenuta attraverso la vasocostrizione. Fra gli effettisistemici, la possibilità che si verifichi un’azione de-pressiva, piuttosto che di stimolo, a carico delsistema nervoso centrale è stata associata sia all’usodi imidazoline (per es. nafazolina, oximetazolina,tetraidrozolina, xilometazolina), sia a quello di de-rivati della fenilamina (per es. fenilefrina, fenilpro-panolamina, pseudoefedrina)3. Nello studio non èstato possibile tuttavia discriminare fra i diversi de-congestionanti, dato che solo un bambino ha uti-lizzato un decongestionante diverso dalla nafa-zolina.

Il fatto che la nafazolina sia stata assunta nellaquasi totalità dei casi in un’associazione con-tenente anche un cortisonico e un antibioticonon modifica il giudizio di imputabilità relativospecificamente alla nafazolina. Infatti, il dosaggiodi idrocortisone e neomicina è particolarmente li-mitato e, nello studio, non si è osservata alcunaassociazione fra antibiotici o cortisonici e in-sorgenza di problemi neurologici.

La depressione del sistema nervoso centrale, as-sociata all’uso di nafazolina, è descritta in diversicase report. I sintomi riportati come causa di ospe-dalizzazione in queste segnalazioni sono inte-ramente sovrapponibili a quelli osservati nellostudio (sonnolenza, ipotermia, pallore cutaneo, li-potimia, ecc.)4-6. È possibile che ci sia un effetto disovradosaggio in quanto i bambini che hanno svi-luppato l’evento avverso sono più piccoli di quelli

ricoverati per le altre condizioni. Tuttavia, occorretenere presente che le condizioni per le quali è in-dicata la nafazolina, ad esempio congestionenasale, sono più frequenti tra i bambini piùpiccoli. Data la scarsa numerosità dell’esposizionenei controlli non è possibile effettuare un’analisistratificata per approfondire questa ipotesi.

Tutti i bambini hanno ricevuto nafazolina,malgrado fosse presente una esplicita controindi-cazione per età.

I pediatri devono essere consapevoli che l’usodi questi farmaci nei bambini può aumentare di20 volte il rischio di ospedalizzazione perproblemi neurologici. Uno dei due prodotti con-tenenti nafazolina è un farmaco da banco. I ge-nitori dovrebbero essere informati chiaramentesul fatto che farmaci indicati per il trattamento diproblemi medici di lieve entità possono causarereazioni avverse anche gravi.

Bibliografia

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AGGIORNAMENTI58


a proposito di… Prontuario della distribuzione direttaIl PH-T (prontuario della distribuzione diretta) nasce con l’obiettivo di assicurare ai pazienti una continuità assistenziale tra ospedalee territorio garantendo in tal senso una maggiore appropriatezza diagnostica e fornendo un monitoraggio sul profilo rischio/be-neficio e una sorveglianza epidemiologica dei farmaci in esso contenuti. La lista dei farmaci inclusa nel PH-T è stata redatta in basea criteri riferiti alla diagnostica differenziale e alla criticità terapeutica. Nel PH-T sono elencati taluni principi attivi e le corrispettiveindicazioni terapeutiche per le quali viene concessa l’erogazione diretta.Il PH-T costituisce uno strumento impiegato per meglio identificare uno specifico canale di distribuzione dei farmaci e, pertanto,non apporta modifiche sulla prescrivibilità e sulla rimborsabilità dei farmaci in esso contenuti. L’adozione del PH-T da parte delle singole Regioni, per entità e modalità dei farmaci elencati, dipende dall’assetto normativo, dallescelte organizzative e dalle strategie assistenziali definite e assunte da ciascuna di esse.

Riassunto

Background. L’osteoporosi è uno dei maggioriproblemi di salute pubblica che coinvolge oltre 75milioni di persone in Europa, Stati Uniti eGiappone con un rischio stimato del 15% diandare incontro ad una frattura vertebrale, delpolso o dell’anca nell’arco della vita. Le donne inmenopausa rappresentano la popolazione a piùalto rischio di andare incontro ad osteoporosi.

I bifosfonati costituiscono una terapia diprovata efficacia nel trattamento dell’osteoporosipost-menopausale.

Obiettivo. Il presente articolo offre un’analisicritica e aggiornata degli studi clinici presentati alleagenzie regolatorie, relativamente ai bifosfonati re-gistrati per il trattamento dell’osteoporosi post-me-nopausale, con riferimento particolare agli end-point e ai farmaci di confronto utilizzati nei trial.

Metodi. Valutazione degli studi presentati neidossier registrativi, consultazione delle banchedati Medline e Cochrane Library (archivio dellerevisioni sistematiche e registro dei trial con-trollati) e delle linee-guida dell’EMEA e della FDArelative agli studi sull’osteoporosi.

Risultati. Gli studi registrativi e post-registrativisino ad oggi condotti hanno mostrato che il trat-tamento con bifosfonati in donne osteoporotichein post-menopausa riduce il rischio di fratture ver-tebrali e non-vertebrali, incrementa la densità mi-nerale ossea e diminuisce i marker del turn-overosseo, rispetto a quelle trattate con placebo.

Conclusioni. I costi sanitari per la cura dell’o-steoporosi crescono di pari passo con l’aumentodella popolazione anziana; si prospetta che ilnumero di fratture da osteoporosi superi i seimilioni nei prossimi 50 anni. Genera molte per-plessità il lancio sul mercato di prodotti “me-too”,senza che questi vengano prima confrontati con ifarmaci esistenti e senza averne valutati i maggiorivantaggi, rispetto alle terapie disponibili, per i pa-zienti e per la salute pubblica. Per questo è ne-cessario implementare dei programmi nazionali dimonitoraggio post-marketing per valutare il realevalore aggiunto dei nuovi prodotti.

Abstract

Background. Osteoporosis is a major publichealth problem, affecting more than 75 millionspeople in Europe, United States and Japan, with anestimated lifetime risk for vertebral, hip and wristfractures of around 15%. Particularly postmeno-pausal women are at high risk to develop osteo-porosis. Biphosphonates are potent inhibitors of boneresorption and represent 70% of the worldwidemarket for drugs used to treat osteoporosis.

Objectives. Aim of the article is to criticallyevaluate the studies of biphosphonates which havebeen licensed for the treatment of postmenopausalosteoporosis in USA and in the European Union in thepast ten years.

Methods. We examined the characteristics andbases for approval of biphosphonates and the FDAand EMEA “Guidelines for preclinical and clinicalevaluation agents used in the prevention or treatmentof postmenopausal osteoporosis”. We searchedMedline, the Cochrane Library and the Cochrane Con-trolled trials registry from 1995-2004.

Results. Compared to placebo, biphosphonatesreduce the risk of clinical fractures, increase bonemineral density and decrease biochemical markers ofbone remodelling in osteoporotic postmenopausalwomen.

Conclusions. The health care costs related toosteoporosis are growing in parallel with increasesin elderly population and it is expected that thenumber of osteoporotic fractures will exceed sixmillions over the next 50 years. According to theEMEA and FDA Guidelines studies comparing newdrugs with placebo are enough to get a marketingauthorisation. However launching on the market“me-too” drugs without having compared them withexisting therapies and without having assessed theiradvantages for the patients and the public healthover the already existing therapies cast severaldoubts. So we think there is an urgent need toestablish National post-marketing programs toassess the added value of new drugs and a lastingreimbursement should be granted only in thepresence of positive results of such studies.

ANNO XII N. 2 2005

b o l l e t t i n o d ’ i n f o r m a z i o n e s u i f a r m a c i

Bifosfonati e placebo:cronaca di una love story


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Introduzione

L’osteoporosi è un disturbo caratterizzato dauna riduzione della massa ossea e da un’alte-razione della microarchitettura del tessuto osseo,con conseguente incremento della fragilità ed au-mentato rischio di andare incontro a fratture1.Operativamente l’Organizzazione Mondiale dellaSanità (OMS) ha definito osteoporosi una densitàminerale ossea (T score) inferiore di 2,5 deviazionistandard (SD) rispetto al valore medio di picco ri-levato in giovani adulti. Tale definizione è utilequale criterio di inclusione/esclusione in studiclinici o come strumento per valutare l’epide-miologia dell’osteoporosi, mentre presenta diversilimiti nella normale pratica clinica2. Uno studiocondotto dall’OMS ha evidenziato che at-tualmente l’osteoporosi interessa oltre 75 milionidi persone in Europa, Stati Uniti e Giappone conun rischio stimato del 15% di andare incontro aduna frattura vertebrale, del polso o dell’anca nel-l’arco della vita3. In Italia lo studio epidemio-logico ESOPO, condotto in medicina generale nel2001 e che ha visto il coinvolgimento di 83 centrisparsi su tutto il territorio nazionale, ha rivelatoche il 23% delle donne oltre i 40 anni e il 14%degli uomini con più di 60 sono affetti da osteo-porosi. Le donne sono circa 4 volte più a rischiodegli uomini di sviluppare osteoporosi, unadonna su 2 e un uomo su 8 di età superiore ai 50anni avrà una frattura nell’arco della propria vita(www.epicentro.iss.it/focus/osteoporosi). L’età,il sesso femminile, la presenza di patologie ti-roidee o epatiche, il trattamento prolungato concorticosteroidi, interventi di isterectomia o unamenopausa precoce, fratture pregresse legate a fra-gilità ossea o una storia individuale di cadute, ilfumo e un indice di massa corporea (BMI) < 19costituiscono i maggiori fattori di rischio per l’o-steoporosi3. In generale le donne con una ridottamassa ossea (T score ≤ 2,5 DS), soprattutto se inmenopausa, quando il processo di perdita ossea èulteriormente accelerato, rappresentano la popo-lazione a più alto rischio di andare incontro adosteoporosi4. Le terapie attualmente disponibiliper il trattamento dell’osteoporosi post-meno-pausale sono costituite dai bifosfonati, dallaterapia ormonale sostitutiva (TOS), dai modu-latori dei recettori per gli estrogeni (raloxifene),dai derivati della vitamina D e dai regolatori del-l’ormone paratiroideo (teriparatide). Indipenden-temente dalla terapia prescritta, viene sempre rac-comandata l’associazione di calcio e vitamina D.

Clinical Evidence (www.clinicalevidence.com)indica i bifosfonati, potenti inibitori del riassor-bimento osseo, quale terapia di provata efficacia neltrattamento dell’osteoporosi post-menopausale econsidera alendornato e risedronato farmaci diprima scelta. In Italia, alendronato, risedronato e ra-loxifene sono classificati in fascia A con nota 79, in-dicati per la profilassi secondaria di fratture osteo-porotiche in donne in post-menopausa conpregresse fratture vertebrali.

Obiettivo di questo lavoro è quello di riper-correre lo sviluppo dei bifosfonati, registrati per iltrattamento dell’osteoporosi post-menopausale,analizzando gli studi inseriti nei dossier registrativicon particolare riferimento agli end-point e aifarmaci di confronto utilizzati nei trial. I disegnidegli studi registrativi sono stati raffrontati conquanto suggerito dalle linee-guida della EuropeanMedicine Agency (EMEA, www.emea.eu.int) edella U.S. Food and Drug Admnistration (FDA,www.fda.gov) sull’osteoporosi.

Materiali e metodi

Sono stati valutati gli studi registrativi inclusinei dossier di alendronato, risedronato ed iban-dronato presentati alla FDA e all’EMEA. È statainoltre effettuata una ricerca bibliografica, con-sultando Medline e la Cochrane Library (archiviodelle revisioni sistematiche e registro dei trial con-trollati), per verificare l’eventuale pubblicazionedi tali studi e quella di altri trial condotti in fasepost-registrativa. Sono state infine analizzate lelinee-guida relative agli studi sull’osteoporosi rea-lizzate rispettivamente da EMEA e FDA.

Risultati

Nel 1995 l’alendronato viene registrato negliUSA per il trattamento dell’osteoporosi post-me-nopausale, nello stesso anno il farmaco èlanciato sul mercato europeo. Nel 2000, con lastessa indicazione, viene approvato il rise-dronato sia in Europa che negli USA. Nel maggiodel 2003 la FDA registra il terzo bifosfonato perl’osteoporosi post-menopausale: ibandronato.Un anno dopo, lo stesso farmaco viene auto-rizzato all’immissione in commercio anche dal-l’EMEA. Nella tabella I sono riportate le caratte-ristiche essenziali degli studi registrativi pivotalrelativi ai tre bifosfonati.

AGGIORNAMENTI60


Per un’analisi completa della “storia” dei bifo-sfonati è interessante valutare il quadro relativoagli studi realizzati sui tre farmaci in fase post-re-gistrativa.

La figura 1 ripercorre dieci anni di studicondotti su alendronato5. Nel primo trial, durato3 anni, le pazienti trattate con 10 mg/die delfarmaco hanno riportato una RRR pari al 48% (IC95% 5-72), ed una RRA del 3%, nel numero di

fratture vertebrali rispetto a coloro che avevano ri-cevuto placebo6. Le donne che avevano terminatolo studio erano state incluse in 3 estensioni suc-cessive, durate complessivamente 7 anni, dovel’efficacia dell’alendronato è stata valutata intermini di densità minerale ossea e di marker biou-morali, mentre le fratture venivano consideratecome semplici misure di safety. In tabella II sonosintetizzati i risultati in termini di incremento


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Tabella I – Caratteristiche degli studi registrativi pivotal relativi ai tre bifosfonati.

Farmaco Studio Paese Posologia Durata No. End-point %RRR %RRA NNT Datapubblicato studio Pazienti primari (IC 95%) registrazione

Alendronato Lancet 1996; USA 5-10 mg/die 3 anni 2027 Nuove 47 (32-59) 7,0 14 FDA-1995(FIT) 348: 1535-41. fratture vertebrali

JAMA 1998; USA 5-10 mg/die 4 anni 4432 Fratture cliniche 36 (18-50) 6,5 15280: 2077-82. Fratture vertebrali 44 (20-61) 1,7 58

Risedronato JAMA 1999; Nord 5 mg/die 3 anni 2458 Nuove (VERT-NA) 282: 1344-52. America fratture vertebrali 41 (18-57) 5,0 20 FDA-2000

Fratturenon-vertebrali 40 (6-61) 3,2 31 EMEA-2000

Risedronato Osteoporos Europa/ 5 mg/die 3 anni 1226 Nuove 49 (27-64) 10,9 9(VERT-MN) Int 2000; Australia fratture vertebrali

11: 83-91.

Ibandronato J Bone Miner Europa/ 2.5 mg/die 3 anni 2946 Nuove 62 (41-75) 4,9 20 FDA-2003Res 2004; Nord America 20 mg* fratture vertebrali 50 (26-66) 4,7 21 EMEA-2004

19: 1241-9.

* 20 mg a giorni alterni per 12 giorni ogni 3 mesi.RRR, riduzione relativa del rischio; RRA, riduzione assoluta del rischio; NNT, numero di pazienti che devono essere trattati per prevenire un evento.

199 (160) assegnatia 20 mg

di alendronatoper 1-2 anni e

5 mg per 3 anni


di alendronato

196 assegnatia 10 mg

di alendronato

397 (322) assegnatia placebo


di alendronato


di alendronato


di alendronato


di alendronato

115 (97) assegnatia placebo


di alendronato


di alendronato

994 (804) pazienti sottoposti a randomizzazione

Studio di 3 anni

1° estensione, 4-5 anni



ineleggibiliper un ulteriore

studio

83 (51,9% di 160)assegnati a placebo

78 (47,6% di 164)assegnati a 5 mgdi alendronato

86 (54,4% di 158)assegnati a 10 mg

di alendronato

Figura 1 – Alendronato:flow-chart dello studio post-registrativo originario e dellesuccessive estensioni.

ANNO XII N. 2 2005


medio della densità minerale ossea dopo 10 anni5.L’efficacia di alendronato nell’osteoporosi post-

menopausale rispetto al placebo è stata con-fermata in numerosi altri studi. In particolare unametanalisi relativa a 11 RCT, per un totale di12.855 donne, ha evidenziato che dosi > 5 mg/diedel farmaco hanno ridotto il RR di fratture ver-tebrali del 48% (IC 95% 35-57) e dosi comprese tra10-40 mg/die hanno determinato una RRR per lefratture non vertebrali del 49% (IC 95% 31-62)7.

Anche per risendronato si ritrovano in lette-ratura numerosi studi eseguiti dopo la sua com-mercializzazione. Una metanalisi di 8 RCT vsplacebo, con 14.832 donne coinvolte, ha riportatouna RRR delle fratture vertebrali del 36% (IC 95%,23-46) e di quelle non-vertebrali del 27% (IC 95%,13-39) in donne osteoporotiche in post-menopausatrattate con dosi > 2,5 mg/die di risedronato8.

Nel caso di ibandronato, l’“ultimo nato”, un’a-nalisi delle linee di ricerca sviluppate dalle in-dustrie farmaceutiche9 evidenzia un orientamentoa condurre trial in cui viene testata l’efficacia delfarmaco per via e.v. oppure, come già avvenutoper alendronato e risendronato, di formulazionisomministrabili settimanalmente o mensilmente.

Discussione

Tutti gli studi condotti sino ad oggi hanno di-mostrato la superiorità dei tre bifosfonati rispettoal placebo, in termini di riduzione di fratture ver-tebrali e non-vertebrali, come anche di in-cremento della densità minerale ossea e di ri-duzione dei marker del turn-over osseo.

I bifosfonati, dall’alendronato al più recenteibandronato, sono stati sviluppati seguendo unalinea comune in accordo con le linee-guida in-dicate da EMEA e FDA (tabella III). Tuttavianeppure in fase post-registrativa sono mai stati

condotti studi che abbiano confrontato i bifo-sfonati con altre terapie, per le quali è stata di-mostrata un’efficacia paragonabile, né tantomenorisedronato ed ibandronato sono stati confrontaticon alendronato, il capostipite del gruppo.

FDA ed EMEA non sembrano porre particolareattenzione alla “questione placebo”, quasi indif-ferenti al dibattito che questa ha suscitato apartire dall’ultima revisione della Dichiarazionedi Helsinki10 che ha rafforzato i dubbi sull’uso ap-propriato del placebo. Infatti viene affermato conforza che: “Qualsiasi studio volto a documentarel’efficacia di un trattamento deve comunque ga-rantire ai partecipanti la migliore terapia dispo-nibile. Unicamente in caso di mancanza di un ef-ficace trattamento si potrà ricorrere al confrontocol placebo” (vedi anche pp.84-88).

Per altro vale la pena sottolineare che tutti glistudi presentati alle autorità regolatorie sono re-peribili nella letteratura scientifica, in alcuni casiavendo ottenuto l’attenzione di riviste prestigiose(range Impact Factor: 2,5-28,6). Analogamentenon sembra aver posto alcun particolare problemaagli editori la pubblicazione di una pletora di studidi confronto con placebo, non solo nel caso dialendronato, ma neppure per risedronato.

Pare che esista poi, o forse prima di tutti glialtri, un altro attore che potrebbe contribuire atrovare la risposta a due domande che sembranofondamentali:

• i Comitati Etici che hanno valutato moltidegli studi che ritroviamo nei dossier regi-strativi e pubblicati in letteratura, secondoquali criteri hanno ritenuto che le pazientitrattate con placebo ricevessero effetti-vamente la migliore terapia disponibile?

• È pensabile che la Dichiarazione di Helsinkinon sia richiesta dai Comitati Etici comesemplice allegato da aggiungere al pro-tocollo di ricerca, bensì quale documen-

AGGIORNAMENTI62


Tabella II – Incremento medio in 10 anni della densità minerale ossea a seguito della somministrazione di aledronato 10mg/die.

Siti ossei No. Pazienti % Variazione (IC 95%)

Tratto lombare della colonna 70-80 13,7 (12,0-15,5)

Collo femorale 70-77 5,4 (3,5-7,4)

Troncatere 69-76 10,3 (8,1-12,4)

Anca 44-49 6,7 (4,4-9,1)

Total body 52-56 2,9 (1,9-3,9)

tazione che si ponga a garanzia dei reali in-teressi dei soggetti coinvolti nelle sperimen-tazioni?

• Inoltre, quale vantaggio rappresenta per lacollettività lo sviluppo di molecole “me-too”prive di un qualsivoglia confronto con leterapie esistenti?

L’osteoporosi è uno dei maggiori problemi di sa-lute pubblica che coinvolge milioni di persone. Icosti legati a tale patologia crescono parallelamenteall’invecchiamento della popolazione e si calcolache nei prossimi 50 anni il numero delle sole frat-ture dell’anca supererà i sei milioni. Si ricorda che inItalia la spesa relativa ai soli bifosfonati nei primi 9mesi del 2004 è risultata di 103 milioni di euro(www.ministerosalute.it/medicinali/osmed),pari all’1% della spesa farmaceutica complessiva.

Sulla base di queste considerazioni e tenutoconto della posizione assunta dalle principaliagenzie regolatorie internazionali circa l’uso delplacebo negli studi registrativi, si potrebbe ipo-tizzare che, una volta ottenuta la rimborsabilitàdel nuovo farmaco, il suo successivo mante-nimento sia vincolato alla presentazione, a livellonazionale, di studi di confronto vs comparatoriattivi?

Bibliografia

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9. R&D Insight. ADIS International (Last update March2005).

10. La nuova versione della Dichiarazione di Helsinki.Bollettino d’Informazione sui Farmaci 2001; 4-5: 152.

ANNO XII N. 2 2005



63

Tabella III – Linee-guida per la conduzione di studi per il trattamento dell’osteoporosi.

EMEA FDA

Disegno dello studio Studi di superiorità Studi di superioritàrandomizzati e controllati randomizzati e controllati

Comparatore Placebo e/o farmaco attivo Placebo e/o farmaco attivo

Criteri di inclusione Donne con densità minerale ossea Donne in post-menopausa da almeno 5 anni,a livello della colonna e dell’anca con una o più fratture vertebrali e/o con unacon T score inferiore a -2.5 densità minerale ossea a livello delle vertebredeviazioni standard (S.D.), lombari ≥ 2,0 deviazioni standard (S.D.)con o senza storia di fratture

Misure di efficacia End-point primari: fratture End-point: fratture(vertebrali, anca, altre).End-point secondari: densità minerale ossea, variabili biochimiche, indicatori del turn-over osseo

Durata degli studi 3 anni 3 anni

UN NUOVO

STRUMENTO NATO

NELL’AMBITO

DELL’INFORMAZIONE

SUI FARMACI,UTILE PER GLI

OPERATORI DELLA

FARMACOVIGILANZA

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AGGIORNAMENTI

RELATIVI AI RISCHI

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La valutazione del rischio

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Riassunto

L’allattamento al seno è in stretto rapporto conla salute materno-infantile, per questo deve esserepromosso dai servizi sanitari e dai professionistidella salute. L’uso dei farmaci rappresenta unacontroindicazione all’allattamento al seno soloquando esistano evidenze documentate in merito.Relativamente alla farmacocinetica della lat-tazione e agli effetti collaterali sul lattante, i datipubblicati in letteratura, così come quelli fornitidalle aziende produttrici nei foglietti illustrativi,sono solitamente scarsi, tanto che, molto spesso,gli operatori sanitari considerano un farmacoassunto in allattamento un potenziale rischio, cosìcome l’atteggiamento della donna che allatta e cheassume farmaci è di estrema prudenza. I parametrida valutare sono: passaggio del farmaco nel lattematerno e valutazione del rischio per il bambino.Le informazioni derivanti devono essere poifornite alla madre rendendola partecipe.

Abstract

Breastfeeding is in close relationship with motherand child health, for this reason it should be promotedby health services and physicians. Drug use could bea breastfeeding contraindication only when scientificevidences are available. Scientific literature data onbreastfeeding pharmacokinetic and adverse drugreactions in children, as well as leaflet information,are generally insufficient so that physicians, veryoften, consider a drug assumed during breastfeedingas a potential risk. Moreover, woman behaviour is ex-tremely prudent. The parameters that should be takeninto consideration for a correct risk evaluation are:drug passage into the milk and risk assessment in thechild. The mother should be then informed about that,in order to get her to be involved.

L’allattamento al seno è in stretto rapporto conla salute materno-infantile1-3. Si tratta di unrapporto che dipende dall’esclusività dell’allat-tamento (dal fatto quindi che non vengano ag-giunti altri alimenti nella dieta del bambino) e dallasua durata. Più esclusivo e prolungato risulta l’al-lattamento, maggiore è l’investimento in terminidi salute per il bambino e per la sua mamma.

Su queste premesse si basano le raccoman-dazioni dell’Organizzazione Mondiale dellaSanità (OMS) di allattare esclusivamente al senoper tutti i primi 6 mesi di vita del bambino e dicontinuare anche dopo l’inizio dello svez-zamento4. Ne deriva che l’allattamento al senova promosso e salvaguardato da parte dei servizisanitari così come dei professionisti della salute5.

Giudizi variabili e contraddittori sull’usodei farmaci in allattamento al seno

Molte controindicazioni all’allattamento alseno sono state erroneamente indicate anche inun passato recente; hanno riguardato solitamentemalattie e condizioni materne, compreso l’uso difarmaci. Purtroppo l’indicare o il suffragare unacontroindicazione non provata, una cosiddettapseudo-controindicazione, ad allattare porta co-munque all’immotivata privazione di benefici disalute significativi e documentati per moltemamme e per i loro bambini.

Si dovrebbe invece giudicare incompatibile l’as-sunzione di un farmaco da parte della donna cheallatta, solo quando motivi fondati ci inducano afarlo. Eppure la valutazione della sicurezza diimpiego di un farmaco in allattamento risulta so-stanzialmente diversa se fatta da agenzie interna-zionali che si occupano di salute, come l’OMS ol’UNICEF, o da organismi scientifici come l’Ac-cademia Americana di Pediatria6 o in Italia laSocietà Italiana di Neonatologia7. Si veda a tale pro-posito l’esempio del metronidazolo (tabelle I e II).

Questi consigli sono spesso discordanti perchéhanno alla loro base filosofie di valutazione dif-ferenti nel giudicare gli scarsi dati disponibili sullafarmacocinetica della lattazione e sugli effetti col-laterali sul lattante riportati in letteratura.

Non meraviglia quindi il possibile disorien-tamento dei singoli professionisti solitamenteinterpellati (ostetrico, pediatra, medico di fa-miglia, specialista di patologia materna, far-macista) quando devono esprimere un giudiziosulla sicurezza di un farmaco in allattamento.Accade quindi con una certa frequenza che, neldubbio, l’attitudine prevalente degli operatorisanitari nei confronti della presenza di unfarmaco nel latte materno sia proprio quella diuna presunzione di rischio.

AGGIORNAMENTI66

Farmaci e allattamento al seno


Cosa dicono i foglietti illustrativi

È sorprendente che, secondo i foglietti illu-strativi delle confezioni, l’80% degli 11.207farmaci disponibili sul mercato italiano sia con-troindicato in corso di allattamento, mentre so-lamente per il 2% dei farmaci emerge un chiarogiudizio di sicurezza8.

Queste informazioni fornite dall’industria far-maceutica sono purtroppo capaci di condizionarein maniera importante gli operatori sanitari nella

loro pratica clinica quotidiana ed in ultimaanalisi gli stessi utenti.

È quindi faticoso, ma corretto ed auspicabile, cheil singolo professionista vada “oltre” il contenuto, ste-reotipatamente liberatorio in termini medico-legali,di questi foglietti illustrativi, ricercando gli studi di-sponibili in letteratura, rielaborandoli e fornendo allamadre che allatta le informazioni necessarie e suffi-cienti per procedere ad una vera scelta informata.

La presente revisione cercherà di fornire alcunistrumenti metodologici di orientamento.

ANNO XII N. 2 2005


67

Riferimento scientifico e/o bibliografico Consiglio

OMS/UNICEF 1993 • Evitare, se possibile; carcinogenicità su animaliAmerican Academy of Pediatrics 20016 • L’uso è motivo di preoccupazioneAmerican Academy of Pediatrics, • In caso di monosomministrazione (2 gr) gettare

Red Book on Infectious Diseases, 2003 il latte spremuto per 12-24 hSocietà Italiana di Neonatologia 20017 • Non citato fra i farmaci controindicatiHale 200413 • Categoria di rischio L2 (vedi spiegazioni nella tabella III)

Tabella I – Giudizio sul metronidazolo in corso di allattamento al seno.

PRINCIPIO ATTIVO REAZIONI AVVERSE OSSERVATE

Farmaci di solito controindicati

Chemioterapici (ciclofosfamide, metotressato) Immunosoppressione, neutropenia

Ciclosporina, doxorubicina Immunosoppressione

Alcaloidi dell’ergot (bromocriptina, ergotamina) Soppressione dell’allattamento

Radioisotopi (67Ga, 111In, 123I, 125I, 131I, 99mTc) Eccessiva esposizione radioattiva del lattante

Litio Ipotonia, ipotermia, cianosi, alterazioni ECG

Contraccettivi orali Soppressione dell’allattamento

Sostanze d’abuso (alcol, fumo, droghe: Diminuita lattazione, sedazione, irritabilità,amfetamine, cocaina, eroina, fenciclidina) vomito, diarrea, tremori, convulsioni

Farmaci da usare con cautela

Mesalazina Diarrea

Aspirina (salicilati) Acidosi metabolica

Atenololo Effetti da beta blocco

Acebutolo Ipotensione, bradicardia, tachipnea

Carbamazepina Sedazione, ipereccitabilità, epatite colestatica

Clemastina Ipereccitabilità

Fenobarbital Sedazione, metaemoglobinemia

Primidone Sedazione

Sulfasalazina Diarrea sanguinante

Tabella II – Farmaci controindicati e da usare con cautela in allattamento secondo l’American Academy of Pediatrics6.


L’esperienza delle donne

Secondo la letteratura, il 66% delle donne cheallatta al seno si trova ad assumere farmaci, maspesso lo fa esitando sulla compatibilità della curacon la salute del lattante, per cui può decidere dirinunciare in partenza ad allattare o decidereprima o poi di interrompere l’allattamento9.

In altre parole è documentata un’interferenzafra allattamento al seno e uso di farmaci da partedella donna che allatta, la quale deriva dal timoredi un conflitto di interesse (peraltro raramenteconcreto) fra cura della mamma e salute delbambino.

La frequenza complessiva degli effetti collateraliriportati dalla madre è mediamente dell’11,2%; ifarmaci che meno frequentemente danno disturbisono i sedativi (3%), mentre per la categoria degliantibiotici questa percentuale sale al 18%10.

Ovviamente l’attribuzione di un sintomo daparte di una madre attenta o preoccupata sullasalute del proprio bambino non implica, inassenza di studi caso-controllo, l’automatico ac-creditamento di questa segnalazione. Proprio An-derson11 fa notare come nessuno di una serie di100 case report della letteratura su presuntereazioni avverse in bambini allattati al seno a me-dicamenti assunti dalla madre abbia portato adun’attribuzione certa.

Le donne ricercano e ricevono molte infor-mazioni sull’uso di farmaci in allattamento, anchese queste non sono sempre soddisfacenti; a frontedi questa dovizia di informazioni, le conoscenzesono ancora improntate a dubbi e falsi miti12.

Griglia di valutazione di un farmaco in corso di lattazione13

Le domande da porsi nel caso di assunzione diun qualsivoglia farmaco da parte della donna cheallatta sono essenzialmente due:

1) il farmaco preso dalla madre può raggiun-gere il bambino attraverso il latte materno?

2) In caso affermativo, questo passaggio puòcausare al lattante effetti indesiderati a brevee a lungo termine, tali da farci considerare ilfarmaco come controindicato in corso di al-lattamento?

1) Passaggio dei farmaci nel latte maternoI farmaci che tendono a passare maggiormente

nel latte materno avranno una concentrazione

nel latte (M) superiore a quella del plasma (P) equindi un elevato rapporto M:P.

Tenderanno a passare molto nel latte e ad avererapporti M:P tendenzialmente elevati i farmacicon lunga emivita materna, alti livelli plasmatici,basso legame alle proteine del plasma materno,basso peso molecolare (specialmente se inferiorea 500 D), pH alcalino, elevata liposolubilità (illatte è liquido ricco di grassi con circa 4 grammidi lipidi ogni 100 ml).

Tuttavia il rapporto M:P non è di grande utilitàin assenza della conoscenza del livello delfarmaco nel plasma materno. Si tratta di unrapporto, infatti, e non ci dice quale sia la quotaassoluta trasferita al poppante con il latte. Anchequalora il rapporto M:P sia elevato, se il livelloplasmatico materno è basso allora la dose assolutadel farmaco che entra nel latte sarà comunquebassa e di scarso rilievo clinico.

Una volta passati nel latte, i farmaci tuttavianon restano intrappolati nel “compartimentolatte”, perché man mano che la madre eliminail farmaco per le solite vie (urinaria, biliare,sudore) la concentrazione nel latte tende aridursi. Anche se l’orario delle poppate è impre-vedibile, visto che il bambino allattato al senoviene solitamente alimentato a domanda e nonad orario fisso, queste poppate risultano il piùdelle volte distanziate una dall’altra; succedequindi che la concentrazione di un farmaco nel“compartimento latte” tenda a calare considere-volmente ed in maniera progressiva man manoche ci si allontana dal momento in cui era statoassunto dalla madre. Questa capacità di passarenelle due direzioni (dal plasma al latte e vi-ceversa) da parte dei vari farmaci è alla base delsuggerimento clinico di assumere, se possibile,un farmaco subito dopo una poppata al seno equindi a distanza dalla poppata successiva perfar sì che il poppante introduca comunque unaconcentrazione minima di farmaco. Diverso èovviamente il caso dei farmaci ad emivita lunga(come il diazepam o i barbiturici), sia perché illivello plasmatico materno resta elevato permolte ore, e non è possibile giocare effica-cemente sul momento della poppata per ridurrel’assorbimento del farmaco da parte delbambino, sia perché hanno spesso anche un’e-mivita pediatrica ancora più prolungata colrischio di lento aumento nel tempo del livelloplasmatico nel bambino.

Va detto, comunque, per ridimensionare in ge-nerale la problematica, che a fronte di posologie

AGGIORNAMENTI68


materne quotidiane di medicamenti dell’ordinedei milligrammi, nel latte ritroviamo le stesse so-stanze a concentrazioni solitamente mille volteinferiori (dell’ordine dei microgr/L); è questo ilcaso, per esempio, del ketoralac.

Una volta presente nel latte non è però au-tomatico che il farmaco venga assorbito dal-l’intestino del lattante; antibiotici come gliaminoglicosidi e la vancomicina o la morfina,per esempio, hanno una scarsa biodisponibilitàorale; del resto è proprio questo il motivo percui la loro somministrazione avviene per via pa-renterale. Ormoni come l’insulina (ipotizziamoil caso di una donna diabetica) e sostanze comel’eparina (calcieparina ed eparine a basso pesomolecolare nella donna con trombofilia) nonpassano nel latte ma, se anche lo facessero, ver-rebbero, per la loro stessa natura proteica, inat-tivate nel tratto gastrointestinale del lattante.

2) Valutazione del rischio per il bambino• Stato del bambino. È utile avere informazioni

sull’età del bambino e sulle sue dimensioni.Un bambino prematuro (< 37 settimane di etàgestazionale), di basso peso alla nascita (< 2,5kg), di poche settimane di vita suggerirà in ge-nerale maggiore prudenza rispetto ad uno atermine, di buon peso alla nascita, che ha giàsuperato l’età neonatale (i primi 28 giorni divita) o che addirittura è divezzo, venendoquindi ad assorbire una quota lattea che èormai solo una percentuale magari minori-taria dell’introito dietetico complessivo.

• Dose teorica per il bambino. Si tratta della stimadella massima dose che il bambino potrebbearrivare ad assumere col latte materno,quando si conosca il picco di concentrazionedel farmaco nel latte (Cmax). Se la Cmax risul-tasse per esempio di 1 mg/L, e si ipotizza cheun lattante assume di solito 150 ml/kg/die dilatte, si può calcolare che un bambino di 4 kg,venendo a consumare 600 ml di latte algiorno, introduca 0,6 mg di farmaco al giorno,in altri termini 0,15 mg/kg/die del farmaco inquestione.Va naturalmente sottolineato come questa siauna quantità massima, dal momento che perconvenzione è stato considerato, a margine disicurezza, il picco di concentrazione del far-maco nel latte, mentre sappiamo che la suaconcentrazione cala col passare del tempo.La dose teorica per il bambino però ci per-mette di fare degli utili confronti con la dose

terapeutica che noi daremmo direttamente albambino, qualora il farmaco risultasse usatoin età neonatale e pediatrica.

• Dose relativa per il bambino. Quando il farmacoin questione passa nel latte materno possiamocercare di stimare il rischio che il lattante verràa correre, dividendo la dose che il bambino as-sumerà (espressa in mg/kg/die) per quelladella madre (mg/kg/die). In altre parolequesto rapporto ci permette un confronto fradosi normalizzate per peso unitario. Se la doserelativa per il bambino risulta inferiore al 10%,allora diremo che il farmaco è sicuro in allat-tamento. A maggior ragione se la dose relativaper il bambino risulta inferiore all’1%, comeavviene del resto nella gran parte di casi.

• Consultazione della letteratura. In generale, e amaggior ragione nei casi in cui i dati di farma-cocinetica non ci consentano ancora di espri-mere un giudizio di sicurezza, è convenientericorrere ai testi di riferimento6,14,15 e co-munque effettuare un’aggiornata ricerca bi-bliografica (Medline) sugli eventuali effetticollaterali in corso di allattamento.

• Classificazione secondo Hale. Nella sua mo-nografia rieditata con scadenza biennale,Hale14 usa una originale classificazione delrischio per il lattante in corso di allatta-mento in cui ritroviamo 5 categorie chevanno da L1 a L5 (tabella III); per L1 l’autoreintende la categoria dei farmaci “sicuris-simi” (ad es.: amoxicillina), L2 la categoriadei farmaci sicuri (ad es.: digossina), L3quella dei farmaci da usare con prudenza(ad es.: codeina), L4 quella dei farmaci peri-colosi (il litio, per esempio) ed L5 quella deifarmaci propriamente controindicati (ades.: amiodarone).

L’informazione alla donna che allatta

L’informazione è mirata a rendere la donnapartecipe del giudizio clinico del medico, spe-cialmente quando tale giudizio si scontra conquanto scritto nei foglietti illustrativi. Solo se pie-namente informata, la madre che allatta potrà as-sumere un farmaco per scelta consapevole.

Alla madre deve essere dato anche il sugge-rimento, utile a ridurre gli eventuali effetti colla-terali nel lattante, di assumere il farmaco imme-diatamente dopo la poppata evitando al lattanteil picco plasmatico.

ANNO XII N. 2 2005



Per i farmaci psicotropi la donna deve essereinformata relativamente ai sintomi che vannomonitorati sul lattante: l’alterazione del ritmosonno-veglia, l’insorgenza di sonnolenza, le dif-ficoltà alimentari. Di questi stessi farmaci, qualorapresenti nel latte materno, oltre agli effetti a brevetermine, possiamo ipotizzare pure effetti a lungotermine sul sistema nervoso centrale del lattante,che non sembrano tuttavia tali da vanificare i be-nefici del latte materno sullo sviluppo intellettivodel bambino.

Conclusioni

Dal momento che la decisione sulla sicurezzadi impiego o meno di un farmaco in allat-tamento deve tutelare la salute di entrambe lecomponenti della diade madre-bambino è op-portuno procedere con un metodo di valu-tazione ordinato e non frettoloso prima diprendere una decisione.

Anche se la letteratura specifica sull’ar-gomento è scarsa, e per lo più aneddotica obasata su brevi serie di casi, un’analisi accurata

permette di giungere alla considerazione che ilpiù delle volte l’allattamento al seno è compa-tibile con la giusta aspirazione materna acurarsi.

Ringraziamenti: Dott. Riccardo Davanzo, Istituto per l’Infanzia “BurloGarofolo”, Trieste.

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6. American Academy of Pediatrics. Committee on Drugs.

AGGIORNAMENTI70


Categoria Significato Motivazioni

L1 I farmaci più sicuri • Evidenze scientifiche assolutorie

• Nessun effetto negativo da ampia esperienza clinica

• Prodotto non assorbito dal lattante

L2 I farmaci sicuri • Studio su un numero limitato di donne che allattano senza

riscontro di effetti collaterali nel lattante

• Il rischio per il bambino è da ritenersi remoto

L3 Farmaci moderatamente sicuri • Assenza di studi controllati in allattamento

(il farmaco può essere dato con possibile rischio di effetti collaterali per il bambino

con valutazione del bilancio • Studi controllati mostrano solo minimi

rischi/benefici per il bambino) effetti collaterali, non preoccupanti

L4 Farmaci potenzialmente pericolosi • C’è prova di rischio per il lattante o per la lattopoiesi

• Il farmaco è indispensabile alla madre,

ma non esiste un’alternativa più sicura

• I rischi per il bambino sono tuttavia acettabili

L5 Farmaci controindicati • Il rischio per il bambino è documentato ed è superiore

ai benefici che gli derivano dall’allattamento al seno.

• Fra gli altri farmaci: i composti radioattivi, che tuttavia richiedono

una cessazione dell’allattamento al seno, ma temporanea

Tabella III – Classificazione secondo Hale: categorie di rischio per il bambino in caso di assunzione di un farmaco in corsodi lattazione.

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ANNO XII N. 2 2005



71

a proposito di… CO EFFERALGANL’AIFA ha recentemente riclassificato, ai fini della fornitura, CO EFFERALGAN 16 CPR 500 MG AIC N. 027989033. Alla luce diquesta riclassificazione, è utile fornire alcune indicazioni in merito alla prescrizione e alla dispensazione della specialità medicinale.

La dispensazione a carico del SSN è consentita esclusivamente nelle terapie del dolore in corso di patologia neoplastica o degenerativa. Per la prescrizione a carico del SSN deve essere utilizzata la ricetta ministeriale a ricalco (RMR). Per questo tipo di prescrizioni nonè più richiesta la posizione della nota limitativa n. 3 in quanto l’utilizzo della RMR sottintende che l’indicazione terapeutica e le li-mitazioni sono quelle previste in via generale per le prescrizioni nella terapia del dolore dei farmaci analgesici oppiacei.Possono essere prescritte a carico del SSN tante confezioni quante siano necessarie a coprire trenta giorni di terapia, così comeprevisto per tutti i farmaci analgesici oppiacei utilizzati nella terapia del dolore prescritti sul ricettario ministeriale a ricalco.Nelle ipotesi in cui non sia dispensato a carico del SSN deve essere utilizzata la ricetta non ripetibile. Trattandosi di un medicinaledella tabella V stupefacenti non è necessaria l’indicazione della posologia.Il farmacista non è tenuto né a prendere nota dell’acquirente né a registrare l’acquisto e la dispensazione sul registro di entrata euscita stupefacenti, dal momento che si tratta di un medicinale appartenente alla tabella V e come tale non è soggetto a regi-strazione sul registro di entrata e uscita stupefacenti.CO EFFERALGAN AIC N. 027989019, 16 compresse effervescenti (prezzo € 8,80), NON è dispensato a carico del SSN.

In conclusione, la modifica apportata ha l’obiettivo di semplificare la prescrizione di questo medicinale da parte del medico di me-dicina generale in quanto:

• Non sono state modificate le indicazioni fino ad oggi rimborsate• Il farmaco è prescrivibile anche per tipologia di dolore non severo• Non sussiste più l’obbligo di annotare sulla ricetta il numero della nota• Il medico può prescrivere Co Efferalgan per quantità e pezzi utili a coprire trenta giorni di terapia.

72D E A R D O C T O R L E T T E R

Nota informativa importante con-cordata con le autorità regolatorieeuropee e l’AIFA

n Bextra® (valdecoxib) com-presse rivestite con film10 mg, 20 mg, 40 mg:ritiro dal commercio

14 Aprile 2005Egregio Dottore, Gentile Dottoressa

La Pfizer, a seguito di accordi conl’Agenzia Europea dei Medicinali(EMEA) e con l’AIFA, ha deciso disospendere volontariamente lavendita e la promozione diBextra® (valdecoxib) nei paesi del-l’Unione Europea (UE), come ulte-riore misura precauzionale in at-tesa dell’esito della valutazionedella classe dei farmaci COX-2 ini-bitori attualmente in corso a li-vello europeo. Pfizer ha intrapresouna simile azione anche negli StatiUniti su richiesta della FDA.In Europa, dopo l’aggiorna-mento del dicembre 2004, non sisono rese disponibili nuoveinformazioni scientifiche che ab-biano determinato questa deci-sione; tuttavia, le reazioni cu-tanee gravi sono attualmente og-getto di valutazione da parte del-l’EMEA e della Pfizer, in base aquanto previsto dagli obblighiregolatori, che prevedono il mo-nitoraggio della sicurezza deglieventi avversi.

Perché è stata sospesa la venditae la promozione di Bextra®?

Il 7 aprile 2005, la FDA ha richiestoalla Pfizer di ritirare volontaria-mente il Bextra® dal mercato e laPfizer ha deciso di sospendere lavendita e la promozione diBextra® negli USA in attesa di ulte-riori valutazioni da parte dellaFDA. Le ragioni addotte dalla FDAsono rappresentate dal rapportorischio/beneficio non favorevole acausa dei dati di sicurezza a lungotermine in ambito cardiovasco-lare, negli interventi di bypass aor-tocoronarico e dei dati relativi allereazioni cutanee gravi. In seguito all’annuncio della FDAe delle successive discussioni conl’EMEA e gli Stati Membri, laPfizer ha deciso di sospendere lavendita e la promozione del pro-dotto Bextra® anche nell’UE.È stata avviata la sospensionedella distribuzione con i fornitori(grossisti e farmacie). Tutto il pro-dotto inviato ai fornitori verrà re-stituito alla Pfizer, inclusi i cam-pioni consegnati agli informatoriscientifici del farmaco.

Raccomandazioni per gli Ope-ratori Sanitari

Ai medici si raccomanda di:• Non iniziare il trattamento di

nuovi pazienti.• Considerare se i pazienti attual-

mente in trattamento con Bextra®

possano completare tale tratta-mento sotto controllo medico o seinvece debbano passare immedia-tamente ad alternative terapeu-tiche.

• Non effettuare nuove prescri-zioni di Bextra®.

Ai farmacisti si raccomanda di:• Non dispensare ulteriori confe-

zioni di Bextra®.• Avvisare i pazienti in trattamento

con Bextra® di recarsi dal medicoper discutere il passaggio ad op-zioni terapeutiche alternative.

Le scorte saranno ritirate dai de-positi attraverso una procedura dinotifica di ritiro.

BackgroundBextra® è un inibitore selettivodella COX-2, indicato in Europaper il trattamento sintomatico diosteoartrosi, artrite reumatoide edismenorrea primaria.È attualmente in corso all’EMEAuna revisione della sicurezza dellaclasse degli inibitori della COX-2.Sono stati recentemente comuni-cati alla classe medica nuoveinformazioni relative alla sicu-rezza cardiovascolare degli inibi-tori della COX-2 e avvertenzesulle reazioni cutanee gravi, comedi seguito riportato:

• Il 15 dicembre 2004 sono stateintrodotte la controindicazionenei pazienti sottoposti ad inter-vento di bypass aortocoronaricoed ulteriori informazioni e pre-cauzioni d’uso su possibili rea-zioni cutanee gravi.

• Il 17 febbraio 2005 sono state in-trodotte controindicazioni edavvertenze relative alla sicu-


Si pubblicano di seguito delle Dear Doctor Letter (DDL) recentemente inviate ai medici per diffondere tempe-stivamente nuove evidenze sulla sicurezza di alcuni medicinali. Le DDL sono concordate con l’Agenzia Italianadel Farmaco (AIFA) che quindi ne condivide i contenuti; con la loro pubblicazione sul Bollettino d’Informazionesui Farmaci si intende sottolinearne l’importanza e facilitarne l’archiviazione. Si ricorda inoltre che per ulterioriinformazioni ci si può rivolgere via fax all’Ufficio Farmacovigilanza dell’AIFA, al numero: 06/59784142.

DEAR DOCTOR LETTER 73

rezza cardiovascolare di tutti gliinibitori della COX-2 tramiteuna Procedura Urgente per Mo-tivi di Sicurezza (USR).

Con le precedenti note informa-tive si invitavano i medici a moni-torare tutti i pazienti in relazionea questi eventi.Pfizer proseguirà a monitorare lasicurezza della classe degli inibi-tori della COX-2 e valuterà tutti inuovi dati che si renderanno di-sponibili continuando a dialogarecon l’EMEA e con l’AIFA. Ulterioriinformazioni sull’esito della valu-tazione di cui sopra verranno ap-propriatamente e tempestiva-mente comunicate.


n Celecoxib (Celebrex® -Solexa® - Artilog® - Artrid®)capsule 100-200 mg: im-portanti informazioni di si-curezza sul rischio cardio-vascolare

Febbraio 2005Egregio Dottore, Gentile Dottoressa

Nel mese di dicembre 2004 ha ri-cevuto alcune informazioni di si-curezza su celecoxib (Celebrex® -Solexa® - Artilog® - Artrid®) rela-tive ai risultati preliminari sulla si-curezza cardiovascolare prove-nienti da studi clinici a lungo ter-mine controllati verso placebo. Il17 febbraio 2005 la Pfizer, a se-guito di accordi con l’Agenzia Eu-ropea per la Valutazione dei Medi-cinali (EMEA) e con l’AIFA, ha ag-giornato il Foglio Illustrativo ed ilRiassunto delle Caratteristiche delProdotto delle specialità medici-

nali contenenti celecoxib (Cele-brex® - Solexa® - Artilog® - Artrid®)con l’aggiunta di nuove impor-tanti informazioni sulla sicurezzadel prodotto.

Di seguito sono riassunte leinformazioni aggiunte e le mo-difiche apportate:

Celecoxib (Celebrex® - Solexa® - Ar-tilog® - Artrid®) è indicato per il trat-tamento sintomatico dell’osteoar-trosi e dell’artrite reumatoide.• Osteoartrosi: la dose giornaliera

raccomandata è 200 mg unavolta al giorno o in due dosi re-fratte.

• Artrite reumatoide: la dose ini-ziale raccomandata è 200 mg algiorno in due dosi refratte.

• Per entrambe le indicazioni, se ne-cessario, la dose può essere incre-mentata a 400 mg al giorno (indosi refratte). Dopo due setti-mane di trattamento, in assenzadi un maggiore beneficio tera-peutico, si dovranno valutarealtre alternative terapeutiche.

• In tutti i casi, la risposta alla te-rapia del singolo paziente deveessere rivalutata periodicamente.La decisione di prescrivere cele-coxib (Celebrex® - Solexa® - Ar-tilog® - Artrid®) deve essere basatasu una valutazione per ogni sin-golo paziente del rischio globale.I rischi cardiovascolari correlatial trattamento possono aumen-tare in relazione al dosaggio e altempo di esposizione e pertantodeve essere utilizzata la più bassadose efficace e per il minortempo possibile.

Celecoxib (Celebrex® - Solexa® - Ar-tilog® - Artrid®) è ora controindi-cato in pazienti con cardiopatiaischemica e/o malattia cerebrova-scolare conclamata. Inoltre, cele-coxib (Celebrex® - Solexa® - Artilog®

- Artrid®) è ora controindicato nel-

l’insufficienza cardiaca conge-stizia di classe II-IV NYHA*. Cele-coxib (Celebrex® - Solexa® - Artilog®

- Artrid®) non deve essere prescrittoa questi pazienti.

I pazienti con significativi fattori di ri-schio per eventi cardiovascolari (peresempio ipertensione, iperlipidemia,diabete mellito, fumo di sigaretta) oarteriopatia periferica devono esseretrattati con celecoxib (Celebrex®- So-lexa® - Artilog® - Artrid®) solo dopoun’attenta considerazione.Sulla base di nuove analisi deglistudi controllati verso placebo, lefrequenze di infarto del miocardio,insufficienza cardiaca e iperten-sione aggravata sono risultate qualieventi non comuni (≥ 1/1000, < 1/100) e l’ictus ischemico qualeevento raro (≥ 1/10.000, < 1/1000).Sono disponibili informazioni pre-liminari relative a tre studi a lungotermine sulla Poliposi Adenoma-tosa Sporadica e sulla Malattia diAlzheimer condotti con celecoxib.In uno dei tre studi, è stato osser-vato un incremento dose-correlatodegli eventi cardiovascolari (prin-cipalmente infarto del miocardio)con dosi da 200 mg BID e 400 mgBID di celecoxib confrontato alplacebo. L’aumento di rischio si èmantenuto per tutta la duratadello studio (33 mesi). Il rischio re-lativo per l’endpoint combinato(morte cardiovascolare, infarto delmiocardio o ictus) è stato rispetti-vamente di 3,2 (95% IC 1,3-8,0)per 400 mg BID e di 2,5 (95% IC1,0-6,3) per 200 mg BID di cele-coxib rispetto al placebo. I dati pre-liminari degli altri due studi alungo termine non hanno eviden-ziato un aumento significativo delrischio cardiovascolare con cele-coxib 200 mg BID e 400 mg QD ri-spetto al placebo.

* New York Heart Association



Si consiglia ai medici di tenereconto di queste nuove informa-zioni nel valutare il trattamentoappropriato per i pazienti.

Il Riassunto delle Caratteristichedel Prodotto ed il Foglietto Illu-strativo sono stati pertanto ag-giornati con l’introduzione diqueste nuove informazioni.


n Etoricoxib (Arcoxia® -Algix® - Tauxib®) com-presse rivestite 60-90-120mg: nuove importantiinformazioni di sicurezzasul rischio cardiovascolare


Il Comitato per i Prodotti Medici-nali per Uso Umano (CHMP) del-l’Agenzia Europea dei Farmaci(EMEA), in collaborazione con leautorità regolatorie nazionali, in-clusa l’AIFA, ha pubblicato nuoveinformazioni sulla sicurezza car-diovascolare di tutti i medicinaliautorizzati a base di inibitori dellaCOX-2, a seguito della valutazionedei dati sulla sicurezza cardiova-scolare per questi prodotti.L’evidenza disponibile suggerisceche la classe dei farmaci inibitoriselettivi della COX-2 possa essereassociata ad un rischio di eventitrombotici (soprattutto infartodel miocardio e ictus), rispetto aplacebo e ad alcuni FANS. Loscopo di questa nuova comunica-zione è quello di informare circala necessità di limitare l’utilizzo ditali farmaci nei pazienti con ri-schio più elevato di tali eventi.

Riassunto delle informazioniprescrittive e nuove comunica-zioni per le specialità medici-nali contenenti etoricoxib (Ar-coxia® - Algix® - Tauxib®):

• Etoricoxib (Arcoxia® - Algix® -Tauxib®) è indicato per il tratta-mento sintomatico dell’artrosi,dell’artrite reumatoide e del do-lore e dei segni di infiammazioneassociati all’artrite gottosa acuta.

• Nell’artrosi, la dose raccoman-data è di 60 mg in monosommi-nistrazione giornaliera e nondeve essere superata.

• Nell’artrite reumatoide la doseraccomandata è di 90 mg in mo-nosomministrazione giornalierae non deve essere superata.

• Nell’artrite gottosa acuta ladose raccomandata è di 120 mgin monosomministrazione gior-naliera e non deve essere supe-rata. Etoricoxib (Arcoxia® -Algix® - Tauxib®) 120 mg deveessere usato solo durante la faseacuta della sintomatologia, limi-tato ad un massimo di 8 giornidi trattamento.

• La necessità di trattamento e larisposta alla terapia devono es-sere rivalutate periodicamente,specialmente nei pazienti conartrosi. La decisione di prescri-vere un inibitore selettivo dellaCOX-2 deve essere basata su unavalutazione dei rischi globali delsingolo paziente.

• Cardiopatia ischemica o ma-lattia cerebrovascolare accertatee insufficienza cardiaca conge-stizia (NYHA II-IV)* costitui-scono ora controindicazioneper tutti gli inibitori selettividella COX-2, incluso etoricoxib.I pazienti con queste condi-zioni che assumono etoricoxibdevono essere trasferiti a trat-tamenti alternativi.

• Poiché il rischio cardiovascolarepuò aumentare con la durata del

trattamento e con le alte dosi,deve essere usato il più basso do-saggio efficace e per il periodopiù breve necessario.

• Per pazienti con importanti fat-tori di rischio per eventi cardio-vascolari (ad es. ipertensione,iperlipidemia, diabete mellito,abitudine al fumo) o per pazientiaffetti da arteriopatie perife-riche, deve essere effettuata lavalutazione dei rischi prima diprescrivere un inibitore selettivodella COX-2.

• Allo stesso modo, deve esserefatta un’attenta valutazione diquesti fattori di rischio nei pa-zienti in trattamento con bassedosi di aspirina per la preven-zione (primaria) di eventi cardio-vascolari, poiché non è statostabilito un chiaro vantaggiosulla sicurezza gastrointesti-nale quando gli inibitori dellaCOX-2 sono associati al tratta-mento con aspirina.

• Etoricoxib (Arcoxia® - Algix® -Tauxib®) può essere associato coneffetti più frequenti e gravi sullapressione sanguigna rispetto adaltri inibitori della COX-2 eFANS, in particolare con l’im-piego di alti dosaggi. Pertanto unattento monitoraggio dellapressione sanguigna viene in-dicato in tutti i pazienti in trat-tamento con etoricoxib.

• Il trattamento con etoricoxib(Arcoxia® - Algix® - Tauxib®) nondeve essere iniziato in pazienticon ipertensione non controllata.


* Precedentemente le controindica-zioni riguardavano pazienti affettida insufficienza cardiaca conge-stizia (NYHA III-IV).




n Parecoxib sodico(Dynastat®)Polvere/Polvere e solventeper soluzione iniettabile 20mg, 40 mg: nuove im-portanti informazioni di si-curezza sul rischio cardio-vascolare


Nel mese di dicembre 2004 ha rice-vuto alcune informazioni di sicu-rezza su Dynastat® (parecoxib so-dico) relative alla controindica-zione in pazienti sottoposti ad in-tervento di bypass aorto-corona-rico ed ulteriori informazioni sugravi reazioni cutanee. Il 17 feb-braio 2005 la Pfizer, a seguito di ac-cordi con l’Agenzia Europea per laValutazione dei Medicinali (EMEA)e con l’AIFA, ha aggiornato il FoglioIllustrativo ed il Riassunto delle Ca-ratteristiche del Prodotto di Dyna-stat® con l’aggiunta di nuove im-portanti informazioni sulla sicu-rezza del prodotto.

Di seguito sono riassunte leinformazioni aggiunte e le mo-difiche apportate:

Dynastat® è indicato per il tratta-mento a breve termine del dolorepost-operatorio. La dose raccoman-data è di 40 mg, somministrata pervia endovenosa o intramuscolare;ad essa possono seguire ad intervallidi 6-12 ore somministrazioni di 20mg o di 40 mg secondo necessità,purché non si superi la dose giorna-liera di 80 mg. La decisione di pre-scrivere Dynastat® deve essere ba-sata su una valutazione per ogni sin-golo paziente del rischio globale.Dynastat® è ora controindicatoin pazienti con cardiopatiaischemica e/o malattia cerebro-vascolare conclamata. Inoltre,Dynastat® è ora controindicatonell’insufficienza cardiaca con-gestizia di classe II-IV NYHA.Dynastat® non deve essere uti-lizzato nel trattamento del do-lore post-operatorio conse-guente ad intervento di bypassaorto-coronarico. Dynastat®

non deve essere prescritto aquesti pazienti.

I pazienti con significativi fattori

di rischio per eventi cardiovasco-lari (per esempio ipertensione,iperlipidemia, diabete mellito,fumo di sigaretta) o arteriopatiaperiferica devono essere trattaticon Dynastat® solo dopo un’at-tenta considerazione.Si consiglia ai medici di tenereconto di queste nuove informa-zioni quando viene prescritto Dy-nastat®.


L’AIFA coglie l’occasione perricordare a tutti i medici l’im-portanza della segnalazionedelle reazioni avverse da far-maci, quale strumento indi-spensabile per confermare unrapporto beneficio-rischio fa-vorevole nelle loro reali con-dizioni di impiego.

Le segnalazioni di sospetta rea-zione avversa da farmaci de-vono essere inviate al Responsa-bile di Farmacovigilanza dellaStruttura di appartenenza.

ERRATA CORRIGE - Monitoraggio dell’uso del farmaco drotrecogin alpha(attivato) Xigris® nelle Terapie Intensive italiane.

In riferimento all’articolo “Monitoraggio dell’uso del farmaco drotrecogin alpha (attivato)Xigris® nelle Terapie Intensive italiane” pubblicato sul Bollettino d’Informazione sui FarmaciN. 1/2005, si comunica che a pagina 12, prima colonna, dodicesima riga, il confronto tra lepercentuali riportate in parentesi non è corretto (39,1% vs. 3,5%). Il dato corretto è (15,7%vs. 3,5%). La prima percentuale è infatti calcolata sul totale dei pazienti che hanno interrottoil trattamento, mentre la seconda è calcolata sul totale dei pazienti trattati.


L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) hacompletato la revisione di due classi di antide-pressivi e ha concluso che essi non devono essereutilizzati nei bambini e negli adolescenti, tranneche per le indicazioni espressamente approvate intali fasce di età.

La revisione dei farmaci inibitori selettivi dellaricaptazione della serotonina (SSRI) e inibitoridella ricaptazione della serotonina-norepinefrina(SNRI) ha considerato il rischio potenziale di com-portamento suicidario in bambini ed adolescentitrattati con tali prodotti.

Il Comitato scientifico dell’EMEA – Comitatoper i Prodotti Medicinali per Uso Umano (CHMP)– ha concluso, nella riunione del 19-21 aprile2005, che comportamento correlato al suicidio(tentativo di suicidio e ideazione suicidaria) eostilità (prevalentemente comportamento ag-gressivo, comportamento oppositivo e rabbia)sono stati osservati nei trial clinici più frequen-temente in bambini e adolescenti trattati con taliantidepressivi, rispetto a quelli che avevano ri-cevuto il placebo.

Il CHMP, pertanto, raccomanda l’adozione diforti avvertenze in tutta l’Unione Europea direttesia ai medici che ai genitori riguardo a tali rischi.I medici e i genitori sono anche avvisati che taliprodotti non devono essere utilizzati nei bambinie negli adolescenti, tranne che per le indicazioniespressamente approvate in tali fasce di età.

La maggior parte di questi prodotti è approvatanell’Unione Europea per il trattamento della de-pressione e dell’ansia negli adulti, ma nessuno diessi è autorizzato in nessuno stato membro per iltrattamento di tali patologie nei bambini o negliadolescenti. Tuttavia, alcuni di questi medicinalisono autorizzati per uso pediatrico nel trat-tamento del disturbo ossessivo-compulsivo eduno di essi per il trattamento del disturbo dadeficit dell’attenzione/iperattività.

È un fenomeno riconosciuto che a volte imedici possano prendere la decisione, basata sullanecessità clinica individuale di un singolobambino o adolescente, di utilizzare tali prodottiper il trattamento della depressione o dell’ansia.

Il CHMP raccomanda che in tali casi i pazientisiano monitorati attentamente per individuare ilmanifestarsi di comportamento suicidario, auto-lesionismo o ostilità, in particolare all’inizio deltrattamento.

Il CHMP, inoltre, sottolinea i seguenti punti:

• il trattamento non deve essere interrotto dalpaziente o dai genitori senza aver prima ri-cevuto una consulenza da parte del medicocurante, a causa del rischio che si verifichinosintomi di astinenza come capogiro, disturbidel sonno e ansia, se l’interruzione del trat-tamento è improvvisa;

• quando si interrompe il trattamento, si rac-comanda di ridurre gradualmente la dose nelcorso di varie settimane o mesi;

• i pazienti o i genitori che siano preoccupatiin merito all’utilizzo del trattamento sono in-vitati a rivolgersi al medico curante alla primaoccasione disponibile per discutere le alter-native terapeutiche e l’assistenza necessaria.

Un documento con le domande più frequentiè disponibile sul sito Internet dell’AIFA:www.agenziafarmaco.it

Note:

1. La revisione ha preso in considerazione lespecialità medicinali contenenti i seguentiprincipi attivi: atomoxetina, citalopram, du-loxetina, escitalopram, fluoxetina, flu-voxamina, mianserina, milnacipran, mirta-zapina, paroxetina, reboxetina, sertralina evenlafaxina.

2. La revisione è stata iniziata su richiesta dellaCommissione europea il 17 dicembre 2004.La base legale per la revisione è l’art. 31 delCodice comunitario per i medicinali per usoumano per tutte le sostanze tranne che perla duloxetina, per la quale la base legale èl’articolo 18 del regolamento del Consiglio2309/93/EC.

76

Dichiarazione pubblica dell’EMEA sugli antidepressivi nei bambini e negli adolescenti


FARMACOVIGILANZA


£ Che cosa sono gli SSRI e gli SNRI?

Gli SSRI e gli SRNI sono farmaci utilizzati per il trattamento

della depressione e dell’ansia. Agiscono a livello della tra-

smissione chimica cerebrale e dell’intero sistema nervoso.

SSRI sta per “Inibitore selettivo della ricaptazione della sero-

tonina”.

SNRI sta per “inibitore della ricaptazione della serotonina e

della norepinefrina”.

Il comitato scientifico dell’EMEA, il CHMP, ha valutato i se-

guenti prodotti: atomoxetina, citalopram, duloxetina, escita-

lopram, fluoxetina, fluvoxamina, mianserina, milnacipran,

mitrazapina, paroxetina, reboxetina, sertralina a venlafaxina;

per la maggior parte di queste molecole erano disponibili dati

provenienti da sperimentazioni cliniche condotte nei bambini

e negli adolescenti.

Farmaci contenenti atomoxetina e milnacipran non sono

commercializzati in Italia.

Alcuni dei farmaci sopra citati sono stati autorizzati per il

trattamento del disturbo ossessivo-compulsivo (in Italia la

sertralina).

La maggior parte di questi prodotti è approvata nell’Unione Eu-

ropea (UE) per il trattamento della depressione e dell’ansia negli

adulti, ma nessuno di essi è autorizzato per il trattamento di tali

patologie nei bambini o negli adolescenti. Talvolta comunque i

medici prendono la decisione, basata sulla necessità clinica in-

dividuale del singolo bambino o adolescente, di utilizzare tali

prodotti per il trattamento della depressione o dell’ansia.

£ Perché la commissione scientifica dell’EMEA, il

CHMP, ha condotto questa rivalutazione?

In seguito ai dati provenienti dalle sperimentazioni cliniche

condotte con SSRI e SNRI nei bambini e negli adolescenti che

mostravano un aumento di rischio di comportamento sui-

cidario, la Commissione Europea ha richiesto al CHMP di ri-

valutare il profilo di sicurezza di questi prodotti e di

esprimersi su possibili azioni regolatorie.

£ Quali sono i dati che il CHMP ha considerato nella

sua rivalutazione?

Il CHMP ha rivalutato tutti i dati disponibili presso le au-

torità competenti in UE e i dati sottoposti dalle aziende ti-

tolari di autorizzazioni all’immissione in commercio su

questi antidepressivi nei bambini e negli adolescenti. Tali

dati includevano sperimentazioni cliniche che erano state

sottoposte alle autorità competenti dalle aziende, dati pub-

blicati nella letteratura medica e dati epidemiologici prove-

nienti da studi osservazionali.

Il CHMP ha anche convocato un gruppo di esperti ad hoc che

comprendeva neuropsichiatri infantili al fine di fornire un

parere scientifico sulla sicurezza d’uso di questi farmaci.

£ Quali sono le raccomandazioni del CHMP?

Alla luce della rivalutazione condotta, il CHMP ha concluso

che gli stampati (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

e Foglio Illustrativo) dei prodotti che contengono citalopram,

escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, mianserina, milnaci-

pran, mitrazapina, paroxetina, reboxetina, sertralina a venla-

faxina devono riportare un’avvertenza sull’aumentato rischio

di comportamento suicidario (tentativo di suicidio e idea-

zione suicidaria) e di ostilità (prevalentemente comporta-

mento aggressivo, comportamento oppositivo e rabbia) in

bambini e adolescenti in trattamento, al fine di avvertire me-

dici, pazienti e genitori circa l’esistenza di tale segnale.

£ Gli antidepressivi SSRI e SNRI aumentano il rischio di

suicidio nei bambini e negli adolescenti?

In nessuno degli studi clinici condotti in bambini e adole-

scenti e valutati dal CHMP, ci sono state segnalazioni di

morti per suicidio.

Tuttavia, i dati di questi studi hanno mostrato che i bambini

e gli adolescenti che assumevano SSRI a SNRI mostravano una

maggiore propensione al comportamento e all’ideazione sui-

cidari (come tentativi di suicidio e ideazione suicidaria), in

particolare se già affetti da uno stato depressivo di fondo.

£ Mio figlio sta assumendo SSRI o SNRI. Cosa devo fare?

Il trattamento non deve essere interrotto senza aver prima ri-

cevuto una consulenza da parte del medico curante.

L’interruzione brusca del trattamento può causare sintomi da

sospensione, talvolta anche gravi, tra i quali capogiro, di-

sturbi del sonno e ansia. Quando si interrompe il tratta-

mento, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose nel

corso di varie settimane o mesi.

Se è preoccupato per la terapia di suo figlio si rivolga al

medico curante per discutere le alternative terapeutiche.

£ Quale è il consiglio per gli operatori sanitari?

Le due classi di antidepressivi (SSRI/SNRI) non devono essere

utilizzate nei bambini e negli adolescenti, tranne che per le in-

dicazioni espressamente approvate in tali fasce di età.

I comportamenti correlati al suicidio (tentativo di suicidio e

ideazione suicidaria) e l’ostilità (prevalentemente comporta-

mento aggressivo, comportamento oppositivo e rabbia) sono

stati osservati più frequentemente negli studi clinici condotti

nei bambini e negli adolescenti trattati con tali antidepressivi,

rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo.

Tuttavia, nel caso in cui, sulla base di un bisogno clinico indivi-

duale, il medico ritenga necessario trattare il paziente, quest’ul-

timo deve essere attentamente controllato particolarmente

nelle fasi iniziali della terapia per rilevare l’eventuale insorgenza

di comportamento suicidario, autolesionismo e ostilità.

ANNO XII N. 2 2005


FAQ. Domande e risposte su SSRI e SNRI


77

Due o più farmaci somministrati contempo-raneamente possono esercitare i loro effetti inmodo indipendente o possono interagire. L’in-terazione può portare ad un potenziamento o adun antagonismo degli effetti di un farmaco daparte di un altro o, occasionalmente, alla com-parsa di effetti inattesi.

Quello delle interazioni tra farmaci è uno deisettori della medicina dove si manifesta più mar-cata la distanza tra l’evoluzione delle conoscenzeteoriche (quelle prodotte in laboratorio o su vo-lontari sani, il setting più comune per gli studi diinterazione) e la possibilità di tradurre tali risultatiin regole di pratica clinica, direttamente applica-bili ai pazienti ed in particolare a quelli trattati conpoliterapie, come i pazienti anziani. Tale assenzadi informazioni, direttamente trasferibili nel con-testo clinico di tutti i giorni, costringe il medico adun approccio empirico, molto più legato al pro-prio “buon senso” o alla propria esperienza direttache non guidato da evidenze scientifiche.

La cronaca ha poirecentemente ripor-tato con grande cla-more all’attenzionedell’opinione pub-blica ripetuti casi diinterazioni tra far-maci con esiti sfavo-revoli tali da in-durre gravi effetticollaterali, creandocosì nella popola-zione profonda dif-fidenza verso i far-maci in generale.Sono invece spesso

sottovalutati gli effetti che possono derivareda interazioni tra farmaci e alimenti o quelliassociati all’impiego indiscriminato di pro-dotti naturali. A questo proposito il farmacistaviene a trovarsi in una posizione ideale peresercitare un prezioso ruolo di consigliere.

Per approfondire:

• Garattini S, Nobili A. Interazione tra farmaci. Istituto di RicercheFarmacologiche Mario Negri. Pavia, Selecta Medica 2003.

• Interazioni in: Guida all’uso dei farmaci 2. Ministero della Salute.Milano, Masson Spa 2003: 549-602.www.guidausofarmaci.it/pag21000.htm (ultimo accesso verifi-cato il 27/04/2005).

• www.informazionisuifarmaci.it/database/fcr/sids.nsf/Intera-zione?OpenForm (ultimo accesso verificato il 20/04/2005).

• www.arizonacert.org (ultimo accesso verificato il 20/04/2005).• http://medicine.iupui.edu/flockhart/ (ultimo accesso verificato

il 20/04/2005).

78

Interazione tra farmaci


FARSI UN’IDEA


Lo strumento principe per la creazione e la ge-stione di presentazioni scientifiche è ilPowerPoint: una versione moderna e più praticadei lucidi proiettati dalle lavagne luminose o dallediapositive tradizionali; un software che permettedi creare presentazioni elettroniche organizzandotesti, colori, immagini, disegni e forme al fine difornire messaggi efficaci. PowerPoint permette disviluppare una comunicazione complessa orga-nizzando in diapositive le parti fondamentali delmessaggio. La presentazione dunque sarà co-stituita da una serie di slide in successione, cheverranno preparate una ad una secondo la logicadel discorso, i suoi contenuti, la durata dell’espo-sizione.

Anche la più seriosa e ostica comunicazione, seben presentata, può stimolare l’attenzione dellaplatea. Analogamente, anche il lavoro più ori-ginale, mal presentato, può infastidirla e an-noiarla. Bisogna arrendersi quindi all’evidenzache la forma, nella comunicazione scientifica enon, è altrettanto importante della sostanza, so-prattutto nel momento in cui i contenuti sonopresentati al pubblico.

Accingendosi ad esporre una presentazione, il re-latore deve considerare il tempo assegnato: dovendoad esempio riportare una propria ricerca, nell’arco di10-20 minuti dovrà presentare chiaramente gliintenti, i metodi, i risultati e le conclusioni dellavoro. L’attenzione del pubblico scema progressi-vamente fino a raggiungere la totale assenza di in-teresse in circa 10 minuti. Un valore che può essereulteriormente ridotto da altri fattori, ad esempio ilnon essere tra i primi a parlare o la distanza dal-l’ultimo intervallo. Se il primo oratore dopo la pausatroverà menti più fresche ad attenderlo, l’ultimomalcapitato avrà di fronte una platea distratta, intrepida attesa di un meritato caffè.

Uno tra i diversi vantaggi nello sceglierePowerPoint è l’estrema semplicità d’uso: po-chissime ore per capire come realizzare presen-tazioni esteticamente di tutto rispetto, con ilrischio, però, di produrne di raccapriccianti.

STRUMENTI DEL MESTIERE


La presentazione in PowerPoint (I parte)


La rubrica dedicata alla comunicazione in ambito medico-scientifico vuole offrire al lettore una seriedi consigli e di strumenti utili per redigere correttamente un articolo scientifico. In questa prima partetratteremo la realizzazione di una presentazione in power point.

Perché PowerPoint è uno strumento semplice?

• La struttura dei menu e delle barre deibottoni assomiglia a quella di Word.

• Propone modelli di autocomposizioni cheguidano l’utente nel costruire l’intelaiaturadi tutta la presentazione, dando un aspettouniforme e professionale alle diapositive.

• È dotato di strumenti potenti, ma sempliciper disporre testi, disegni, animazioni e suoninelle diapositive.

• Può essere considerato una sorta di lavagnavirtuale sulla quale poter scrivere e trascinareoggetti anche provvisoriamente, fino a chenon si è raggiunta la disposizione che cisoddisfi.

• Anche l’utente meno esperto può lavorare inpoco tempo utilizzando la quasi totalità dellepotenzialità del programma.

Ma, nonostante l’estrema semplicità del pro-gramma, ci sono alcuni segreti che rendono piùsemplice la creazione di una comunicazione ef-ficace e portano a risultati migliori.

Come usare PowerPoint

La creazione di una diapositiva master L’uniformità grafica tra le diapositive è una com-

ponente fondamentale della vostra presentazionee contribuirà a dare alla platea la sensazione che larelazione sia stata preparata appositamente perquell’occasione, permettendole inoltre di dedicarela giusta attenzione ai contenuti. Il primo passo dafare per conferire un impatto grafico coerente allapresentazione di PowerPoint è concentrarsi sullacreazione di un modello (master) da riutilizzare intutte le diapositive. Il programma mette a dispo-sizione un’opzione che consente di scegliere unacombinazione standard tra tutti gli elementi checompongono le diapositive (titolo, testo, oggetti,ClipArt, organigrammi, clip multimediali, grafici)da ripetere in tutte le slide: si ottiene così la diapo-sitiva master, detta anche template, ossia l’insiemedegli elementi comuni a tutte le slide della presen-tazione:

• Sfondo. Chiaro si presta bene a presen-tazioni in sale luminose, scuro è meglio persale buie. In ogni caso occorre limitare lostress visivo; anche per questo motivo evitaresfondi complicati.

• Colori. Utilizzare colori piatti o pocosfumati, ma tali da garantire il necessariocontrasto cromatico per i diversi elementiche andranno a comporre la slide: testo,grafici e immagini.

• Logo della propria istituzione. Inserirlo neltemplate è un accorgimento che dà un tono dieleganza e conferisce alla slide (e al relatore) undignitoso senso di appartenenza all’istituzione,un po’ come la maglia per un giocatore.

• Numero progressivo e numero totale delleslide.

• Elementi grafici. Linee e bordi possonorendere la diapositiva più gradevole e leg-gibile. È buona consuetudine accantonare latentazione di abbandonarsi al proprio estroartistico: diapositive complesse affaticano laplatea e contribuiscono solo a ridurre l’at-tenzione.

• Titolo abbreviato del convegno o località incui si svolge.

La creazione di un modello implica dunquel’applicazione delle scelte iniziali a tutta la pre-sentazione: ogni volta che si inseriscono nuovidati, questi vengono automaticamente formattatiin modo da includere tipo di carattere prescelto,colori e dimensioni degli elementi su ognuna dellediapositive successive. Attenzione quindi nella faseiniziale della creazione: fate in modo che a dettarelegge siano chiarezza, sobrietà e senso di armoniatra le varie parti che costituiscono la vostra pre-sentazione.

Appena lanciato, il programma permette di sce-gliere se creare una nuova presentazione o lavorarea una già esistente. Nel primo caso le scelteproposte sono tre:

1. Autocomposizione del contenuto. Forniscele istruzioni necessarie per scegliere il modellodi presentazione più adatto alle proprieesigenze; offre testi di esempio e numerosisuggerimenti per la formattazione e l’orga-nizzazione del contenuto della presentazione.

2. Modello. Offre una serie di struttureminime di base facili da modificare aseconda delle proprie esigenze.

3. Presentazione vuota. Richiede un completointervento di creazione da parte dell’utente.

L’opzione “Modello” Soprattutto per chi si accinge per la prima volta

a usare questo programma, l’opzione “Modello”risulta estremamente utile. Procediamo dunque

STRUMENTI DEL MESTIERE80


con questa proposta. Si aprirà la finestra “Nuovapresentazione”: dal sottomenu “Strutture” potreteselezionare lo sfondo che meglio si adatta al tipodi comunicazione da realizzare. Una volta cliccatosul pulsante “Ok” vi troverete di fronte una nuovafinestra, “Nuova diapositiva”, che vi permetterà discegliere il layout che desiderate per la slide iniziale(lo potete vedere in anteprima sulla destra della fi-nestra): non dovrete far altro che selezionarlo e, dinuovo, cliccare sul pulsante “Ok”. Volendo, è co-munque possibile tornare a consultare i modellidisponibili cliccando con il tasto destro del mousesu uno qualsiasi dei punti esterni all’area della dia-positiva: dal menu che compare selezionare lavoce “Applica struttura”; la finestra visualizzatapermetterà di scegliere tra i diversi modelli. Per ap-plicare uno tra i modelli disponibili alla vostraslide, selezionare il pulsante “Applica” o effettuareun doppio clic sulla voce selezionata. Individuatoil modello che fa per voi, selezionare “Visualizza”,poi “Schema”, poi “Diapositiva”.

Da qui in poi, l’area di lavoro sarà di volta involta la nuova slide che potrà essere strutturatagrazie alle barre degli strumenti. Le principali sono:

• Standard. Consente di svolgere funzioniquali copiare, incollare, salvare, stampare, in-serire grafici e tabelle.

• Formattazione. Permette diversi tipi d’in-tervento sul testo, quali, ad esempio la sceltadel tipo di carattere e delle sue dimensioni,l’inserimento di elenchi puntati, la format-tazione di un testo (grassetto o corsivo).

• Disegno. Generalmente posizionata infondo alla pagina, mette a disposizione unaserie di strumenti utili sia per ritoccare ocreare elementi grafici sia per intervenire sultesto. Permette formattazioni particolaridegli elementi di testo che inserite.

• Attività comuni. Si presenta come una barrafluttuante e può essere utilizzata per creareuna nuova slide o per cambiarne il layout.

Oltre alla modalità di visualizzazione men-zionata poco sopra, il programma ne offre altre,accessibili selezionando “Visualizza” dalla barradegli strumenti, poi:

• Diapositive. Scegliendo questa opzione sipuò lavorare diapositiva per diapositiva.

• Struttura. È la funzione che permette di in-tervenire sui contenuti letti nell’ordine in cuiappaiono nella presentazione. La barra dipulsanti sulla sinistra fornisce gli strumentiper espandere o comprimere, alzare o ab-bassare di livello, spostare elementi in alto oin basso, creare diapositive di sommario o la-vorare sulla formattazione. La parte centraledello schermo consente invece di accedere altesto con un intervento diretto. Una finestradi anteprima mostra, sulla destra, l’aspettocomplessivo della slide selezionata.

• Sequenza diapositive. Serve principalmentea curare la preparazione della presentazione,lavorando sia sulle transizioni che si ap-plicano all’intera diapositiva sia sugli effetti

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Il programma offre diverse modalità pervisualizzare la presentazione; questesono accessibili selezionando “Visua-lizza” dalla barra degli strumenti, poi:“Diapositive”. Scegliendo questa sele-zione lavoreremo diapositiva per diapo-sitiva.“Struttura”. La funzione che permettedi intervenire sui contenuti letti nell’or-dine in cui appaiono nella presenta-zione.La barra di pulsanti sulla sinistra for-nisce gli strumenti per espandere ocomprimere, alzare o abbassare di li-

vello, spostare elementi in alto o inbasso, creare diapositive sommario, la-vorare sulla formattazione. La partecentrale dello schermo consente invecedi accedere al testo con un interventodiretto. Una finestra di anteprima mo-stra, sulla destra, l’aspetto complessivodella slide selezionata.“Sequenza diapositive”. Serve princi-palmente a curare la preparazione dellapresentazione, lavorando sia sulletransizioni che si applicano all’intera dia-positiva, sia sugli effetti che riguardano isingoli elementi della slide.

“Pagina note”. Permette di aggiungeredel testo alle diapositive senza chequesto compaia nella presentazione.Si possono, in questo modo, inserirecommenti utili al relatore per tenere amente i punti principali della relazionesenza che questi vengano visti daglispettatori.“Presentazione diapositive”. Con-sente di osservare l’anteprima delle sin-gole slide. In questa modalità, perpassare da una slide all’altra basta pre-mere i tasti invio, barra spaziatrice e paggiù. Il tasto Esc permette di uscirne.

Box 1 MODALITÀ DI VISUALIZZAZIONE


che riguardano i singoli elementi della slide.• Pagina note. Permette di aggiungere del

testo alle diapositive senza che compaia nellapresentazione. Si possono, in tal modo, in-serire commenti utili al relatore per tenere amente i punti principali della relazione senzache questi vengano visti dagli spettatori.

• Presentazione diapositive. Consente di os-servare l’anteprima delle singole slide. In questamodalità, per passare da una slide all’altra, bastapremere a scelta: “Invio”, “Barra spaziatrice” o“Pag giù”. Il tasto “Esc” permette di uscirne.

Slide introduttiva e conclusivaOgni presentazione dovrebbe iniziare con

una slide introduttiva, contenente:1. titolo del lavoro presentato;2. nome e cognome (in questo ordine!) di chi

presenta il lavoro stesso; non sempre è utileriportare tutti i partecipanti alla ricercavisto che non si tratta di una lista di rife-

rimenti bibliografici e che un lungo elencodi nomi non verrà mai assimilato dallaplatea nei pochi secondi di esposizione;

3. data e luogo della presentazione, per mo-strare che le slide sono state appositamentepreparate per l’occasione e non riciclate dapassate conferenze;

4. qualche elemento grafico: aiuterà aspezzare la tensione, agevolando il sempredifficile compito di iniziare l’esposizione.Quanto appena detto, è valido anche per lachiusura della presentazione. Una slide conclusiva è sempre la benvenuta.È il momento in cui spendere due parole diringraziamento per l’attenzione ricevuta.Che siano però due: niente infastidisce dipiù una platea di una conclusione prolissa.Una volta tirato il fiato, e consapevoli diessere giunti al termine, altre inutili chiac-chiere generano malcontento che potrestepagare in fase di discussione.

STRUMENTI DEL MESTIERE82

SintesiLo scopo del testo della presentazione èquello di evidenziare i punti più impor-tanti, quindi: • esporre il contenuto di ciascuna diapo-

sitiva in un massimo di sei righe;• per ogni riga scrivere un massimo di

sei/sette parole.Dovrà essere l’oratore ad ampliare ogniargomento prendendo spunto dalla dia-positiva.

VisibilitàÈ necessario che tutti gli spettatori riescanoa vedere agevolmente il testo, pertanto:• la dimensione della font non dovrebbe

essere inferiore a 18 punti. Si consigliadi utilizzare:- 44 punti per i titoli;- 32 punti per il testo;- 28 punti per il testo secondario;

• per evidenziare parti di testo, meglio ri-correre all’uso del colore piuttosto cheadottare stili diversi;

• l’uso del corsivo è sconsigliato, perché

poco leggibile;• il grassetto può essere utilizzato, unifor-

mando la sua funzione nel corso di tuttoil testo;

• si suggerisce l’uso di caratteri aggra-ziati (serif) per i titoli, mentre è dove-roso l’impiego di un carattere a basto-ni (sans-serif) per il corpo del testo.

UniformitàDare un aspetto ordinato alla presenta-zione:• non utilizzare più di tre tipi di caratterein una diapositiva;• in generale, mantenere lo stessostile in tutta la presentazione: per glispettatori sarà più facile riconoscere ipunti fondamentali dell’esposizionese trattati graficamente nella stessamaniera.

Sfondi adeguatiScegliere lo sfondo più opportuno perogni tipo di presentazione: sobrio, concolori tenui.

Semplicità e linearitàLe immagini spiegano più delle parole:• creare modelli semplici e lineari;• utilizzare le ClipArt o altri elementi

grafici per mettere in risalto punti im-portanti.

A volte alcuni concetti difficili da espri-mere con le parole sono rappresentatimeglio con una sola immagine. Sce-gliere, quindi, con cura le immagini dainserire nella presentazione.

MovimentoLa curva di attenzione dopo i primi 20minuti è praticamente azzerata:• evitare di avere più di tre diapositive

con solo testo in successione;• se possibile, aggiungere tabelle, gra-

fici, suoni o animazioni;• cercare di parlare con un tono di voce

variato e mai monotono che provo-cherebbe senz’altro molti sbadigli.

Con l’aiuto delle immagini e dei suoni sidarà varietà alla presentazione e si man-terrà desto l’interesse di chi ascolta.

Box 2 NOTA BENE


Consigli di lettura:

- Booth V. Communicating in science: writing and speaking.Cambridge: Cambridge University Press, 1984.

- Briscoe MH. A researcher’s guide to scientific and medicalillustrations. New York: Springer Verlag, 1990.

- British Medical Journal. Il medico manager 3. Roma: IlPensiero Scientifico Editore, 169-77, 1991.

- De Castro P, Guida S, Sagone BM, eds. Diciamolo chiara-

mente. Testi, immagini, poster e powerpoint per una comu-nicazione medico-scientifica efficace. Roma: Il PensieroScientifico Editore, 2004.

- Peterson SM, Eastwood S. Poster and poster session. In:Council of Biology Editors Guidelines. Bloom M, ed. Reston:Council of Biology Editors, 1999.

- Picano E. Presentazione. In: Kraft G. Il gioco degli assi.Edizione fuori commercio. Pisa, 2000.

- Volker L. Kongrässlich. Erweiterte Betrachtungen zumKongress (un) wesen. Berlin: Steinkopff Verlag, 2001.

ANNO XII N. 2 2005



83

a proposito di… AnastrozoloL’anastrozolo può essere impiegato nel trattamento della poliposi endometriale in donne in pre-menopausa?

Le indicazioni terapeutiche di anastrozolo autorizzate sono le seguenti:• trattamento del carcinoma della mammella in fase avanzata in donne in post-menopausa;• trattamento adiuvante degli stadi precoci del carcinoma invasivo della mammella con recettori per gli estrogeni positivi in donne

in post-menopausa non idonee alla terapia con tamoxifene per alto rischio tromboembolico o alterazioni endometriali.Pertanto, la prescrizione di anastrozolo nel trattamento della poliposi endometriale è di tipo off-label e richiederebbe l’acquisizionedel consenso informato del paziente di cui all’art. 3 comma 2 D.L. 23 del 17/02/1998, coordinato con la Legge di conversionen°94 del 08/04/1998. Tuttavia, in letteratura non sono presenti evidenze relativamente all’impiego dell’antineoplastico nella pa-tologia sopra citata. Inoltre, la sicurezza e l’efficacia del farmaco in donne in pre-menopausa non sono state dimostrate. Uno studio1 di fase II della durata di 28 giorni, condotto su 23 donne affette da carcinoma endometriale avanzato, ha valutatol’efficacia e la sicurezza di anastrozolo in questo tipo di patologia. I risultati del trial hanno evidenziato un’attività minima delfarmaco nel cancro endometriale ricorrente. In tale studio si è verificato un caso di trombosi venosa.

Bibliografia 1Rose PG, Brunetto VL, VanLe L, Bell J, Walker JL, Lee RB. A phase II trial of anastrozole in advanced recurrent or persistent endometrial car-cinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 2000; 78: 212-6.

L’ambiguità visiva delle opere di Escher

I disegni e le xilografie di Escher si muovono se-condo i fondamenti della stereometria e delle trasfor-mazioni geometriche, l’uso e l’abuso della prospettiva,con rotazioni, riflessioni, sovrapposizioni e traslazioniche scavalcano ogni limite per farsi, alternativamente,ora figura e ora sfondo, ora acqua e ora cielo di universisemireali in cui siamo costretti a immergerci.

Nato nel 1898 a Leeuwarden nel Nord dell’Olanda

da una famiglia benestante,Maurits Cornelius Escher studiòad Haarlem alla Scuola di archi-tettura, dove si avvicinò all’artegrafica, scoprendo così la suavera strada. Preoccupati per l’i-solamento e la conseguente de-pressione in cui era sprofondatodopo la scoperta della sua voca-zione, i genitori lo convinsero adaccompagnarlo per un viaggioin Italia. L’artista rimase profon-damente affascinato dalla Peni-sola, dalla sua natura esplosiva,dall’architettura delle città; e nelgiro di pochi anni vi si stabilì de-finitivamente. Gli anni italianicostituirono per Escher un feliceperiodo di perfezionamentodello studio e di feconda produ-zione grafica.

Con l’affermazione in Italiadel regime fascista, a causa del-l’irrespirabile clima politico,l’artista si trasferì nel 1935 inSvizzera, paese natale della mo-glie, e nel 1937 in Belgio.

In questo periodo, Eschercomincia a volgere l’attenzionealle immagini interiori trala-

sciando la rappresentazione realistica. In seguito, eglidefinì questi anni come quelli in cui maturò la svoltadella sua vita: “In Svizzera e in Belgio ho trovatomolto meno interessanti sia i paesaggi sia l’architet-tura rispetto a ciò che avevo visto nel Sud Italia. Misono così sentito spinto ad allontanarmi sempre dipiù dall’illustrazione più o meno diretta e realisticadella realtà circostante. Non vi è dubbio che questeparticolari circostanze sono state responsabili di averportato alla luce le mie ‘visioni interiori’”.

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Escher, l’ambiguità degli spazi e l’effetto placebo


LA GALLERIA


“Noi non conosciamo lo spazio, non lo vediamo, non lo ascoltiamo, non lo percepiamo. Siamo inmezzo a esso, ne facciamo parte, ma non ne sappiamo nulla”.

Escher

Cielo e acqua I, MC Escher.

Fu così che Escher approdò a una radicale rotturacon il suo stile naturalistico precedente. Contempo-raneamente, questo significò l’approfondimento del-l’introspezione fino ad allora latente: non piùpaesaggi, soggetti biblici, studi realistici, viaggi nellospazio fisico, bensì esplorazioni nella mente umana,speculazioni sul modo in cui questa percepisce, etalvolta deforma, la realtà.

“Cielo e acqua I” del 1938 è un’opera nella qualegiochi di luce e di ombra convertono dei pesci nel-l’acqua in uccelli nel cielo. In questa opera, il pro-gressivo accostamento tra loro dei pesci e degli uccelline determina, centralmente, la trasformazione. Neicontrasti cielo-acqua, scuro-chiaro, pesci-uccelli l’am-biguità visiva diventa ambiguità di significato e il po-sitivo e il negativo risultano intercambiabili.

Il punto d’incontro

L’ambiguità delle opere di Escher ricorda quellaespressa dalla “parola magica” placebo, uno deitermini fra i più abusati dall’opinione pubblica e, inparticolare, dal mondo accademico.

L’effetto placebo è uno dei fenomeni più fa-cilmente riscontrabili nella pratica medica e nellaricerca clinica, ma al tempo stesso uno tra i più mi-steriosi e controversi. Qualsiasi effetto terapeuticoindotto da un trattamento trova immediatamenteuna spiegazione attraverso l’effetto placebo. Così ilplacebo può assumere le connotazioni più diverse:dispregiative quando si riferisce a farmaci vendutisenza basi scientifiche, positive quando si vuol direche in ogni caso un trattamento fa qualcosa di utile,neutre quando viene impiegato come elemento diconfronto negli studi clinici controllati1.

A questo proposito, l’opera di Escher, in cui iconcetti di positivo e negativo, di corretto e scorrettofiniscono per essere intercambiabili, presenta una si-militudine anche con una seconda questione con cuici si deve confrontare quando si dibatte sull’uso delplacebo nella ricerca clinica: il difficile compromessotra interessi di salute pubblica e interessi economici.

Placebo o controllo attivo?Non è l’interesse del paziente ad orientarela scelta del controllo negli studi clinici

Il gioco degli spazi opposti, simili e contrari, sipresta ad approfondire il dibattito attorno all’appro-priatezza dell’uso del placebo. Questo articolo lo faesprimendo alcune convinzioni che possono ap-

parire preconcette, ma sono argomentate nel testo.La prima di tali convinzioni è che ciò che dovrebbegiustificare l’autorizzazione al commercio di unnuovo farmaco è la sua provata superiorità rispettoal migliore trattamento disponibile; la seconda è chela superiorità rispetto al placebo ha valore clinicosolo in pazienti che non possono beneficiare del trat-tamento standard di riferimento; la terza è che lanon-inferiorità di nuovi farmaci rispetto a trattamentidisponibili è un obiettivo legittimo solo quando siprevedano altri vantaggi per i pazienti (maggiore tol-lerabilità, maggiore comodità d’uso, minor costo,ecc.) e solo se tali vantaggi siano adeguatamente va-lutati. L’ultima convinzione argomentata nel testo èche ciò che realmente conta non è tanto la meto-dologia quanto l’obiettivo e la conduzione indi-pendente di un trial. Una volta identificate, un’i-potesi clinica rilevante per i pazienti e la sua verificadavvero liberamente perseguita implicheranno lametodologia più appropriata per dare risposta al-l’incertezza. Ma quando l’ipotesi che genera laricerca riveste un’importanza relativa per il paziente,allora qualsiasi discussione su quale sia il modo piùappropriato per rispondere alla domanda assumevalore limitato.

Non sono ancora sopite le eco della vivace di-scussione2-4 attorno all’ultima versione della Dichia-razione di Helsinki5 con l’inclusione di un emen-damento (box). Il dibattito di qualche anno fa suquando sia opportuno l’uso del placebo era centratoattorno al benessere del paziente come se questofosse l’unico obiettivo della ricerca clinica. Ma le cosepurtroppo non stanno così: il dilemma attorno all’usodel placebo o del controllo attivo è difficilmente risol-vibile in un ambito fortemente condizionato dagli in-teressi economici che relegano gli interessi dei pazientiin un ruolo quantomeno comprimario.

Il placebo viene usato quando non dovrebbe

Allo scopo di mantenere un adeguato livello diprofitto, l’industria farmaceutica deve contenererischi e costi oltre che aumentare guadagni emercato. Una via per limitare rischi e costi è uti-lizzare, ogni qualvolta sia possibile, trial controllaticon placebo. Ciò consente di ottenere una fetta dimercato già esistente piuttosto che rischiare ilcostoso fallimento del tentativo di dimostrare unvantaggio rispetto a controlli attivi. La maggiorparte dei trial controllati da placebo è fatta nonperché non ci siano alternative con cui confrontareil farmaco sperimentale, ma perché nel confronto

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con placebo è più facile mostrare un effetto delnuovo farmaco ed esibirne la presunta efficacia. Lastrategia è quella di garantire a un nuovo prodottoinnanzi tutto una posizione nel mercato e affidarepoi alla propaganda presso medici e farmacisti ilcompito di suggerirne la superiorità senza doverneprovare la fondatezza scientifica. Un farmaco che èprovatamene superiore al suo controllo attivo è im-probabile che abbia bisogno di tanti sforzi per so-stenere le vendite e convincere i medici a pre-scriverlo. Ma gli sforzi sono certamente necessariper numerose copie che sono uguali fra loro: perdiversi ACE-inibitori, sartani, antidepressivi o antin-fiammatori non steroidei è molto difficile operareuna scelta sulla base dei bisogni dei pazienti6:questi prodotti non sono stati sviluppati con loscopo prioritario di offrire un migliore trattamentoed è questo il motivo per cui non è stato fatto unconfronto fra i vari attori della stessa classe. Farmaci“me-too” come questi hanno ottenuto ciò che de-sideravano le aziende farmaceutiche: una collo-cazione nel mercato, indipendentemente dalla lorocollocazione in terapia.

Il placebo non usato quando dovrebbe

Ci sono in realtà situazioni in cui l’uso del placebosarebbe, oltre che ammissibile, doveroso. Sarebbegiusto condurre più studi controllati medianteplacebo nei pazienti resistenti o intolleranti alle

terapie disponibili perché tali studi risponderebberoa un bisogno reale. I pazienti resistenti alle terapiecorrenti ne trarrebbero grande vantaggio.

Purtroppo, spesso, agli occhi dell’industria questoapproccio significherebbe ottenere l’approvazioneper un’indicazione ristretta a quel sottogruppo di pa-zienti e quindi a un mercato limitato. Questo è ilmotivo per cui di solito questi studi non si fanno.Che l’uso del placebo in queste circostanze non siauna soluzione soddisfacente per l’industria farma-ceutica è dimostrato dal fatto che in questi casi sipreferisce non evitare il confronto con controlli attivi,anche se rispetto a questi si verifica solo l’equivalenzao, più spesso al giorno d’oggi, la non-inferiorità dinuovi farmaci rispetto ai controlli disponibili. Glistudi di non-inferiorità sollevano due ordini diproblemi: uno metodologico e uno sostanziale.

Il placebo nulla aggiunge alla non-inferiorità

Gli studi di non-inferiorità sono stati oggetto dicritica per le deficienze metodologiche e i loro con-traddittori messaggi3-5,7-10. Il placebo è statochiamato in causa come strumento in grado di su-perare alcuni limiti dei trial di non-inferiorità: l’in-clusione di un braccio placebo supererebbe la po-tenziale scarsa sensibilità di questo tipo di studi3,5,incapaci di definire se l’equivalenza di due trat-tamenti a confronto non sia in realtà il risultatodella loro pari inefficacia. Come è il caso dei trial

LA GALLERIA86


PARAGRAPH 29 OF THE WMADECLARATION OF HELSINKI

The benefits, risks, burdens and effecti-veness of a new method should be te-sted against those of the best currentprophylactic, diagnostic, and thera-peutic methods. This does not excludethe use of placebo, or no treatment, instudies where no proven prophylactic,diagnostic or therapeutic method exists.

NOTE OF CLARIFICATION ON PARA-GRAPH 29 OF THE WMA DECLARA-TION OF HELSINKI

The WMA hereby reaffirms its positionthat extreme care must be taken inmaking use of a placebo-controlled trialand that in general this methodologyshould only be used in the absence of exi-sting proven therapy. However, a pla-cebo-controlled trial may be ethically ac-ceptable, even if proven therapy is avai-lable, under the following circumstances:

• where for compelling and scientifi-cally sound methodological rea-

sons its use is necessary to deter-mine the efficacy or safety of aprophylactic, diagnostic or thera-peutic method; or

• where a prophylactic, diagnostic ortherapeutic method is being inve-stigated for a minor condition andthe patients who receive placebowill not be subject to any additionalrisk of serious or irreversible harm.

All other provisions of the Declaration ofHelsinki must be adhered to, especiallythe need for appropriate ethical andscientific review.

Box L’ARTICOLO 29 DELLA DICHIARAZIONE DI HELSINKI E LA NOTADI CHIARIMENTO CHE NE HA EMENDATO IL SENSO

per la depressione11, l’inclusione di placebo può ineffetti mostrare se il trattamento sperimentale equello di controllo gli sono superiori, e quindi sonodavvero efficaci. Tuttavia, anche così la presunta si-milarità tra il farmaco sperimentale e il controlloattivo resta un artefatto: a causa della scarsapotenza dello studio, dovuta al piccolo campionedi pazienti esaminato, tale similarità può di fattonascondere importanti differenze cliniche8-12.Stando alle definizioni preliminarmente fissate, ilimiti di non-inferiorità includono un considerevoleeccesso di eventi di esito associati al trattamentosperimentale: due, cinque, o dieci morti (o ictus ofratture o interventi) in più per ogni cento pazientitrattati possono essere arbitrariamente consideratinon sufficienti a marcare una differenza tra il nuovofarmaco e il controllo, consentendo in tal modo diconcludere per la non-inferiorità del primo. Un ri-sultato inferiore con il nuovo farmaco rispetto aquello ottenuto con il trattamento attualmente di-sponibile non è accettabile, anche se migliore diquello rilevato in un braccio placebo parallelo. Ilplacebo insomma non può risolvere il problemadella scarsa sensibilità degli studi di non-inferiorità.Questa infatti è peculiarità intrinseca a tali studi,che cercano di non rilevare le differenze piuttostoche di metterle in luce.

Come la superiorità rispetto al placebo, la non-inferiorità rispetto a un controllo attivo potrebbeconsentire l’accesso al mercato a farmaci che di fattosono meno efficaci (o sicuri, tollerabili, comodi, ecc.)di quelli già disponibili, i quali peraltro hanno, disolito, caratteristiche ormai consolidate e un costopiù basso. Come la superiorità rispetto al placebo,anche la non-inferiorità rispetto a un controllo attivonon risponde al bisogno dei pazienti e dei medici didefinire il “place in therapy” dei nuovi farmaci, il lororuolo rispetto ai vecchi trattamenti.

Il cattivo uso dei controlli attivi

In ogni caso la soluzione di un problema meto-dologico (la sensibilità dei trial di non-inferiorità) nonriabiliterebbe un’ipotesi (la non-inferiorità delfarmaco sperimentale) che ha poca o nessuna im-portanza per i pazienti. Oltre alla scarsa sensibilità, ilproblema principale di questi studi è che essi di-fettano di senso etico9,13. Il problema qui non èneppure relativo al placebo o al controllo attivo:questi studi volutamente trascurano l’interesse deipazienti per favorire interessi commerciali. Gli studidi non-inferiorità non garantiscono alcun possibile

vantaggio per i pazienti. Come gli studi controllati daplacebo questi mirano a evocare un’efficacia e magarivantaggi accessori senza fornirne alcuna prova. Trialcome questi hanno solo un interesse economico epochi pazienti accetterebbero di parteciparvi se ilmessaggio dello sponsor aziendale fosse chiaramenteproposto nel consenso informato: “questo studiovuole reclutare un certo numero di pazienti e lasciareche il caso decida se essi debbano continuare il trat-tamento efficace che stanno attualmente assumendoo passare al nuovo farmaco che non ci si aspetta sianiente di meglio. Al committente industriale dellostudio basta stabilire che il suo farmaco è equivalenteo non-inferiore rispetto a quello tradizionalmente inuso, che è provatamente efficace”. È sorprendenteche sperimentazioni di questo tipo siano approvatedai Comitati Etici in assenza di altri vantaggi ipotizzatie soggetti a verifica sperimentale.

Il pretesto per condurre studi come questi di solitoè che i medici hanno bisogno di molte alternativepoiché non tutti i pazienti rispondono allo stessomodo. Ma di nuovo, se le cose stanno così, perché nonusare i trial controllati con placebo in pazienti che nonrispondono adeguatamente ai trattamenti disponibili?Ma come non risolve questioni metodologiche, l’in-clusione di un braccio placebo nei trial di non-infe-riorità ancor meno risolve questi problemi etici.

Il placebo non aiuta a distinguere vera e falsa innovazione

Ci può essere ancora un ruolo per gli studi dinon-inferiorità ed è quando si intravedono po-tenziali vantaggi per i pazienti o per la comunità inpresenza di una efficacia simile. Uno studio di non-inferiorità può essere considerato etico quando unfarmaco simile al suo controllo in termini di ef-ficacia può essere più sicuro, più comodo o piùcost-effective: per esempio un COX-2 inibitore conminori effetti collaterali di tipo gastroenterico, unsartano che fa tossire di meno rispetto ad un ACE-inibitore, un chelante del ferro disponibile in for-mulazione orale per i bambini talassemici, uncerotto agli estrogeni in grado di sostituire la pillolaquotidiana, una combinazione di vaccini, ecc.

Ciò che è importante è che i vantaggi vantati ela loro ricaduta sui singoli pazienti e/o sulla comunitàsiano appropriatamente verificati e documentati,come normalmente si richiede per l’efficacia. Maquesto approccio richiede una documentazione disuperiorità, e anche in questo caso è difficile imma-ginare qualsiasi ruolo per il placebo5: potenziali

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vantaggi dovrebbero infatti essere stabiliti rispettoad un controllo attivo. I vantaggi dovrebbero essereprecisati preliminarmente nel protocollo dello studioe servire come guida per stabilire un ragionevolelimite di non-inferiorità, ovvero l’eccesso di eventiclinici considerato tollerabile perché i due prodottipossano essere ritenuti sufficientemente simili, inconsiderazione degli altri potenziali vantaggi ri-cercati: quante morti in eccesso, o infarti o interventi,ecc., considereremmo accettabili mentre verifi-chiamo se il nuovo farmaco sia davvero più sicuro omeglio tollerato, o più facile da usare, o più eco-nomico rispetto al suo controllo?

Una possibile soluzione

Molte divergenze sull’uso del placebo o del con-trollo attivo potrebbero essere ridotte se l’interessedella salute pubblica fosse costantemente man-tenuto quale obiettivo primario. Se la pianificazionee la conduzione degli studi riflettessero questoscopo prioritario, anche l’indipendenza intellettualedei ricercatori clinici rispetto all’ipotesi da verificaresarebbe assicurata. Gli interessi economici possonoessere comunque soddisfatti purché vantaggi sianoassicurati a singoli pazienti o alla comunità. Aquesto proposito i farmaci non possono essere con-siderati alla stregua di qualsiasi altro prodotto ma-gnificato al di là dei propri meriti dalla pubblicità.Il valore dei farmaci dovrebbe consistere solo nelvantaggio che offrono alla salute pubblica, un van-taggio che dovrebbe richiedere documentazioneoggettiva. I Comitati Etici dovrebbero considerareattentamente i protocolli degli studi clinici per ve-rificare non solo che nessun danno venga recato aipazienti coinvolti nello studio, ma anche che i trialsiano disegnati appropriatamente per dimostrarequalsiasi prevedibile vantaggio per i pazienti aiquali il farmaco è destinato dopo l’approvazione.

I fondi pubblici a supporto della ricerca clinica in-dipendente hanno un ruolo fondamentale nell’aiutarela comunità scientifica a mantenere la propria indi-pendenza intellettuale rispetto agli obiettivi prioritari,che sono l’identificazione dell’ipotesi clinica e l’appro-priato disegno dello studio che verifica l’ipotesi. Talifondi rendono anche le istituzioni deputate alla salutepubblica capaci di affrontare temi che non hanno undiretto interesse commerciale14. Non ci si puòaspettare che l’industria persegua e finanzi obiettiviscientifici e di salute pubblica che non sono in sintonia,e anzi possono essere in contrasto, con i suoi interessicommerciali. È importante sottolineare che la ricerca

indipendente indicherebbe anche all’industria di chetipo di prodotti la salute pubblica ha bisogno, e l’indi-cazione di quali criteri candidano certi medicinali allarimborsabilità da parte del SSN potrebbe essere unpotente stimolo a riorientare la ricerca clinica condottadalle aziende.

Conclusioni

In “Cielo e acqua I” di Escher tutto è in divenire…Così è anche nel mondo della ricerca in cui tutto èin trasformazione. Ma mentre l’ambiguità delleopere di Escher può essere spiegata da ciascuno dinoi attraverso la personale interpretazione, quella del“caso” placebo può essere sciolta solo orientando laricerca verso l’indipendenza.

Vittorio Bertele’, Silvio GarattiniIstituto Mario Negri, Milano

Bibliografia

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2. Temple R, Ellenberg SS. Placebo-controlled trials and acti-ve-control trials in the evaluation of new treatments. Part1: ethical and scientific issues. Ann Intern Med 2000; 133:455–63.

3. Emanuel EJ, Miller FG. The ethics of placebocontrolledtrials. A middle ground. N Engl J Med 2001; 345: 915–9.

4. Lewis JA, Jonsson B, Kreutz G, et al. Placebo controlledtrials and the Declaration of Helsinki. Lancet 2002; 359:1337–40.

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11. Kupfer DJ, Franck E. Placebo in clinical trials for depres-sion. Complexity and necessity. JAMA 2002; 287: 1853–4.

12. Greene PJ, La Vaque TJ. Postmarketing surveillance andblack box warnings. JAMA 2002; 288: 957-8.

13. Garattini S, Bertele’ V, Li Bassi L. How can research ethicscommittees protect patients better? BMJ 2003; 326:1199–201.

14. Writing group for the women’s health initiative investiga-tors. Risks and benefits of estrogen plus progestin inhealthy postmenopausal women. JAMA 2002; 288:321–33.

LA GALLERIA88


Il volume “Emergenzein medicina generale”,edito per la seconda voltain Italia a cura del Prof.Gianfranco Mazzuoli (Uni-versità degli Studi di Roma“La Sapienza”) e basatosulla pubblicazione inglesedi Lawrence della OxfordMedical Publication, sicolloca a pieno titolo fra leiniziative editoriali che l’A-genzia Italiana del Farmaco- Ministero della Salute in-traprendono ai fini di “unamigliore preparazione e uncontinuo aggiornamentodel medico”.

Rivolto, in partico-lare, agli operatori sanitari che esercitano la loroattività nell’ambito della continuità assisten-ziale, questo manuale tascabile rappresenta unavera guida per le emergenze mediche, da quelleminori e che occorrono nella pratica clinica, aquelle che comportano pericoli di vita e richie-dono un pronto intervento e una immediata de-cisione terapeutica.

Il volume, stampato in 15.000 copie dalla so-cietà Edizioni Mediche Scientifiche Internazionali– EMSI, si articola in 24 capitoli, revisionati e ag-giornati in considerazione dei protocolli più re-centi redatti in materia.

Gli argomenti trattati nei singoli capitoli costi-tuiscono una panoramica variegata di situazioni,in cui l’operatore sanitario si può trovare a prestareun pronto soccorso: resuscitazione, avvelena-menti, infezioni, itteri, disordini della tempera-tura corporea, dolori articolari, traumi, fino all’as-sistenza terminale.

Per ciascun tipo di evento patologico sono ri-portati, sia in termini clinici sia in termini farma-cologici, le cause, i sintomi, i segni, le diagnosi.

Molto pratiche risultano le istruzioni per i tratta-menti immediati, da adottare in caso di emergenzedi qualsiasi tipo: cardiovascolare, respiratorio, dia-betico, gastrointestinale, neurologico, urogenitale,ostetrico e ginecologico, oculistico, otorinolarin-goiatrico, odontoiatrico, psichiatrico, pediatrico.

Il volume “Emergenze in medicina generale”costituisce, dunque, uno stimolo per esaminarepiù a fondo i problemi di emergenza medica cherappresentano il banco di prova per l’esperienzadegli operatori sanitari che operano nella conti-nuità assistenziale.

“Emergenze in medicina generale”, una guida sui casi che richiedono un pronto intervento

ATTIVITÀ EDITORIALI DELL’AIFA




Questionario per i lettori

bifGentile Lettore,a tre anni dalla “ristrutturazione” del BIF, la Redazione desidera conoscere il livello di gradimento della rivista. La preghiamo cortesemente di compilare il seguente questionario anonimo e di inviarlo per fax al n. 06 59784657o per posta al seguente indirizzo: Redazione BIF, Ufficio XIV, AIFA, via Sierra Nevada 60, 00144 Roma.

1. Riceve tutti i numeri del BIF?o Sì oNo

2. Legge il BIF? o Si, tutte le rubriche o Sì, solo alcuni articolio Raramente oMai

3. Se non legge il BIF, perché?oNon interessante oNon chiarooNon utile per la pratica oMancanza di tempo

professionale

4. Quali rubriche ritiene di maggiore interesse?o Editoriale o ABC degli studi clinicio Aggiornamenti o Attività editorialioDalla letteratura o FarmacoutilizzazioneoDalla Ricerca alla pratica clinica o Farsi un’ideao Panorami e percorsi o La galleriao Farmacovigilanza oNessuna

5. Ritiene interessante la pubblicazione di numeri mono-grafici (es. Farmaci generici; Note CUF; ecc.)?

oMolto o Abbastanza o Poco

6. Come giudica la veste grafica?oMolto chiara o Abbastanza chiarao Poco leggibile

7. Come giudica i contenuti del BIF?oMolto chiari o Troppo tecnici o Poco chiario Poco tecnici o Approssimativi

8. Quali argomenti desidererebbe fossero trattati nel BIF?

………………………………………………………………

………………………………………………………………

9. La lettura del BIF ha dei riflessi pratici sulla Sua professione?o Sì o Raramente oNo

10. Quali sono le sue usuali fonti di informazione sui far-maci?

o Riviste/Monografie o Interneto Informatori scientifici oDatabase bibliograficio Altro

11. Quali altre riviste di informazione sui farmaci consultaregolarmente?

………………………………………………………………

………………………………………………………………

12. Consulta le riviste internazionali? o Regolarmente o Abbastanza spessoo Talvolta o Raramente

13. Ritiene di essere aggiornato in merito all’evoluzionedelle conoscenze scientifiche sui farmaci (efficacia,eventi avversi, nuove terapie) ?

oMolto o Sufficientemente o Poco

14. Ritiene di essere aggiornato sugli aspetti normativi/re-golatori in materia di farmaci (prescrizione, dispensa-zione, rimborsabilità)

oMolto o Sufficientemente o Poco

15. Ha mai consultato il sito internet dell’AIFA?o Sì, spesso o Raramente oNo

Se sì, ha trovato la consultazioneoMolto o Abbastanza o Complicatasemplice semplice

16. Di quali iniziative editoriali tra le seguenti è a cono-scenza?

oGuida all’uso dei farmaci oGuida all’uso dei farmaci per i bambinio Farmaci e gravidanzao Clinical Evidenceo FarmacovigilanzaNewso Prontuario Farmaceutico NazionaleoNessuna

17. Quali suggerimenti può fornirci per migliorare il BIF siadal punto di vista grafico sia dei contenuti?

………………………………………………………………

………………………………………………………………

QUESTIONARIO90

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ifANNO XII N. 2 2005



91"

AL MINISTERO DELLA SALUTEFAX N. 06 85084185

Scheda variazione dati anagrafici

NUM. ISCRIZIONE ALL’ALBO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

COGNOME / NOME/ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

RAGIONE SOCIALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

VIA/PIAZZA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

CAP.......................... LOCALITÀ..........................................PROV. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

TEL......................................FAX .........................................COD. FISCALE/P.IVA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

E-MAIL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Dati relativi alla Specializzazione:

¨ Farmacista

¨ Infermiere

¨ Medico

Specializzato in:

¨ Allergologia ¨ Fisioterapia e Riabilitazione ¨ Neurologia ¨ Pneumologia

¨ Anestesiologia ¨ Gastroenterologia ¨ Oculistica ¨ Primo Soccorso

¨ Cardiologia ¨ Geriatria ¨ Odontoiatria ¨ Psichiatria

¨ Chirurgia ¨ Medicina del Lavoro ¨ Oncologia ¨ Radiologia

¨ Dermatologia ¨ Medicina Legale ¨ Ortopedia e Traumatologia ¨ Reumatologia

¨ Ematologia ¨ Medicina Sportiva ¨ Ostetricia e Ginecologia ¨ Altro

¨ Endocrinologia ¨ Nefrologia ¨ Pediatria

Luogo e data ............................ Firma .......................................................................................

Scheda unica di segnalazione di sospetta reazione avversa

1 2 3 4INIZIALI DEL PAZIENTE CODICE SEGNALAZIONEDATA DI NASCITA SESSO DATA D’INSORGENZA DELLA REA ZIONE

6

8

11

7

9

DESCRIZIONE DELLA REAZIONE ED EVENTUALE DIAGNOSI*

* se il segnalatore è un medico

* Nel caso di vaccini specificare anche il numero di dosi e/o di richiamo e l’ora della somministrazione

AZIONI INTRAPRESE (specificare):

FARMACO (I) SOSPETTO (I) nome della specialità medicinale*

A) ____________________________________________________ 12. LOTTO_________________________________ 13. DOSAGGIO/DIE ________________________

14. VIA DI SOMMINISTRAZIONE _________________________ 15. DURATA DELL'USO: DAL ________________________ AL______________________________ B) ____________________________________________________ 12. LOTTO_________________________________ 13. DOSAGGIO/DIE ________________________

14. VIA DI SOMMINISTRAZIONE _________________________ 15. DURATA DELL'USO: DAL ________________________ AL______________________________ C) ____________________________________________________ 12. LOTTO_________________________________ 13. DOSAGGIO/DIE ________________________

14. VIA DI SOMMINISTRAZIONE _________________________ 15. DURATA DELL'USO: DAL ________________________ AL______________________________

16. IL FARMACO È STATO SOSPESO? A: u sì u no B: u sì u no C: u sì u no 17. LA REAZIONE È MIGLIORATA DOPO LA SOSPENSIONE? A: u sì u no B: u sì u no C: u sì u no 18. IL FARMACO È STATO RIPRESO? A: u sì u no B: u sì u no C: u sì u no 19. SONO RICOMPARSI I SINTOMI DOPO LA RISOMMINISTRAZIONE? A: u sì u no B: u sì u no C: u sì u no

GRAVITÀ DELLA REAZIONE:

ESITO:

20 INDICAZIONI O ALTRO MOTIVO PER CUI IL FARMACO È STATO USATO:A:B:C:

5 ORIGINE ETNICA

EVENTUALI ESAMI DI LABORATORIO RILEVANTI PER ADR: riportare risultati e date in cui gli accertamenti sono stati eseguiti

In caso di sospensione compilare i campi da 16 a 19

21FARMACO(I) CONCOMITANTE(I), DOSAGGIO, VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DURATA DEL TRATTAMENTO

22 USO CONCOMITANTE DI ALTRI PRODOTTI A BASE DI PIANTE OFFICINALI, OMEOPATICI, INTEGRATORI ALIMENTARI, ECC. (specificare):

23 CONDIZIONI CONCOMITANTI PREDISPONENTI (se il farmaco sospetto è un vaccino riportare l'anamnesi ed eventuali vaccini somministrati nelle 4 settimane precedenti alla somministrazione)

26 DATA DI COMPILAZIONE

28 CODICE ASL

27 FIRMA DEL SEGNALATORE

29 FIRMA DEL RESPONSABILE DI FARMACOVIGILANZA

10

24 25QUALIFICA DEL SEGNALATORE

u MEDICO DI MEDICINA GENERALE u PEDIATRA DI LIBERA SCELTA u MEDICO OSPEDALIERO u FARMACISTAu SPECIALISTA u ALTRO

DATI DEL SEGNALATORE

u NOME E COGNOMEu INDIRIZZOu TEL E FAX u E-MAIL

INFORMAZIONI SUL FARMACO

INFORMAZIONI SULLA SEGNALAZIONE

GRAVE

u DECESSO

u OSPEDALIZZAZIONE O PROLUNGAMENTO OSPED.

u INVALIDITÀ GRAVE O PERMANENTE

u HA MESSO IN PERICOLO DI VITA

u ANOMALIE CONGENITE/ DEFICIT NEL NEONATO

NON GRAVE

RISOLUZIONE COMPLETA ADR IL __/__/__

RISOLUZIONE CON POSTUMI

MIGLIORAMENTO

REAZIONE INVARIATA O PEGGIORATA

DECESSO IL __/__/__

u dovuto alla reazione avversa

u il farmaco può avere contribuito

u non dovuto al farmaco

u causa sconosciuta

NON DISPONIBILE

(da compilarsi a cura dei medici o degli altri operatori sanitari e da inviare al Responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza)

SCHEDA92


"

ANNO XII N. 2 2005



93

Guida alla compilazione dellascheda di segnalazione

Premessa

La segnalazione spontanea è una comunicazionerelativa all’insorgenza di una reazione avversa che sisospetta si sia verificata dopo l’assunzione di un far-maco. È uno strumento semplice, pratico ed econo-mico applicabile a tutte le tipologie di pazienti e atutti i farmaci, che consente di rilevare potenziali se-gnali di allarme. A tal fine la qualità e la completezzadelle informazioni riportate sono fondamentali. Laqualità dell’informazione è determinata dalla con-gruità dei dati, dalla loro completezza e dalla preci-sione con cui sono riportati. Ogni sezione dellascheda ha una ragione di esistere e dovrebbe essereadeguatamente compilata.

Una scheda incompleta non consente di va-lutare il nesso di causalità tra farmaco e reazione.Indipendentemente dall’algoritmo che verràusato non si può fare a meno di conoscere la re-lazione temporale, se esistono o meno spiegazionialternative sia per quanto riguarda le condizionicliniche che per quanto riguarda l’utilizzo di altriprodotti, e cosa ha determinato la sospensione delfarmaco ritenuto sospetto.

È stata quindi eliminata la differenziazione incampi obbligatori e facoltativi, prevista nel pre-cedente modello, in quanto essa poteva portaread una compilazione parziale che non consentivadi fatto la valutazione del nesso di causalità trafarmaco e reazione.

Infine è predisposto un unico modello discheda per segnalare le sospette reazioni avverse atutti i farmaci inclusi i vaccini. I vaccini sonoinfatti soggetti al doppio monitoraggio della far-macovigilanza (come per tutti i farmaci) e dellaprevenzione, con il principale obiettivo di identi-ficare e correggere rapidamente eventuali errorinel programma di immunizzazione al fine di ga-rantire, in modo più efficiente e più sicuro, queldiritto alla salute rappresentato dalle vaccinazioni.

L’adozione di un modello unico di scheda, chetiene conto degli standard internazionali, sem-plifica la segnalazione di reazione avversa avaccino, limita i possibili duplicati e velocizza leoperazioni di inserimento in banca dati essendoprevisto il suo invio al responsabile di farmacovi-gilanza della struttura sanitaria.

Compilazione

Vengono di seguito riportate alcune moti-vazioni relative all’esistenza dei diversi campi chedovrebbero essere tenute in considerazionedurante la compilazione.

Paziente e data di insorgenza: i dati diquesta sezione sono importanti per l’identificazionedel caso ed il riconoscimento di duplicati (insieme alleinformazioni su farmaco e reazione).

Per motivi di privacy non è possibile scrivere peresteso il nome e cognome del paziente; sarà comunquesufficiente riportare prima la lettera iniziale del nomeseguita dalla lettera iniziale del cognome. L’indi-cazione della data di nascita, invece che dell’età,risulta essere particolarmente importante in caso di se-gnalazioni di reazioni avverse a vaccino: infatti, levaccinazioni dell’età evolutiva vengono sommini-strate, di norma, ad età prestabilite. Le iniziali,insieme alla data di nascita, consentono di di-stinguere i casi, operazione necessaria soprattutto inoccasione di segnalazioni di cluster di reazioni avverseda vaccini derivanti da una stessa struttura.

Inoltre la data di insorgenza della reazione insiemealle date di inizio e fine terapia sono indispensabiliperché consentono di stabilire la correlazione tem-porale tra assunzione del farmaco e reazione avversa.

Il campo codice della reazione va compilato dal re-sponsabile di farmacovigilanza dopo l’avvenuto inse-rimento della scheda in banca dati.

Reazione: la compilazione di questo campo è ov-viamente fondamentale, oltre alla descrizione dellareazione è prevista anche la sua diagnosi ed i risultatidi eventuali accertamenti diagnostici. È opportuno chetale descrizione avvenga nel modo più chiaro e menofantasioso possibile considerato che la descrizionedovrà poi essere interpretata e codificata da un altrooperatore all’atto dell’inserimento della scheda inbanca dati. Nel caso di segnalazione di reazioniavverse a vaccini è necessario riportare anche l’orariodi insorgenza della reazione. Di seguito sono riportatialcuni suggerimenti relativi alla descrizione dellereazioni da vaccino e alla definizione di caso.

Nella sezione “esami di laboratorio e strumentali”vanno riportati i risultati, rilevanti ai fini dellareazione avversa, degli esami effettuati e possibilmente

le date a cui si riferiscono. La sola citazione dell’esamesenza conoscere il risultato non è dirimente.

È importante anche precisare se la reazione è statatrattata e come. Il segnalatore può allegare alla schedaeventuali referti, lettere di dimissioni ospedaliera, re-lazioni cliniche rispettando comunque la tutela dellaprivacy del paziente.

Gravità: l’importanza di una reazione avversavaria anche in relazione alla sua gravità; va ricordatoche la gravità non deve essere stabilita su base sog-gettiva per cui non hanno senso le affermazioni:media gravità o gravità moderata, ecc.

Una reazione è grave solo se:• è fatale• ha provocato o prolungato l’ospedalizzazione• ha provocato invalidità grave o permanente• ha messo in pericolo la vita del paziente.Sono da considerare gravi anche le anomalie con-

genite e i difetti alla nascita in neonati le cui madriavevano assunto i farmaci sospetti in gravidanza.

In questo ultimo caso la scheda sarà compilata coni dati della madre, ma alla scheda stessa dovrà essereallegata un’accurata relazione clinica che oltre ai datianamnestici dettagli la reazione a carico del feto o delneonato e l’esito della stessa.

Esito: analogamente alla gravità è importante ri-portare l’esito della reazione facendo attenzione allevoci poste al di sotto dell’esito “decesso”: infatti adesempio le frasi “il farmaco può aver contribuito” op-pure “ non dovuto al farmaco” sono relativi ai casi fa-tali. Nel campo “esito” andranno riportate anche ledate di guarigione o di decesso.

Farmaco sospetto: è importante riportare ilnome commerciale del farmaco e non solo il principioattivo, sia per consentire eventuali accertamenti legatialla produzione dello stesso sia per consentire alleaziende farmaceutiche titolari del farmaco sospetto diassolvere ai numerosi obblighi di farmacovigilanzanazionale ed internazionale previsti dalla legge.Inoltre nel caso dei farmaci generici, al nome delprincipio attivo deve essere aggiunto il nome dell’a-zienda. Senza questa informazione non sarà possibileprocedere all’identificazione del medicinale coinvolto.

Deve essere indicato il dosaggio e non solo l’unitàposologica (infatti per un dato farmaco potrebbero adesempio esserci compresse da 250, 500 o 1000 mg).

In questa sezione è importante fornire anche leinformazioni relative all’eventuale miglioramentodella reazione avversa dopo la sospensione delfarmaco e quando disponibile anche il dato sulla ri-somministrazione del farmaco (rechallenge).

Nel caso di segnalazione di reazioni avverse avaccini è necessario riportare anche l’ora della som-

ministrazione ed il numero di dose (I, II III o di ri-chiamo). Inoltre vanno specificati il lotto e la data discadenza.

Non va tralasciata l’indicazione terapeutica per laquale il farmaco è stato assunto: da tale indicazione po-trebbero emergere spiegazioni alternative all’insor-genza della reazione osservata che potrebbe essere inrealtà un aspetto della patologia trattata. Anche le in-dicazioni vanno riportate nel modo più preciso possibiletenendo presente la classificazione internazionale dellemalattie (ICD IX: international classification disease).

Condizioni predisponenti: la disponibilità diqueste informazioni consente di accertare la presenza omeno di cause alternative al farmaco nel determinarela reazione avversa. In particolare nel caso di segnala-zione di reazioni avverse a vaccini è necessario ripor-tare i dati anamnestici, la storia clinica e farmacologicarilevante. È opportuno anche specificare la sede dove èavvenuta la vaccinazione: ASL, studio privato, scuola,altro (specificare) ed il sito di inoculo del vaccino.

Farmaci concomitanti: l’informazione dieventuali farmaci concomitanti va acquisita soprat-tutto in relazione alle possibili interazioni. Nell’appo-sita sezione andrebbero riportate anche le altre possi-bili interazioni con integratori alimentari, prodotti er-boristici, ecc. Nel caso di segnalazione di reazioni av-verse a vaccini è necessario riportare anche i vaccinisomministrati nelle 4 settimane precedenti alla som-ministrazione.

Fonte e segnalatore: il segnalatore deve esserechiaramente identificabile, anche se i suoi dati sono tu-telati, in primo luogo perché spesso c’è la necessità dicontattare il segnalatore per chiarimenti o follow-up edinoltre perché non sono accettabili schede anonime.Qualora la fonte venga riportata come “Altro” deveessere specificata chiaramente la tipologia di segna-latore.

Per le reazioni gravi, tanto più se non previstenel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto(RCP) o per le quali l’esito non è conosciuto almomento della segnalazione stessa, è opportunofar seguire la segnalazione iniziale da un aggior-namento sul caso.

La scheda compilata va inviata al responsabiledi farmacovigilanza della struttura sanitaria di ap-partenenza per i successivi adempimenti ai sensidel D.lgs. 95/2003.

Per approfondimenti sulla Farmacovigilanza sirimanda alla lettura del volume IX di EudraLex di-sponibile all’indirizzo:

http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/index.htm

GUIDA94


Locale, nel punto di inoculo Generale

¨ reazione locale estesa ¨ adenopatia ¨ ipotonia - iporesponsività¨ ascesso sterile ¨ artralgia ¨meningite/encefalite¨ ascesso settico ¨ artrite cronica ¨ neurite brachiale¨ necrosi/ulcerazione ¨ anestesia/parestesia ¨ pianto persistente¨ anestesia/parestesia ¨ convulsioni afebbrili ¨ paralisi flaccida acuta¨ altro_______________________ ¨ convulsioni febbrili ¨ porpora trombocitopenica

¨ encefalopatia ¨ shock anafilattico¨ iperpiressia ≥ 39,5° C ¨ S. di Guillan Barrè/¨ ipersensibilità immediata: poliradicoloneurite

specificare___________________ ¨ vomito e/o diarrea gravi¨ altre manifestazioni ipersensibilità ¨ altro_______________________

specificare___________________

DEFINIZIONI DI CASO

Anestesia/parestesia: vanno segnalate le condizioni che perdurino per più di 24 ore.

Artrite cronica: può essere presa in considerazione in un soggetto senza storia di artropatia nei 3 anni precedenti la vaccinazione sulla base di: comparsa di segni diartrite acuta (gonfiore articolare) che sia insorta tra i 7 e i 42 giorni seguenti la vaccinazione antirosolia; persistenza di segni obiettivi di artrite intermittente o continuaper più di 6 mesi dopo la vaccinazione; risposta anticorpale al virus della rosolia. L’artralgia o rigidità articolare senza gonfiore non è considerata artrite cronica.

Convulsioni: attacchi di spasmi tonico-clonici, o di altri attacchi epilettici dell’infanzia (es: spasmi infantili, tic di saalam) con durata variabile da alcuni minuti a più di15 minuti, in assenza di lesioni neurologiche preesistenti. A seconda della temperatura corporea, le convulsioni vanno distinte in: febbrili (temperatura ≥ 38° C) o afebbrili.

Encefalite: quadro clinico ad inizio acuto, con insorgenza entro 1-4 settimane dalla somministrazione del vaccino, caratterizzato da convulsioni, alterazione dellostato di coscienza, cambiamenti evidenti del comportamento per almeno due giorni, che non si risolvano entro 24 ore, accompagnati da segni di infiammazionecerebrale, con evidenti alterazioni del liquor, in assenza di altre cause dimostrabili.

Encefalopatia: quadro clinico ad inizio acuto, con insorgenza entro 72 ore dalla somministrazione del vaccino, caratterizzato da due o più dei seguenti sintomi: (I) convulsioni,(II) alterazione dello stato di coscienza e/o cambiamenti evidenti del comportamento per almeno due giorni, (III) segni neurologici focali che non si risolvano entro 24 ore.

Ipotonia-iporesponsività: nei bambini di età inferiore a 24 mesi, episodi che si manifestano con diminuzione o perdita acuta del tono muscolare, perduranteper almeno 10 minuti, accompagnata da cianosi o pallore, o da mancata risposta agli stimoli ambientali, o da torpore prolungato, o da arresto respiratorio, in unperiodo di tempo compreso tra 0 e 24 ore dalla vaccinazione. Da non confondere con lipotimia o con stato post-convulsivo.

Manifestazioni ipersensibilità immediata: orticaria, rinite, asma, broncospasmo, edema della glottide, angioedema, che si manifestino entro pochi minuti dallasomministrazione del vaccino, in assenza di stato di shock .

Meningite/Encefalite: quadro clinico di meningite, con insorgenza entro 15 gg dalla somministrazione del vaccino; la sintomatologia può essere sfumata e subdola,oppure molto simile a quella dell’encefalite: quadro clinico ad inizio acuto, con insorgenza entro 1-4 settimane dalla somministrazione del vaccino, caratterizzatoda convulsioni, alterazione dello stato di coscienza, cambiamenti evidenti del comportamento per almeno due giorni, che non si risolvano entro 24 ore, accom-pagnati da segni di infiammazione cerebrale, con evidenti alterazioni del liquor, in assenza di altre cause dimostrabili.

Neurite brachiale: quadro clinico con insorgenza entro 2-28 giorni dalla somministrazione di vaccini tossoide tetanico caratterizzato da disfunzione limitata all’e-stremità superiore del plesso brachiale (tronco, dermatomeri) senza coinvolgimento di altre strutture del sistema nervoso periferico (radice nervosa o singolo nervoperiferico) o centrale (midollo spinale). Un dolore profondo, continuo, spesso severo alla spalla e alla radice del braccio annuncia di solito la comparsa della con-dizione. Il dolore è seguito, a distanza di giorni o di settimane, da debolezza o atrofia dei gruppi muscolari dell’estremità prossimale. La perdita di sensibilità puòaccompagnare il deficit motorio, mentre la debolezza è un dato necessario perché sia fatta la diagnosi. La neurite può essere presente sia dallo stesso lato sia dal latoopposto rispetto al punto in cui è stata eseguita l’iniezione; talvolta è bilaterale, colpendo entrambe le radici degli arti superiori.

Paralisi flaccida acuta: paralisi flaccida ad inizio improvviso che si manifesti in un periodo di tempo compreso tra 4 e 30 giorni dalla somministrazione di OPVnel soggetto vaccinato e tra 4 e 75 giorni in un contatto persistente anche dopo 60 giorni dal suo manifestarsi.

Pianto persistente: pianto inconsolabile che si prolunghi ininterrottamente per un periodo superiore alle 3 ore, durante il quale il bambino non si alimentae non dorme, oppure pianto o grido di alta o inconsueta tonalità.

Porpora trombocitopenica: quadro clinico con insorgenza entro 2 mesi dalla somministrazione di vaccini contenenti il virus morbilloso caratterizzato da una contapiastrinica sierica inferiore a 50.000/ml. La porpora trombocitopenica non include casi di trombocitopenia associate ad altre cause come ipersplenismo, disordiniautoimmunitari (compresi alloanticorpi da pregresse trasfusioni), mielodisplasie, malattie linfoproliferative, trombocitopenia congenita o sindrome emolitico-uremica; non include casi di porpora trombocitopenica immune mediati, per esempio, da infezioni virali o fungine, da tossine o da farmaci nè casi di tromboci-topenia associati a coagulazione intravasale disseminata come si osservano nelle infezioni batteriche o virali.

Reazione locale estesa: area di arrossamento, indurimento, tumefazione con diametro superiore a 5 cm, estesa fino alla radice dell’arto.

Shock anafilattico: reazione allergica con stato di shock (insufficienza circolatoria, ipotensione arteriosa, polsi periferici deboli o assenti, alterazione del livello dicoscienza, sudorazione) con o senza broncospasmo e/o laringospasmo o edema della glottide, che si manifesti immediatamente dopo l’inoculazione del vaccino.

Sindrome di Guillain-Barrè/poliradicoloneurite: paralisi flaccida ad inizio acuto, simmetrica, ascendente, rapidamente progressiva, con perdita di sensibilità pe-riferica, in assenza di iperpiressia. L’esame del liquor evidenzia dissociazione albumino-citologica. L’associazione a vaccino è ritenuta certa o probabile in caso diSindrome di Guillain-Barrè insorta entro 60 giorni dalla somministrazione del vaccino.

ANNO XII N. 2 2005


Suggerimenti relativi alla descrizione di sospetta reazione avversa a vaccino


95"

EER (Experimental Event Rate)Numero di eventi osservato nel gruppo rando-mizzato al trattamento in sperimentazione divi-so per il numero totale di soggetti inclusi nelgruppo in trattamento.

CER (Control Event Rate)Numero di eventi osservato nel gruppo di con-trollo diviso per il numero totale di soggettiinclusi nel gruppo di controllo.

IC 95% (Intervallo di confidenza 95%)Il concetto di base è che gli studi (RCTs, meta-analisi) informano su un risultato valido per ilcampione di pazienti preso in esame, e nonper l’intera popolazione; l’intervallo di confi-denza al 95% può essere definito (con qualcheimprecisione) come il range di valori entro cuiè contenuto, con una probabilità del 95%, ilvalore reale, valido per l’intera popolazione dipazienti.

ä INDICATORI DI RIDUZIONE DEL RISCHIODI EVENTI SFAVOREVOLI

ARR (Absolute Risk Reduction)Riduzione assoluta del rischio di un evento sfa-vorevole nei pazienti randomizzati al trattamen-to in sperimentazione rispetto a quelli di con-trollo. Corrisponde alla formula: [CER – EER].

NNT (Number Needed to Treat) Numero di pazienti che devono essere trattatiper prevenire un evento. Corrisponde alla for-mula: [1/ARR], arrotondando per eccesso alnumero intero.

RR (Relative Risk) È il rapporto tra il rischio nel gruppo dei trattati(EER) ed il rischio nel gruppo di controllo (CER).[RR = EER/CER].

RRR (Relative Risk Reduction) Riduzione relativa del rischio di un evento sfa-vorevole nei pazienti randomizzati al trattamen-to in sperimentazione rispetto ai controlli.Corrisponde al rapporto: [CER – EER]/CERx100.

OR (Odds Ratio)Rapporto fra la probabilità di un evento neipazienti randomizzati al trattamento in speri-

mentazione e la probabilità nei pazienti di con-trollo. È un altro indice di riduzione relativa delrischio di un evento nei pazienti randomizzati altrattamento in sperimentazione rispetto ai con-trolli, e corrisponde alla formula:[EER / (1 – EER)] / [CER / (1 – CER)]. OR è rappresentativamente uguale a RR se ilrischio di base nei controlli è basso (<10%); se ilrischio di base è alto, OR tende a valori costante-mente più lontani dall’unità rispetto a RR.

ä INDICATORI DI AUMENTO DELLAPROBABILITÀ DI EVENTI FAVOREVOLI

ABI (Absolute Benefit Increase)Aumento assoluto del beneficio terapeutico neipazienti randomizzati al trattamento sperimen-tale rispetto ai controlli. Corrisponde alla formu-la: [EER – CER].

NNT (Number Needed to Treat)Numero di pazienti da trattare per ottenere unbeneficio terapeutico in un paziente.Corrisponde alla formula: [1/ABI].

RBI (Relative Benefit Increase)Aumento relativo del beneficio terapeutico neipazienti randomizzati al trattamento in speri-mentazione rispetto ai controlli. RBI corrispondealla formula: [EER – CER]/CER.

ä INDICATORI DI AUMENTO DEL RISCHIO DIEVENTI SFAVOREVOLI

ARI (Absolute Risk Increase)Aumento assoluto del rischio di una reazioneavversa nei pazienti che ricevono il trattamentosperimentale rispetto ai controlli. ARI corrispon-de alla formula: [EER – CER].

NNH (Number Needed to Harm)Numero di pazienti che devono sottoporsi altrattamento perché si manifesti una reazioneavversa. Corrisponde alla formula: [1/ARI] arro-tondando per eccesso al numero intero.

RRI (Relative Risk Increase)Aumento relativo del rischio di una reazioneavversa nei pazienti che ricevono il trattamentoin sperimentazione rispetto ai controlli.Corrisponde alla formula: [EER – CER ]/CER.

Glossario

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