AIFDott.ssa A. C.

Borrelli

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II

Casi clinici del mercoledì

TutorDott. N. Brunetti-Pierri

Anamnesi familiareUnico figlio di genitori sani non consanguinei Non segnalati problemi in entrambi i rami della famiglia

Anamnesi perinataleNato a termine da TC di elezioneApgar: 1’8 5’9

Alla nascita: -peso 3100 g (25°-50° pt) -lunghezza 50 cm (50°-75° pt) -circonferenza cranica 35 cm (50°-75° pt)Piede torto congenito bilaterale

Stridore laringeo dalle prime settimane Abbondante desquamazione cutanea nei primi mesi di vita Dal 2° mese di vita: - difficoltà di alimentazione - ritardo di crescita staturo-

ponderale - ipertono assiale Progressivo peggioramento ipertono (arti ++; tronco ++

+) evoluzione in opistotono Ecografia transfontanellare: nella norma Sospetto RGE (sindrome di Sandifer?): terapia con

Gaviscon e Zantac

Anamnesi patologica

Esame obiettivo

Assenza di note di dismorficheLieve ipertrofia gengivaleObiettività toracica negativaAttività cardiaca valida e ritmicaAddome teso, meteorico, trattabile, fegato nei limiti, milza palpabile a circa 2 cm dall’arcata costaleGenitali maschili normoconformatiPiede torto congenito bilaterale

Età cronologica: 4 mesi e 15 giorniPeso: 4.600 gr (< 5° pt)Lunghezza: 55 cm (< 5° pt)Rapporto P/L: 25-50° ptCirconferenza cranica: 38.5 cm(< 5° pt)

Movimenti spontanei rarissimi.Difficile e rarissimo l’aggancio visivo.Ipertono muscolare generalizzato (arti inferiori:

+++). Manine chiuse a pugno.ROT iperelicitabili bilateralmente.Babinski: negativo.

Esame neurologico

• Lattante di 4 mesi

• Ipertono degli arti ed opistotono

• Ritardo di crescita

• Microcefalia

• Difficoltà di alimentazione

• Splenomegalia

Principali cause di ipertono infantile

Insulti perinatali-neonatali•Prematurità•Iperbilirubinemia•Asfissia neonatale•Sepsi•Emorragia cerebrale

Infezioni SNC

• Meningite• Encefalite

Malformazioni SNC

Nelson textbook of Pediatrics 19th edition

RX scheletro: nella norma

RMN encefalo: nella norma

Ecografia addome:Milza in sede, di dimensioni aumentate (DL 86 mm), ecostruttura conservataEcocardiogramma: Lieve aumento del liquido pericardico, assenza di compromissione emodinamica. PFO di piccole dimensioni

EEG: nella norma

Esami ematochimici, esame urine, EAB, ammonio, acido lattico, aminocidemia, acidi organi urinari, oligosaccaridi urinari, acilcarnitine plasmatiche: nella norma

Cariotipo: maschile normale

Consulenza oculistica: nella norma

- Esordio precoce (2° mese di vita)- Anamnesi negativa per anossia perinatale- Desquamazione cutanea- Opistotono- Splenomegalia- Ritardo di crescita- RMN encefalo negativa

Malattie del metabolismo degli

amminoacidi

Mitocondriopatie

Malattie da accumulo

lisosomiale

Screening per malattie da piccole molecole: negativo

Oligosaccaridosi:

Alfa-mannosidosi: RSPM, spasticità, epato-splenomegalia, alterazioni della sostanza bianca all’RMN encefalo, opacità corneale, disostosi multipla (più rare), note dismorfiche

Alfa-fucosidosi: RSPM, epato-splenomegalia, convulsioni, spasticità, cardiomegalia, note dismorfiche

Sfingolipidosi:

Gangliosidosi GM1: RSPM, epilessia, spasticità, macchia rosso ciliegia, epato-splenomegalia

Gaucher tipo 2: epato-splenomegalia, spasticità, RSPM, convulsioni

Malattia di Krabbe: RSPM, spasticità, neuropatia periferica, ipodensità della sostanza bianca

Leucodistrofia metacromatica: regressione psicomotoria, ipotonia postura decerebrata

Mucopolisaccaridosi:

MPS tipo III: RSPM, spasticità, opacità corneali, deformità ossee (disostosi multipla), note dismorfiche (più lievi)

Malattia da accumulo lisosomiale: ma quale??

Dosaggio attività enzimatica:

• Beta-glucosidasi: 0.8 nanomoli/mg di proteine/ora (valori di riferimento: 4.5-18.3)

• Chitotriosidasi: 6031 nanomoli 4 MU/ml/ora (valori di riferimento: 5.9-41.2)

Le malattie da accumulo lisosomiale: cosa sapere

Le malattie da accumulo lisosomiale (LSDs): circa 50 patologie con accumulo di substrati specifici

Frequenza (come gruppo) 1: 7000- 8000 nati vivi

LSDs sono ereditate con modalità autosomica recessiva tranne malattia di Fabry e di Hunter (X-linked)

Esordio, gravità dei sintomi, organi ed apparati coinvolti, interessamento SNC: molto variabili

Coinvolgimento multi-sistemico:• SNC• occhio • cuore• organi ipocondriaci• scheletro• articolazioni

Prospettive per il futuro

Terapia genica

Screening neonatale

Principi di terapia

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) efficace in alcune LSDs

In alcuni casi è impiegata la terapia enzimatica sostitutiva (ERT)

La Substrate reduction therapy (SRT) (es miglustat) previene l’accumulo del metabolita in eccesso

Le malattie da accumulo lisosomialeLe malattie da accumulo lisosomiale: cosa sapere

Diagnosi

Dosaggio dell’attività dell’enzima/analisi molecolare

Più comune malattia da accumulo lisosomiale (prevalenza 1:40.000- 1:60.000)

Deficit di glucocerebrosidasi (o beta-glucosidasi)Accumulo lisosomiale dei glucocerebrosidi nei macrofagi (Gaucher cells )

Malattia di Gaucher

Continuum di fenotipi clinici da forme letali perinatali a forme paucisintomatiche dell’adulto (splenomegalia isolata)

3 forme•Tipo 1 non neuropatica (94% di tutti i casi)•Tipo 2 acuta neuropatica (letale nei primi 2 anni di vita, 1% di tutti i casi) •Tipo 3 neuropatica cronica (5% di tutti i casi)http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books

Consensus Conference: A reappraisal of Gaucher disease - diagnosis and disease management algorithms.NIH2012

Malattia di Gaucher

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books

Sidransky E. Gaucher disease: insights from a rare Mendelian disorder. Discov Med2012.

Diagnosi differenziale

Manifestazioni non riscontrate nel quadro della malattia di Gaucher che

devono indurre a sospettare altre patologie:

o Lineamenti facciali grossolanio Disostosi multiple all’RX scheletroo Linfociti vacuolati allo striscio perifericoo Macchia rosso-ciliegiao Anomalie della sostanza bianca (leucodistrofia) all’RMN encefalo

Le malattie da accumulo lisosomiale: cosa sapereMalattia di Gaucher tipo 2

• Riduzione β-glucosidasi nei leucociti, fibroblasti, amniociti

• Elevati livelli di chitotriosidasi

• Assenza di correlazione tra attività enzimatica residua e gravità del fenotipo

• Analisi molecolare GBA

Diagnosi di malattia di Gaucher

Terapia della malattia di Gaucher

• ERT nella GD tipo 1

• Nelle forme neuropatiche: ERT inefficace

Analisi molecolare del gene GBAGBA ha evidenziato:

» c.721G>A (p.G202R) » c.820G>A (p.E235K)

c.721G>A (p.G202R) già riportata in pazienti con la malattia di Gaucher di tipo 2.

c.820G>A (p.E235K) non ancora descritta. Non riportata tra i polimorfismi riscontrati in soggetti normali.

I

II

III

c.820G>A (p.E235K)/+

c.820G>A (p.E235K)/+

c.721G>A(p.G202R)/c.820G>A(p.E235K)

+/+

+/++/+ +/+

La mutazione c.721G>A (p.G202R) non riscontrata in nessuno

dei due genitori puo’ essere dovuta a:

mutazione de novomutazione de novomosaicismo germinale mosaicismo germinale paterno

La probabilità di avere un figlio portatore della malattia è del

50%

Non si può escludere che la mutazione riscontrata in Vincenzo

sia presente allo stato di mosaicismo germinale nel padre

In questo caso il rischio di avere un altro figlio affetto è

aumentato

Genetic Counseling

Il mosaicismo germinale per mutazioni causative di malattia di

Gaucher è stato recentemente descritto

Genetic Counseling

Importante considerarne la possibilità nel counseling genetico:

Può essere alla base della ricorrenza di una malattia genetica nella prole di genitori non portatori

Il mosaicismo germinale

Decorso clinico

Peggioramento clinico progressivo:

-difficoltà di alimentazione alimentazione enterale attraverso SNG

-numerosi episodi di apnea

-dimissione dopo 10 giorni nuovo ricovero: varicella

-arresto cardio-respiratorio trasferito presso la terapia intensiva

dell’ospedale Cotugno decesso

Conclusioni La malattia di Gaucher tipo 2 è una rara malattia da accumulo

lisosomiale ad esordio neonatale-infantile a prognosi infausta

Importante ricercare segni e sintomi associati al coinvolgimento neurologico (splenomegalia, desquamazione cutanea)

indizi preziosi per la diagnosi

La diagnosi viene posta mediante l’analisi dell’attività dell’enzima (beta glucosidasi).

Ulteriormente caratterizzata mediante l’analisi molecolare del gene GBA

Non è disponibile alcuna terapia. Diagnosi importante per il counseling!

Il pattern di trasmissione è autosomico recessivo. In alcuni casi la modalità di trasmissione può non essere così lineare.

Importante l’analisi dei genitori!