Global Initiative for ChronicObstructiveLungDisease

PROGETTO MONDIALE PER LA DIAGNOSI, IL TRATTAMENTO E LA PREVENZIONE

DELLA BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA

2006

Adattamento Italiano delle Linee Guidainternazionali Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)

reso possibile grazie al supporto educazionale al Progetto LIBRA (Linee Guida Italiane BPCO, Rinite, Asma) di:

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Solutions thinking of you

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

PROGETTO MONDIALE BPCO PER LA DIAGNOSI, IL TRATTAMENTO E LA PREVENZIONE DELLA

BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA

2006

I

PROGETTO MONDIALE BPCO PER LA DIAGNOSI, IL TRATTAMENTO E LA PREVENZIONE DELLA

BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA

COMITATO ESECUTIVO GOLD* COMITATO SCIENTIFICO GOLD* A. Sonia Buist, MD, Presidente Klaus F. Rabe, MD, PhD, Presidente Oregon Health & Science University Leiden University Medical Center Portland, Oregon, USA Leiden, The Netherlands Antonio Anzueto, MD A. G. Agusti, MD (Rappresentante dell’American Thoracic Society- ATS) Hospital Universitari Son Dureta University of Texas Health Science Center Palma de Mallorca, Spain San Antonio, Texas, USA Antonio Anzueto, MD Peter Calverley, MD University of Texas Health Science Center University Hospital Aintree San Antonio, Texas, USA Liverpool, UK Peter J. Barnes, MD Teresita S. deGuia, MD National Hearth and Lung Institute Philippine Heart Center London, UK Quezon City, Philippines A. Sonia Buist, MD Yoshinosuke Fukuchi, MD Oregon Health & Science University (Rappresentante dell’Asian Pacific Society for Respirology- APSR) Portland, Oregon, USA Tokyo, Japan Peter Calverley, MD Christine Jenkins, MD University Hospital Aintree Woolcock Institute of Medical Research Liverpool, UK Sydney, NSW, Australia Marc Decramer, MD Nikolai Khaltaev, MD University Hospital (Rappresentante dell’Organizzazione Mondiale della Sanità) Leuven, Belgium Geneva, Switzerland Yoshinosuke Fukuchi, MD James Kiley, PhD President Rappresentante del National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institute of Health, Department of Health and Human Services- DHHS)

Asian Pacific Society for Respirology Tokyo, Japan

Bethesda, Maryland, USA Paul Jones, MD St George's Hospital Medical School Ali Kocabas, MD Cukurova University School of Medicine London, UK Balcali, Adana, Turkey Roberto Rodriguez Roisin, MD Mará Victorina López, MD Hospital Clinic (Rappresentante della Latin America Thoracic Society- ALAT) Barcelona, Spain Montevideo, URUGUAY Jorgen Vestbo, MD Ewa Nizankowska-Mogilnicka, MD University School of Medicine Hvidovre University Hospital Krakow, Poland Hvidovre, Denmark Jan Zielinski, MD Institute of TB and Lung Diseases Klaus F. Rabe MD, PhD Warsaw, Poland Leiden University Medical Center Leiden, The Netherlands Roberto Rodriguez Roisin, MD Hospital Clinic AUTORI CHE HANNO CONTRIBUITO ALLA STESURA DI

SINGOLI CAPITOLI Barcelona, Spain Thys van der Molen, MD Leonardo Fabbri, MD University of Groningen Università di Modena e Reggio Emilia Groningen, The Netherlands Modena, Italia Chris van Weel, MD James C. Hogg, MD (Rappresentante della World Organization of Family Doctors- WONCA) University of Nijmegen

St. Paul’s Hospital Vancouver, British Columbia, Canada

Nijmegen, The Netherlands Christine Jenkins, MD Woolcock Institute of Medical Research Ulteriori informazioni riguardo ai membri delle Commissioni GOLD sono reperibili al sito web www.goldcopd.org

Sydney, NSW, Australia

Ewa Nizankowska-Mogilnicka, MD

II

University School of Medicine Prof. E.M. Irusen Krakow, Poland South Africa Thoracic Society Sean Sullivan, MD University of Stellenbosch University of Washington Cape Town, South Africa Seattle, Washington, USA Yousser Mohammad, MD Thys van der Molen, MD Tishreen University School of Medicine University of Groningen Lattakia, Syria Groningen, The Netherlands Jaromir Musil, PhD Chris van Weel, MD Stanislav Kos, MD, PhD University of Nijmegen F. Salajka, PhD Nijmegen, The Netherlands Vladimir Vondra, MD, PhD Czech Association Against COPD

Prague, Czech Republic REVISORI Bart Celli, MD Vesna Petrovic, MD Caritas St. Elizabeth's Medical Center JUDAH Association for Asthma and COPD Brighton, Massachusetts, USA Serbia

M.W. Elliott, MD St. James's University Hospital West Yorkshire, UK

H.A.M. Kerstjens, MD, PhD

University Medical Center Groningen Groningen, The Netherlands Peter Lange, MD Hvidovre Hospital

Hvidovre, Denmark Carlos M. Luna, MD President, Latin American Thoracic Society-ALAT Buenos Aires, Argentina

Dennis Niewoehner, MD University of Minnesota Minneapolis, Minnesota, USA

Jim Reid, MD Dunedin School of Medicine University of Otago Dunedin, New Zealand

Sanjay Sethi, MD VA Medical Research Buffalo, New York, USA Peter Sterk, MD

Leiden University Medical Center Leiden, The Netherlands LEADERS NAZIONALI GOLD CHE HANNO SOTTOPOSTO

COMMENTI Lorenzo Corbetta, MD Università di Firenze Firenze, Italia

Maia Gotua, MD, PhD

Center of Allergy & Immunology Tbilisi, Georgia

Gérard Huchon, MD

University of Paris Paris, France

III

PREFAZIONE

pubblicazione del Rapporto GOLD, tutti noi abbiamo ancora molto lavoro davanti se vogliamo porre sotto controllo questo maggiore problema di salute pubblica. L’iniziativa GOLD continuerà a portare la BPCO all’attenzione dei governi, degli organismi di sanità pubblica, degli operatori sanitari e della popolazione generale, ma sarà necessario uno sforzo concertato da parte di tutti coloro che sono coinvolti nella sanità.

La Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) rappresenta attualmente uno dei principali problemi di sanità pubblica. Negli Stati Uniti rappresenta la quarta delle più frequenti cause di morbidità cronica e di mortalità, e, secondo uno studio pubblicato dalla World Bank/World Health Organization, è destinata a diventare nel 2020 la quinta causa in tutto il mondo. Tuttavia, sebbene sia stata oggetto un’attenzione crescente da parte della comunità medica negli ultimi anni, la BPCO rimane ancora relativamente sconosciuta o ignorata dalla popolazione generale, dalla sanità pubblica e dai governi.

Desidero ringraziare i membri del Comitato Scientifico GOLD che hanno realizzato questa versione del Rapporto. Ci auguriamo di portare avanti il nostro lavoro con le organizzazioni interessate ed i GOLD Leaders nazionali per raggiungere gli obiettivi di questa iniziativa.

Nel 1998, nel tentativo di portare maggiore attenzione sulla BPCO, sul suo trattamento e sulla sua prevenzione, un comitato di scienziati, incoraggiato dal US National Hearth, Lung and Blood Institute e dall’Organizzazione Mondiale della Sanità ha dato vita al Progetto Mondiale per la Diagnosi, il Trattamento e la Prevenzione della Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease-GOLD). Fra gli importanti obiettivi di GOLD rientrano l’aumento della consapevolezza della malattia e l’aiuto ai milioni di persone che soffrono e muoiono prematuramente a causa della BPCO o delle sue complicanze.

Siamo molto riconoscenti per il contributo educazionale non vincolante dato alla stesura del Rapporto alle aziende: Altana, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GlacsoSmithKline, Mitsubishi Pharma Corporation, Nikken Chemicals, Co,. Ltd., Novartis and Pfizer che hanno reso possibile la realizzazione di questo rapporto. A. Sonia Buist, MD Portland, Oregon, USA Chair, GOLD Executive Committee Il primo passo nel programma GOLD è stato stilare un

Consensus Report, Strategia Globale per la Diagnosi, il Trattamento e la Prevenzione della Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva che è stato pubblicato nel 2001.

Il documento è stato redatto da un Gruppo di Esperti presieduto dal belga Professor Romain Pauwels e composto da figure professionali operanti in ambiti diversi della medicina respiratoria, dell’epidemiologia, alle scienze socioeconomiche, alla sanità pubblica ed alla educazione sanitaria.

Gli Esperti hanno revisionato le linee guida esistenti

sulla BPCO e le nuove acquisizioni relative ai meccanismi patogenetici della malattia, componendo tutto il materiale nel nuovo documento. Il presente report, riveduto, ricalca il formato dell’originale ma è stato aggiornato sulla base delle molte pubblicazioni che sono apparse dal 2001.

Il materiale qui riportato è la traduzione fedele del documento originale internazionale. Come è noto, sono state approntate nei vari Paesi delle versioni locali delle Linee Guida GOLD, che non solo costituiscono la traduzione in linguaggio locale del documento internazionale ma rappresentano anche l’adattamento delle Linee Guida Internazionali ad ogni singola specifica realtà. In Italia, una versione locale è stata prodotta già da alcuni anni e riassunta in un set di diapositive, aggiornato periodicamente (l’ultimo aggiornamento risale al marzo 2007), scaricabile dal sito

Da quando il consensus report originale è stato pubblicato (anno 2001) si è costituita una rete di esperti internazionali, conosciuti come Leaders Nazionali GOLD, avente l’obiettivo di implementare le raccomandazioni contenute nelle linee guida. Molti degli Esperti hanno dato inizio a ricerche sulle cause e la prevalenza della BPCO nei loro Paesi ed hanno sviluppato approcci innovativi per la diffusione e l’implementazione delle linee guida. Apprezziamo l’enorme mole di lavoro che i Leaders Nazionali GOLD hanno svolto a vantaggio dei loro pazienti con BPCO. Nonostante i risultati raggiunti nei cinque anni dalla prima

www.goldcopd.it. Da un anno le Linee Guida GOLD afferiscono al progetto italiano LIBRA (Linee Guida Italiane per BPCO, Rinite ed Asma) che gestisce, coordina ed implementa le Linee Guida Italiane per l’Asma, la Rinite Allergica e la BPCO.

IV

Si ringraziano per la traduzione italiana la Dr.ssa Serena Checcacci e il Dr. Maurizio Dal Canto e tutti coloro che

si stanno impegnando per rendere disponibili nella nostra lingua tutte le risorse realizzate nell’ambito del Progetto GOLD.

Si ringraziano inoltre le seguenti Aziende, che grazie ad

un grant educazionale non vincolante, supportano le iniziative del Progetto Mondiale BPCO-Italia nell’ambito delle attività del Progetto LIBRA: Almirall, Astrazeneca, Boehringer-Ingelheim, Chiesi, Istituto Gentili, GlaxoSmithKline, Menarini, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Nycomed, Pfizer, Sanofi Pasteur MSD, Sigma-Tau.

Prof. Lorenzo Corbetta Delegato Nazionale GOLD Coordinatore Operativo Progetto LIBRA (Linee Guida

Italiane per BPCO, Rinite e Asma http://www.progettolibra.it).

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INDICE

Limitazione al Flusso Aereo ed Intrappolamento d’Aria

Introduzione 1. Definizione

Anomalie degli Scambi Gassosi Messaggi principali Ipersecrezione Mucosa Definizione Ipertensione Polmonare Limitazione al flusso aereo nella BPCO Aspetti Sistemici BPCO e comorbidità

Riacutizzazioni Storia naturale Bibliografia Classificazione spirometrica di gravità Stadi della BPCO 5. Trattamento della BPCO Scopo del rapporto Introduzione Asma e BPCO Tubercolosi polmonare e BPCO Paragrafo 1: Valutazione e monitoraggio della malattia

Bibliografia 2. Impatto della BPCO Messaggi Principali

Diagnosi Iniziale Messaggi principali Valutazione dei Sintomi Introduzione

Dispnea Epidemiologia Tosse Prevalenza Espettorazione Morbidità Respiro sibilante e costrizione toracica Mortalità Caratteristiche addizionali nella malattia grave Impatto socio-economico della BPCO

Anamnesi Impatto economico Esame obiettivo Impatto sociale

Ispezione Bibliografia Palpazione e percussione Auscultazione 3. Fattori di Rischio

Misura della Limitazione al Flusso Aereo Messaggi principali Valutazione di gravità Introduzione Ulteriori indagini Fattori di rischio

Test di reveribilità con Geni broncodilatatore Esposizioni inalatoria Radiografia del torace Fumo di tabacco Misura dei gas arteriosi Polveri e sostanze chimiche professionali Screening per il deficit di Alfa-1°antitripsina Inquinamento indoor

Inquinamento outdoor Diagnosi differenziale Valutazione e Monitoraggio continuo Crescita e sviluppo polmonare

Monitoraggio della Progressione della Malattia e dello Sviluppo delle Complicanze

Stress ossidativo Sesso

Funzionalità respiratoria Infezioni Misura dei gas arteriosi Stato socioeconomico Valutazione dell’emodinamica polmonare Alimentazione

Diagnosi di insufficienza cardiaca destra o di cuore polmonare

Asma Bibliografia

TC e scintigrafia ventilatoria e perfusionale Ematocrito 4. Anatomia patologica, Patogenesi e Fisiopatologia Funzionalità dei muscoli respiratori Messaggi Principali Studio del sonno Introduzione Test da sforzo Anatomia Patologica

Patogenesi Monitoraggio della Terapia Farmacologia e degli altri Trattamenti Medici Cellule Infiammatorie

Mediatori Infiammatori Monitoraggio delle Riacutizzazioni Stress Ossidativo Monitoraggio delle Comorbidità Squilibrio proteinasi-antiproteinasi

Paragrafo 2: Riduzione dei Fattori di Rischio Differenze fra l’Infiammazione della BPCO e dell’Asma Messaggi principali

Fisiopatologia Introduzione Fumo di tabacco

VI

Bullectomia Prevenzione nei confronti del fumo Riduzione Chirurgica di Volume Polmonare. Sospensione dall’abitudine tabagica

Trapianto polmonare Il ruolo degli operatori sanitari nella sospensione dall’abitudine tabagica Considerazioni particolari

La Chirurgia nella BPCO Counseling Terapia farmacologia

Paragrafo 4: Gestione delle riacutizzazioni Esposizioni professionali Messaggi principali Inquinamento indoor/outdoor Introduzione Controllo della qualità dell’aria. Diagnosi e Valutazione della gravità Percorso per Operatori Sanitari e Pazienti Anamnesi

Paragrafo 3: Trattamento della BPCO stabile Valutazione di Gravità Spirometria e PEF Messaggi principali Pulsossimetria/gas arteriosi Introduzione Radiografia del torace ed ECG Educazione Altri esami di laboratorio Obiettivi e strategie educazionali Diagnosi differenziale Componenti di un programma di educazione Trattamento domiciliare Rapporto Costo/Efficacia dei Programmi

Educazionali per i Pazienti Affetti da BPCO Terapia broncodilatatrice Glucocorticosteroidi Terapia farmacologica Antibiotici Panoramica sui Farmaci Trattamento ospedaliero Broncodilatatori

ß2-agonisti Pronto soccorso o Degenza Ordinaria Ossigenoterapia controllata Anticolinergici Terapia broncodilatatrice Metilxantin Glucocorticosteroidi Terapia di combinazione di broncodilatatori Antibiotici Glucocorticosteroidi Stimolanti del Respiro Glucocorticosteroidi orali: trattamento a breve

termine Ventilazione Altri trattamenti Glucocorticosteroidi orali: trattamento a

lungo termine Dimissione dall’Ospedale e Follow-Up Glucocorticosteroidi inalatori Bibliografia

Terapia farmacologica basata sulla gravità 6. Implementazione delle Raccomandazioni delle Linee

Guida nel Contesto dell’Assistenza primaria della malattia Altre terapie farmacologiche Vaccini Messaggi principali Terapia sostitutiva con Introduzione Alfa-1 antitripsina Diagnosi Antibiotici Sintomi respiratori Mucolitici Spirometria Agenti antiossidanti Comorbidità Immunoregolatori Riduzione dell’Esposizione ai Fattori di Rischio

Implementazione delle Linee Guida per la BPCO Antitussivi Vasodilatatori Sommario Narcotici (morfina) Bibliografia Altri presidi

Terapia non Farmacologica Riabilitazione

Selezione dei pazienti e disegno del programma Componenti dei programmi di riabilitazione polmonare

Inquadramento e follow-up Costo economico dei programmi di riabilitazione

Ossigenoterapia

Considerazioni relative ai costi Uso dell’ossigeno durante i viaggi aerei

Ventilazione Terapia chirurgica

VII

PROGETTO MONDIALE BPCO PER LA DIAGNOSI, IL TRATTAMENTO E LA PREVENZIONE DELLA

BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA

Una delle strategie per raggiungere gli obiettivi GOLD è fornire informazioni sullo stato dell’arte sulla BPCO e specifiche raccomandazioni sulle strategie più appropriate di trattamento e prevenzione agli operatori sanitari, agli amministratori della sanità ed alla popolazione generale. Il documento GOLD, Strategia Globale per la Diagnosi, il Trattamento e la Prevenzione della Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva, si basa sui concetti attuali più validati sulla patogenesi della BPCO e sulle evidenze disponibili riguardo alle strategie più appropriate di trattamento e prevenzione.

INTRODUZIONE La Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) è una delle principali cause di morbidità cronica e mortalità nel mondo. Molte persone soffrono di questa malattia per anni e muoiono prematuramente a causa della stessa o delle sue complicanze. La BPCO è la quarta fra le principali cause di morte nel mondo1 e può essere previsto un ulteriore incremento della prevalenza e della mortalità nelle prossime decadi2. Gli obiettivi dell’Iniziativa Mondiale per la BPCO (GOLD) sono l’aumento della consapevolezza nei confronti della malattia e la riduzione della morbidità e della mortalità ad essa imputabili. Il progetto GOLD punta a migliorare la prevenzione e la gestione della malattia attraverso uno sforzo coordinato a livello mondiale dei soggetti coinvolti in tutti gli aspetti dell’assistenza sanitaria e delle politiche assistenziali e ad incoraggiare la ricerca su questa malattia ad alta prevalenza. In alcuni operatori della sanità continua ad esistere un atteggiamento “fatalista” dovuto a un successo relativamente limitato della prevenzione primaria e secondaria (p.e. evitare i fattori che causano la malattia o la sua progressione), alla convinzione diffusa che la BPCO è una malattia largamente autoinflitta e alla delusione nei confronti dei trattamenti disponibili. Obiettivo importante dell’iniziativa GOLD è lavorare per combattere quest’atteggiamento “fatalista” diffondendo le informazioni sui trattamenti disponibili (farmacologici e non) e, lavorando mediante un gruppo di esperti – i leaders nazionali GOLD - per implementare programmi di gestione efficaci in armonia con le pratiche sanitarie locali.

Il report, sviluppato da esperti sulla ricerca e la cura della BPCO e revisionato da altri esperti della materia, fornisce informazioni sullo stato dell’arte sulla BPCO per pneumologi ed altri medici interessati. Il documento rappresenta una fonte per la produzione di vari tipi di comunicazioni dirette ad altre platee come un Executive Summary, una Guida Tascabile per operatori sanitari e una Guida per i Pazienti.2 Il report non rappresenta un testo esaustivo sulla BPCO ma piuttosto un sommario dello stato delle conoscenze in questo campo. Ciascun capitolo inizia con Messaggi principali che puntualizzano le conoscenze attuali. I capitoli sull’Impatto della BPCO ed i Fattori di Rischio dimostrano l’importanza complessiva della malattia ed i vari fattori causali coinvolti. Il capitolo sulla Patogenesi, l’Anatomia Patologica e la Fisiopatologia documenta le conoscenze attuali e gli interrogativi aperti sui meccanismi che portano alla BPCO e sulle alterazioni strutturali e funzionali del polmone che caratterizzano la malattia. Una parte sostanziale del GOLD Workshop Report è dedicata al controllo clinico della BPCO e presenta un protocollo di gestione costituito da quattro componenti: (1) Valutazione e Monitoraggio della Malattia; (2) Riduzione dei Fattori di Rischio; (3) Trattamento della BPCO Stabilizzata; (4) Gestione delle Riacutizzazioni.

Il fumo di tabacco continua ad essere la causa principale della BPCO e di altre malattie. La riduzione, a livello mondiale, del tabagismo dovrebbe esitare in benefici sostanziali per la salute e la riduzione della prevalenza della BPCO e delle altre malattie legate al fumo. È urgente migliorare le strategie per ridurre il consumo di tabacco. Il fumo di tabacco non è comunque l’unica causa della BPCO e, in alcune parti del mondo, può anche non esserne la principale. Inoltre non tutti i fumatori sviluppano BPCO clinicamente significativa, il che suggerisce che esistano fattori in grado di influenzare la suscettibilità individuale alla malattia. Quindi, gli studi sui fattori di rischio della BPCO, sulle vie per ridurre l’esposizione ad essi e sui meccanismi molecolari e cellulari coinvolti nella patogenesi continuano ad essere aree di ricerca importanti per sviluppare trattamenti più efficaci che rallentino o arrestino il corso della malattia.

Le raccomandazioni per il trattamento vengono presentate in accordo alla gravità della malattia, usando una classificazione semplificata che facilita l’implementazione pratica delle opzioni di trattamento disponibili. Dove appropriato, sono incluse informazioni sull’educazione sanitaria dei pazienti. Un capitolo nuovo tratta le questioni pratiche relative all’adattamento delle Linee Guida per la BPCO nel contesto dell’assistenza primaria. Un ampio segmento della popolazione mondiale vive in aree con inadeguati servizi sanitari e insufficienti risorse finanziarie e, in molte Nazioni, linee guida fisse e

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protocolli scientifici rigidi non possono essere applicati. Per questo motivo le raccomandazioni che si trovano in questo report devono essere adattate alle situazioni locali e alla disponibilità delle risorse assistenziali. Via via che i partecipanti GOLD svilupperanno il loro lavoro, verrà fatto ogni tentativo per interagire con gruppi di pazienti e di medici sia a livello nazionale che distrettuale e locale ed in diversi contesti sanitari allo scopo di esaminare in modo continuativo approcci nuovi ed innovativi volti ad assicurare la distribuzione delle migliori cure possibili ai pazienti con BPCO e l’inizio di programmi per la diagnosi precoce e la prevenzione di questa malattia. GOLD è partner di un programma lanciato nel marzo 2006 dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, la Global Alliance Against Chronic Respiratory Diseases (GARD). Attraverso il lavoro dei comitati GOLD e la cooperazione con le iniziative GARD, nel prossimo decennio dovrebbero essere evidenti i progressi per il miglioramento dell’assistenza a tutti i pazienti con BPCO. METODOLOGIA A. Preparazione degli aggiornamenti annuali. Immediatamente dopo la pubblicazione del Report del 2001 il Comitato Esecutivo GOLD ha incaricato un Comitato Scientifico di tener aggiornati i documenti GOLD revisionando le ricerche pubblicate e valutandone l’impatto sulle raccomandazioni per il trattamento contenute nel documento e di pubblicare gli aggiornamenti annualmente sul sito Web GOLD. Il primo aggiornamento è stato pubblicato nel luglio 2003 e si basava sull’analisi degli articoli pubblicati fra il gennaio 2001 e il dicembre 2002. Un secondo aggiornamento è stato pubblicato nel luglio 2004 e un terzo in luglio 2005. Ciascuno di essi includeva le novità degli articoli pubblicati fra il gennaio ed il dicembre dell’anno precedente. La redazione degli aggiornamenti annuali inizia con una ricerca bibliografica su PubMed (http://www.nlm.nih.gov), usando campi di ricerca stabiliti dal Comitato Scientifico: 1) COPD OR chronic bronchitis OR emphysema, All Fields, All Adult, 19+ years, only items with abstracts, Clinical Trial, Human, sorted by Authors; and 2) COPD OR chronic bronchitis OR emphysema AND systematic, All Fields, All Adult, 19+ years, only items with abstracts, Human, sorted by Author. Inoltre, le pubblicazioni su riviste peer-reviewed non indicizzate su Pub-Med, potrebbero essere sottoposte ai singoli membri del Comitato Scientifico fornendo l’abstract e l’articolo intero in lingua inglese. Tutti i membri del Comitato hanno ricevuto un sommario delle citazioni e tutti gli abstract. Ciascun abstract viene assegnato a due membri del Comitato (i membri non ricevono articoli di cui sono autori) anche

se a ciascuno viene lasciata l’opportunità di dare un’opinione su ciascun abstract. Ciascun membro ha valutato gli abstract assegnati o, se lo ha ritenuto necessario, il testo completo degli articoli, rispondendo per iscritto alle domande specifiche di un breve questionario e indicando se i dati scientifici presentati possono avere un impatto sulle raccomandazioni del Report GOLD. Nel qual caso al membro viene chiesto di specificare le modifiche del documento che ritiene necessarie. Il Comitato Scientifico GOLD si è riunito regolarmente per discutere ciascuna pubblicazione che almeno un membro ha indicato avere un impatto sul trattamento della BPCO e per raggiungere il consenso sui cambiamenti da apportare al report. Le controversie sono state decise mediante votazione. Le pubblicazioni selezionate attraverso i criteri di ricerca in ciascun aggiornamento annuale (da 100 a 200 articoli all’anno) riguardano principalmente il capitolo 5, ‘Trattamento della BPCO’. Le liste degli articoli che il Comitato Scientifico ha selezionato ogni anno ed il report annuale aggiornato vengono pubblicati sul sito web: www.goldcopd.org. B. Preparazione del Nuovo Report 2006: nel gennaio 2005 il Comitato Scientifico GOLD ha iniziato una revisione completa del report GOLD. Durante un incontro di due giorni il comitato ha stabilito che la struttura del report doveva rimanere la stessa del documento del 2001 ma che ciascun capitolo avrebbe dovuto essere attentamente revisionato e modificato in accordo con la letteratura più recente. Il Comitato si è riunito in maggio ed in settembre 2005 per valutare il lavoro in corso e per raggiungere un accordo sui messaggi da fornire in ogni capitolo. Attraverso questo lavoro, il Comitato si è prefisso di sviluppare un documento che raggiunga una platea mondiale, si basi sulla letteratura scientifica più attuale e sia il più conciso possibile, pur riconoscendo, allo stesso tempo, che uno dei valori del Report GOLD è stato quello di fornire le informazioni di base sulla gestione della BPCO ed i principi scientifici sui quali si fondano le raccomandazioni. Nel gennaio 2006, il Comitato Scientifico si è incontrato con il Comitato Esecutivo in una sessione di due giornate durante le quali ciascun capitolo è stato sottoposto ad un’ulteriore e profonda analisi. In questa riunione i membri dei Comitati hanno riesaminato la letteratura del 2005 – utilizzando gli stessi criteri impiegati nel processo di aggiornamento. La lista delle pubblicazioni è pubblicata sul sito Web GOLD. Durante il meeting di Gennaio il comitato, rendendosi conto che il lavoro poteva essere concluso entro l’estate del 2006, ha chiesto che gli articoli del 2006 con potenziale impatto sulle raccomandazioni GOLD, fossero revisionati attentamente via via che venivano pubblicati. Durante l’incontro successivo, a maggio 2006, sono stati esaminati ed inclusi, qualora appropriati, gli articoli selezionati in base ai criteri di

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ricerca nelle bozze dei capitoli. Nel settembre 2006 si è tenuta una riunione finale durante la quale il Comitato ha analizzato e selezionato le comunicazioni apparse prima del 31 luglio. Periodicamente, fra l’inizio e la fine della preparazione del report (a maggio ed a settembre 2005 ed a maggio ed a settembre 2006), i rappresentanti del Comitato Scientifico GOLD si sono incontrati con i Leader Nazionali GOLD per discutere sul trattamento della BPCO e su argomenti specifici degli altri capitoli. I Leader Nazionali GOLD sono rappresentanti di oltre 50 Nazioni e molti hanno partecipato attivamente a queste riunioni intermedie. I Leaders Nazionali GOLD sono stati inoltre invitati a fornire commenti sulla bozza del documento nel corso dell’estate 2006; i loro commenti sono stati valutati dal Comitato. Al completamento dei lavori molti altri esperti sono stati invitati, come revisori, ad inviare i loro commenti sul documento. I nomi dei revisori e dei Leaders Nazionali che hanno proposto commenti si trovano all’inizio del report. NUOVI ARGOMENTI PRESENTATI IN QUESTO REPORT 1. Viene sottolineato che la BPCO è caratterizzata da una limitazione cronica al flusso aereo e da una varietà di alterazioni anatomo-patologiche polmonari, da significativi effetti extrapolmonari e importanti comorbidità che possono contribuire alla gravità della malattia nei singoli pazienti. 2. Nella definizione di BPCO è stata aggiunta la frase “prevenibile e trattabile” in seguito alle raccomandazioni ATS/ERS di riconoscere la necessità di fornire una prospettiva positiva ai pazienti, di incoraggiare la comunità sanitaria ad acquisire un ruolo più attivo nello sviluppo di programmi per la prevenzione della BPCO e di stimolare programmi efficaci di trattamento per i pazienti. 3. La classificazione spirometrica di gravità della BPCO attualmente include quattro stadi. Stadio I: Lieve; Stadio II: Moderata; Stadio III: Grave; e Stadio IV: Molto Grave. Una quinta categoria “Stadio 0: A Rischio” presente nel documento del 2001 non è più inclusa come stadio della BPCO perché non vi sono sufficienti evidenze che gli individui classificati come “A Rischio” (tosse cronica ed espettorazione con spirometria normale) necessariamente progrediscano verso lo Stadio I. Tuttavia, l’importanza del messaggio per la salute pubblica che la tosse cronica e l’espettorazione non sono normali resta valida. 4. La classificazione spirometrica di gravità continua a raccomandare l’uso del rapporto fisso post-broncodilatatore VEMS/CVF < 0.7 per definire la limitazione al flusso aereo. L’uso del rapporto fisso (VEMS/CVF) è particolarmente problematico nei pazienti anziani con ostruzione lieve dato che il normale

processo d’invecchiamento interessa anche i volumi polmonari. È necessario individuare urgentemente i valori di riferimento post-broncodilatatore in questa popolazione per evitare di sovrastimare la diagnosi di BPCO. 5. Il capitolo 2, Impatto della BPCO, fornisce le referenze dei dati pubblicati da studi di prevalenza di molti Paesi che stimano che circa un quarto degli adulti di 40 anni ed oltre presentano una limitazione al flusso aereo classificabile in Stadio 1: Lieve o in Stadi superiori e che la prevalenza della BPCO (in Stadio 1: Lieve o superiori) è apprezzabilmente superiore nei fumatori e negli ex fumatori che nei soggetti che non hanno mai fumato, nei soggetti di età superiore a 40 anni rispetto a quelli di età inferiore e nei maschi che nelle femmine. Il capitolo mostra anche dati nuovi sulla morbidità e sulla mortalità. 6. Il fumo di sigaretta rappresenta il principale fattore di rischio per la BPCO e l’eliminazione di questo fattore di rischio è una parte importante della prevenzione e del controllo della malattia. Comunque devono essere tenuti in considerazione altri fattori di rischio come polveri e sostanze chimiche professionali e inquinamento indoor da combustione di biomasse utilizzate per la cucina ed il riscaldamento in abitazioni poco ventilate – quest’ultimo specialmente nelle donne dei Paesi in via di sviluppo. 7. Il Capitolo 4, Anatomia Patologica, Patogenesi, Etipatogenesi, pone ancora l’accento sul dato che l’inalazione del fumo di sigaretta e di altre particelle nocive causa infiammazione polmonare, una risposta normale, amplificata nei pazienti che sviluppano BPCO. Il capitolo è stato significativamente rivisto ed aggiornato. 8. Il Trattamento della BPCO è ancora suddiviso in quattro parti: 1) Valutazione e Monitoraggio della Malattia, 2) Riduzione dei Fattori di Rischio; 3) Trattamento della BPCO Stabile 4 ) Gestione delle Riacutizzazioni. Tutte le parti sono stati aggiornate sulla base della letteratura recente. Tutto il documento enfatizza il concetto che l’approccio complessivo al trattamento della BPCO stabile dovrebbe essere personalizzato sulla base dei sintomi e finalizzato al miglioramento della qualità della vita. 9. Nel paragrafo 4, Gestione delle Riacutizzazioni, una riacutizzazione di BPCO è definita come: un evento nel decorso naturale della malattia caratterizzato da un peggioramento dei sintomi di base del paziente, dispnea, tosse, e/o espettorazione di entità superiore alla normale variabilità giornaliera con esordio acuto e che può richiedere un cambiamento nella terapia regolare in un paziente con BPCO. 10. E’ universalmente riconosciuto che è richiesto un ampio spettro di figure professionali per assicurare una

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I livelli vengono indicati in grassetto tra parentesi, dopo le relative raccomandazioni – per esempio ( Evidenza A ). Sono stati attentamente considerati gli argomenti metodologici concernenti l’utilizzo di evidenze che derivano da meta-analisi

diagnosi accurata della BPCO ed un trattamento efficace dei soggetti affetti da questa malattia. L’identificazione di team sanitari efficaci dipenderà dal sistema sanitario locale e resta ancora molto da fare per capire come meglio possano essere costituite tali squadre. Nel testo è stato incluso anche un capitolo sui programmi per l’implementazione per la BPCO ed argomenti di pratica clinica che resta un campo che richiede considerevole attenzione.

3. La Tabella A che schematizza i livelli di Evidenza è stata utilizzata sia nei precedenti report GOLD che per la preparazione di questo documento. Il Comitato Scientifico GOLD ha recentemente valutato un nuovo approccio ai livelli d’evidenza

4LIVELLI DI EVIDENZA e ha pianificato di

riesaminare e considerarne la possibile introduzione nei report futuri.

Nel Capitolo 5, Trattamento della BPCO, sono stati assegnati, quando appropriato, livelli d’evidenza alle raccomandazioni.

Figura A. Descrizione dei Livelli di Evidenza

Categoria Fonte Definizione di Evidenza

Trials randomizzati controllati (RCT).

L’evidenza deriva dagli obiettivi di RCT ben disegnati che forniscono un corpo consistente di rilievi nella popolazione per la quale vengono redatte le raccomandazioni. A La categoria A richiede un numero sostanziale di studi che coinvolgano un numero sostanziale di partecipanti. Elevato numero di studi.

Trials randomizzati, controllati (RCT).

L’evidenza deriva dagli obiettivi di studi di intervento che includono solo un numero limitato di pazienti, di analisi posthoc o di sottogruppi di RCT o di metanalisi di RCT. In generale la Categoria B pertiene ai casi in cui esistano pochi trials randomizzati, che essi siano di dimensioni limitate, che siano stati condotti su una popolazione diversa da quella destinataria della raccomandazione o che i risultati siano in qualche misura inconsistenti.

B Scarso numero di studi.

Trials non randomizzati. L’evidenza è il risultato di trials non controllati, non randomizzati o di studi osservazionali C Studi osservazionali.

Giudizio di un Gruppo di Esperti

Questa categoria viene utilizzata solo nei casi in cui le indicazioni fornite siano ritenute significative, ma non adeguatamente supportate dalla letteratura clinica da giustificarne l’inserimento in una delle altre categorie. Il Giudizio di un Gruppo di Esperti si basa sull’esperienza clinica o conoscenze che non soddisfino i criteri sopra-elencati.

D

Bibliografia 3. Jadad AR, Moher M, Browman GP, Booker L,

Sigouin C, Fuentes M, et al. Systematic reviews and meta-analyses on treatment of asthma: critical evaluation. BMJ 2000;320(7234):537-40.

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CAPITOLO 1

DEFINIZIONE

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CAPITOLO 1: DEFINIZIONE

MESSAGGI PRINCIPALI

• La Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) è

una malattia prevenibile e trattabile con significativi effetti extra-polmonari che possono contribuire alla gravità della malattia nei singoli pazienti. La sua componente polmonare è caratterizzata da una limitazione al flusso aereo che non è completamente reversibile. La limitazione al flusso è generalmente progressiva e associata ad una risposta infiammatoria polmonare anomala a particelle nocive o gas.

• La limitazione cronica al flusso aereo caratteristica della BPCO è causata dalla concomitanza di una malattia delle piccole vie aeree (bronchiolite ostruttiva) e della distruzione del parenchima polmonare (enfisema), il contributo relativo dei quali differisce da paziente a paziente.

• La BPCO ha una storia naturale variabile e non tutti gli individui seguono lo stesso decorso. Comunque è generalmente una malattia progressiva, specialmente quando l’esposizione del paziente agli agenti patogeni perdura.

• L’impatto della BPCO su ciascun paziente dipende non soltanto dal grado di limitazione al flusso aereo, ma anche dalla gravità dei sintomi (in particolare dalla dispnea e dalla ridotta tolleranza allo sforzo) dagli effetti sistemici e dalle comorbidità che il paziente può presentare.

DEFINIZIONE La Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una malattia caratterizzata da limitazione cronica al flusso aereo e da una varietà di alterazioni patologiche nel polmone, da alcuni significativi effetti extrapolmonari e da importanti comorbidità che possono contribuire alla gravità della malattia nei singoli pazienti. Perciò la BPCO dovrebbe essere considerata una malattia polmonare, ma queste significative comorbidità devono essere tenute in considerazione per una valutazione complessiva di gravità e al fine di scegliere il trattamento appropriato. In base alle attuali conoscenze, una definizione operativa è: La Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) è una malattia prevenibile e trattabile con significativi effetti extra-polmonari che possono contribuire alla gravità della malattia nei singoli pazienti. La sua componente polmonare è caratterizzata da una limitazione al flusso aereo che non è completamente reversibile. La limitazione al flusso è generalmente progressiva e associata ad una risposta infiammatoria polmonare anomala a particelle nocive o gas. Le sigarette sono il principale fattore di rischio per la BPCO a livello mondiale sebbene, in molti Paesi, anche l’inquinamento che deriva dalla combustione del legno

e di altre biomasse combustibili sia stato identificato come fattore di rischio. Limitazione al flusso delle vie aeree. La cronica limitazione al flusso aereo caratteristica della BPCO è causata in parte dalle alterazioni a carico delle piccole vie aeree (bronchiolite ostruttiva) ed in parte dalla distruzione parenchimale (enfisema); il contributo di ciascuna di queste due componenti varia da un individuo all’altro (Figura 1-1). L’infiammazione cronica causa cambiamenti strutturali ed il restringimento delle piccole vie aeree. La distruzione del parenchima polmonare, determinata anche dai processi infiammatori, porta alla perdita degli attacchi alveolari alle piccole vie aeree ed alla riduzione della forza di retrazione elastica polmonare; queste alterazioni, a loro volta, diminuiscono la capacità delle vie aeree di mantenersi pervie durante la fase espiratoria.

Figura 1.1 - Meccanismi responsabili della

limitazione al flusso aereo nella BPCO

Distruzione parenchimale

Perdita degli attacchi alveolari

Riduzione del ritorno elastico

INFIAMMAZIONE

Malattia delle piccole vie

aeree Infiammazione delle

vie aeree Rimodellamento

delle vie aeree

LIMITAZIONE AL FLUSSO AEREO

Il modo migliore per misurare l’entità della limitazione al flusso aereo è la spirometria, che rappresenta il test di funzionalità polmonare più diffuso e riproducibile. Definizioni precedenti della BPCO hanno enfatizzato i termini “enfisema” e “bronchite cronica”, i quali non sono più compresi nella definizione usata in questo e nel precedente documento GOLD. Enfisema, distruzione delle superfici di scambio dei gas del polmone (alveoli), è una termine anatomopatologico che è spesso utilizzato (impropriamente) in ambito clinico ed esprime solo una delle diverse alterazioni morfologiche che si osservano nella BPCO. Il termine bronchite cronica, presenza di tosse ed espettorazione

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Per ragioni didattiche si raccomanda una semplice classificazione di gravità in 4 stadi (Figura 1-2). La spirometria è essenziale per la diagnosi e fornisce un’utile misura della gravità delle alterazioni patologiche nella BPCO.

per almeno tre mesi l’anno per due anni consecutivi, rimane utile sia in ambito clinico che epidemiologico. Esso comunque non riflette il ruolo prevalente della limitazione al flusso aereo su mortalità e morbilità nel paziente affetto da BPCO. È anche importante la consapavolezza che la tosse e l’espettorazione possono precedere lo sviluppo della limitazione al flusso aereo; d’altro canto, alcuni pazienti sviluppano un’importante riduzione al flusso aereo, in assenza di tosse cronica e da espettorazione.

Figura 1-2. Classificazione spirometrica di gravità

della BPCO basata sul VEMS post-broncodilatatore

BPCO e Comorbidità

• VEMS/CVF < 0.70 I: Lieve Dato che la BPCO spesso si sviluppa in soggetti di età media che fumano da molto tempo, i pazienti presentano frequentemente comorbidità correlate al fumo o all’invecchiamento

• VEMS ≥ 80% del predetto • VEMS/CVF < 0.70 II: Moderata

• 50% < VEMS < 80% del predetto • VEMS/CVF < 0.70 III: Grave 1. La stessa BPCO ha effetti

extrapolmonari (sistemici) significativi che portano a condizioni di comorbidità

• 30% < VEMS < 50% del predetto • VEMS/CVF < 0.70 IV: Molto Grave 2. • VEMS < 30% del predetto o

Dati raccolti in Olanda mostrano che fino al 25% della popolazione di 65 anni ed oltre soffre di due condizioni patologiche contemporaneamente e fino al 17% ne ha tre

VEMS < 50% del predetto con insufficienza respiratoria cronica

VEMS: volume espiratorio massimo in un secondo; CVF: capacità vitale forzata; insufficienza respiratoria: pressione parziale arteriosa dell’ossigeno (PaO3. La perdita di peso, i disturbi nutrizionali e le

disfunzioni dei muscoli scheletrici sono effetti extrapolmonari ben riconosciuti della BPCO ed i pazienti hanno un rischio aumentato d’infarto miocardico, di angina, di osteoporosi, di infezioni respiratorie, di fratture ossee, di depressione, di diabete, di disordini del sonno, di anemia e di glaucoma

2) inferiore a 8.0 kPa (60 mm Hg) con o senza pressione parziale arteriosa di CO

4. L’esistenza della BPCO può inoltre aumentare il rischio di altre malattie: ciò è particolarmente vero per BPCO e carcinoma polmonare5-8. Non è chiaro se quest’associazione sia dovuta a fattori di rischio comuni (p.es. fumo di sigaretta), alla presenza di geni di suscettibilità o ad una alterata clearance dei carcinogeni. Per queste ragioni la BPCO dovrebbe essere accuratamente trattata con attenzione particolare alle comorbidità ed ai loro effetti sulla qualità di vita dei pazienti. Un’attenta diagnosi differenziale e la valutazione complessiva di gravità delle comorbidità dovrebbero essere condotte in ciacun paziente che presenti una riduzione cronica al flusso aereo. STORIA NATURALE La BPCO ha una storia naturale variabile e non tutti i soggetti seguono lo stesso decorso. Tuttavia, la BPCO è di solito una patologia progressiva, soprattutto se l’esposizione del paziente agli agenti tossici continua. Tuttavia, interrompere l’esposizione agli agenti nocivi, anche dopo la comparsa di una significativa limitazione al flusso aereo, può determinare un miglioramento della funzionalità polmonare e rallentare o anche fermare la progressione della malattia. Comunque, una volta che si sia sviluppata, la BPCO e le sue comorbidità non guariscono e ciò comporta la necessità di un trattamento continuo. Il trattamento della BPCO può ridurre la sintomatologia, migliorare la qualità di vita, ridurre le riacutizzazioni e forse ridurre la mortalità nei pazienti. Classificazione spirometrica di gravità.

Per ragioni di semplicità vengono utilizzati specifici valori di riferimento (per esempio un rapporto post-broncodilatatore VEMS/CVF < 0.70 o un VEMS < 80, 50, 30% del predetto): tali valori non sono stati validati in ambito clinico. Uno studio effettuato su un campione random di popolazione ha trovato che il rapporto VEMS/CVF supera 0.70 in tutti i gruppi d’età, supportando l’uso di tale rapporto fisso9. Comunque, dato che l’invecchiamento influisce sui volumi polmonari, l’uso di questo valore fisso può portare ad una sovrastima della diagnosi di BPCO nell’anziano, specialmente della malattia lieve. L’utilizzo del Limite Inferiore di Normalità (Lower Limit of Normal-LLN values) per il VEMS/CVF, che si basa sulle curve di distribuzione normali che classificano il 5% della popolazione sana al limite inferiore come anormale, è un modo per minimizzare i potenziali errori di classificazione. In teoria tutti gli spirometri programmabili potrebbero eseguire questo calcolo se fossero disponibili le equazioni di riferimento del LLN del rapporto. Comunque sono necessarie con urgenza le equazioni di riferimento che utilizzino il valore di VEMS post-broncodilatatore e studi longitudinali per validare l’uso di LLN. La spirometria dovrebbe essere effettuata dopo la somministrazione di una dose adeguata di broncodilatatore (per es. 400 μg di salbutamolo)10 allo scopo di ridurre al minimo la variabilità. In uno studio condotto su una popolazione randomizzata per determinare i valori spirometrici di riferimento, i dati post-broncodilatazione differivano in modo marcato da quelli pre-broncodilatazione9. Inoltre il test della funzione polmonare post-broncodilatazione in una popolazione generale si è dimostrato un metodo efficace nell’identificazione di soggetti affetti da BPCO11.

2 (PaCO ) maggiore di 6.7 kPa (50 mm Hg) a livello del mare. 2

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Mentre la misura del VEMS/CVF e del VEMS post-broncodilatatore è raccomandata per la diagnosi e la valutazione di gravità della BPCO, il grado di reversibilità della limitazione al flusso aereo ( per es. ΔVEMS dopo somministrazione di broncodilatatori o glucocorticosteroidi) non è più raccomandato per la diagnosi di BPCO, per la diagnosi differenziale con l’asma, o per prevedere la risposta del trattamento a lungo termine con broncodilatori o glucocorticosteroidi. Stadi della BPCO L’impatto della malattia sul singolo paziente non dipende soltanto dal grado di limitazione al flusso aereo, ma anche dalla gravità dei sintomi (in particolare dalla dispnea e dalla ridotta tolleranza allo sforzo). Non c’è una perfetta correlazione tra il grado di limitazione al flusso aereo e la presenza dei sintomi. La stadiazione spirometrica costituisce dunque un approccio pragmatico finalizzato all’uso pratico e dovrebbe essere considerato solo come uno strumento didattico ed un indicatore generale per l’approccio terapeutico iniziale. I sintomi caratteristici della BPCO sono la dispnea cronica e progressiva, la tosse e l’espettorazione. La tosse cronica e l’espettorazione possono precedere di molti anni lo sviluppo della limitazione al flusso aereo. Questo pattern offre un’opportunità unica di individuare i fumatori ed altri soggetti a rischio di BPCO (figura 1-3) e di intervenire quando la malattia non è ancora un problema maggiore per la salute. D’altro canto, una significativa limitazione al flusso aereo può svilupparsi in assenza di tosse cronica ed espettorazione. Sebbene la BPCO sia definita sulla base della limitazione del flusso aereo, in pratica la decisione di ricorrere all’aiuto del medico (e permettere così che sia fatta la diagnosi) dipende dall’impatto che

particolari sintomi hanno sulla qualità di vita del paziente. Perciò la BPCO può essere diagnosticata a qualunque stadio del suo decorso. Stadio I: BPCO Lieve: caratterizzato da una lieve limitazione al flusso aereo (VEMS/CVF < 0.70; VEMS > 80% del predetto). La tosse cronica e l’espettorazione possono essere presenti o meno. A questo stadio in genere il soggetto non è consapevole di avere un’alterazione della funzionalità polmonare. Stadio II: BPCO Moderata: caratterizzato dal peggioramento della limitazione al flusso aereo (VEMS/CVF < 0.70; 50% ≤ VEMS <80% del predetto) con dispnea tipicamente da sforzo e tosse ed espettorazione talora presenti. Si tratta dello stadio in cui tipicamente il paziente richiede l’intervento del medico, a causa dei sintomi respiratori cronici o per una riacutizzazione della malattia. Stadio III: BPCO Grave: caratterizzata da un ulteriore peggioramento della limitazione al flusso aereo (VEMS/CVF < 0.70; 30% ≤ VEMS < 50% del predetto), con dispnea maggiore, ridotta tolleranza allo sforzo, facile affaticabilità, e ripetute riacutizzazioni che quasi sempre influiscono sulla qualità di vita dei pazienti. Stadio IV: BPCO Molto Grave: Caratterizzato da una grave limitazione al flusso aereo(VEMS/CVF < 0.70; VEMS < 30% del predetto o VEMS <50% del predetto con insufficienza respiratoria cronica). L’insufficienza respiratoria è definita da una pressione parziale arteriosa di ossigeno (PaO2) inferiore a 8.0 kPa (60 mm Hg) con o senza una pressione parziale arteriosa di CO (PaCO2 2) maggiore di 6.7 kPa (50 mm Hg) a livello del mare. L’insufficienza respiratoria può avere conseguenze anche a livello cardiaco quali il cuore polmonare cronico (insufficienza cardiaca destra). I segni clinici di cuore polmonare sono l’aumento della pressione venosa giugulare e gli edemi declivi. I pazienti possono essere in Stadio IV - BPCO Molto Grave anche se con VEMS > 30% del predetto, nei casi in cui siano presenti tali complicazioni. In questo stadio la qualità di vita è notevolmente compromessa e le riacutizzazioni possono minacciare la vita del paziente.

Figura 1-3. “A rischio di BPCO”

Uno dei principali obiettivi di GOLD è quello di aumentare la consapevolezza del significato dei sintomi della BPCO fra gli operatori sanitari e la popolazione generale. La classificazione di gravità della BPCO attualmente include quattro stadi identificati sulla base della Spirometria- Stadio I: BPCO Lieve; Stadio II: BPCO Moderata; Stadio III: BPCO Grave; Stadio IV: BPCO Molto Grave. Una quinta categoria-“Stadio 0: A Rischio”- presente nel documento del 2001 non è attualmente inclusa come stadio della BPCO dal momento che vi sono evidenze solo incomplete che gli individui che rientrano nella definizione “A Rischio” (tosse cronica, espettorazione, spirometria normale) necessariamente progrediscano verso lo stadio I: BPCO Lieve. Tuttavia, l’importanza del messaggio per la salute pubblica che la tosse cronica e l’espettorazione non sono normali resta valida e la presenza di questi sintomi dovrebbe essere motivo di ricerca delle/a cause/a sottostanti.

La nozione comune che soltanto dal 15 al 20% dei fumatori sviluppa una BPCO clinicamente significativa è ingannevole12. Una proporzione molto più alta di essi può sviluppare alterazioni della funzionalità polmonare ad un certo punto della vita se continua a fumare13. Non tutti gli individui con BPCO seguono il classico decorso lineare descritto nel diagramma di Fletcher e Peto che in realtà rappresenta la media dei decorsi di molti individui14. Le principali cause di morte nei pazienti con BPCO sono rappresentate dalle malattie cardiovascolari, dal

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carcinoma polmonare e, in quelli con BPCO avanzata, dall’insufficienza respiratoria15 Figura 1-4 - Asma e BPCO .

SCOPO DEL RAPPORTO Lo scopo di questo rapporto non è quello di fornire un quadro esaustivo della storia naturale delle comorbidità associate alla BPCO ma di mettere a fuoco soprattutto la limitazione al flusso aereo causata da particelle e gas inalati, la più comune fonte dei quali, in tutto il mondo, è il fumo di sigaretta. La limitazione al flusso aereo può comunque svilupparsi anche in soggetti non fumatori che si presentano con sintomi simili e può associarsi ad altre malattie, quali per esempio, l’asma, l’insufficienza cardiaca congestizia, il carcinoma polmonare, le bronchiectasie, la tubercolosi polmonare, la bronchiolite obliterante e le malattie interstiziali del polmone. La riduzione scarsamente reversibile del flusso aereo che accompagna queste condizioni non è inclusa nella trattazione, se non nella misura in cui queste non si sovrappongano alla BPCO. Asma e BPCO La BPCO può coesistere con l’asma, l’altra principale patologia ostruttiva cronica caratterizzata da un’infiammazione delle vie aeree. La flogosi cronica delle vie aeree differisce significativamente in queste due malattie (Figura 1-4). Comunque i soggetti affetti da asma che sono esposti ad agenti nocivi, in particolare il fumo di sigaretta16, possono anche sviluppare una limitazione fissa al flusso aereo ed un quadro misto flogosi “tipo-asma” e “tipo-BPCO”. Vi è inoltre evidenza epidemiologica che l’asma di lunga durata conduca di per sé a limitazione fissa al flusso aereo17. Alcuni pazienti con BPCO possono mostrare caratteristiche asmatiche, come un pattern infiammatorio misto con aumento degli eosinofili18. Perciò sebbene l’asma possa essere di solito facilmente distinta dalla BPCO, rimane difficile differenziare le due malattie negli individui con sintomi respiratori cronici e limitazione fissa al flusso aereo. Alcuni studi di popolazione 19,20 hanno documentato che la limitazione cronica al flusso aereo può comparire fino al 10% dei soggetti di 40 anni d’età o superiore che non hanno mai fumato; le cause di limitazione al flusso aereo nei non fumatori necessitano di ulteriore approfondimento. Tubercolosi polmonare e BPCO In molti Paesi in via di sviluppo sia la tubercolosi polmonare che la BPCO sono patologie comuni21. Nei Paesi nei quali la tubercolosi è molto frequente, qualsiasi anomalia respiratoria può essere troppo facilmente attribuita a questa malattia22. Al contrario, nei Paesi in cui il tasso di tubercolosi si è notevolmente ridotto, la diagnosi di questa malattia viene talvolta trascurata. Pertanto in tutti i soggetti con sintomi di BPCO dovrebbe sempre essere presa in considerazione anche la diagnosi di tubercolosi, specialmente in quelle

aree geografiche in cui è noto che la tubercolosi ha una prevalenza elevata

ASMA Agente sensibilizzante

BPCO Agente nocivo

Infiammazione bronchialeLinfociti T CD4+

Eosinofili

Infiammazione bronchiale Linfociti T CD8+

Macrofagi Neutrofili

Completamente reversibile

Non completamente reversibile

LIMITAZIONE AL FLUSSO AEREO

23. BIBLIOGRAFIA 1. Soriano JB, Visick GT, Muellerova H, Payvandi N, Hansell AL. Patterns of comorbidities in newly diagnosed COPD and asthma in primary care. Chest 2005; 128(4):2099-107. 2. Agusti AG. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2005; 2(4):367-70. 3. van Weel C. Chronic diseases in general practice: the longitudinal dimension. Eur J Gen Pract 1996; 2:17-21. 4. van Weel C, Schellevis FG. Comorbidity and guidelines: conflicting interests. Lancet 2006; 367(9510):550-1. 5. Stavem K, Aaser E, Sandvik L, Bjornholt JV, Erikssen G, Thaulow E, et al. Lung function, smoking and mortality in a 26-year follow-up of healthy middle-aged males. Eur Respir J 2005; 25(4):618-25. 6. Skillrud DM, Offord KP, Miller RD. Higher risk of lung cancer in chronic obstructive pulmonary disease. A prospective, matched, controlled study. Ann Intern Med 1986; 105(4):503-7. 7. Tockman MS, Anthonisen NR, Wright EC, Donithan MG. Airways obstruction and the risk for lung cancer. Ann Intern Med 1987; 106(4):512-8. 8. Lange P, Nyboe J, Appleyard M, Jensen G, Schnohr P. Ventilatory function and chronic mucus hypersecretion as predictors of death from lung cancer. Am Rev Respir Dis 1990; 141(3):613-7. 9. Johannessen A, Lehmann S, Omenaas ER, Eide GE, Bakke PS, Gulsvik A. Post-bronchodilator spirometry reference values in adults and implications for disease management. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173(12):1316-25. 10. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005; 26(5):948-68. 11. Johannessen A, Omenaas ER, Bakke PS, Gulsvik A. Implications of reversibility testing on prevalence and

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CAPITOLO

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IMPATTO DELLA BPCO

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CAPITOLO 2: IMPATTO DELLA BPCO

MESSAGGI PRINCIPALI :

Sono disponibili diverse fonti d’informazione sull’impatto della BPCO: pubblicazioni come l’European Lung White Book

• La BPCO è una delle principali cause di morbidità e mortalità nel mondo e comporta un costo economico e sociale che è consistente e in aumento.

2 2003, ed siti Web internazionali quali il World Health Organization WHO (• La prevalenza, la morbidità e la mortalità della

BPCO variano fra i diversi Paesi e tra diversi gruppi nell’ambito di una stessa Nazione, ma in genere sono direttamente correlate alla prevalenza dell’abitudine tabagica, sebbene in molti Paesi un fattore di rischio importante sia rappresentato anche dall’inquinamento da combustibili come legno o altre biomasse.

http://www.who.int) ed il World Bank/WHO Global Burden of Disease Study (http://www.who.int/topics/global_burden_of_disease), e siti Web nazionali specifici come lo US Center for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov) e lo UK Health Survey for England (http://www.doh.gov.uk) (ndr. Istat http://www.istat.it/sanita/Health/).

• Si prevede che la prevalenza e l’impatto della BPCO nelle prossime decadi aumentino a causa del perdurare dell’esposizione ai fattori di rischio ed al cambiamento della struttura di età della popolazione mondiale.

Prevalenza I dati disponibili sulla prevalenza della BPCO mostrano una notevole variabilità imputabile alle differenze nei metodi d’indagine, nei criteri diagnostici e negli approcci analitici usati per rilevarli3, 4

• La BPCO è una malattia economicamente onerosa, con costi diretti (valore delle risorse sanitarie deputate alla diagnosi ed al controllo della malattia) e indiretti (conseguenze economiche delle disabilità, perdita del lavoro, mortalità prematura e costi dell’assistenza sanitaria domiciliare e familiari)

. I metodi d’indagine sono rappresentati da:

• Casi riportati da singoli medici di diagnosi diBPCO o equivalenti;

• Spirometria con o senza test di broncodilatazione • Questionari volti a rilevare la presenza di sintomi

respiratori INTRODUZIONE Le stime più basse della prevalenza sono di solito quelle che si basano sui casi riportati dai singoli medici di diagnosi di BPCO o equivalenti. Per esempio la maggior parte dei dati nazionali mostra che a meno del 6% delle popolazione è stata diagnosticata la BPCO

La BPCO è una delle principali cause di morbidità e mortalità nel mondo e comporta un costo economico e sociale che è consistente e in aumento. La prevalenza, la morbidità e la mortalità della BPCO variano fra i diversi Paesi e tra diversi gruppi nell’ambito di una stessa Nazione, ma in genere sono direttamente correlate alla prevalenza dell’abitudine tabagica, sebbene in molti Paesi un fattore di rischio importante sia rappresentato anche dall’inquinamento da combustibili come legno o altre biomasse. Si prevede che la prevalenza e l’impatto della BPCO nelle prossime decadi aumentino a causa del perdurare dell’esposizione ai fattori di rischio ed all’invecchiamento della popolazione mondiale (con un aumento dell’età media e quindi del numero di soggetti in cui si sviluppa solitamente la BPCO).

3. Ciò verosimilmente riflette sia il diffuso e inadeguato riconoscimento e la sottodiagnosi della BPCO5, che il fatto che i pazienti in Stadio I : BPCO Lieve possono non avere sintomi o , che alcuni sintomi (come la tosse e l’espettorazione) non vengono percepiti dall’individuo o dagli operatori sanitari come anomali e forse indicativi di BPCO iniziale5. Questi dati possiedono comunque la loro importanza in quanto riflettono con la massima accuratezza l’impatto delle forme clinicamente rilevanti, cioè di gravità tale da accedere ai servizi sanitari, e quindi verosimilmente quelle responsabili dei costi diretti ed indiretti significativi.

EPIDEMIOLOGIA Le imprecise e variabili definizioni della BPCO usate nel passato hanno reso difficile la quantificazione della prevalenza, della morbidità e della mortalità della BPCO. Inoltre la scarsa sensibilità nei confronti della malattia e la conseguente sottodiagnosi porta ad una significativa sottostima della casistica. L’entità di tale sottostima varia fra i diversi Paesi e dipende dalla consapevolezza e dal livello di comprensione della BPCO del personale sanitario, dall’organizzazione dei servizi sanitari nella gestione delle malattie croniche e dalla disponibilità di farmaci per il trattamento della BPCO

D’altro canto i dati raccolti in vari Paesi con studi di prevalenza basati su metodi standardizzati e che includono la spirometria, stimano che fino ad un quarto degli adulti di 40 anni ed oltre presenta limitazione al flusso aereo classificata come Stadio I : BPCO Lieve o stadi superiori6-9. A causa dell’ampio divario fra la prevalenza della BPCO definita dalla presenza di limitazione al flusso aereo o dalla prevalenza di malattia clinicamente evidente, continua ancora il dibattito su quale delle due sia meglio usare per stimare l’impatto della BPCO. La diagnosi e l’intervento precoce possono essere d’aiuto nel tentativo di identificare il numero di

1.

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soggetti la cui malattia progredisce verso uno stadio clinicamente evidente, ma mancano al momento evidenze sufficienti per raccomandare uno screening spirometrico di massa per la BPCO10. Differenti criteri diagnostici forniscono inoltre stime diverse e c’è poco consenso riguardo ai criteri più appropriati nei differenti ambiti (per es. studi epidemiologici, diagnosi clinica) o sulla forza o sulla debolezza degli stessi. E’ universalmente riconosciuto che definire un’ostruzione irreversibile delle vie aeree sulla base di un rapporto VEMS/CVF < 0.70 post-broncodilatatore, porta potenzialmente ad errori della classificazione, con sottostima della diagnosi negli adulti più giovani (falsi negativi) e sovrastima (falsi positivi ) nei soggetti di età maggiore di 50 anni11-13. Ciò ha portato alla raccomandazione di usare il Limite Inferiore di Normalità (Lower Limit of Normal-LLN) del rapporto VEMS/CVF post-broncodilatatore piuttosto che del rapporto fisso per definire l’ostruzione irreversibile al flusso delle vie aeree (14,15). Comunque sono necessari ulteriori informazioni da studi longitudinali di popolazione per determinare l’evoluzione dei soggetti classificati in base all’uno od all’altro criterio. La stima della prevalenza della BPCO è influenzata da molte altre fonti di variabilità come i metodi di campionamento, i tassi di risposta degli intervistati, il controllo di qualità della spirometria e se si considera la spirometria pre o post-broncodilatatore. Campioni non di popolazione generale e bassi tassi di risposta possono generare errori della stima della prevalenza con direzioni dell’errore talvolta difficili da determinare. Un’espirazione incompleta durante le manovre spirometriche è comune e porta ad un rapporto VEMS/CVF artificiosamente alto e perciò a sottostima della prevalenza della BPCO. Il non usare i valori post-broncodilatatore piuttosto che quelli pre-broncodilatatore porta a sovrastimare la limitazione irreversibile al flusso aereo. Gli studi di prevalenza futuri dovrebbero utilizzare la spirometria post-broncodilatatore per confermare la diagnosi16. Malgrado tali complessità i dati emergenti permettono di trarre conclusioni sulla prevalenza della BPCO. Una revisione sistematica e la metanalisi degli studi condotti in 28 Paesi fra il 1990 ed il 2004 3 ed uno studio giapponese 17 forniscono evidenze che la prevalenza della BPCO (Stadio I: BPCO Lieve e superiori) è significativamente più elevata nei fumatori e negli ex-fumatori che nei non fumatori, nei soggetti di 40 anni e più rispetto a quelli di età inferiore a 40 e più alta negli uomini che nelle donne. Il Latin American Project for the Investigation of Obstructive Lung Disease (PLATINO) ha valutato la prevalenza della limitazione al flusso aereo post-broncodilatatore (Stadio I: BPCO Lieve o superiori) fra soggetti di età superiore ai 40 anni nelle cinque

maggiori città dell’America Latina, ciascuna in una diversa Nazione - Brasile, Cile, Messico, Uruguay e Venezuela. In tutti i Paesi la prevalenza dello Stadio I: BPCO Lieve e superiori) è aumentata ripidamente all’aumentare dell’età (figura 2-1) con il valore massimo fra i soggetti di età superiore ai 60 anni, oscillante fra la bassa percentuale del 18.4% di Città del Messico (Messico) e l’alta, del 32.1% di Montevideo (Uruguay). In tutte le città e Paesi, la prevalenza è risultata significativamente più alta negli uomini che nelle donne. Le ragioni delle differenze della prevalenza fra le cinque città Latino-Americane sono ancora da chiarire6. Uno studio che ha usato un modello per la stima della prevalenza, condotto in 12 Paesi e regioni dell’area Asiatica-Pacifica ha riscontrato un tasso medio di prevalenza del 6.3% di BPCO da moderata a severa fra soggetti di 30 anni ed oltre. I tassi variavano anche di due volte fra i 12 Paesi con un range variabile da un minimo del 3.5% (Hong Kong e Singapore) ad un massimo del 6.7% (Vietnam) 18. Morbidità Tradizionalmente le misure della morbidità includono le visite mediche, gli accessi al Pronto Soccorso e le ospedalizzazioni. Sebbene i dati relativi a questi indici siano meno facilmente disponibili e di solito meno attendibili di quelli di mortalità, i pochi dati disponibili indicano che la morbidità da BPCO aumenta con l’età ed è maggiore negli uomini rispetto alle donne 19-21. In queste indagini, comunque, la BPCO, nei suoi stadi precoci (Stadio I: BPCO Lieve e Stadio II: BPCO Moderata), può non essere inclusa come diagnosi nella cartella medica del paziente perché di solito non riconosciuta o diagnosticata o trattata. La morbidità per BPCO può essere influenzata da altre condizioni comorbidità croniche22 (p.es. malattie muscolo-scheletriche, diabete mellito) non direttamente correlate alla BPCO ma che possono avere un impatto sullo stato di salute del paziente o possono interferire negativamente con il trattamento della malattia. Nei soggetti con stadi più avanzati della malattia (Stadio III: BPCO Grave e Stadio IV: BPCO Molto Grave) la morbidità della BPCO può essere attribuita erroneamente ad un’ altra malattia concomitante. I dati sulla morbidità sono fortemente influenzati anche dalla disponibilità di risorse (per esempio i tassi di ospedalizzazione dipendono molto dalla disponibilità dei letti) e perciò devono essere interpretati con cautela e con una chiara comprensione dei possibili errori insiti nel set di dati.

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Figura 2-1: Prevalenza della BPCO in base all’età in cinque città Latino-Americane 6

Nonostante i limiti dei dati sulla BPCO l’European White Book fornisce informazioni attendibili sul numero medio di consulenze per malattie respiratorie maggiori in 19 Paesi della Comunità Europea2. Nella maggior parte dei Paesi, le consulenze per BPCO superano in grande misura quelle per asma, polmonite, tumore polmonare e tracheale e tubercolosi. Negli Stati Uniti, nel 2000, ci sono state 8 milioni di viste ambulatoriali/ospedaliere per BPCO, 1.5 milioni di accessi al Pronto Soccorso e 673000 ricoveri 23.

Un altro metodo per stimare la morbidità della malattia è il calcolo degli Years of Living with Disability (YLD), (numero di anni di vita con disabilità). Il Global Burden of Disease Study stima che la BPCO determina 1.68 YLD ogni 1000 soggetti, essendo così responsabile dello 1.8% di tutti gli YLD; con un maggior impatto nell'uomo rispetto alla donna (1.93% vs. 1.42%)8, 24, 25. Mortalità' L’OMS pubblica ogni anno le statistiche di mortalità per causa di morte per tutte le regioni in cui opera; ulteriori informazioni sono disponibili presso l’Evidence for Health Policy Department dell’OMS (http://www.who.int/evidence). I dati devono essere tuttavia interpretati con cautela a causa dell’uso incoerente della terminologia per la BPCO. Prima del 1968 circa e dell’ottavo aggiornamento dell’ICD (International Classification of Diseases) i termini “bronchite cronica” ed “enfisema” venivano ampiamente utilizzati. Negli anni Settanta, il termine BPCO (BroncoPneumopatia Cronica Ostruttiva) sostituì

progressivamente gli altri in molti ma non in tutti i Paesi rendendo molto difficile il confronto dei dati di mortalità per la BPCO fra le diverse Nazioni. Tuttavia, la situazione è migliorata con l’introduzione della nona e della decima revisione dell’ICD, nelle quali le morti dovute a BPCO o ad ostruzione cronica delle vie aeree sono comprese nell’ampia categoria della “BPCO e condizioni affini” (codici 490-496 nell’ICD-9 e J42-46 per l’ICD-10). Perciò il problema della codifica è stato parzialmente risolto, ma il mancato riconoscimento e la sottostima della diagnosi di BPCO affliggono ancora l’accuratezza dei dati di mortalità per la malattia. Sebbene la BPCO sia spesso una causa primaria di morte, è molto più facile che sia elencata come causa contribuente alla morte o che sia totalmente omessa dal certificato e che il decesso sia attribuito ad un'altra patologia, come una malattia cardiovascolare. Nonostante i problemi riguardanti l'accuratezza dei dati sulla mortalità per BPCO, è chiaro che la BPCO è una delle più importanti cause di morte nella maggior parte dei Paesi. Il Global Burden of Disease Study8, 24, 25 ha previsto che la BPCO, che nel 1990 occupava il sesto posto come causa di morte, diverrà la terza causa di morte a livello mondiale nel 2020. Tale aumento di mortalità dipende da due fattori: l’espansione dell’epidemia tabagica ed i cambiamenti demografici che si verificano in molti Paesi, caratterizzati dall’aumento dell’età media. Dei due fattori, i cambiamenti demografici sono i maggiori responsabili

0

5

10

15

20

25

30

35

40 – 49 50 – 59 ≥ 60

Età

P r e v a l e n z a %

San Paolo Brasile

Santiago Cile

Città del Messico Messico

Montevideo Uruguay

Caracas Venezuela

Prevalenza post-broncodilatatore = VEMS/CVF < 0.70 (Stadio I: BPCO Lieve o superiori)

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dell’andamento descritto. Le tendenze di mortalità in funzione del tempo forniscono ulteriori importanti informazioni ma, di nuovo, queste statistiche sono ancora enormemente influenzate dalla terminologia, dalla consapevolezza della malattia, e dai potenziali errori di attribuzione nella diagnosi. L’andamento dei tassi di mortalità per BPCO generalmente segue di molte decadi l’andamento dell’abitudine tabagica. Le tendenze dei tassi di mortalità standardizzati per l’età per le 6 principali cause di morte negli USAdal 1970 al 2002 indicano che mentre la mortalità per molte di queste condizioni croniche è diminuita nel periodo di osservazione quella per BPCO è aumentata26 (Figura 2-2). In Canada i tassi di mortalità sia negli uomini che nelle donne sono aumentati a partire dal 1997. In Europa la tendenza è diversa, con una riduzione della mortalità per BPCO già registrata in molti Paesi7. Non ci sono ragioni chiare che giustifichino tale differenza fra Nord America ed Europa sebbene, presumibilmente contribuiscano fattori quali la consapevolezza della malattia, il cambiamento nella terminologia e le misclassificazioni.

I trend di mortalità per BPCO sono stati particolarmente impressionanti nelle donne. In Canada i tassi di mortalità per BPCO nelle donne hanno subito

un’accelerazione negli anni 90 ed è previsto che presto superino quelli nell’uomo21. Negli Stati Uniti i decessi per BPCO sono aumentati progressivamente fra le donne a partire dagli anni ‘70. Nel 2000, negli USA, il numero di morti per BPCO nelle donne è stato maggiore di quello degli uomini (59936 vs 59118), sebbene i tassi di mortalità fra le donne rimangano moderatamente più bassi che fra gli uomini27. A livello mondiale, il recente aumento delle morti da BPCO è verosimilmente destinato a continuare. Il Global Burden of Disease Study 8, 24, 25 ha fatto una proiezione di base ottimistica ed una pessimistica per la mortalità da BPCO dal 1990 al 2020 che tengono conto dell’invecchiamento della popolazione mondiale, dell’aumento previsto dei tassi di fumo di tabacco e del declino previsto di altre cause di morte come le malattie legate alla diarrea ed all'HIV. IMPATTO ECONOMICO E SOCIALE DELLA BPCO Impatto economico La BPCO è una malattia costosa, con costi diretti (valore delle risorse dell'assistenza sanitaria volte alla diagnosi ed al controllo della malattia) ed indiretti (conseguenze economiche della disabilità, perdita di lavoro, mortalità prematura e costi per l'assistenza domiciliare o familiare)

Figure 2-2 Trend dei tassi di mortalità standardizzati per età per le sei cause principali di morte negli USA nel periodo 1970-2002

2. Nei Paesi sviluppati le riacutizzazioni della BPCO rappresentano l’onere maggiore per il servizio sanitario.

26

In Europa i costi diretti complessivi delle malattie

respiratorie ammontano a circa il 6% del budget sanitario totale, con la BPCO responsabile del 56% (38.6 miliardi di euro) di esso

2. Negli Stati Uniti, nel 2002 i costi diretti per BPCO sono stati di 18 miliardi di dollari ed i costi indiretti di 14.1 miliardi di dollari28. I costi per paziente varieranno da Paese a Paese giacché dipendono dal modo con cui le cure vengono fornite pagate7. Non sorprende che esista una relazione forte fra la gravità della BPCO ed il costo delle cure ad essa devolute29 e che la distribuzione dei costi cambi con il progredire della malattia. Per esempio i costi dell’ospedalizzazione e quelli dell’ossigeno-terapia aumentano all’aumentare della gravità della BPCO come mostrano i dati Svedesi illustrati nella Figura 2-3. La presenza della BPCO aumenta significativamente il costo totale delle cure per i pazienti, specie di quelli ospedalizzati. In uno studio statunitense sui costi delle malattie correlate alla BPCO basato sui risultati del National Medical Expenditure Survey del 1987, si rilevava che le spese pro-capite per i pazienti ospedalizzati per BPCO erano 2.7 volte più alte rispetto a quelle dei pazienti che non soffrivano di BPCO (5.409 dollari vs. 2.001 dollari)30. In uno studio del 1992 di Medicare, il programma assicurativo sanitario del governo statunitense per gli individui di età superiore ai 65 anni, le spese pro-capite annuali per persone con

Da Jemal A, Ward E, Hao Y, Thun M. Trends in the leading causes of death in the United States, 1970-2002. JAMA 2005;294(10):1255-9. con il permesso di JAMa

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BPCO (8.482 dollari) sono risultate circa 2.5 volte più alte delle spese annuali per i soggetti senza BPCO (3.511 dollari)31.

I soggetti affetti da BPCO ricevono spesso cure mediche domiciliari. In alcune Paesi i programmi nazionali di previdenza forniscono la copertura economica per l’ossigenoterapia, i servizi infermieristici domiciliari, la riabilitazione e perfino la ventilazione meccanica domiciliare, sebbene la copertura per specifici servizi varia da Paese a Paese32. Qualsiasi stima delle spese mediche dirette sottovaluta il costo reale delle cure domiciliari per la società, perché non considera il valore economico dell’assistenza fornita dai familiari. Nei Paesi in via di sviluppo, le spese mediche dirette possono essere meno importanti rispetto all’impatto della BPCO sulla produttività lavorativa e casalinga. Poiché le strutture sanitarie possono non fornire servizi di cura di supporto a lungo termine per i pazienti gravemente invalidi, la BPCO può essere motivo di abbandono del lavoro per due individui– il malato ed un componente della famiglia che deve accudire il familiare invalido. Poiché il capitale umano è spesso la principale risorsa per i Paesi in via di sviluppo, i costi indiretti della BPCO possono rappresentare una seria minaccia per le loro economie. Impatto sociale Poiché la mortalità rappresenta un indicatore limitato dell’impatto di una malattia sull’uomo, è auspicabile identificare altri indicatori, che siano coerenti e misurabili nei vari Paesi. Gli Autori del Global Burden of Disease hanno disegnato un metodo per stimare la quota di mortalità, di invalidità attribuibili alle malattie ed agli infortuni principali, utilizzando una misura composita, dell’impatto di ciascun problema sanitario, il Disability-Adjusted Life Year (DALY: anni di vita persi a causa della disabilità) 8, 24, 25. I DALY per una specifica condizione corrispondono alla somma degli anni persi a causa della mortalità prematura e degli anni

vissuti in condizione di invalidità, aggiustata secondo la gravità della stessa. Nel 1990 la BPCO era la 12° delle principali cause di DALY persi nel mondo, responsabile del 2.1% del totale. In base alle proiezioni , nel 2020 la BPCO sarà la 5° causa di DALY persi nel mondo, dopo la malattia ischemica del miocardio, la depressione maggiore, gli incidenti stradali e le malattie cerebrovascolari. Tale sostanziale incremento nell’impatto globale della BPCO proiettato per i prossimi 20 anni è il risultato, in gran parte, del consumo di tabacco ancora alto in molti Paesi e dell’aumento dell’età media nei Paesi in via di sviluppo.

Figure 2-3 Distribuzione dei costi diretti della BPCO per la gravità 29

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CAPITOLO

3

FATTORI DI RISCHIO

18

CAPITOLO 3: FATTORI DI RISCHIO

INTRODUZIONE L’identificazione dei fattori di rischio costituisce un’importante fase dello sviluppo delle strategie di prevenzione e di trattamento delle malattie. L’identificazione del fumo di sigaretta come importante fattore di rischio ha portato a considerare i programmi di cessazione dell’abitudine al fumo, un elemento essenziale nella prevenzione della BPCO, oltre che un intervento indispensabile per i pazienti che hanno già sviluppato la malattia. Sebbene il fumo sia il fattore di rischio meglio studiato, non si tratta certamente dell’unico fattore in gioco e vari studi indicano in maniera evidente che anche i non fumatori possono sviluppare un’ostruzione cronica delle vie aeree1,2. La maggior parte delle evidenze che riguardano i fattori di rischio per la BPCO deriva da studi epidemiologici trasversali, che identificano un’associazione piuttosto che un rapporto di causa-effetto. Nonostante diversi studi longitudinali sulla BPCO (in grado di rilevare una relazione causale) abbiano seguito per periodi fino a 20 anni gruppi e popolazioni3, nessuno di essi ha monitorato la progressione della malattia per il suo intero decorso o ha incluso i periodi pre e perinatali che possono essere importanti nella determinazione del rischio futuro individuale di BPCO. Le conoscenze attuali relative ai fattori di rischio della BPCO sono tuttora piuttosto incomplete. FATTORI DI RISCHIO Via via che la comprensione dell’importanza dei fattori di rischio (Figura 3-1) per la BPCO è cresciuta si è

compreso che essenzialmente tutti i rischi di contrarre la BPCO dipendono dall’interazione geni-ambiente. Perciò di due individui con la stessa storia di abitudine al fumo può accadere che, solo uno può sviluppare la BPCO a causa delle differenze di predisposizione genetica alla malattia o della durata di vita. I fattori di rischio per la BPCO possono anche essere correlati con maggiore complessità. Per esempio, il sesso può influenzare il fatto che una persona cominci a fumare o sia esposta a determinati inquinanti professionali od ambientali; lo stato socioeconomico può correlarsi al peso del bambino alla nascita e questo a sua volta influisce sulla crescita e sullo sviluppo polmonare; e una più lunga aspettativa di vita permette una maggiore esposizione ai fattori di rischio. La comprensione delle relazioni e delle interazioni fra i vari fattori di rischio richiede ulteriori investigazioni.

MESSAGGI PRINCIPALI: • Il fumo di sigaretta è il fattore di rischio più

frequentemente riscontrato a livello mondiale • Il fattore di rischio genetico meglio documentato è

un deficit ereditario grave di alfa-1 antitripsina. Esso fornisce un modello di come altri fattori di rischio genetici potrebbero contribuire alla BPCO

• Dei molti agenti inalanti a cui possiamo essere esposti durante la vita, solamente il fumo di tabacco, le polveri e gli agenti chimici professionali (vapori, irritanti e fumi) sono noti come causa della BPCO di per se. Molti altri dati sono necessari per esplorare il ruolo causale degli altri fattori di rischio.

• L’inquinamento indoor, specialmente quello che deriva dalla combustione di combustibili di biomassa si associa all’aumento di rischio per la BPCO, nei paesi in via di sviluppo, e più frequentemente nelle donne

Figure 3-1. Fattori di Rischio per BPCO.

Geni Esposizione a particelle

• Fumo di tabacco • Polveri organiche e inorganiche professionali • Inquinamento indoor causato dal riscaldamento e dalla cottura con biomasse nelle abitazioni scarsamente ventilate. • Inquinamento degli ambienti esterni

Crescita e sviluppo polmonare Stress ossidativo Sesso Età Infezioni respiratorie Stato socioeconomico Nutrizione Comorbidità

Geni La BPCO è una malattia poligenica ed un classico esempio dell'interazione gene-ambiente. Il fattore di rischio genetico meglio documentato è il deficit ereditario grave di alfa-1 antitripsina4, un importante inibitore delle serin-proteasi. Questo raro tratto recessivo è più comune negli individui di origine Nord Europea5. Lo sviluppo prematuro ed accelerato di enfisema panlobulare ed il declino della funzionalità respiratoria compaiono sia in soggetti fumatori che non fumatori con deficienza grave dell’enzima, sebbene il fumo aumenti considerevolmente il rischio. Vi è una considerevole variabilità, fra gli individui, nell’estensione e nella gravità dell’enfisema e nel ritmo del declino della funzionalità polmonare. Sebbene il deficit di alfa-1 antitripsina sia rilevante solo per una piccola parte della popolazione mondiale, esso illustra l’interazione tra i geni e l’esposizione ambientale che

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conducono alla BPCO. In questo modo fornisce un modello di come si ritiene che altri fattori genetici possano contribuire all’insorgenza della BPCO. Un rischio familiare significativo di ostruzione al flusso aereo è stato osservato nei fratelli fumatori di pazienti affetti da BPCO grave6 suggerendo che i fattori genetici potrebbero influenzare questa suscettibilità. Attraverso analisi di linkage sono state individuate varie regioni del genoma che contengono verosimilmente dei geni di suscettibilità per la BPCO7, che includono il cromosoma 2q. Studi d’associazione coinvolgono vari geni nella patogenesi della BPCO, come transforming growth factor beta 1 (TGF β−1)8, microsomal epoxide hydrolase (mEPHX1)9 ed il tumor necrosis factor alpha (TNF α)10. Comunque i risultati di questi studi d’associazione genetici sono largamente inconsistenti e le varianti genetiche funzionali che influenzano lo sviluppo delle BPCO (diverse dalla deficienza di alfa-1 anti-tripsina) non sono state definitivamente identificate7.

Esposizioni Inalatorie Dato che, nell’arco della loro vita gli individui possono essere esposti a vari tipi di particelle inalabili, è utile pensare in termini di quantità totale di particelle inalate. Ciascun tipo di particella, a seconda della sua misura e composizione, può contribuire al rischio con un diverso peso, e il rischio totale dipenderà dall’integrale delle esposizioni inalatorie (Figura 3-2). Delle numerose esposizioni inalatorie che possono essere incontrate durante la vita, solo il fumo di tabacco11-12 e

l’esposizione alle polveri e alle sostanze chimiche (vapori, irritanti e fumi) in ambiente professionale13-16 sono riconosciuti in grado di causare, da soli, la BPCO. L’esposizione al fumo di tabacco e l’esposizione professionale sembra agiscano anche in modo additivo

nell’incrementare il rischio d’insorgenza della BPCO. Comunque ciò può riflettere l’inadeguatezza dei dati sulle popolazioni che sono esposte ad altri fattori di rischio come le pesanti esposizioni agli inquinanti indoor, in ambienti scarsamente ventilati, che derivano dalla combustione di biomasse per cucinare e riscaldare. Fumo di tabacco. Il fumo di tabacco rappresenta di gran lunga il fattore di rischio per la BPCO che si incontra più frequentemente. I fumatori di sigaretta presentano una maggior prevalenza di sintomi respiratori e d’alterazioni della funzionalità polmonare, un maggior tasso annuale di riduzione del VEMS ed un più alto tasso di mortalità per BPCO rispetto ai non fumatori. I fumatori di pipa e di sigari presentano tassi di morbidità e mortalità maggiori rispetto ai non fumatori, nonostante i loro tassi siano inferiori rispetto ai fumatori di sigaretta11. Altre modalità di fumo di tabacco, diffuse in vari paesi, costituiscono fattori di rischio per la BPCO17-18, sebbene non sia stato riportato il rischio relativo rispetto al fumo di sigaretta. Il rischio di sviluppare la BPCO nei fumatori è correlato alla dose12. L’età alla quale si inizia a fumare, il numero di sigarette fumate in pack-years fumate e lo stato corrente di fumatore sono predittivi per la mortalità da BPCO. Non tutti i fumatori sviluppano una BPCO clinicamente evidente, il che suggerisce che i fattori genetici siano in grado di modificare il rischio individuale di malattia9. L’esposizione al fumo passivo (conosciuta anche come Environmental Tobacco Smoke o ETS) può contribuire alla sintomatologia respiratoria19 ed alla malattia20, aumentando il carico globale di particelle e gas inalati dal polmone 21-22. Fumare durante la gravidanza può rappresentare un rischio per il feto, in quanto condiziona la crescita e lo sviluppo del polmone in utero e forse anche lo sviluppo del sistema immunitario

Figura 3-2. Il rischio di sviluppare la BPCO è correlato al carico totale di particelle inalate

23-24.

Esposizioni professionali a polveri e ad agenti chimici. Le esposizioni professionali sono fattori di rischio sottostimati per la BPCO14-16,25. Queste esposizioni includono le polveri organiche ed inorganiche, gli agenti chimici ed i fumi. Lo studio epidemiologico NHANES III su un'ampia popolazione statunitense di circa 10000 adulti di età compresa fra 30 e 75 anni che includeva test di funzionalità polmonare ha stimato che la frazione di BPCO attribuibile al lavoro era in totale del 19,2% e fra coloro che non avevano mai fumato, del 31,1%16. Queste stime erano conformi ad un rapporto dell'American Thoracic Society che concludeva che l'esposizione professionale è responsabile del 10-20% dei sintomi e del deterioramento funzionale presenti nella BPCO26. Inquinamento indoor. Legno, escrementi animali, avanzi delle coltivazioni e carbone, tipicamente bruciati in fuochi aperti e stufe malfunzionanti, possono condurre ad elevati livelli d’inquinamento indoor. La dimostrazione che l’inquinamento ambientale da

20

biomasse per cucinare e riscaldare in abitazioni scarsamente ventilate è un fattore di rischio importante per la BPCO, (specialmente fra le donne dei paesi in via di sviluppo), continua a crescere27-33, grazie anche alla disponibilità di studi casi-controllo34,35 ed altri studi ben disegnati attualmente disponibili. Almeno tre miliardi di persone al mondo utilizzano biomasse e carbone come fonte principale d’energia per cucinare, riscaldare e per altre necessità della casa cosicché la popolazione a rischio nel mondo è molto alta. In queste comunita’ l’inquinamento indoor è responsabile del rischio di sviluppare la BPCO per una frazione maggiore di quello dovuto alle emissioni di SO2 o di particolati dei veicoli a motore, anche in città densamente popolate da persone ed auto. I combustibili a biomasse utilizzati dalle donne per cucinare rendono conto dell’alta prevalenza della BPCO fra donne che non fumano in parte del Medio Oriente dell’Africa e dell’Asia34,35. L’inquinamento indoor che dipende dalla combustione del legno o di altri combustibili a biomassa si stima uccida due milioni di donne e bambini all’anno36. Inquinamento atmosferico. Elevati livelli di inquinamento urbano sono dannosi per soggetti cardiopatici o con patologia respiratoria. Il ruolo dell’inquinamento ambientale nel determinismo della BPCO non è chiaro, ma sembra essere piccolo rispetto al fumo di sigaretta. È stato difficile anche stabilire gli effetti dei singoli contaminanti nelle esposizioni di lunga durata all’inquinamento atmosferico. Comunque, l’inquinamento da combustibili fossili, in primo luogo quello delle emissioni dei veicoli a motore nelle città, è associato alla riduzione della funzionalità respiratoria 37. Gli effetti relativi di brevi esposizioni ad alti picchi d’inquinamento e quelli di esposizioni di lunga durata a bassi livelli di inquinamento sono una questione ancora da risolvere. Crescita e sviluppo polmonare La crescita polmonare è correlata ai processi che accompagnano la gravidanza, la nascita ed alle esposizioni durante l’infanzia38-40. Una ridotta funzionalità polmonare massima raggiunta (misurata con metodica spirometrica) può identificare gli individui che presentano un aumento del rischio di sviluppare la BPCO41. Ciascun fattore che coinvolge la crescita polmonare durante la gestazione e l'infanzia ha la capacità di aumentare il rischio individuale di sviluppare la BPCO. Per esempio un ampio studio e una metanalisi hanno confermato l’associazione positiva fra il peso alla nascita e il VEMS negli adulti 42. Stress ossidativo I polmoni vengono esposti continuamente a sostanze ossidanti, sia di produzione endogena, a partire dai fagociti e da altri tipi di cellule, che esogena, come da inquinanti ambientali o dal fumo di sigaretta. Inoltre, gli ossidanti intracellulari, come quelli che derivano dal trasporto degli elettroni nei mitocondri, sono coinvolti in molte vie cellulari di trasporto del segnale. Le cellule

polmonari sono protette contro questo stimolo ossidativo da ben sviluppati sistemi, sia enzimatici che non enzimatici. Quando il bilancio ossidanti-antiossidanti si sposta a favore dei primi – per esempio per un eccesso di ossidanti o per la diminuzione degli antiossidanti - compare lo stress ossidativo. Lo stress ossidativo non soltanto produce effetti lesivi diretti sul polmone ma attiva anche meccanismi molecolari che stimolano flogosi polmonare. Perciò, uno sbilanciamento fra ossidanti ed antiossidanti può giocare un ruolo nella patogenesi della BPCO43. Sesso Il ruolo del sesso come fattore di rischio della BPCO non è chiaro44. In passato, la maggioranza degli studi ha mostrato che la prevalenza e la mortalità della BPCO era maggiore negli uomini che nelle donne. Studi condotti in paesi sviluppati45,46 mostrano che la prevalenza della malattia, adesso, è all’incirca uguale negli uomini e nelle donne, cosa che probabilmente riflette i cambiamenti nelle abitudini al fumo di tabacco. Alcuni studi infatti suggeriscono che le donne sono più suscettibili degli uomini agli effetti del fumo di tabacco44, 47, 48. Questo è un’interrogativo importante dato l’aumento delle donne che fumano sia nei paesi sviluppati che in via di sviluppo. Infezioni Le infezioni (virali e batteriche) possono contribuire alla patogenesi ed alla progressione della BPCO49, e alla colonizzazione batterica associata con l’infiammazione delle vie aeree50 e possono giocare un ruolo significativo anche nelle riacutizzazioni51. Un’anamnesi positiva per gravi infezioni respiratorie infantili è stata posta in relazione con una riduzione della funzionalità polmonare e con l’aumento dei sintomi respiratori nell’adulto38,41,52. Vi sono parecchie possibili spiegazioni per tale associazione (le quali non si escludono a vicenda). Ci può essere un aumento della diagnosi di infezioni gravi nei bambini che presentano iperresponsività bronchiale di fondo considerabile essa stessa un fattore di rischio per la BPCO. La suscettibilità alle infezioni virali può essere correlata ad un altro fattore, come il peso alla nascita, a sua volta correlato con la BPCO. È stato dimostrato che l’infezione da HIV accelera l’insorgenza dell’enfisema fumo-correlato; l’infiammazione polmonare indotta dall’HIV può giocare un ruolo in questo processo53. Stato socioeconomico Vi è evidenza che il rischio di sviluppare la BPCO è inversamente correlato allo stato socioeconomico54. Non è comunque chiaro se ciò rifletta l’inquinamento degli ambienti indoor ed esterno, l’affollamento, l’alimentazione insufficiente o altri fattori correlati al basso livello socioeconomico55, 56. Nutrizione Il ruolo della nutrizione come fattore di rischio indipendente per lo sviluppo della BPCO non è chiaro. La malnutrizione e la perdita di peso possono ridurre la

21

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24

CAPITOLO

4

ANATOMIA

PATOLOGICA, PATOGENESI E

FISIOPATOLOGIA

25

CAPITOLO 4: ANATOMIA PATOLOGICA, PATOGENESI E FISIOPATOLOGIA

INTRODUZIONE Il fumo di sigaretta inalato ed altre particelle nocive causano infiammazione polmonare, una risposta normale che appare amplificata nei pazienti che sviluppano BPCO. Questa reazione infiammatoria anomala può indurre distruzione del tessuto parenchimale (che determina enfisema) e distruggere i normali meccanismi di difesa e di riparazione, (conducendo alla fibrosi delle piccole vie aeree polmonari). Questi cambiamenti anatomo-patologici portano all'intrappolamento aereo e ad una progressiva limitazione al flusso aereo. Segue una breve descrizione delle alterazioni anatomo-patologiche nella BPCO, dei loro meccanismi cellulari e molecolari e di come questi

agiscano da substrato alle anomalie fisiopatologiche ed ai sintomi caratteristici della malattia.MESSAGGI PRINCIPALI: 1

• Le alterazioni anatomo-patologiche caratteristiche

della BPCO interessano le vie aeree prossimali, le vie aeree periferiche, il parenchima polmonare e le strutture vascolari del polmone. Tali alterazioni includono flogosi cronica e cambiamenti strutturali come conseguenza di ripetuti danni e riparazioni.

ANATOMIA PATOLOGICA Le alterazioni anatomo-patologiche caratteristiche della BPCO sono reperibili nelle vie aeree prossimali e periferiche, nel parenchima e nei vasi polmonari2 (figura 4-1). Le alterazioni anatomo-patologiche comprendono l’infiammazione cronica, con aumento del numero di specifiche cellule infiammatorie in varie parti del polmone ed alterazioni strutturali causate da ripetuti danni e tentativi di riparazione.

• Il fumo di sigaretta inalato ed altre particelle nocive causano infiammazione polmonare, una risposta normale che appare amplificata nei pazienti che sviluppano BPCO.

• C'è un pattern infiammatorio caratteristico nei polmoni dei pazienti affetti da BPCO con un aumento dei neutrofili (nel lume delle vie aeree), dei macrofagi (nel lume e nella parete delle vie aeree e nel parenchima) e dei linfociti CD8

Figura 4-1 . Alterazioni Anatomo-Patologiche nella BPCO

+ (nella parete delle vie aeree e nel parenchima). Il pattern è diverso da quello riscontrabile nell'asma. Vie aeree prossimali (trachea, bronchi di diametro interno > 2

mm)

In generale l’infiammazione e le alterazioni strutturali delle vie aeree aumentano con la gravità della malattia e persistono dopo la cessazione del fumo. PATOGENESI L’infiammazione dell’albero respiratorio nel paziente con BPCO appare un’amplificazione della risposta infiammatoria normale ad agenti irritanti cronici come il fumo di sigaretta. Il meccanismo alla base di tale amplificazione non è ancora noto ma si presume che sia

• La flogosi polmonare è ulteriormente amplificata dallo stress ossidativo e da un eccesso di proteasi polmonari.

Cellule infiammatorie: ↑ macrofagi, ↑ linfociti T CD8+ (citotossici); pochi neutrofili o eosinofili. Alterazioni strutturali: ↑ cellule caliciformi, ingrandimento delle ghiandole sottomucose (entrambi causa di ipersecrezione mucosa), metaplasia squamosa dell'epitelio3 • Le alterazioni fisiolopatologiche caratteristiche

della malattia includono l’ipersecrezione mucosa, la limitazione al flusso delle vie aeree, l’intrappolamento aereo (che porta all’iperinsufflazione), le anomalie degli scambi gassosi ed il cuore polmonare.

Vie aeree periferiche ( bronchioli < 2 mm d.i. ). Cellule infiammatorie: ↑ macrofagi, ↑ linfociti T (CD8+>CD4+), ↑ linfociti B, follicoli linfoidi, ↑ fibroblasti, pochi neutrofili o eosinofili. Alterazioni strutturali: ispessimento della parete delle vie aeree, fibrosi peribronchiale essudato infiammatorio luminale, restringimento delle vie aeree (bronchiolite ostruttiva), aumento della risposta infiammatoria e dell'essudato proporzionali alla gravità della malattia. 4

• Le caratteristiche sistemiche della BPCO, in particolare nei pazienti con malattia grave, includono la cachessia, l’atrofia dei muscoli scheletrici, un maggior rischio cardiovascolare, l’anemia, l’osteoporosi e la depressione.

Parenchima polmonare (bronchioli respiratori ed alveoli ) Cellule infiammatorie: ↑ macrofagi, ↑ linfociti CD8+ Alterazioni strutturali: distruzione della parete alveolare, apoptosi delle cellule epiteliali ed endoteliali5 • Le riacutizzazioni, rappresentano una ulteriore

amplificazione della risposta infiammatoria nelle vie aeree dei pazienti con BPCO e possono essere innescate da infezioni batteriche o virali o da inquinanti ambientali.

enfisema centrolobulare: dilatazione e distruzione dei bronchioli respiratori: il pattern più frequente nei fumatori -enfisema panacinare: distruzione dei sacchi alveolari e dei bronchioli respiratori: il pattern più frequente nel deficit di alfa 1-antitripsina. Vasi polmonari Cellule infiammatorie: ↑ macrofagi, ↑ linfociti T Alterazioni strutturali: ispessimento dell'intima, disfunzione delle cellule endoteliali, ↑ muscolatura liscia → ipertensione polmonare6

Approfondimenti di molti degli argomenti trattati in questo capitolo possono esser reperiti sul sito web : http//ww w.goldcopd.org

26

geneticamente determinato. Alcuni pazienti sviluppano la BPCO senza aver mai fumato ma non è nota la natura della risposta infiammatoria in questi casi7. L’infiammazione polmonare è ulteriormente amplificata dallo stress ossidativo e da un eccesso di proteinasi nel polmone. Insieme questi fattori portano alle alterazioni anatomo-patologiche caratteristiche della BPCO (Figura 4-2).

Cellule infiammatorie La BPCO è caratterizzata da un pattern infiammatorio specifico, che coinvolge neutrofili, macrofagi e linfociti1 (Figure 4-3). Queste cellule liberano mediatori dell'infiammazione ed interagiscono con le cellule strutturali delle vie aeree e del parenchima polmonare. Mediatori infiammatori La grande varietà di mediatori dell'infiammazione, che sono stati dimostrati aumentare nei pazienti con BPCO,10 attrae le cellule infiammatorie dall'albero circolatorio (fattori chemiotattici), amplifica i processi infiammatori (citochine proinfiammatorie) e induce cambiamenti strutturali (fattori di crescita). Esempi di ciascun tipo di mediatore sono elencati in Figura 4-4. Stress ossidativo Lo stress ossidativo può essere un importante meccanismo di amplificazione nella BPCO 11. I marcatori biologici dello stress ossidativo (per es. perossido d'idrogeno, 8-isoprostano) sono aumentati nel condensato, nell'escreato e nella circolazione sistemica dei pazienti con BPCO. Lo stress ossidativo aumenta ulteriormente nelle riacutizzazioni. Gli ossidanti vengono prodotti in seguito all'inalazione del fumo di sigaretta e di altri particolati e rilasciati dalle cellule infiammatorie attivate come i macrofagi ed i neutrofili12. Nei pazienti affetti da BPCO può coesistere anche una riduzione degli antiossidanti endogeni. Nel polmone lo

stress ossidativo ha numerose conseguenze negative che includono attivazione dei geni dell’infiammazione, inattivazione di antiproteasi, stimolazione della secrezione di muco ed aumento dell’essudazione plasmatica.

Figura 4-3. Cellule infiammatorie nella BPCO Neutrofili: ↑ nell'escreato dei fumatori normali. ↑ ulteriormente nella BPCO ed in relazione alla gravità della malattia. Nei tessuti si trovano pochi neutrofili. Queste cellule possono svolgere un ruolo importante nei meccanismi di ipersecrezione mucosa ed attraverso il rilascio di proteasi. 8 Macrofagi: ↑ notevolmente di numero nel lume delle vie aeree, nel parenchima polmonare e nei fluido di lavaggio broncoalveolare. Derivano dai monociti ematici che si differenziano nel tessuto polmonare. Responsabili dell'aumento dei mediatori infiammatori e delle proteasi nei pazienti con BPCO in risposta al fumo di sigaretta e possono mostrare fagocitosi difettosa. 9 Linfociti T: sia le cellule CD4+ che CD8+ aumentano nella parete delle vie aeree e nel parenchima polmonare, con ↑ del rapporto CD8+/CD4+. ↑ le cellule T CD8+ (Tc1) e Th1 che secernono interferone-gamma ed esprimono il recettore per le chemochine CXCR3. 9 I linfociti CD8+ possono esercitare effetto citotossico sulle cellule alveolari, contribuendo alla loro distruzione. Linfociti B : ↑nelle vie aeree periferiche e nei follicoli linfoidi, probabilmente in risposta alla colonizzazione cronica ed all'infezione delle vie aeree 4 . Eosinofili: ↑le proteine eosinofile nell'escreato e gli eosinofili ↑nella parete delle vie aeree durante le riacutizzazioni Cellule epiteliali: possono essere attivate dal fumo di sigaretta a produrre mediatori dell'infiammazione

Figura 4-2. Patogenesi della BPCO

Figura 4-4: Mediatori infiammatori nella BPCO Fattori chemiotattici

• Mediatori lipidici: per es. il Leucotriene B4 (LTB4) esercita azione chemoattrattante sui neutrofili e sui linfociti T

• Chemochine: per es. l’interleuchina-8 (IL-8) esercita azione chemoattrattante sui neutrofili e sui monociti.

• Citochine proinfiammatorie: per es. il tumor necrosis factor-α (TNF- α), l’IL-1β e l’IL-6 amplificano il processo infiammatorio e possono contribuire ad alcuni degli effetti sistemici della BPCO.

• Fattori di crescita: per es. il transforming growth factor-β (TGF-β) può indurre fibrosi delle piccole vie aeree

Molti di questi effetti sono mediati dal perossido di azoto che si forma dall'interazione fra gli anioni superossido e l'ossido nitrico. A sua volta l’ossido nitrico è generato dalla ossido nitrico sintetasi inducibile espressa nelle vie aeree periferiche e nel parenchima polmonare dei pazienti con BPCO. Lo stress ossidativo può spiegare anche la riduzione dell'attività deacetilasi istonica nel tessuto polmonare di pazienti con BPCO, che può portare all'aumento dell'espressione dei geni infiammatori ed anche alla riduzione dell’azione antinfiammatoria dei glucocorticosteroidi13. Alterazione del bilancio proteasi-antiproteasi. Esiste convincente evidenza di uno sbilanciamento, nel polmone dei pazienti con BPCO, fra le proteasi che distruggono le componenti del tessuto connettivo e le

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antiproteasi che lo proteggono nei confronti di esse. Numerose proteasi, derivate dalle cellule infiammatorie e da quelle epiteliali, aumentano nei pazienti con BPCO. Crescenti evidenze indicano che esse possono interagire l'una con l'altra (figura 4-5). La distruzione dell’elastina mediata dalle proteasi, uno dei componenti principali del connettivo nel parenchima polmonare, è una caratteristica importante dell’enfisema ed è verosimilmente irreversibile. Differenze fra l’infiammazione flogosi della BPCO e quella dell’asma Sebbene sia la BPCO che l'asma si associno ad infiammazione cronica del tratto respiratorio, vi sono marcate differenze nelle cellule e nei mediatori dell'infiammazione coinvolti nelle due malattie che, d’altro canto, spiegano le differenze negli aspetti fisiopatologici, nei sintomi e nella risposta alla terapia (Figura 4-6, Figura 4-7). Ci sono comunque maggiori somiglianze fra l’infiammazione polmonare nell’asma grave e nella BPCO. Alcuni pazienti con BPCO mostrano le caratteristiche dell’asma ed hanno un pattern infiammatorio misto con aumento degli eosinofili. Infine gli asmatici che fumano sviluppano caratteristiche simili alla BPCO14. FISIOPATOLOGIA Oggi comprendiamo bene come il processo di malattia conduca alle alterazioni fisiopatologiche caratteristiche ed allo sviluppo dei sintomi. Per esempio la diminuzione del VEMS è la conseguenza in primo luogo dell’infiammazione e del restringimento delle vie aeree periferiche mentre la diminuzione degli scambi gassosi deriva prevalentemente dalla distruzione parenchimale caratteristica dell’enfisema. Limitazione al flusso aereo e intrappolamento dell'aria L’estensione del processo infiammatorio, della fibrosi e dell’essudato endoluminale nelle piccole vie aeree correla con la riduzione del VEMS e del rapporto VEMS/CVF e probabilmente con il declino accelerato del VEMS caratteristico della malattia.4 Tale ostruzione delle vie aeree periferiche intrappola progressivamente l'aria durante l'espirazione e determina iperinsufflazione. Sebbene l’enfisema sia associato più alle anomalie degli scambi gassosi che alla riduzione del VEMS, esso può contribuire all’intrappolamento dell’aria durante l’espirazione. Ciò si verifica in particolare quando gli attacchi alveolari alle piccole vie aeree sono distrutti, allorché la malattia diventa più grave. L'iperinsufflazione riduce la capacità inspiratoria giacché la capacità funzionale residua aumenta, particolarmente durante l'esercizio (iperinsufflazione dinamica) e ciò ha come risultati la comparsa di dispnea e la riduzione della capacità d'esercizio. Attualmente si

ritiene che l’iperinsufflazione si sviluppi precocemente nel corso della malattia e che essa sia il meccanismo principale della dispnea da sforzo.15 I broncodilatatori agendo sulle vie aeree periferiche riducono

l'intrappolamento dell'aria, riducendo così i volumi e migliorando i sintomi e la tolleranza all'esercizio.

Figura 4-5. proteasi ed antiproteasi coinvolte nella BPCO

Proteasi aumentate Antiproteinasi ridotte

Alfa1-antitripsina Serina-proteasi

Elastasi Neutrofila Alfa1-antichimotripsina

Catepsina G Inibitori delle leucoproteasi secretorie

Proteinasi 3 Elafina

Cisteina-proteinasi

Catepsine B, K, L, S

Metalloproteinasi della matrice (MMPs)

Cistatina

MMP-8, MMP-9, MMP-12 Inibitore tissutale delle MMP 1-4 (TIMP1-4)

Anomalie degli scambi gassosi. Le alterazioni degli scambi gassosi determinano l’insorgenza di ipossiemia ed ipercapnia e riconoscono meccanismi diversi nella BPCO. In generale il transfer dei gas peggiora con il progredire della malattia. La gravità dell’enfisema correla con la pO2 arteriosa e con altri segni di alterazione dell’equilibrio ventilazione-perfusione (VA/Q). Anche l'ostruzione delle vie aeree periferiche determina lo sbilanciamento del rapporto ventilazione/perfusione (Va/Q) e combinandosi con le alterazioni funzionali dei muscoli respiratori, nella malattia grave, riduce la ventilazione e porta alla ritenzione di anidride carbonica. Le anomalie della ventilazione alveolare e la riduzione del letto vascolare polmonare aggravano le alterazioni del rapporto Va/Q. Ipersecrezione mucosa. L'ipersecrezione mucosa, che determina la comparsa di tosse cronica produttiva, è un aspetto tipico della bronchite cronica e non è necessariamente associata alla limitazione al flusso aereo. D’altro canto, non tutti i pazienti con BPCO mostrano un'ipersecrezione mucosa sintomatica. Quando presente, deriva dalla metaplasia mucosa con aumento del numero delle cellule caliciformi ed incremento delle dimensioni delle ghiandole sottomucose in risposta all'irritazione cronica delle vie aeree da parte del fumo di sigaretta o di altri agenti nocivi.

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Figura 4-6. Differenze della flogosi polmonare fra BPCO ed Asma BPCO Asma Asma severo

Cellule Neutrofili ++ Eosinofili++ Neutrofili+ Macrofagi+++ Macrofagi+ Macrofagi Linfociti T CD8+ (Tc1) Linfociti T CD4+ (Th2) Linfociti T CD4+ (Th2), linfociti T CD8+

(Tc1)

Mediatori chiave IL-8, Eotassina IL-8 IL-4, IL-5, IL-13 IL-5, IL-13 TNF-α, IL1-β, IL-6

NO+++ NO++ NO+

Stress ossidativo +++ + +++

Localizzazione della malattia

Vie aeree periferiche Vie aeree prossimali Vie aeree prossimali Parenchima polmonare Vie aeree periferiche

Vasi polmonari

Conseguenze Metaplasia squamosa Fragilità dell’epitelio Metaplasia mucosa Metaplasia mucosa

Fibrosi delle piccole vie aeree Aumento della membrana basale Distruzione parenchimale Rimodellamento dei vasi polmonari

Broncocostrizione

Risposta alla terapia Ridotta risposta ai b/d Ampia risposta ai b/d Minore risposta ai b/d Scarsa risposta agli steroidi Buona risposta agli steroidi Ridotta risposta agli steroidi

NO= ossido nitrico; b/d= broncodilatatori

Figura 4-7. Patogenesi della BPCO

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Numerosi mediatori e proteasi stimolano l'ipersecrezione mucosa e molti di questi esercitano i loro effetti attraverso l’attivazione dell' epidermal growth factor receptor (EGFR).

RIACUTIZZAZIONI Le riacutizzazioni rappresentano un’ulteriore amplificazione della risposta infiammatoria nelle vie aeree dei pazienti con BPCO e possono essere innescate da infezioni batteriche, virali o da inquinanti ambientali. Esiste una relativa mancanza di informazioni circa i meccanismi infiammatori coinvolti nelle riacutizzazioni della BPCO. Nelle riacutizzazioni lievi e moderate c’è un aumento dei neutrofili e alcuni studi dimostrano anche un aumento degli eosinofili, sia nell'escreato che nella parete delle vie aeree

16 Ipertensione polmonare Tardivamente nel corso della BPCO si può sviluppare ipertensione polmonare da lieve a moderata. Essa è dovuta alla vasocostrizione ipossica delle piccole arterie polmonari, che può determinare cambiamenti strutturali che includono iperplasia intimale e più tardi, ipertrofia/iperplasia della muscolatura liscia17. Nei vasi c'è una risposta infiammatoria simile a quella riscontrabile nelle vie respiratorie ed evidenza di disfunzione delle cellule endoteliali. Nell'enfisema la perdita del letto capillare polmonare può anche contribuire all'aumento della pressione nella circolazione polmonare. L'ipertensione polmonare progressiva può condurre all'ipertrofia ventricolare destra ed eventualmente all’insufficienza cardiaca destra (cuore polmonare).

22. Ciò si associa all'aumento di alcuni mediatori, inclusi TNF-α, LTB4 e IL-8 e all'aumento dei marcatori dello stress ossidativo. Ancora meno si sa riguardo alle riacutizzazioni gravi, uno studio ha mostrato un marcato aumento di neutrofili nella parete delle vie aeree ed un incremento dell'espressione delle chemochine.23 In corso di riacutizzazione c’è un aumento dell’iperisufflazione e dell’intrappolamento d’aria con riduzione del flusso espiratorio, che spiegano l’aggravamento della dispnea 24. Si assiste anche ad un peggioramento delle alterazioni del rapporto Va/Q che determina ipossiemia grave.

Effetti sistemici E’ ormai universalmente riconosciuto che la BPCO ha molti effetti extrapolmonari, soprattutto nei pazienti con malattia grave e che essi hanno un impatto primario sulla sopravvivenza e sulle altre malattie eventualmente presenti

REFERENCES 1. Barnes PJ, Shapiro SD, Pauwels RA. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms. Eur Respir J 2003;22(4):672-88.

18,19 (Figura 4-8). La cachessia si riscontra frequentemente nei pazienti con BPCO grave. Ci possono essere perdita della massa muscolare scheletrica e debolezza, come risultato di un aumento dell'apoptosi e/o dell’ipoattività muscolare. I pazienti con BPCO hanno anche una maggior probabilità d’avere osteoporosi, depressione e anemia cronica

2. Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2004;364(9435):709-21. 3. Saetta M, Turato G, Maestrelli P, Mapp CE, Fabbri LM. Cellular and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;163(6):1304-9. 20. Le

aumentate concentrazioni dei mediatori dell'infiammazione, incluso il TNF-α, l'IL-6 ed i radicali liberi dell’ossigeno possono mediare alcuni di questi effetti sistemici. Esiste un aumento di rischio per malattie cardiovascolari che correla con l’aumento della proteina C-reattiva (PCR)

4. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, Woods R, Elliott WM, Buzatu L, et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004;350(26):2645-53. 5. Cosio MG, Majo J. Inflammation of the airways and lung parenchyma in COPD: role of T cells. Chest 2002;121 (5 Suppl):160S-5S. 21. 6. Wright JL, Levy RD, Churg A. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease: current theories of pathogenesis and their implications for treatment. Thorax 2005;60(7):605-9.

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Figura 4-8. Aspetti sistemici della BPCO

• Cachessia: perdita della massa magra

• Atrofia dei muscoli scheletrici: apoptosi e atrofia da non uso 8. Stockley RA. Neutrophils and the pathogenesis of COPD. Chest 2002;121(5 Suppl):151S-5S. • Osteoporosi 9. Barnes PJ. Macrophages as orchestrators of COPD. J COPD 2004;1:59-70. • Depressione 10. Barnes PJ. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacol Rev 2004;56(4):515-48. • Anemia normocromica normocitica

11. Rahman I. Oxidative stress in pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: cellular and molecular mechanisms. Cell Biochem Biophys 2005;43(1):167-88.

• Aumentato rischio di malattie cardiovascolari: associate con aumento della PCR

12. MacNee W. Oxidative stress and lung inflammation in airways disease. Eur J Pharmacol 2001;429(1-3):195-207. 13. Ito K, Ito M, Elliott WM, Cosio B, Caramori G, Kon OM, et al. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2005;352(19):1967-76. 14. Thomson NC, Chaudhuri R, Livingston E. Asthma and cigarette smoking. Eur Respir J 2004;24(5):822-33.

30

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receptor activation in epithelial cell repair and mucin production in airway epithelium. Thorax 2004;59(11):992-6.

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CAPITOLO

5

TRATTAMENTO DELLA BPCO

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CAPITOLO 5: TRATTAMENTO DELLA BPCO

INTRODUZIONE

Un efficace piano di gestione del trattamento della BPCO si articola in quattro punti: (1) Valutazione e monitoraggio della malattia; (2) Riduzione dei fattori di rischio; (3) Trattamento della BPCO stabile; (4) Trattamento delle riacutizzazioni. Il trattamento della BPCO lieve o moderata (Stadio I e II) comporta l’eliminazione dei fattori di rischio al fine di prevenire la progressione della malattia, e la terapia farmacologica necessaria per controllare i sintomi. La BPCO grave (Stadio III) e molto grave (Stadio IV) spesso richiede l’impiego di molte discipline diverse, una varietà d’approcci terapeutici ed una costante disponibilità del medico per il supporto continuo del paziente man mano che la malattia progredisce. Oltre all’educazione del paziente, ai consigli medici ed alla terapia farmacologica, i pazienti con BPCO possono richiedere consulenze specifiche relative alla sospensione dell’abitudine tabagica, istruzioni per l’esercizio fisico, consigli nutrizionali ed assistenza infermieristica continua. Non tutti gli approcci sono necessari per ciascun paziente ed una stima del potenziale beneficio di ciascuno di essi ad ogni stadio della malattia, rappresenta un aspetto fondamentale per un trattamento efficace.

Fino a che punto questi obiettivi possono essere raggiunti varia con ciascun individuo ed alcune terapie produrranno effetti benefici a più di un’area. Nella scelta di un programma di trattamento dovranno essere considerati i benefici e i rischi individuali, i costi, diretti ed indiretti, per la persona, la sua famiglia e per la società. I pazienti devono essere individuati il più precocemente possibile nel corso della malattia, e certamente prima dello stadio terminale, quando l’invalidità è avanzata. L’accesso alla spirometria gioca un ruolo chiave per la diagnosi e dovrebbe essere disponibile agli operatori sanitari che assistono i pazienti con BPCO. Comunque non sono ancora chiari i benefici dello screening spirometrico sia nella popolazione generale che nei fumatori. Insegnare ai pazienti, ai medici ed alla popolazione a riconoscere che la tosse, l’espettorazione e specialmente la dispnea non sono sintomi banali, costituisce un aspetto essenziale della assistenza sanitaria pubblica per questa malattia. La riduzione della terapia una volta raggiunto il controllo della sintomatologia non è normalmente possibile nella BPCO. Un ulteriore deterioramento della funzione polmonare richiede di solito la progressiva introduzione di più terapie, sia farmacologiche che non farmacologiche, nel tentativo di limitare l’impatto di tali cambiamenti. Le riacutizzazioni dei segni e della sintomatologia, una caratteristica della BPCO, peggiorano sia la qualità di vita che lo stato di salute dei pazienti. Si dovrebbero pertanto istituire, appena possibile, adeguati trattamenti e accorgimenti per prevenire ulteriori riacutizzazioni.

Mentre la prevenzione della malattia è lo scopo finale, una volta che la BPCO è stata diagnosticata, una gestione efficace dovrebbe essere mirata ai seguenti obiettivi: • Miglioramento della sintomatologia • Prevenzione dell’evoluzione della malattia • Miglioramento della tolleranza allo sforzo • Miglioramento dello stato di salute

Esistono significative differenze fra i vari Paesi nell’approccio alle malattie croniche come la BPCO, così come nella accettabilità e nella disponibilità di particolari forme di terapia. Differenze etniche nel metabolismo dei farmaci, specialmente quando assunti per via orale, possono risultare in preferenze dei pazienti diverse nelle diverse società. Sono scarse le conoscenze di questi importanti problemi in rapporto con la BPCO.

• Prevenzione e trattamento delle complicanze • Prevenzione e trattamento delle riacutizzazioni • Riduzione della mortalità Questi obiettivi dovrebbero essere raggiunti con trascurabili effetti collaterali della terapia, una sfida particolare nei pazienti con BPCO dato che presentano comunemente comorbidità.

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PARAGRAFO 1: VALUTAZIONE E MONITORAGGIO DELLA MALATTIA

MESSAGGI PRINCIPALI Figura 5.1-1 - Indicatori chiave per considerare la

diagnosi di BPCO • La diagnosi clinica della BPCO dovrebbe essere

presa in considerazione in tutti i pazienti che presentano dispnea, tosse cronica o espettorazione e/o una storia d’esposizione ai fattori di rischio per la malattia. La diagnosi dovrebbe essere confermata dalla spirometria.

Considerare la diagnosi di BPCO ed eseguire la spirometria se uno dei seguenti indicatori è presente in un individuo di età superiore a 40 anni. Questi indicatori non sono diagnostici di per sé, ma la presenza di più indicatori chiave aumenta la probabilità della diagnosi di BPCO. La spirometria rappresenta un elemento necessario nel confermare la diagnosi di BPCO.

Dispnea che è: • Per la diagnosi e la valutazione della BPCO la spirometria rappresenta il gold standard dato che è il test più riproducibile meglio standardizzato, ed obiettivo per misurare la limitazione al flusso aereo. La presenza di un VEMS/CVF < 0,70 post-broncodilatatore e un VEMS < 80% del predetto conferma la presenza di una limitazione al flusso aereo non completamente reversibile.

Progressiva (peggiora nel tempo) Peggiora solitamente con lo sforzo Persistente (presente ogni giorno) Descritta dal paziente come un “aumentato sforzo per respirare”, “pesantezza” “fame d’aria” o “boccheggiamento”

Può essere intermittente e non produttiva

Tosse ronica:

• Gli operatori sanitari coinvolti nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti con BPCO dovrebbero avere un facile accesso alla spirometria.

Qualsiasi tipo di espettorazione cronica può indicare la presenza di BPCO

Produzione cronica di escreato:

• La stima di gravità della BPCO si basa sull’entità dei sintomi del paziente, la gravità delle alterazioni spirometriche e la presenza di complicanze.

Fumo di tabacco, polveri e agenti chimici in ambito profes-sionale, fumo proveniente dalla cucina e da combus-tibili per riscaldamento

Storia di esposizione ai fattori di rischio specialmente: • L’emogasanalisi arteriosa dovrebbe essere

considerata in tutti i pazienti con un VEMS <50% del predetto o con segni clinici indicativi d’insufficienza respiratoria o di scompenso cardiaco destro.

• La BPCO è una malattia solitamente progressiva in cui la funzione polmonare tende a peggiorare nel tempo anche con le migliori cure disponibili. I sintomi e le misure oggettive della limitazione al flusso aereo dovrebbero essere monitorizzate per determinare quando modificare la terapia e identificare eventuali complicanze che si possano sviluppare.

• Le comorbidità sono comuni nella BPCO e dovrebbero essere attivamente identificate. Le comorbidità spesso complicano la gestione della BPCO e viceversa.

DIAGNOSI INIZIALE La diagnosi clinica della BPCO dovrebbe essere presa in considerazione in tutti i pazienti che presentano dispnea, tosse cronica o espettorazione e/o una storia d’esposizione ai fattori di rischio per la malattia (Figura 5.1-1). La diagnosi dovrebbe essere confermata dalla spirometria. La presenza di un VEMS/CVF < 0.70 post-broncodilatatore e un VEMS < 80% del predetto conferma la presenza di una limitazione al flusso aereo non completamente reversibile.

Valutazione dei sintomi Sebbene siano possibili eccezioni, lo schema generale

della progressione dei sintomi nella BPCO è ben definito. I sintomi principali in soggetti allo Stadio I: BPCO lieve sono la tosse cronica e la produzione di escreato. Questi sintomi possono essere presenti per molti anni prima che compaia la limitazione al flusso aereo e sono spesso ignorati o tenuti in scarsa considerazione dai pazienti e attribuiti all’invecchiamento od alla riduzione della forma fisica. Con il peggioramento della limitazione al flusso aereo nello Stadio II: BPCO Moderata, i pazienti accusano dispnea che può interferire con le loro attività quotidiane1. Questo è tipicamente lo stadio al quale essi richiedono il parere del medico e può essere diagnosticata la BPCO. Alcuni pazienti, comunque, non vanno incontro alla tosse, all’escreato ed alla dispnea nello Stadio I: BPCO Lieve o nello Stadio II: BPCO Moderata e non giungono all’attenzione del medico fino al momento in cui la limitazione al flusso aereo diviene grave o la loro funzione polmonare peggiora acutamente per un’infezione del tratto respiratorio. Al momento in cui la limitazione del flusso aereo peggiora ed il paziente entra nello Stadio III: BPCO Grave i sintomi della tosse e la produzione di escreato tipicamente persistono, la dispnea peggiora e si possono sviluppare ulteriori sintomi che preannunciano possibili complicanze (come l’insufficienza respiratoria, l’insufficienza cardiaca destra, la perdita di peso e l’ipossemia arteriosa). È importante considerare, visto che la BPCO può essere diagnosticata a qualunque stadio, che alcuni dei sintomi descritti in seguito possono essere presenti in un soggetto che si presenta

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per la prima volta. Figura 5.1.2 – Questionario Medical Research Council modificato per la valutazione di gravità

della dispnea

4Dispnea. La dispnea, il sintomo chiave della BPCO, è la motivazione per la quale la maggioranza dei pazienti richiede l’intervento del medico ed è la causa principale di invalidità ed ansia legata alla malattia. Il tipico paziento affetto da BPCO descrive la dispnea come una sensazione di aumentata fatica a respirare, di pesantezza, di fame d’aria o di boccheggiamento

PER FAVORE SPUNTARE LA CASELLA CHE

CORRISPONDE DI PIU’ AL VOSTRO CASO (RISPONDERE AD UNA SOLA DOMANDA)

2. Comunque i termini impiegati per descrivere la dispnea variano, sia fra gli individui che in base alla loro cultura

Presento solo dispnea da sforzo

Presento dispnea solo quando cammino in fretta in pianura o su una piccola salita

3. E’ spesso possibile distinguere la dispnea della BPCO da quella determinata da altre cause, in base ai termini utilizzati, sebbene sussista una certa sovrapposizione con le descrizioni utilizzate nell’asma bronchiale. Un modo semplice per misurare l’impatto della dispnea sullo stato di salute di un paziente è il questionario del British Medical Research Council (MRC) (Figura 5.1-2). Il questionario correla bene con altri metodi di misura dello stato di salute

Cammino più lentamente rispetto agli altri coetanei, su tragitti in piano, a causa della dispnea oppure mi devo fermare a prender fiato quando cammino normalmente in piano Mi fermo perché faccio fatica a respirare dopo circa 100 metri o dopo pochi minuti di cammino normale in piano

4 e predice il rischio futuro di mortalità5 . La dispnea nella BPCO è caratteristicamente persistente e progressiva. Anche nei “giorni buoni”, i pazienti avvertono dispnea da sforzo per livelli di sforzi fisici minori rispetto ai soggetti non affetti della stessa età. All’inizio la dispnea viene avvertita solo per sforzi eccezionali (per esempio, camminando o salendo rapidamente una rampa di scale) e può essere completamente evitata da appropriate correzioni comportamentali (per esempio utilizzando un ascensore). Con il deterioramento della funzionalità respiratoria, la dispnea si aggrava ed i pazienti si rendono conto di essere incapaci a camminare alla stessa velocità di altre persone della stessa età o a svolgere attività che richiedano l’uso dei muscoli respiratori accessori (per esempio, portare le borse della spesa)

Non esco di casa perché mi manca il respiro o presento dispnea quando mi vesto o mi spoglio

Figura 5.1-3 - Cause di tosse cronica con radiografia del torace normale

Intratoraciche • Bronconeumopatia cronica ostruttiva • Asma bronchiale • Carcinoma bronchiale centrale • Tubercolosi endobronchiale • Bronchiectasie • Scompenso cardiaco congestizio sinistro • Interstiziopatia • Fibrosi cistica Extratoraciche 6. Talvolta, la dispnea è presente durante le

attività quotidiane (per esempio, vestirsi, lavarsi) od a riposo, lasciando il paziente confinato a casa.

• Rinorrea posteriore • Reflusso gastro-esofageo • Farmaci (ad esempio ACE inibitori)

Tosse. La tosse cronica, di solito il primo sintomo che insorge in corso di BPCO 97, è spesso data per scontata dal paziente, come conseguenza attesa dell’esposizione al fumo e/o a fattori ambientali. All’inizio la tosse può presentarsi saltuariamente, ma in seguito si presenta quotidianamente, spesso dall’inizio alla fine della giornata. La tosse cronica nella BPCO può essere non produttiva 8. In alcuni casi una limitazione significativa al flusso aereo può comparire in assenza di tosse. La Figura 5.1-3 elenca alcune delle altre cause di tosse cronica in soggetti che presentano una radiografia del torace normale. Iperproduzione di espettorato. I pazienti con BPCO presentano comunemente piccole quantità di escreato estremamente denso dopo accessi di tosse. La regolare produzione di escreato per 3 o più mesi per 2 anni consecutivi (in assenza di altre cause che la possano spiegare) rappresenta la definizione epidemiologica di

bronchite cronica ; ma questa è una definizione alquanto arbitraria che non riflette le variazioni dell’escreato nei pazienti con BPCO. E’ spesso difficile quantificare la produzione di escreato, perché i pazienti possono deglutirlo piuttosto che espettorarlo, abitudine soggetta a significative differenze culturali e legata al sesso. I pazienti che producono grandi quantità d’escreato possono avere delle bronchiectasie sottostanti. La presenza d’espettorato purulento riflette l'aumento di mediatori della flogosi10 e la sua comparsa può identificare l’inizio di una riacutizzazione11. Respiro sibilante e costrizione toracica. Il respiro sibilante e la costrizione toracica sono sintomi non specifici, che possono variare a seconda delle giornate o nel corso della giornata stessa. Questi sintomi possono essere presenti nello Stadio I: BPCO lieve, ma sono più caratteristici dell’asma o dello Stadio III :BPCO grave o

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dello Stadio IV: BPCO molto grave. Il respiro sibilante udibile può provenire dalla laringe e non necessariamente essere accompagnato da anormalità auscultatorie. In alternativa, i sibili inspiratori ed espiratori diffusi possono essere presenti all’auscultazione del torace. La costrizione toracica spesso compare a seguito di esercizio, è scarsamente localizzata, ha carattere muscolare e può derivare dalla contrazione isometrica dei muscoli intercostali. L’assenza di respiro sibilante e di costrizione toracica non esclude la diagnosi di BPCO né conferma la diagnosi di asma. Ulteriori sintomi nella malattia grave. Calo ponderale ed anoressia sono problemi comuni nella BPCO avanzata12. Essi sono prognosticamente importanti13, possono anche essere un segno di altre malattie (per esempio, tubercolosi, tumori bronchiali) e la loro presenza dovrebbe sempre essere approfondita. La sincope che consegue alla tosse è dovuta all’aumento rapido della pressione intratoracica durante gli accessi tussigeni. Gli attacchi di tosse possono anche causare fratture costali che talvolta sono asintomatiche. Gli edemi declivi possono rappresentare l’unico indicatore sintomatico dell’insorgenza di cuore polmonare. Infine, la morbidità psichiatrica, specialmente i sintomi di depressione e/o d’ansia, è comune nei pazienti con BPCO14 avanzata e merita una ricerca specifica nella storia clinica.

Anamnesi L’anamnesi dettagliata di un nuovo paziente in cui è nota o si sospetta la diagnosi di BPCO dovrebbe valutare: • L’esposizione del paziente a fattori di rischio, in

particolare il fumo di sigaretta e le esposizioni ambientale o professionale.

• L’anamnesi patologica remota, che deve approfondire la presenza di asma, allergie, sinusite o polipi nasali, infezioni respiratorie nell’infanzia, altre patologie respiratorie.

• Una storia familiare di BPCO o di altre malattie respiratorie croniche.

• Il tipo di sintomi sviluppati: la BPCO si sviluppa tipicamente durante la vita adulta e la maggior parte dei soggetti è consapevole dell’aggravamento della dispnea, dell’aumentata frequenza di “raffreddori invernali” e di alcune limitazioni sociali per un certo numero di anni, prima di richiedere l’intervento medico.

• Una storia di riacutizzazioni e di precedenti ricoveri

per disturbi respiratori: i pazienti possono essere consapevoli del periodico peggioramento dei sintomi, anche se questi episodi non vengono identificati come riacutizzazioni della BPCO.

• Presenza di patologie concomitanti come le patologie

cardiache, le neoplasie, l’osteoporosi e le malattie

muscolo-scheletriche che possono anche contribuire alla limitazione delle attività15.

• L’appropriatezza delle terapie farmacologiche in atto. Per esempio i β-bloccanti comunemente prescritti per curare le malattie cardiache, sono solitamente controindicati in pazienti con BPCO.

• L’impatto della malattia sulla vita del paziente, che comporta una limitazione delle attività quotidiane, la perdita di giornate di lavoro ed il conseguente impatto economico, le conseguenze sulla quotidianità familiare, la comparsa di depressione ed ansia.

• La disponibilità di sostegno sociale e familiare. • Le possibilità di ridurre l’esposizione ai fattori di

rischio, in particolare la sospensione dell’abitudine tabagica.

Esame Obiettivo Ritienuto un momento importante nell’assistenza del paziente, l’esame fisico è tuttavia raramente diagnostico nella BPCO. Segni obiettivi di limitazione al flusso aereo sono di solito assenti, fino a quando la funzione polmonare non è significativamente alterata 16,17, ed il loro riscontro presenta una sensibilità ed una specificità relativamente basse. Alcuni segni obiettivi possono essere presenti nella BPCO, ma la loro assenza non esclude tale diagnosi.

• Ispezione • Può essere presente la cianosi centrale, o un colore bluastro delle mucose, ma è difficile da rilevare in presenza di luce artificiale ed in molti gruppi razziali.

• Alterazioni comuni della parete toracica, che riflettono l’iperdistensione polmonare caratteristica della BPCO, comprendono una relativa orizzontalizzazione delle coste, il “torace a botte” e l’addome globoso.

• L’appiattimento degli emidiaframmi può essere associato con il rientramento paradosso della parte inferiore della gabbia toracica durante l’inspirazione e l’allargamento dell’angolo xifosternale.

• La frequenza respiratoria a riposo è spesso aumentata oltre i 20 atti respiratori al minuto e la respirazione può essere relativamente superficiale17. I pazienti presentano solitamente una respirazione a labbra increspate che può essere utile a rallentare il flusso espiratorio e permettere così uno svuotamento toracico più efficace18.

• I soggetti con BPCO presentano spesso un’attivazione muscolare a riposo mentre giacciono supini. L’utilizzo dei muscoli scaleni e sternocleidomastoidei è un ulteriore indice di difficoltà respiratoria.

• La presenza di edemi alle caviglie o alla parte distale degli arti inferiori può costituire un segno di scompenso cardiaco destro.

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Palpazione e percussione • Spesso non sono di alcuna utilità nei pazienti con

BPCO. • L’individuazione dell’itto della punta può essere

difficile a causa dell’iperdistensione polmonare. • L’iperdistensione determina anche una dislocazione

del fegato verso il basso, aumentando così la possibilità di palparlo, senza che esso sia aumentato di volume.

Auscultazione • Nei soggetti con BPCO spesso si ausculta una

riduzione dei rumori respiratori, ma questo dato non è sufficientemente caratteristico per permettere la diagnosi19.

• La presenza di sibili durante la respirazione tranquilla è un utile indice di limitazione al flusso aereo. Comunque il respiro sibilante, che si apprezza solo dopo l’espirazione forzata, non è stato convalidato come test diagnostico per la BPCO.

• Rantoli inspiratori si apprezzano in alcuni soggetti con BPCO ma sono di modesta utilità ai fini diagnostici. I suoni cardiaci sono meglio apprezzabili sopra l’area xifoidea.

Misura della limitazione del flusso aereo (spirometria)1

La spirometria dovrebbe essere eseguita in tutti quei pazienti nei quali si sospetta la BPCO. È necessario che la diagnosi di BPCO sia confermata e che siano escluse altre malattie che possono presentarsi con la stessa sintomatologia. Sebbene la spirometria non esprima pienamente l’impatto della BPCO sullo stato di salute del paziente, essa rimane il gold standar per diagnosticare la malattia e monitorare la sua evoluzione. E’ la misura più standardizzata, riproducibile ed obiettiva disponibile della limitazione al flusso aereo. Dato che è possibile eseguire spirometrie di qualità tutti gli operatori sanitari che si occupano dei pazienti affetti da BPCO dovrebbero potervi aver facile accesso. La Figura 5.1-4 riassume alcuni dei fattori necessari per poter eseguire spirometrie di livello accurato. La spirometria dovrebbe misurare il volume di aria forzata espirata a partire da un’inspirazione massima(capacità vitale forzata, CVF) ed il volume di aria espirato durante il primo secondo di questa manovra (volume espiratorio massimo in un secondo, VEMS); dovrebbe poi essere calcolato il rapporto fra queste due misure (VEMS/CVF). I valori spirometrici sono messi a confronto con valori di riferimento 20 calcolati in base all’età, all’altezza, al sesso ed alla razza (per l’uso di appropriati valori di riferimento consultare la voce bibliografica 20). La Figura 5.1-5 mostra un tracciato spirometrico normale ed uno tipico di un paziente con BPCO lieve-moderata. Normalmente, i pazienti con BPCO presentano una riduzione tanto del VEMS quanto della

CVF ma con maggior riduzione del VEMS per cui il rapporto VEMS/CVF risulta ridotto rispetto al teorico. L’entità dell’anormalità spirometrica riflette generalmente la gravità della BPCO (Figura 1-2). La presenza di limitazione del flusso aereo viene definita da un VEMS/CVF < 0.70 post-broncodilatatore. Questo è un modo pragmatico di definire la limitazione al flusso aereo, in virtù del fatto che non sono disponibili

valori di riferimento per VEMS e CVF universalmente applicabili.

Figura 5.1-4 - Considerazioni utili per l’esecuzione della spirometria Preparazione • Lo spirometro deve essere regolarmente calibrato • Lo spirometro deve permettere la visualizzazione del tracciato per verificare eventuali errori tecnici o avere un indicazione automatica dei tests insoddisfacenti e delle cause di ciò • Il supervisore del test ha bisogno di un adeguato addestramento per l’esecuzione accurata del test • L’esecuzione del test richiede il massimo impegno da parte del paziente per evitare errori diagnostici e terapeutici Esecuzione • La spirometria deve essere eseguita usando tecniche standardizzate24

• I tracciati del espiratori volume/tempo devono essere uniformi e privi di irregolarità • La registrazione dovrebbe proseguire abbastanza a lungo da raggiungere un plateau del volume, e può richiedere anche più di 15 secondi nella malattia grave • CVF e VEMS sono rappresentate dal valore più alto ottenuto da una di 3 curve flusso/volume correttamente eseguite e i valori di CVF e VEMS in queste tre curve non dovrebbero variare più del 5% o 100 ml, qualunque sia il valore maggiore • Il rapporto VEMS/CVF dovrebbe essere quello ottenuto dalla curva migliore che ha la somma maggiore di CVF e VEMS Valutazione • I risultati spirometrici vengono valutati in base ad appropriati valori di riferimento che tengono conto dell’età, della statura, del sesso e della razza (vedi riferimento bibliog. n°20) • Un VEMS < 80% del predetto dopo broncodilatatore e un VEMS/CVF < 0.7 conferma la presenza di una limitazione al flusso aereo non completamente reversibile La spirometria per la diagnosi della BPCO: inserto della guida tascabile GOLD disponibile all’indirizzo:

La spirometria dovrebbe essere eseguita dopo somministrazione per via inalatoria di una dose adeguata di broncodilatatore a breve durata d’azione (per esempio 400μg di salbutamolo) per minimizzare la variabilità. Dove possibile i valori dovrebbero essere comparati ai valori normali per età al fine di evitare una sovradiagnosi di BPCO nel paziente anziano21.

http://www.goldcopd.it

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Valutazione di gravità La valutazione di gravità della BPCO si basa sull’entità dei sintomi dei pazienti, sulla gravità delle alterazioni spirometriche (Figura 1-2) e sulla presenza di complicanze, quali insufficienza respiratoria e scompenso cardiaco destro, la perdita di peso e l’ipossiemia arteriosa.

L’uso del rapporto fisso (VEMS/CVF) è particolarmente problematico negli anziani dato che declina con l’età e porta potenzialmente alla possibilità di etichettare adulti anziani sani come affetti da BPCO. In questa popolazione sono necessari valori di riferimento post-broncodilatatore per evitare una potenziale sovrastima della diagnosi. Il picco di flusso espiratorio è talvolta utilizzato per misurare la limitazione al flusso aereo, ma nella BPCO può sottostimare il grado di ostruzione delle vie aeree

Sebbene la limitazione al flusso aereo rappresenti un punto essenziale nella valutazione della gravità della BPCO, in una prospettiva di sanità pubblica risulta estremamente utile identificare i soggetti a rischio di malattia prima che si sviluppi l’ostruzione al flusso aereo (Figura 1-3). Come identificato in ampi studi, la maggioranza dei soggetti che presentavano una BPCO in fase iniziale, lamentava almeno un sintomo respiratorio come tosse, produzione di escreato, respiro sibilante o dispnea

22. Alcuni risultati dello studio National Health and Nutrition Examination Survey suggeriscono che il picco di flusso espiratorio ha una buona sensibilità, riuscendo ad identificare oltre il 90% dei casi di BPCO che possono essere diagnosticati con la spirometria, ma dato che la sua specificità è bassa non è affidabile come unico test diagnostico23 27,28. . Questi sintomi possono essere

presenti quando le alterazioni spirometriche sono minime od inesistenti. Mentre non tutti i soggetti che presentano questi sintomi svilupperanno la malattia

Il ruolo della spirometria quale metodo di screening nella popolazione generale o in quella a rischio di BPCO è controverso. Sia il VEMS che la CVF possono predire la mortalità per tutte le cause indipendenti dal fumo di tabacco, e le alterazioni della funzionalità ventilatoria identificano un sottogruppo di fumatori con un aumentato rischio di cancro del polmone. Questi concetti hanno rappresentato la base di un dibattito relativo all’utilizzo della spirometria, quale metodica di screening dello stato di salute generale di un individuo25.. Non vi sono tuttavia dati che indichino che lo screening spirometrico sia efficace nell’indirizzare le decisioni relative al trattamento o nel migliorare la prognosi della BPCO nei pazienti identificati prima dello sviluppo di sintomi significativi26.

29, la loro presenza dovrebbe aiutare a definire una popolazione ad alto rischio sulla quale eseguire interventi di prevenzione. Molto dipende dalla capacità di convincere sia tali soggetti che gli operatori sanitari che anche modesti sintomi respiratori non sono normali e possono costituire “markers” di malattia in futuro.

Figura 5.1-5 Spirometria Normae Tracciato Sirometrico Toèico di Pazienti con BPCO Leve o

Moderata*

Nella fase di valutazione di un paziente sintomatico che si rivolge al medico, gli elementi più importanti che determinano lo stato di salute sono la gravità dei sintomi ed il grado con cui peggiorano la qualità della vita piuttosto che la gravità dell'ostruzione delle vie aeree30. La gravità della dispnea del paziente è un dato importante e può essere misurata con la scala MRC (Figura 5.1-2). Altre forme di punteggio della gravità dei sintomi non sono state ancora validate nelle diverse popolazioni e di solito si basano sul giudizio clinico individuale, sebbene un questionario sulla BPCO sia stato validato in medicina generale31. La misurazione obiettiva della limitazione all’esercizio, valutata attraverso la riduzione autodeterminata della distanza di cammino che un paziente riesce a percorrere 32 o durante una prova di esercizio incrementale in laboratorio33 è un potente indice dell’alterazione dello stato di salute e predice la prognosi30. Anche il rapporto fra la capacità inspiratoria e la capacità polmonare totale, determinati con pletismografo, è utile nella valutazione prognostica 34. Allo stesso modo la perdita di peso e la riduzione della tensione d'ossigeno arteriosa identificano i pazienti con un aumentato rischio di mortalità 35,36. È stato proposto un approccio relativamente semplice per identificare la gravità della malattia usando una combinazione della maggior parte di queste variabili. Il metodo BODE dà un punteggio composito (Body mass index, Ostruzione, Dispnea ed Esercizio) che risulta essere un indicatore di sopravvivenza migliore di ciascuno degli indici che lo compongono presi

*Per la diagnosi e la valutazione di gravità della BPCO si raccomanda la misura del VEMS post-broncodilatatore

38

singolarmente37 e le sue proprietà come sistema di misura sono attualmente sotto studio.

Figura 5.1.6 - Test di reversibilità con broncodilatatore nella BPCO

Preparazione Ulteriori indagini • Il test non dovrebbe essere eseguito quando il

paziente è clinicamente stabile e in assenza di infezioni respiratorie

Per soggetti con Stadio II: BPCO Moderata ed oltre possono essere considerate le seguenti indagini: • Il paziente non dovrebbe aver assunto

broncodilatatori a breve durata d’azione nelle 6 ore precedenti l’esame, broncodilatatori a lunga durata nelle precedenti 12 ore o teofillinici a lento rilascio nelle 24 ore precedenti il test

Test di reversibilità con broncodilatatori. Contrariamente alle primissime speranze, né i test di reversibilità ai broncodilatatori né ai glucocorticosteroidi orali predicono la progressione della malattia, se giudicati dal declino del VEMS, dal deterioramento dello stato di salute o dalla frequenza delle riacutizzazioni

Spirometria 38,39, nei pazienti con diagnosi

clinica di BPCO e spirometria anormale• Il VEMS dovrebbe essere misurato prima del broncodilatatore

39. Piccoli cambiamenti nel VEMS (p.es. <200 ml) dopo la somministrazione di un broncodilatatore non identificano con certezza la risposta dei pazienti al trattamento (p.es i cambiamenti nella tolleranza all'esercizio fisico

• Il broncodilatatore dovrebbe essere somministrato mediante un inalatore predosato attraverso un distanziatore o un nebulizzatore per essere certi che sia stato inalato. 40). Variazioni minori del calibro

iniziale delle vie aeree possono condurre ad una diversa classificazione dello stato di reversibilità in rapporto al giorno del test

• La dose del broncodilatatore dovrebbe essere selezionata sulla parte alta della curva dose/risposta • Protocolli di dosaggio possibili sono: 400 μg di ß2-agonista, fino a 160 μg anticolinergico o la combinazione dei due. Il VEMS dovrebbe essere ripetuto dopo 10-15 min dalla somministrazione di broncodilatatore a breve durata d’azione; 30-45 minuti dall’inalazione di una combinazione

39, e minore è il valore di base pre-broncodilatatore del VEMS, maggiore la possibilità che il paziente venga classificato come reversibile anche quando viene incluso il criterio dei 200 ml. In alcuni casi, ( ad es. un paziente con un’anamnesi atipica d’asma nell’infanzia o che si alza regolarmente la notte con tosse e sibilo) il clinico può desiderare condurre un test di reversibiltà ai broncodilatatori e/o ai glucocorticosteroidi e un possibile protocollo viene suggerito in Figura 5.1-6.

Risultati • Un aumento del VEMS maggiore di 200 ml e al di sopra del 12% del valore pre-broncodilatatore è considerato significativo. Solitamente, per fissare il miglioramento nel contesto clinico è utile descrivere sia i cambiamenti assoluti che la percentuale di variazione rispetto al valore di base

Radiografia del torace. La radiografia del torace è raramente di rilevanza diagnostica nella BPCO, a meno che non sia presente una patologia bollosa evidente ma riveste un ruolo fondamentale nella diagnosi differenziale per altre patologie respiratorie e per stabilire la presenza di comorbilità significative come lo scompenso cardiaco. Le alterazioni radiologiche associate alla BPCO comprendono segni di iperdistensione (appiattimento del diaframma nella proiezione latero-laterale ed un aumento di volume dello spazio retrosternale), l’ipertrasparenza polmonare ed un rapida riduzione della trama vascolare. La Tomografia Computerizzata (TC) del torace non è consigliata quale indagine di routine. Tuttavia in presenza di un dubbio circa la diagnosi di BPCO, la tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) potrebbe aiutare nella diagnosi differenziale. Inoltre, se viene considerata l’evenienza d’intervenire chirurgicamente, come per una riduzione del volume polmonare, la tomografia computerizzata si rende necessaria in quanto la distribuzione dell'enfisema è una delle variabili più importanti sulla base della quale decidere l'intervento 41. Determinazione dei gas ematici. Nelle forme di BPCO avanzata la determinazione dei gas ematici durante la respirazione è particolarmente importante. Questo test

dovrebbe essere eseguito in pazienti stabili con valori di VEMS < 50% del predetto o con segni clinici suggestivi di insufficienza respiratoria o di scompenso cardiaco destro. Per assicurare che il test sia accurato devono essere fatte varie considerazioni. La concentrazione dell’ossigeno inspirato (FiO2 – normalmente del 21% a livello del mare) dovrebbe essere registrata, specialmente nei pazienti che usano un nebulizzatore a flusso d’ossigeno. I cambiamenti della pressione parziale arteriosa dei gas ematici necessitano di tempo per manifestarsi, specialmente nella malattia grave. Per questo motivo dovrebbero trascorrere dai 20 ai 30 minuti prima di rivalutare le pressioni parziali dei gas dopo aver modificato la FiO2, ad esempio nella valutazione dell’ossigenoterapia domiciliare. Per evitare ecchimosi dolorose nel punto del prelievo arterioso dovrebbe essere applicata una pressione adeguata per circa un minuto. Screening per il deficit di alfa-1 antitripsina. Nei pazienti di origine caucasica che presentano la BPCO in giovane età (< 45 anni) o che presentano una forte storia familiare per questa malattia, può essere utile determinare la coesistenza di un deficit di alpha-1 antitripsina. Questo può portare ad eseguire lo screening sulla famiglia o fornire un adeguato counseling. Una

39

concentrazione di alfa-1 antitripsina nel siero inferiore al 15-20% dei valori normali è altamente suggestiva per un deficit omozigote di alfa-1 antitripsina.

Figura 5.1-7: Diagnosi Differenziale della BPCO

Diagnosi Diagnosi differenziale In alcuni pazienti con asma cronico, non è possibile una chiara distinzione dalla BPCO, utilizzando le tecniche per immagini ed i test funzionali attuali, e si considera che in questi pazienti l’asma e la BPCO coesistano. In questi casi il trattamento corrente è simile a quello dell’asma. Altre potenziali diagnosi sono solitamente più facili da distinguere dalla BPCO (Figura 5.1-7). VALUTAZIONE E MONITORAGGIO Le visite presso le strutture sanitarie aumentano via via che la BPCO progredisce. La tipologia degli operatori sanitari consultati e la frequenza delle visite dipenderà dal tipo di sistema sanitario. Il monitoraggio e la valutazione nella BPCO assicurano che gli obiettivi del trattamento siano raggiunti, e dovrebbero includere la valutazione di: (1) l’esposizione ai fattori di rischio, in particolare il fumo di tabacco; (2) la progressione della malattia e la comparsa di complicanze; (3) la terapia farmacologica e le altre terapie; (4) la storia delle riacutizzazioni; (5) le comorbidità. Nella Figura 5.1-8 sono suggerite le domande da porre alle visite di controllo. La strada migliore per scoprire i cambiamenti dei sintomi e lo stato di salute generale consiste nel rivolgere al paziente, ad ogni visita, le stesse domande. Monitoraggio della progressione della malattia e dello sviluppo di complicanze La BPCO è una malattia solitamente progressiva. La funzione polmonare tende a peggiorare nel tempo anche con le migliori cure disponibili. I sintomi e le misure oggettive della limitazione al flusso aereo dovrebbe essere monitorizzate per determinare quando modificare la terapia e identificare eventuali complicanze che si possano sviluppare. Come al momento della valutazione iniziale, le visite di controllo, dovrebbero includere l’esame obiettivo e un approfondimento dei sintomi con il paziente, in particolare la comparsa di nuovi od il peggioramento di quelli esistenti. Funzionalità respiratoria. La riduzione della funzionalità respiratoria di un paziente è seguita meglio attraverso l’esecuzione periodica di spirometrie sebbene sia improbabile che l’esecuzione di più di una spirometria all’anno fornisca informazioni utili circa la riduzione della funzionalità respiratoria. La spirometria dovrebbe essere eseguita se un paziente riferisce un sostanziale incremento dei sintomi od una complicanza. Altri test di funzionalità respiratoria quali le curve flusso/volume, le misure della capacità diffusiva (DLCO), della capacità inspiratoria e la misura dei volumi polmonari non sono necessari nella valutazione

routinaria, ma possono fornire informazioni sull’impatto globale della malattia ed essere preziose per risolvere incertezze diagnostiche e valutare i pazienti da sottoporre a trattamenti chirurgici.

Elementi Distintivi*BPCO Esordio in età media

Sintomi lentamente progressivi Lunga storia di fumo di tabacco Dispnea da sforzo Limitazione al flusso aereo scarsamente o affatto reversibile

Asma Bronchiale Esordio precoce (spesso nell’infanzia) Sintomatologia variabile a seconda dei giorni Frequenti sintomi notturni o nelle prime ore del mattino Spesso presenti allergia, rinite e/o eczema Storia familiare di asma Limitazione al flusso aereo ampiamente reversibile

Scompenso Cardiaco Fini rantoli crepitanti basali all’auscultazione del torace Congestizio La radiografia del torace mostra aumento dell’ombra cardiaca, edema polmonare Le prove di funzionalità respiratoria mostrano una sindrome restrittiva e non ostruttiva

Bronchiectasie Espettorato abbondante e purulento Comunemente associate ad infezioni batteriche Rantoli grossolani/clubbing all’auscultazione La radiografia/TC del torace mostrano dilatazioni bronchiali ispessimento delle pareti bronchiali

Tubercolosi Esordio in qualunque età La radiografia del torace mostra un infiltrato polmonare o lesioni nodulari Esami microbiologici di conferma Elevata prevalenza locale di malattia

Bronchiolite Obliterante

Esordio in età giovanile, in soggetti non fumatori Può essere presente una storia di artrite reumatoide o d’esposizione a fumi La TC del torace in espirio mostra aree ipodense

Panbronchiolite Diffusa

La maggior parte dei pazienti sono maschi e non fumatori Quasi tutti i pazienti presentano sinusite cronica La radiografia del torace e la HRCT mostrano piccole opacità nodulari centrolobulari diffuse ed iperinflazione

Questi fattori tendono ad essere caratteristici delle varie patologie, ma non sono presenti in ogni caso. Per esempio, una persona che non ha mai fumato può sviluppare BPCO (specialmente nei paesi sottosviluppati, dove altri fattori di rischio sono più importanti dell’abitudine tabagica); l’asma può svilupparsi in pazienti adulti e anche nei pazienti anziani.

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Misura dei gas ematici. Lo sviluppo di un’insufficienza respiratoria è indicato da una PaO2 arteriosa < 8.0 kPa (60 mm Hg) con o senza una PaCO2 arteriosa > 6.7 kPa (50 mm Hg) durante la respirazione in atmosfera standard al livello del mare. Lo screening dei pazienti attraverso il pulsossimetro, ed il controllo dei gas arteriosi in coloro che presentano una saturazione percentuale dell’ossigeno (SaO2) < 92%, è un’utile metodo per selezionare i pazienti da sottoporre ad emogasanalisi 42. Il pulsossimetro non fornisce tuttavia informazioni circa la pressione parziale della CO2. I segni clinici di insufficienza respiratoria o di insufficienza cardiaca destra comprendono la cianosi

centrale, gli edemi delle caviglie ed un aumento della pressione venosa giugulare. I segni clinici determinati dall’ipercapnia sono estremamente aspecifici al di fuori delle riacutizzazioni. Valutazione dell’emodinamica polmonare.

L’ipertensione polmonare lieve e moderata (pressione arteriosa polmonare media ≥ 30 mmHg) è probabilmente importante solo in pazienti che presentano insufficienza respiratoria. La misura della pressione in arteria polmonare non è raccomandata nella pratica clinica, in quanto non aggiunge ulteriori informazioni oltre a quelle fornite dalla pressione parziale della PaO2. Diagnosi di insufficienza cardiaca destra o di cuore polmonare. L’aumento della pressione venosa giugulare e la presenza d’edemi alle caviglie sono spesso i segni obiettivi più suggestivi di cuore polmonare in ambito clinico. Tuttavia, nei pazienti con BPCO è spesso difficile valutare la pressione venosa giugulare, per le ampie oscillazioni della pressione intratoracica. Una diagnosi certa di cuore polmonare può essere formulata attraverso una serie d’indagini, che comprendono la radiografia, l’elettrocardiogramma, l’ecocardiogramma, l’indagine scintigrafica con radionuclidi e la risonanza magnetica nucleare. Tuttavia tutte queste misure implicano inesattezze inerenti la diagnosi.

Figura 5.1-8 - Questionario da somministrare durante le visite del follow-up* Monitoraggio dell’esposizione a fattori di rischio: • La tua esposizione ai fattori di rischio è cambiata dall’ultima visita? • Rispetto all’ultimo controllo hai smesso o stai ancora fumando? • Se si, quante sigarette al giorno fumi? • Hai intenzione di smettere di fumare? • Hai cambiato ambiente di lavoro?

Monitoraggio della progressione della malattia e sviluppo di complicanze: TC e scintigrafia ventilatoria e perfusionale.

Nonostante la capacità di delineare l’anatomia patologica, l’esecuzione di routine della tomografia computerizzata e della scintigrafia ventilatoria e perfusionale è correntemente limitata alla valutazione dei pazienti con BPCO da sottoporre a trattamento chirurgico. Il ruolo della TC ad alta risoluzione come metodica per visualizzare più precisamente le alterazioni bronchiali e parenchimali è tuttora oggetto di studio.

Quante cose puoi fare prima di accusare dispnea? (usare un esempio di tutti i giorni come: quando sali una rampa di scale, percorri una salita o una strada piana) • La dispnea è migliorata, peggiorata o rimasta uguale dall’ultima visita? • Hai ridotto la tua attività per la dispnea o per altri sintomi? • Qualche sintomo è peggiorato dall’ultima visita? • Sono comparsi nuovi sintomi dall’ultima visita? • Il sonno è disturbato dalla dispnea o da altri sintomi toracici ? • Dall’ultima visita, hai perso ore di lavoro per questa malattia/hai contattato un medico per i sintomi della malattia? Monitoraggio della terapia farmacologica e non: • Quali farmaci stai assumendo?

Ematocrito. La policitemia può insorgere in presenza di ipossiemia arteriosa, specialmente in quei pazienti che continuano a fumare

• Qual è la frequenza di assunzione di ciascun farmaco? • Qual è il dosaggio? • Hai interrotto o sospeso l’assunzione della terapia per qualsiasi motivo?

43 e può essere identificata da un ematocrito > 55%. La prevalenza dell’anemia è maggiore di quanto si pensasse precedentemente e coinvolge quasi un quarto dei pazienti con BPCO di una serie di ospedali

• Hai avuto problemi a procurarti i farmaci (per es., per ragioni economiche, non nel prontuario)? • Mi fai vedere come usi l’inalatore? 44 . Un ematocrito basso indica una

prognosi peggiore nei pazienti sottoposti a ossigenoterapia a lungo termine

• Hai provato altri farmaci o rimedi ? • La terapia che assumi controlla i sintomi? 45. • La terapia che assumi causa problemi?

Monitoraggio delle riacutizzazioni: • Dall’ultima visita, c’è stato qualche episodio/volte di peggioramento della sintomatologia?

Funzionalità dei muscoli respiratori. La funzionalità dei muscoli respiratori è solitamente misurata dalla registrazione delle massime pressioni inspiratorie ed espiratorie alla bocca. Misurazioni più complesse sono riservate ai laboratori di ricerca. La misura della forza dei muscoli inspiratori è utile nella valutazione di pazienti quando la dispnea o l’ipercapnia non sono immediatamente spiegabili dai test di funzionalità ventilatoria o quando si sospetti la debolezza dei muscoli periferici. Tale misura può migliorare nei pazienti con BPCO quando altri indici della meccanica polmonare non lo fanno (per esempio dopo riabilitazione respiratoria)

• Se così, quanto è/sono durato/i? Cosa ritieni l’abbia causato/i? Cosa hai fatto per controllare i sintomi?

*Questo questionario è un esempio e non rappresenta uno strumento di valutazione standardizzato. La validità ed affidabilità del questionario non sono ancora state validate.

48, 49. Studio del sonno. Vi può essere indicazione allo studio del sonno, quando compaiono ipossiemia od

41

insufficienza cardiaca destra, in presenza di una riduzione del flusso espiratorio relativamente lieve o quando il paziente riferisce sintomi che inducono a pensare alla presenza di una sindrome delle apnee durante il sonno. Test da sforzo. Sono disponibili vari test per misurare la tolleranza allo sforzo, ad esempio tapis roulant e cicloergometro in laboratorio, il test dei sei minuti e lo six minute and shuttle walking tests ma questi vengono principalmente impiegati assieme ai programmi di riabilitazione. Monitoraggio della terapia farmacologica e degli altri trattamenti medici Per adeguare la terapia all’aggravarsi della malattia, ogni visita di controllo dovrebbe comprendere una valutazione relativa al regime terapeutico prescritto. Il dosaggio dei vari farmaci, l’osservanza del regime terapeutico, le modalità di somministrazione dei farmaci per via inalatoria, l’efficacia delle terapie assunte nel controllare i sintomi, gli effetti collaterali delle terapie. Monitoraggio dell’evoluzione delle riacutizzazioni Durante le periodiche valutazioni dei pazienti, gli operatori sanitari dovrebbero interrogare il paziente e valutare gli effetti delle riacutizzazioni, sia quelle trattate dal paziente senza rivolgersi al medico sia quelle risoltesi con l’intervento di altri operatori sanitari. Dovrebbero essere valutate la frequenza, la gravità e le probabili cause di riacutizzazione. Si dovrebbe tenere conto dell’aumento del volume di escreato, del peggioramento acuto della dispnea, e della presenza di espettorazione purulenta. Potrebbero essere inoltre d’aiuto indagini specifiche sul ricorso a visite non programmate, l’assistenza telefonica, ed il ricorso a strutture sanitarie d’emergenza. La gravità può essere stimata basandosi sull’aumento del ricorso a farmaci broncodilatatori o glucocorticosteroidi o dalla necessità di terapie antibiotiche. E’ inoltre necessario documentare tutti i ricoveri includendo il tipo di struttura in cui sono avvenuti, il tempo di degenza ed ogni ricorso a terapia intensiva od a intubazione. Il medico può inoltre richiedere una traccia di tutte le cure ricevute per facilitare la continuità della cura. Monitoraggio delle comorbidità Le comorbidità sono comuni nella BPCO. Alcune possono essere un risultato indiretto della BPCO, sorgere indipendentemente da essa ma, più verosimilmente, comparire quando la BPCO è presente, per esempio la cardiopatia ischemica, il carcinoma bronchiale, l’osteoporosi. Altre comorbidità possono coesistere con la BPCO perchè diventano prevalenti per il processo d’invecchiamento, per es. artrite, diabete e esofagite da reflusso. Tutte queste condizioni comorbose diventano difficili da gestire quando è presente la BPCO sia perchè la BPCO si somma al livello di disabilità totale sia perchè la terapia della

BPCO ha effetti avversi sulla malattia concomitante. Tutte le comorbidità amplificano le disabilità associate alla BPCO e possono potenzialmente complicare la sua gestione. Finché non saranno disponibili indicazioni più integrate per la gestione della malattia con specifiche comorbidità, dovremmo focalizzarci sull’identificazione e sulla gestione dei singoli problemi in accordo all’orientamento locale del trattamento.

42

PARAGRAFO 2: RIDUZIONE DEI FATTORI DI RISCHIO

MESSAGGI PRINCIPALI • La riduzione dell’esposizione personale

complessiva al fumo di tabacco, alle polveri ed alle sostanze chimiche professionali e agli inquinanti indoor ed outdoor sono obiettivi importanti per la prevenzione dell’insorgenza e della progressione della BPCO.

• La cessazione dell’abitudine tabagica è la singola misura più efficace ed economicamente vantaggiosa per la maggior parte delle persone per ridurre il rischio di sviluppare BPCO e per rallentarne la progressione. (Evidenza A)

• Politiche finalizzate al controllo del fumo e programmi con messaggi chiari, coerenti e ripetuti in favore della dissuasione dall’abitudine tabagica dovrebbero essere divulgati attraverso tutti i canali disponibili.

• I tentativi di ridurre il fumo di sigaretta attraverso iniziative pubbliche dovrebbero focalizzarsi anche sul fumo passivo per minimizzare i rischi per i non fumatori.

• Molte malattie respiratorie professionali possono essere ridotte o controllate attraverso una serie di strategie volte alla riduzione del carico totale di particelle e gas inalati.

• La riduzione del rischio da inquinanti indoor ed outdoor è possibile e richiede una combinazione di politiche pubbliche e comportamenti protettivi assunti dai pazienti stessi.

INTRODUZIONE L’identificazione, la riduzione ed il controllo dei fattori di rischio sono fattori importanti per la prevenzione ed il trattamento di ogni malattia. Nel caso della BPCO, tali fattori includono il fumo di tabacco, le esposizioni professionali, l’inquinamento indoor ed outdoor e le sostanze irritanti. Dato che il fumo di sigaretta è il fattore di rischio per la BPCO più comune a livello mondiale, dovrebbero essere implementati programmi di controllo (prevenzione del fumo) dell’uso di tabacco e programmi per la cessazione del fumo dovrebbero essere prontamente disponibili ed incoraggiati a favore di tutti i fumatori. Anche la riduzione dell’esposizione individuale complessiva alle polveri ai fumi ed ai gas professionali ed agli inquinanti indoor ed outdoor è un obiettivo importante per prevenire l’insorgenza e la progressione della BPCO. FUMO DI TABACCO Prevenzione del Fumo Politiche finalizzate al controllo del fumo e programmi con messaggi chiari, coerenti e ripetuti in favore della dissuasione dall’abitudine tabagica dovrebbero essere divulgati attraverso tutti i canali disponibili, inclusi i

centri di assistenza sanitaria, i centri di ritrovo, le scuole, la radio, la televisione e la stampa. Dovrebbero essere attuate campagne nazionali e locali per ridurre le esposizione al fumo nei ritrovi pubblici. E’ dimostrato che tali divieti sono praticabili e che portano vantaggi misurabili per la salute respiratoria48. Leggi che liberino dal fumo le scuole, le strutture pubbliche e gli ambienti di lavoro dovrebbero essere sviluppate ed implementate da parte dei governi e degli operatori sanitari pubblici ed incoraggiate dalla popolazione generale. I programmi di prevenzione del fumo di sigaretta dovrebbero essere destinati agli individui di tutte le età, bambini, adolescenti, giovani adulti e gestanti. Interventi volti a prevenire il fumo ed a massimizzarne la cessazione dovrebbero essere implementati ad ogni livello sanitario. I medici ed i funzionari della sanità pubblica dovrebbero incoraggiare a non fumare in casa. Un passo importante in direzione di una risposta collettiva internazionale alle morti ed alle malattie da fumo è stato compiuto nel 1996 dal WHO con l’implementazione dell’ International Framework Convention on Tabacco Control (Figura 5.2-1).

Figura 5.2-1. Organizzazione Mondiale della Sanità: International Framework Convention on

Tabacco Control Nel maggio 1996, per combattere la pandemia mondiale di fumo di tabacco, la 49° World Health Assembly ha richiesto al Direttore Generale dell’OMS di iniziare lo sviluppo di una rete internazionale per il controllo del fumo. Dell’iniziativa fa parte una strategia per incoraggiare gli Stati Membri a muoversi progressivamente verso politiche globali di controllo del fumo e ad affrontare aspetti dello stesso che travalicano i confini Nazionali. Informazioni sul lavoro del programma sul controllo del fumo dell’OMS sono disponibili all’indirizzo: http://www.who.int/tobacco

Anche il fumo passivo rappresenta una causa importante di sintomi respiratori e di aumento di rischio per BPCO, specialmente per i partners e per i figli di fumatori49. L’esposizione indoor di lunga durata, combinata con condizioni di sovraffollamento in case poco ventilate si aggiunge al carico totale dell’esposizione alle particelle e aumenta il rischio di sviluppare la BPCO50. I tentativi di ridurre il fumo attraverso iniziative pubbliche dovrebbe incentrarsi anche sul fumo passivo per minimizzare i rischi per i non fumatori. I partners ed i genitori non dovrebbero fumare nelle immediate vicinanze di non fumatori o di bambini nè in spazi chiusi, come le auto o le stanze poco ventilate, che espongono gli altri ad un maggior rischio. La prima esposizione al fumo può iniziare in utero quando il feto viene esposto a metaboliti ematici materni51. L’educazione per ridurre i rischi in utero per il feto riveste grande importanza anche nella prevenzione degli effetti del fumo materno sulla

/resources/publications/ftct/en/index.html

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riduzione della crescita polmonare e sulla genesi della malattia delle vie aeree precocemente e tardivamente nella vita52, 53. I neonati ed i bambini possono essere esposti al fumo di tabacco anche in casa se un membro della famiglia fuma. I bambini di età inferiore ai due anni esposti passivamente al fumo di sigaretta hanno un aumento della prevalenza di infezioni respiratorie ed un maggior rischio di sviluppare sintomi respiratori cronici più tardi nella vita53, 54. Cessazione del fumo La cessazione dell’abitudine tabagica è la singola misura più efficace ed economicamente vantaggiosa per ridurre l’esposizione ai fattori di rischio per la BPCO. La cessazione dell’abitudine tabagica può prevenire o ritardare lo sviluppo della limitazione al flusso aereo o ridurre la sua progressione55 e può avere un effetto sostanziale sulla mortalità56. A tutti i fumatori – sia quelli a rischio per BPCO sia quelli che hanno già la malattia - dovrebbero essere proposti programmi di cessazione dall’abitudine tabagica più intensi possibile. Gli interventi volti alla cessazione dal fumo sono efficaci in entrambi i sessi, in tutti i gruppi razziali ed etnici e nelle gestanti. L’età influenza il tasso di sospensione ma nonostante questi programmi possano essere efficaci in tutte le età, i giovani hanno meno probabilità di smettere di fumare. I dati internazionali sull’impatto economico della cessazione dal fumo sono fortemente uniformi: l’investimento di risorse nei programmi per la cessazione del fumo è vantaggioso da un punto di vista di rapporto costo-beneficio in termini di costi sanitari e sociali per ogni anno di vita guadagnato. Gli interventi efficaci sono rappresentati da: sostituzione nicotinica con cerotti transdermici, gomme e spray nasali, counseling da parte di medici ed altre figure sanitarie (con o senza terapia sostitutiva con nicotina), programmi di auto-aiuto e di gruppo e politiche anti-fumo. La revisione di dati da diversi Paesi ha stimato un costo sociale medio dei vari interventi per la cessazione del fumo dai 990 ai 13.000 dollari americani per anno di vita guadagnato57. I programmi per la cessazione del fumo costituiscono un risultato eccellente per il Servizio Sanitario britannico con un costo variabile fra 212 e 873 sterline (equivalenti a 320-1.400 dollari americani) per anno di vita guadagnato.58

Il ruolo degli operatori sanitari nella cessazione dell’abitudine al fumo. Una strategia di successo per la cessazione del fumo richiede un approccio sfaccettato, che comprenda norme pubbliche, programmi di divulgazione dell’informazione ed educazione sanitaria attraverso i media e le scuole59. Comunque gli operatori sanitari, inclusi i medici, gli infermieri, i dentisti, gli psicologi, i farmacisti ed altri operatori sanitari, sono figure chiave per la trasmissione dei messaggi finalizzati alla cessazione del fumo e per la messa in atto degli interventi necessari. Il coinvolgimento di quanti più individui appartenenti a tali categorie è sicuramente di aiuto. Gli operatori sanitari dovrebbero incoraggiare tutti i pazienti che fumano a smettere,

anche coloro che si rivolgono ai servizi sanitari per ragioni non correlate e che non presentano sintomi di BPCO, evidenza di limitazione al flusso aereo o altre malattie legate al fumo. Linee guida per la cessazione del fumo, intitolate “Trattare l’Uso Tabagico e la Dipendenza: Linee Guida Pratiche per il Clinico” sono state pubblicate dal U.S. Public Health Service60. I messaggi principali sono riassunti nella (Figura 5.2-2G). Le Linee Guida del Public Health Service raccomandano un programma d’intervento in cinque parti (Figura 5.2-3), che fornisce una strategia utile agli operatori sanitari che intendono aiutare i loro pazienti a smettere di fumare60-63. Le Linee Guida enfatizzano il concetto che la dipendenza dal tabacco è una malattia cronica (Figura 5.2-4) 60 ed esortano i medici a riconoscere che la ricaduta è frequente e riflette la natura cronica della dipendenza e dell’assuefazione, non il fallimento loro o dei pazienti. La maggior parte degli individui passa attraverso diverse fasi prima di smettere di fumare (Figura 5.2-5).59 E’ spesso utile per il clinico valutare il grado di predisposizione a smettere del paziente, per

scegliere l’intervento più efficace in quel momento. Il clinico dovrebbe iniziare il trattamento se il paziente è pronto a smettere. Per un paziente non ancora pronto il medico dovrebbe esercitare un intervento breve finalizzato a promuovere la motivazione a smettere.

Figure 5.2-2 - Rapporto del U.S. Public Health Service:

“Trattamento dell’Uso Tabagico e della Dipendenza: Linee Guida Pratiche per il Clinico” .

Osservazioni principali e raccomandazioni60

1. La dipendenza tabagica è una condizione cronica che giustifica trattamenti ripetuti finché sia raggiunta l’astinenza a lungo termine o permanente.

2. Trattamenti efficaci della dipendenza dal tabacco esistono e dovrebbero essere proposti a tutti i fumatori.

3. I medici e le strutture che offrono servizi sanitari devono istituzionalizzare in modo uniforme l’identificazione, la registrazione ed il trattamento di ciascun fumatore ad ogni visita.

4. Un breve counseling per la cessazione del fumo è efficace e ad ogni fumatore ad ogni contatto sanitario dovrebbero essere dati tali consigli.

5. Vi è una forte relazione dose-risposta fra l’intensità del counseling e la sua efficacia.

6. Tre tipi di counseling si sono dimostrati particolarmente efficaci: consigli pratici, sostegno sociale come parte del trattamento e al di fuori del trattamento

7. I cinque farmaci di prima linea per la disassuefazione dal fumo, il bupropione a lento rilascio, la gomma, gli inalatori, lo spray nasale ed i cerotti transdermici con nicotina, sono efficaci ed almeno uno di essi dovrebbe essere prescritto in assenza di controindicazioni.

8. I trattamenti della dipendenza da fumo hanno un buon rapporto costo-beneficio rispetto ad altri interventi medici e di prevenzione di malattia

Counseling. Il consiglo fornito dal medico o da altre figure professionali è più efficace nell’ottenere la cessazione del fumo delle strategie autonome64. Anche un breve (3 minuti) counseling per spingere un fumatore

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a smettere determina tassi di sospensione del 5 -10%.65 Almeno questo tipo di intervento dovrebbe essere attuato per ogni fumatore ad ogni contatto sanitario65, 66. La formazione sul miglior modo con cui offrire informazioni e supporto per l’astensione dal fumo dovrebbe essere un elemento obbligatorio nei curricula dei sanitari.

Vi è una relazione dose-risposta molto forte fra l’intensità del counseling e la cessazione dell’abitudine tabagic18,19a. Le vie per intensificare il trattamento sono rappresentate dall’allungamento delle sedute, dall’aumento del loro numero e del numero di settimane durante le quali tale trattamento viene somministrato. Tassi di cessazione sostenuti, del 10.9 % a 6 mesi, sono stati raggiunti quando i tutorial clinici ed il feed-back sono stati affidati al counseling67. Con interventi più

complessi (per esempio trials clinici controllati che comprendano addestramento pratico, strategie di

problem solving e sostegno psicosociale) i tassi possono raggiungere il 20-30%68.In un trial clinico controllato multicentrico, la combinazione dei consigli del medico, del sostegno di gruppo, dell’addestramento pratico e della terapia sostitutiva con nicotina ha raggiunto un tasso di cessazione del 35% ad un anno, mantenuto nel 22% dei casi per 5 anni55. Sia il counseling individuale che quello di gruppo sono modalità efficaci nei programmi di cessazione del fumo. Vi sono diversi argomenti che sembrano essere particolarmente efficaci, tra cui le strategie di problem solving, l’addestramento pratico generale e la fornitura di supporto all’interno del trattamento

Figura 5.2-3: Brevi Strategie per Aiutare il Paziente Desideroso di Smettere di Fumare60-63

1. Domandare: Identificare sistematicamente tutti i fumatori ad ogni visita. Implementare un sistema che garantisca che, per TUTTI i pazienti in TUTTE le visite, la condizione di fumatore sia indagata e documentata.

59, 60. Gli argomenti comunemente trattati nei programmi di successo di problem solving ed addestramento comprendono:

2. Informare: Invitare con insistenza tutti i fumatori a smettere. In un modo chiaro, deciso, e personalizzato invitare con insistenza tutti i fumatori a smettere.

• Il Riconoscimento dei segnali di pericolo,

verosimilmente associati con il rischio di ricadute, come l’essere a contatto con altri fumatori, lo stress psicosociale, essere sotto pressione dal punto di vista del tempo, litigare, bere alcolici o avere umore depressivo.

3. Valutare: Valutare la volontà di fare un tentativo di smettere. Domandare ad ogni fumatore se ha la volontà al momento di fare un tentativo di smettere di fumare (ad esempio entro i successivi 30 giorni). 4. Assistere: Aiutare il paziente a smettere. Aiutare il paziente con un programma di cessazione; fornire consigli pratici; supporto sociale all’interno del programma di trattamento; aiutare il paziente ad ottenere supporto sociale al di fuori del programma di trattamento; prescrivere una terapia farmacologica validata se appropriata; fornire materiale supplementare.

• Aumento delle abilità necessarie per gestire queste situazioni, per esempio, imparare a prevenire, trattare ed evitare un particolare stress.

• Informazioni di base sul fumo e sul sistema per smettere, quali la natura e la durata dei sintomi di astinenza, la natura di dipendenza del fumo, ed il fatto che fumare di nuovo, anche una sola boccata, aumenta la probabilità di ricaduta.

5. Organizzare: Programmare visite di follow-up. Programmare contatti di follow-up sia attraverso incontri che telefonicamente.

Programmi sistematici per mantenere la cessazione del fumo dovrebbero essere implementati negli ambiti sanitari17. Terapia farmacologica. Sono oggi disponibili diverse terapie farmacologiche efficaci per la cessazione dell’abitudine tabagica59-61, e la farmacoterapia è raccomandata quando il counseling non è sufficiente ad aiutare i pazienti a smettere di fumare.Particolare attenzione deve essere posta sull’utilizzo della terapia farmacologia in particolari gruppi di soggetti: pazienti con controindicazioni mediche, fumatori moderati (meno di 10 sigarette al giorno), donne in gravidanza e adolescenti.

Figura 5.2-4 - Dipendenza dal tabacco come malattia cronica10

• Per la maggior parte dei fumatori la dipendenza dal tabacco risulta in una vera dipendenza da sostanza paragonabile a quella da oppiacei, amfetamine e cocaina. • La dipendenza dal tabacco è quasi sempre una condizione cronica che necessita di interventi clinici a lungo termine, al pari di altri disturbi da dipendenza. Se non tiene in considerazione la natura cronica della dipendenza dal fumo, il medico può essere demotivato ad effettuare un trattamento costante a lungo termine.

Prodotti sostitutivi della nicotina. Numerosi studi indicano che la terapia sostitutiva con nicotina, somministrata in qualunque forma (gomme da masticare, inalatori, spray nasali, cerotti transdermici, compresse sublinguali e pastiglie), determina in modo affidabile un aumento dei tassi di astinenza dal fumo a lungo termine

• I medici devono comprendere che la dipendenza dal fumo è una condizione cronica, che richiede uno sforzo sostenuto finalizzato a fornire semplice counseling, supporto, terapia farmacologia appropriata, supporto a chi ha recentemente smesso di fumare per prevenire le recidive.

60, 69. La terapia sostitutiva con nicotina si è dimostrata più efficace quando somministrata in associazione con il “counseling” e con la terapia comportamentale

• Le ricadute sono frequenti, il che riflette la natura della dipendenza e non il fallimento del medico o del paziente.

70, sebbene i cerotti o le gomme alla nicotina aumentino i tassi di cessazione dell’abitudine tabagica, indipendentemente dal livello degli interventi

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comportamentali o psicosociali aggiuntivi. Le controindicazioni mediche alla terapia sostitutiva con nicotina comprendono la coronaropatia instabile, l’ulcera peptica non trattata, l’infarto del miocardio o l’ictus cerebrale recenti59. Gli studi specifici non supportano la terapia sostitutiva con nicotina oltre le otto settimane, nonostante alcuni pazienti possano richiederne un uso più prolungato per prevenire le ricadute e, in alcuni studi, l’impiego di modalità sostitutive multiple di nicotina ha di mostrato una maggior efficacia rispetto alla modalità singola60, 71. Tutte le forme di terapia sostitutiva con nicotina sono signicaticamente più efficaci del placebo. Deve esser fatto ogni tentativo per individualizzare la terapia sostitutiva in base al livello culturale ed allo stile di vita di ciascun soggetto per migliorarne l’aderenza al trattamento. In genere, il cerotto è preferito alla gomma da masticare, poiché richiede meno addestramento per il suo corretto uso e presenta minori problemi di compliance. Non sono disponibili dati che aiutino i clinici nella formulazione dei regimi terapeutici con cerotti in funzione del numero di sigarette fumate. In ogni caso, generalmente si ritiene appropriato iniziare con i cerotti al dosaggio più alto. Con la maggior parte dei cerotti, che sono disponibili in 3 diversi dosaggi, i pazienti dovrebbero utilizzare il dosaggio più alto per le prime quattro settimane e diminuire progressivamente in un periodo di 8 settimane. Ove siano disponibili solo due dosaggi, quello più alto dovrebbe essere utilizzato nelle prime quattro settimane ed il più basso nelle quattro seguenti. Quando si prescrive la gomma alla nicotina è necessario informare il paziente che l’assorbimento avviene attraverso la mucosa orale. Per questo motivo si deve consigliare al paziente di masticare la gomma per un po’ di tempo e poi appoggiarla all’interno delle guance, per permettere l’assorbimento e prolungare il rilascio della nicotina. La masticazione continua determina la produzione di saliva che viene deglutita piuttosto che assorbita attraverso la mucosa buccale col risultato di ridurre l’assorbimento e causare nausea. Le bevande acide, in particolare caffè, succo di frutta e drink leggeri, interferiscono con l’assorbimento di nicotina. Quindi il soggetto deve essere informato di evitare di mangiare o bere, con la sola eccezione dell’acqua, nei 15 minuti che precedono la masticazione e durante la stessa. Nonostante la nicotina rappresenti un trattamento efficace per la cessazione dal fumo, sono emersi problemi relativi alla compliance, alla facilità d’uso, all’accettabilità sociale, al rischio di sviluppare sintomi a carico dell’articolazione temporo-mandibolare ed al gusto sgradevole. Nei fumatori con alto grado di dipendenza, la gomma da 4 mg risulta più efficace rispetto a quella da 2 mg72. Altre terapie farmacologiche. Anche gli antidepressivi bupropione73

e nortriptilina si sono dimostrati in grado di aumentare i tassi di cessazione dell’abitudine

tabagica a lungo termine59, 69, 74 ma dovrebbero sempre essere utilizzati come uno degli elementi dei programmi di supporto piuttosto che da soli. Nonostante siano necessari ulteriori studi su questi farmaci, un trial clinico controllato randomizzato con consulenza e supporto ha mostrato tassi di sospensione a un anno del 30%, con il bupropione a lento rilascio da solo e del 35% con i cerotti a lento rilascio di bupropione e nicotina. L’uso dell’antipertensivo clonidina è limitata dagl73 i effetti collaterali69.

La vareniclina, un agonista parziale del recettore nicotinico per l’acetilcolina che aiuta la cessazione del fumo riducendo i sintomi da astinenza da nicotina e diminuendo l’appagamento derivante dalla sostanza, si è dimostrata sicura ed efficace75-77. ESPOSIZIONI PROFESSIONALI E’ stato stimato che, negli Stati Uniti, fino al 19% dei casi di BPCO nei fumatori ed al 31% dei casi nei non fumatori possono essere attribuite alla esposizione a polveri e fumi in ambiente di lavoro 78-81 e l’impatto può essere maggiore nei Paesi nei quali è più alta l’esposizione a particelle inalabili, fumi e gas. Molti lavori si sono dimostrati associati ad un aumentato rischio di sviluppo della BPCO, particolarmente quelli che coinvolgono l’esposizione a fumi e polveri minerali e biologiche. Sebbene non sia noto il numero di soggetti esposti al rischio professionale per BPCO nei Paesi sviluppati e nei Paesi in via di sviluppo, molte malattie professionali possono essere evitate o controllate attraverso varie strategie volte a ridurre il carico di particelle e gas inalati.82-84

• Attuare, monitorare ed imporre uno stretto controllo,

obbligatorio per legge, dell’esposizione a polveri volatili nell’ambito lavorativo.

• Iniziare un’intensa e continua formazione dei lavoratori esposti, dei manager dell’industria, degli operatori sanitari, dei medici di base e dei legislatori.

• Educare i datori di lavoro, i lavoratori ed i responsabili di direzione su come il fumo di sigaretta aggrava le patologie polmonari professionali e sul perchè sia importante ridurre il fumo dove esistano tali pericoli.

L’attenzione principale dovrebbe essere rivolta alla prevenzione primaria, che si ottiene principalmente con l’eliminazione o la riduzione dell’esposizione a varie sostanze in ambito lavorativo. Anche la prevenzione secondaria, attraverso la sorveglianza e l’individuazione precoce dei casi, riveste grande importanza. Entrambi gli approcci sono necessari per migliorare la situazione l’attuale e ridurre l’impatto delle patologie respiratorie. Nonostante non siano ancora stati fatti studi per dimostrare la riduzione dell’impatto della malattia, questa è la conseguenza logica delle strategie efficaci che riducono l’esposizione sui luoghi di lavoro all’inalazione di irritanti e tossici respiratori

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INQUINAMENTO INDOOR ED OUTDOOR Gli individui vivono in ambienti indoor ed outdoor diversi durante la giornata, ciascuno dei quali presenta specifici contaminanti e particolati aerei che hanno effetti dannosi sulla funzione polmonare80. Nonostante l’inquinamento indoor e quello outdoor siano generalmente considerati separatamente il concetto di esposizione individuale totale può essere più rilevante per la BPCO. Ridurre il rischio dall’inquinamento indoor ed outdoor è possibile e richiede una combinazione di strategie pubbliche e di misure protettive prese da ciascun paziente. La riduzione dell’esposizione al fumo proveniente da biomasse combustibili, in particolare delle donne e dei bambini, è un obiettivo cruciale per ridurre la prevalenza della BPCO nel mondo. Sebbene siano oggi disponibili stufe efficienti e non inquinanti, la loro adozione trova un ostacolo nei costumi sociali e nei costi. Regolazione della qualità dell’aria. A livello nazionale, dovrebbe essere prioritario raggiungere un determinato livello di qualità dell’aria; tale obiettivo richiede l’intervento del legislatore. I dettagli relativi alla determinazione ed al mantenimento di questi obiettivi esulano dagli scopi di questo documento ma le politiche pubbliche volte a ridurre le emissioni dei veicoli e quelle industriali a livelli sicuri è un obiettivo prioritario e urgente per ridurre lo sviluppo della BPCO, i sintomi, le riacutizzazioni ed i ricoveri ospedalieri dei soggetti affetti dalla malattia. La comprensione dei rischi per la salute determinati da fonti di inquinamento aereo locali può essere difficoltoso e richiede competenze di igiene comunitaria, tossicologia ed epidemiologia. I medici del luogo possono essere coinvolti per i problemi che riguardano la salute dei loro pazienti o come difensori dell’ambiente della comunità. Impegni per gli operatori sanitari ed i pazienti Gli operatori sanitari dovrebbero considerare i fattori di rischio, quali storia di fumo, storia familiare, esposizione ad inquinanti indoor ed outdoor e lo stato socio-economico per ciascun paziente. Alcuni passi importanti: Soggetti a rischio per BPCO: • I pazienti dovrebbero essere informati sulla natura e

sul grado del loro rischio di sviluppare la BPCO. • Se vengono utilizzati vari combustibili solidi per

cucinare o per riscaldarsi, dovrebbe essere consigliata una ventilazione adeguata.

• Sono stati prodotti equipaggiamenti per la protezione dell’apparato respiratorio nei luoghi di lavoro per ridurre al minimo l’esposizione a gas e particelle tossiche. Nella maggior parte delle circostanze, per ridurre l’esposizione, più che usare dispositivi protettivi dovrebbero essere fatti energici tentativi per minimizzare le emissioni ed aumentare la ventilazione degli ambienti.

• La ventilazione e gli interventi volti a mantenere sicuri gli standard qualitativi dell’aria nell’ambiente di lavoro offrono la miglior opportunità di ridurre l’esposizione dei lavoratori ad inquinanti atmosferici noti e riducono il rischio di sviluppare la BPCO sebbene fino ad ora non siano stati condotti studi che quantifichino tali benefici.

Pazienti in cui è stata diagnosticata la BPCO: • Soggetti con BPCO grave dovrebbero seguire gli

annunci pubblici sulla qualità dell’aria ed essere avvisati che rimanere al chiuso quando la sua qualità è scarsa può ridurre i sintomi.

• I farmaci dovrebbero essere utilizzati in conformità alle indicazioni cliniche; i regimi terapeutici non dovrebbero essere modificati in caso di episodi di inquinamento, senza un peggioramento dei sintomi o dei dati di funzionalità respiratoria.

• Chi è ad alto rischio dovrebbe evitare di fare esercizio fisico pesante all’aria aperta durante episodi d’inquinamento atmosferico acuto.

• I depuratori d’aria non mostrano effetti benefici sulla salute, sia quelli per inquinanti prodotti da sorgenti interni che quelli per gli inquinanti di provenienza esterna.

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PARAGRAFO 3:TRATTAMENTO DELLA BPCO STABILE

MESSAGGI PRINCIPALI

• L’approccio globale al trattamento della BPCO

stabile dovrebbe essere personalizzato per la gestione dei sintomi e per il miglioramento alla qualità di vita del paziente.

• Per i pazienti affetti da BPCO l’educazione alla salute gioca un ruolo importante nella cessazione del fumo (Evidenza A) e può migliorare la conoscenza e la capacità di gestire la malattia e lo stato di salute in generale.

• Nessuno dei farmaci disponibili al momento attuale si è dimostrato in grado di modificare il declino a lungo termine della funzionalità polmonare, che rappresenta la principale caratteristica della BPCO (Evidenza A). Comunque la terapia farmacologica si è dimostrata efficace nel ridurre i sintomi e/o le complicanze.

• I broncodilatatori svolgono un ruolo centrale nella gestione dei sintomi (Evidenza A). Si somministrano al bisogno o in terapia regolare per prevenire o ridurre i sintomi e le riacutizzazioni.

• I principali farmaci broncodilatatori sono i β2-agonisti, gli anticolinergici e le metilxantine, usati da soli o in terapie di combinazione(Evidenza A).

• La terapia regolare con broncodilatatori a lunga durata d’azione è più efficace e comoda del trattamento con broncodilatatori a breve durata d’azione (Evidenza A).

• L’aggiunta alla terapia broncodilatatrice di un trattamento regolare con glucocorticosteroidi inalatori è appropriato nei pazienti sintomatici con VEMS < 50% del predetto (Stadio III: BPCO Grave e Stadio IV: Molto Grave) e riacutizzazioni ripetute(Evidenza A).

• Il trattamento cronico con corticosteroidi sistemici dovrebbe essere evitato a causa di un rapporto costo-beneficio sfavorevole (Evidenza A).

• Il vaccino anti-influenzale riduce l’incidenza di malattie gravi (Evidenza A).

• Il vaccino polisaccaridico anti-pneumococcico è raccomandato nei pazienti con BPCO dell’età di 65 anni o più anziani e nei soggetti di età inferiore a 65 anni con VEMS < 40% del predetto(Evidenza B).

• Tutti i pazienti affetti da BPCO traggono beneficio da programmi di riabilitazione di ricondizionamento fisico che migliora la tolleranza allo sforzo, la dispnea e l’affaticabilità (Evidenza A).

• L’ossigeno-terapia a lungo termine (>15 ore al giorno) aumenta la sopravvivenza dei pazienti con insufficienza respiratoria cronica(Evidenza A).

INTRODUZIONE L’approccio globale al trattamento della BPCO stabile dovrebbe essere caratterizzato da un progressivo

incremento della terapia in relazione alla gravità ed allo stato clinico del paziente. L’approccio step-down, usato nel trattamento cronico dell’asma non è applicabile alla BPCO, giacché questa è una malattia stabile e molto spesso progressiva. Il trattamento della BPCO ha diversi obiettivi (vedi Capitolo 5: Introduzione) che dovrebbero essere raggiunti con i minimi effetti collaterali. Esso è dunque basato su di una valutazione individuale della gravità (Figura 5.3-1) e della risposta alle diverse terapie.

Figura 5.3-1 - Fattori che Influenzano la Gravità della BPCO

• Gravità dei sintomi • Gravità della limitazione al flusso aereo • Frequenza e gravità delle riacutizzazioni • Presenza di una o più complicanze • Presenza di insufficienza respiratoria • Comorbidità • Stato di salute generale • Numero di farmaci per trattare la malattia

La classificazione di gravità della BPCO stabile comprende, nel programma di gestione globale della malattia, una valutazione individuale della gravità e della risposta alla terapia. Il grado di limitazione al flusso aereo (Figura 1-2) rappresenta una guida generale all’impostazione del trattamento ma la scelta della terapia è determinata principalmente dai sintomi e dal quadro clinico del paziente. La scelta dipende anche dal livello educazionale del paziente e dalla sua capacità di seguire le raccomandazioni, dall’ambiente sociale e culturale in cui egli vive e dalla disponibilità di farmaci. EDUCAZIONE Sebbene l’educazione del paziente sia considerata in generale una parte essenziale del trattamento di qualunque malattia cronica, il suo ruolo nella gestione della BPCO è stato poco studiato. La valutazione del valore dell’educazione nella BPCO può essere resa difficile dal tempo relativamente lungo necessario per ottenere miglioramenti nelle misure obiettive di funzionalità polmonare. L’educazione del paziente da sola non migliora la capacità di esercizio o la funzione polmonare85-88 (Evidenza B) ma può giocare un ruolo nell’aumentare le sue competenze e la capacità di gestire la malattia e lo stato di salute in generale89. Questi outcomes non sono tradizionalmente misurati nei trials clinici ma possono essere fondamentali nella BPCO, dove perfino gli interventi farmacologici generalmente danno solo un piccolo beneficio in termini di funzionalità polmonare. L’educazione del paziente riguardo alla cessazione dell’abitudine tabagica è la misura più efficace nell’influenzare la storia naturale

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della malattia. La valutazione degli effetti della cessazione del fumo in uno studio multicentrico a lungo termine, indica che se si dedicano a questo obiettivo risorse e tempo sufficienti si mantengono i risultati nel 25% dei casi55(Evidenza A). L’educazione migliora anche la risposta dei pazienti alle riacutizzazioni90,91(Evidenza B). La comunicazione con il paziente sulle fasi terminali di malattia può aiutare la comprensione delle decisioni terapeutiche prese in queste circostanze92(Evidenza B). Idealmente i messaggi educazionali dovrebbero aver spazio in tutti gli aspetti della gestione della BPCO ed in molti contesti clinici: colloqui con il curante o altri operatori sanitari, interventi di cura domiciliare o nella fase di dimissione, interventi globali di riabilitazione polmonare. Obiettivi e strategie educazionali È di fondamentale importanza per i pazienti con BPCO comprendere la natura della loro malattia, i fattori di rischio in grado di favorirne la progressione, il loro ruolo e quello degli operatori sanitari nel raggiungere una gestione ottimale e gli outcomes di salute. Gli interventi educazionali dovrebbero essere adattati alle necessità ed all’ambiente del paziente, interattivi, diretti a migliorare la qualità di vita, semplici da seguire, pratici ed appropriati al livello culturale e sociale del paziente e di coloro che lo assistono. Nella gestione della BPCO una comunicazione aperta fra paziente e medico è essenziale. Oltre ad essere empatici, attenti e comunicativi, gli operatori sanitari dovrebbero prestare attenzione alle paure ed alle apprensioni del paziente, focalizzarsi sugli obiettivi educazionali, adattare le terapie al singolo individuo, anticipare gli effetti del declino funzionale ed ottimizzare le abilità pratiche del paziente. Diverse specifiche strategie di educazione si sono dimostrate efficaci nel migliorare l’aderenza al trattamento ed ai regimi di gestione della malattia. Nella BPCO l’aderenza non è riferita soltanto semplicemente al fatto che il paziente assuma o meno correttamente la terapia. Essa riguarda anche una serie di interventi non farmacologici, quali il mantenimento di un programma di esercizio dopo la riabilitazione polmonare, la cessazione del fumo ed il suo mantenimento e l’uso corretto dei devices (nebulizzatori, distanziatori ed erogatori di ossigeno). Elementi di un programma d’educazione Le aree che rappresentano l’oggetto più appropriato di un programma educazionale sono: la cessazione del fumo, le informazioni di base riguardo alla BPCO ed alla sua fisiopatologia, l’approccio generale al trattamento ed aspetti specifici della terapia, la capacità di autogestione del paziente, le strategie per ridurre al minimo la dispnea, i consigli su quando chiedere aiuto, l’autogestione ed i processi decisionali nelle

riacutizzazioni, la gestione delle fasi terminali della malattia. (Figura 5.3-2) L’educazione dovrebbe essere parte degli incontri con gli operatori sanitari a partire dalla prima valutazione e proseguire ad ogni successiva visita di follow-up. L’intensità ed il contenuto di questi messaggi educazionali dovrebbero essere calibrati in base alla gravità della malattia. In pratica, il paziente pone spesso una serie di quesiti al medico (Figura 5.3-3). E’ di fondamentale importanza rispondervi in modo esaustivo e chiaro; dato che ciò può aiutare a rendere il trattamento più efficace.

Figura 5.3-2 – Aree dell’Educazione del Paziente

Per tutti i pazienti: • Informazioni e consigli per ridurre i fattori di rischio Per i pazienti in stadio da I: BPCO lieve a III:BPCO grave Argomenti di cui sopra, più: • Informazioni relative alla natura della malattia • Istruzioni su come utilizzare i farmaci inalatori ed altri trattamenti • Riconoscimento e trattamento delle riacutizzazioni • Strategie per ridurre al minimo la dispnea Stadio IV: BPCO molto grave. Argomenti di cui sopra, più: • Informazioni relative alle complicanze • Informazioni relative alla ossigenoterapia •Istruzioni per il prossimo futuro e decisioni sulla fase terminale

Figura 5.3-3 – Esempi di Domande del paziente

• Cos’è la BPCO? • Quali sono le cause della BPCO? • In che modo ne sarò influenzato? • Può essere trattata? • Che succede se la malattia peggiora? • Che succede se devo farmi ricoverare? •Come saprò avrò bisogno di ossigenoterapia domiciliare? • E se non volessi essere ricoverato in terapia intensiva per la ventilazione meccanica?

Le risposte a queste domande possono essere ricavate da questo documento e dipendono dalle condizioni locali. In tutti i casi é comunque importante che le risposte siano chiare e la terminologia comprensibile al paziente. Vi sono diversi tipi di programmi educazionali: dalla semplice distribuzione di materiale cartaceo, a sessioni d’insegnamento per fornire informazioni sulla BPCO, a workshop per preparare i pazienti su tematiche specifiche (ad esempio: auto-gestione). In generale gli approcci individuali ai problemi medici sono stati piuttosto deludenti93. Comunque i pazienti reclutati in un programma educazionale globale in Canada sono

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stati significativamente meno soggetti alle riacutizzazioni ed alle ospedalizzazioni ed hanno usato meno risorse sanitarie94. Tali incoraggianti risultati richiedono conferma in altri sistemi sanitari e gruppi di pazienti. Sebbene il materiale cartaceo possa essere utile in aggiunta ad altri messaggi educazionali, la sola diffusione erogativa di informazioni affidata a tale mezzo non migliora le competenze né gli outcomes di salute. L’educazione è più efficace quando è interattiva e condotta su piccoli gruppi88 (Evidenza B), concepita per migliorare sia le conoscenze che le abilità. Gli approcci comportamentali come la terapia cognitiva e quella comportamentale portano ad una capacità di autotrattamento più efficace ed alla partecipazione mantenuta nel tempo ai programmi di esercizio. Rapporto costo-efficacia dei programmi educazionali per i pazienti affetti da BPCO Il rapporto costo-efficacia dei programmi educazionali per i pazienti affetti da BPCO dipende fortemente da fattori locali che influenzano il costo dell’accesso ai servizi sanitari; tale contesto varia sostanzialmente da Paese e Paese. In un’analisi del rapporto costo-beneficio di programmi educazionali volti ai pazienti ricoverati95 la somministrazione di un pacchetto educativo è risultata efficace nell’aumentare la conoscenza della malattia e nel ridurre l’uso di risorse sanitarie, inclusi il numero dei ricoveri ospedalieri e le consultazioni del medico di famiglia. Tali programmi educazionali coinvolgevano la preparazione dei pazienti finalizzata a migliorare la conoscenza della malattia, dell’uso dei farmaci, delle precauzioni nei confronti delle riacutizzazioni, delle tecniche di misurazione del picco di flusso espiratorio. Tuttavia lo studio era stato condotto su un gruppo eterogeneo di pazienti, di cui il 65% fumatori e l’88% ritenuti avere una componente asmatica. I risultati non possono essere quindi automaticamente trasferiti ad una popolazione di BPCO “puri”. In uno studio su pazienti ambulatoriali con BPCO da lieve a moderata, un programma educazionale consistente in una sessione di gruppo di 4 ore seguita da una o due sessioni individuali con un infermiere ed un fisioterapista, si è dimostrato efficace nel migliorare gli outcomes relativi ai pazienti e nel ridurre i costi in un follow-up di 12 mesi96. Sebbene uno stile di vita salutare sia importante e debba essere incoraggiato, sono necessari studi ulteriori per identificare i componenti specifici dei programmi di autogestione che siano veramente efficaci97.

TERAPIA FARMACOLOGICA Generalità sui farmaci La terapia farmacologica è volta a prevenire ed a gestire i sintomi, a ridurre la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni, a migliorare lo stato di salute ed ad aumentare la tolleranza all’esercizio. Nessuno dei

farmaci disponibili al momento attuale si è dimostrato in grado di modificare il declino a lungo termine della funzionalità polmonare, che rappresenta il tratto caratteristico della BPCO55, 98-100 (Evidenza A). Ciò comunque non dovrebbe precludere ogni sforzo nell’impiegare i farmaci al fine di gestire i sintomi. Essendo la BPCO generalmente progressiva, le indicazioni al trattamento farmacologico seguono i seguenti principi generali: • Il trattamento tende ad essere cumulativo

aumentando il numero di farmaci in terapia man mano che la malattia peggiora.

• E’ necessario mantenere un trattamento regolare

allo stesso livello per lunghi periodi di tempo fino a quando non compaiano effetti collaterali o la malattia non peggiori.

• La risposta al trattamento e gli effetti collaterali

variano da individuo ad individuo. E’ necessario un monitoraggio attento per un periodo sufficiente ad assicurare che lo specifico risultato atteso dall’introduzione di un farmaco sia stato raggiunto senza un prezzo inaccettabile per il paziente.

• L'effetto della terapia, nella BPCO, si verifica più

precocemente di quanto si pensasse dopo trattamento con broncodilatatori e con glucocorticosteroidi inalatori101, al momento tuttavia non è possibile prevedere se il trattamento ridurrà o no le riacutizzazioni.

I farmaci vengono presentati nell’ ordine in cui normalmente sono introdotti in terapia, in base al livello di gravità di malattia e dei sintomi. Tuttavia, ogni regime terapeutico deve essere personalizzato, giacché la relazione fra la gravità dei sintomi e la gravità della limitazione al flusso aereo è influenzata da altri fattori, come la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni, la presenza di una o più complicanze, di insufficienza respiratoria, di comorbidità (malattie cardiovascolari, disturbi del sonno, ecc.) e lo stato di salute generale. Le classi di farmaci utilizzate comunemente nel trattamento della BPCO sono mostrate in figura 5.3-4. All’interno di ciascuna classe la scelta dipende dalla disponibilità del farmaco e dalla risposta del paziente. Broncodilatatori I farmaci che aumentano il VEMS o modificano altri parametri spirometrici, di solito agendo sul tono della muscolatura liscia bronchiale sono denominati broncodilatatori102, poiché il miglioramento del flusso espiratorio è riconducibile alla dilatazione delle vie aeree piuttosto che a modificazioni del ritorno elastico polmonare. Questi farmaci migliorano lo svuotamento dei polmoni, tendono a ridurre l’iperinflazione dinamica a riposo e durante lo sforzo103, e migliorano la performance durante l’esercizio.

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Figura 5.3-4- Farmaci comunemente utilizzati nel trattamento della BPCO aFarmaco Inalatorie

predosato Soluzioni per Nebulizzatori

Orale Fiale per iniezione

Durata d’azione (ore)

(mcg) (mg/ml) (mg) β2-agonisti:

A breve durata d’azione

Fenoterolo 100, 200 (MDI) 0.5 mg/ml (sciroppo)

4-6 0.1

Salbutamolo (Albuterolo)

100, 200 2, 5 mg (compresse) b (MDI & DPI) 5 0.024 mg/ml 0.1, 0.5 4-6

(sciroppo) Terbutalina 400, 500

(DPI) - 2.5, 5 (compresse) 0.2, 0.25 4-6 A lunga durata d’azione Formoterolo 4.5, 12

(MDI& DPI) 12+ Salmeterolo 25, 50

(MDI& DPI) 12+ Anticolinergici A breve durata d’azione Ipratropio bromuro 20, 40

(MDI) 0.25-0.5 6-8 Oxitropio bromuro

1.5 7-9 A lunga durata d’azione Tiotropio 18

(DPI) 24+ Combinazione di β2-agonisti a breve durata d’azione e anticolinergici in un unico inalatore

Fenoterolo/Ipratropio 100/40,200/80 (MDI) 1.25/0.5 6-8

Salbutamolo/Ipratropio 75/15 (MDI) 0.75/4.5 6-8

Metixantine 200, 600 mg

(compresse) Variabile, fino 24 ore

Aminofillina 240 100, 200, 400, 600

mg (compresse) Variabile, fino 24 ore

Teofillina (LR) Glucocorticosteroidi inalatori 50, 100, 400 Beclometasone (MDI & DPI) 0.2, 0.4 100, 200, 400 Budesonide (DPI) 0.2, 0.25, 0.5 250 Flunisolide (MDI) 0.5, 1 50, 100, 250, 500 Fluticasone (MDI & DPI) 100 Triamcinolone (MPI) 40 40 Combinazione di β2-agonisti a lunga durata d’azione e glucocorticosteroidi in un unico inalatore

Formoterolo/Budesonide 4.5/160, 9/320 (DPI)

Salmeterolo/Fluticasone 50/100, 250, 500 (DPI) 25/50, 125, 250 (MDI)

Glucocorticoidi sistemici Prednisone 5, 25, 60 mg

(compresse)

Metil-prednisolone 4, 8, 16 mg (compresse)

MDI== metered dose inhaler; DPI= dry powder inhaler; LR= lento rilascio a: Non tutte le specialità medicinali sono disponibili in tutti i Paesi b: Le specialità medicinali scritte fra parentesi fanno riferimento a prodotti disponibili in Nord America

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L’entità di questi miglioramenti, specie nella malattia più avanzata, non è direttamente correlabile al miglioramento del VEMS104,105. La broncodilatazione regolare con farmaci che agiscono principalmente sulla muscolatura liscia bronchiale non modifica il declino funzionale nello Stadio I: BPCO lieve o, per inferenza, la prognosi della malatti6 (Evidenza B). I broncodilatatori svolgono un ruolo centrale nella gestione dei sintomi106-101 (Evidenza A) (figura 5.3-5). Si somministrano al bisogno per combattere i sintomi o il loro aggravamento o in terapia regolare per prevenirli o ridurli. Gli effetti collaterali dei broncodilatatori sono prevedibili e dose-dipendenti. Essi sono meno frequenti e si risolvono più rapidamente dopo la sospensione del trattamento con la terapia inalatoria piuttosto che con quella orale. Tuttavia i pazienti con BPCO sono in genere più anziani degli asmatici e più frequentemente affetti da comorbidità perciò il rischio di effetti collaterali è senz’altro maggiore. Quando si somministra una terapia per via inalatoria è essenziale accertarsi della corretta somministrazione del farmaco ed addestrare il paziente alla tecnica inalatoria. La scelta del dispositivo per inalazione (device) dipende dalla disponibilità, dal costo, dalle preferenze del medico prescrittore e dalle abilità del paziente. I pazienti affetti da BPCO possono avere più problemi di coordinazione e trovare più difficile l’uso di un semplice inalatore predosato (pMDI: metered dose inhaler) rispetto ad un volontario sano o ad un asmatico più giovane. E’ essenziale assicurarsi che la tecnica inalatoria sia corretta e riverificarla ad ogni visita. Sono disponibili device diversi attivati dal respiro o distanziatori per la maggior parte delle formulazioni. Gli inalatori di polveri secche (DPIs) possono essere più comodi, probabilmente permettono una migliore deposizione del farmaco, sebbene questo non sia stato ancora dimostrato nella BPCO. In genere, la deposizione delle particelle tende ad essere più centrale con la limitazione flusso aereo persistente e la riduzione dei flussi inspiratori caratteristiche della BCPO110,111. I nebulizzatori per aerosol non sono raccomandati per il trattamento regolare perchè sono più costosi e richiedono una manutenzione appropriata112. Le curve dose-risposta, studiate usando il VEMS come outcome, sono piatte per tutte le categorie di broncodilatatori106-109. La tossicità è dose dipendente. Aumentare la dose di un β2-agonista o di un anticolinergico di un ordine di grandezza, specialmente quando somministrati con aerosol sembra dare un beneficio soggettivo negli episodi acuti113. (Evidenza B) ma non sempre è utile nella malattia stabile114(Evidenza C). Tutte le classi di broncodilatatori migliorano la tolleranza allo sforzo nella BPCO, senza necessariamente produrre cambiamenti significativi del

VEMS115-118 (Evidenza A). Il trattamento regolare con broncodilatatori a lunga durata d’azione è più efficace e comodo di quello con broncodilatatori a breve durata d’azione119-122 (Evidenza A).

Figura 5.3-5 I broncodilatatori nella BPCO stabile

• I broncodilatatori svolgono un ruolo centrale nella gestione dei sintomi

• La terapia inalatoria è preferibile. • La scelta fra β2–agonisti, anticolinergici,

metilxantine e terapia di combinazione dipende dalla disponibilità dei farmaci e dalla risposta individuale del paziente in termini di sintomi ed effetti collaterali.

• Si somministrano al bisogno od in terapia regolare per prevenire o ridurre i sintomi.

• La terapia regolare con broncodilatatori a lunga durata d’azione è più efficace ed comoda del trattamento con broncodilatatori a breve durata d’azione.

• Combinare broncodilatatori di classi diverse può migliorarne l’efficacia e ridurre il rischio di effetti collaterali rispetto alla strategia di aumentare la dose di un singolo broncodilatatore.

L’uso regolare di un β2-agonista a lunga durata d’azione120 o di un anticolinergico, a breve o a lunga durata d’azione, migliora lo stato di salute.119-121 Il trattamento con un farmaco anticolinergico a lunga durata d’azione riduce la frequenza delle riacutizzazioni123 ed aumenta l’efficacia della riabilitazione polmonare124. La teofillina è efficace nei pazienti con BPCO, ma a causa della sua potenziale tossicità, si preferiscono i broncodilatatori inalatori quando disponibili. Tutti gli studi che hanno mostrato l’efficacia della teofillina nei pazienti con BPCO, hanno utilizzato preparazioni a lento rilascio. β2-agonisti. L’azione principale dei β2-agonisti è rilassamento della muscolatura liscia delle vie aeree mediante la stimolazione dei recettori β2-adrenergici, che aumenta l’AMP ciclico e determina un antagonismo funzionale alla broncocostrizione. La somministrazione orale determina un esordio più lento dell’effetto ed un maggior numero di effetti collaterali rispetto a quella inalatoria 125 (Evidenza A). Con i β2-agonisti inalatori la broncodilatazione ha un esordio relativamente rapido, anche se probabilmente più lento nei pazienti affetti da BPCO rispetto agli asmatici. Gli effetti broncodilatatori dei β2-agonisti a breve durata d’azione di solito si esauriscono in 4-6 ore

126-127 (Evidenza A). Per l’uso in singola dose al bisogno non sembrano esserci vantaggi del levalbuterolo rispetto ai broncodilatatori nebulizzati convenzionali128. I β2-agonisti a lunga durata d’azione, quali il salmeterolo ed il formoterolo, mostrano una durata di effetto di 12 ore o più senza perdita di

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efficacia durante la notte o con l’uso regolare129-132 (Evidenza A). Effetti collaterali. La stimolazione dei recettori β2adrenergici può dare tachicardia sinusale a riposo ed ha la potenzialità di indurre alterazioni del ritmo cardiaco in pazienti molto suscettibili, sebbene ciò si verifichi molto raramente con la terapia inalatoria. Nei soggetti più anziani trattati con alte dosi di β2-agonisti può comparire un tremore eccessivo che crea problemi, indipendentemente dalla modalità di somministrazione, limitando così la dose tollerata. Sebbene possa insorgere ipokaliemia, specialmente quando è associato in terapia un diuretico tiazidico 133, e possa aumentare il consumo di ossigeno in condizioni di riposo134, questi effetti metabolici a differenza degli effetti broncodilatatori, sono soggetti a tachifilassi. Modeste cadute nella PO2

arteriosa insorgono dopo somministrazione di β2-agonisti sia a breve che a lunga durata d’azione135, ma il significato clinico di queste variazioni è dubbio. Nonostante le preoccupazioni sollevate alcuni anni fa, studi ulteriori, dettagliati non hanno trovato correlazioni fra l’uso dei β2-agonisti, e l’accelerato declino della funzionalità respiratoria o l’aumento della mortalità nella BPCO. Anticolinergici. Il più importante effetto dei farmaci anticolinergici, come l’ipratropio, l’oxitropio ed il tiotropio bromuro, nei pazienti con BPCO, sembra essere il blocco degli effetti dell’acetilcolina sui recettori M3. I farmaci a breve durata d'azione attualmente in uso bloccano anche i recettori M2 e modificano la trasmissione a livello pregangliare, anche se tali effetti sembrano avere un ruolo minore nella BPCO136. Il tiotropio, anticolinergico a lunga durata d’azione, possiede selettività per i recettori M3 ed M1137. Gli effetti broncodilatatori degli anticolinergico inalatori a breve durata d’azione persistono più a lungo di quelli dei β2-agonisti a breve durata d’azione, con un effetto broncodilatatore che dura generalmente fino ad 8 ore dalla loro somministrazione126 (Evidenza A). Il tiotropio ha una durata d'azione superiore a 24 ore119,138,139(Evidenza A). Effetti collaterali. I farmaci anticolinergici sono scarsamente assorbiti, il che limita l’insorgenza di effetti collaterali sistemici importanti, come quelli che si osservano con l’atropina. L’uso esteso di questa classe di farmaci inalatori, a dosaggi diversi ed in contesti clinici diversi, ha dimostrato che essi sono molto sicuri. L’effetto collaterale principale è la secchezza delle fauci. 21 giorni d'inalazione di tiotropio, 18 μg/die in polvere, non ritardano la clearance del muco dai polmoni140. Nonostante siano stati riportati occasionalmente disturbi prostatici, non vi sono dati che provino una vera relazione causale. Alcuni pazienti che usano l’ipratropio riferiscono un sapore amaro e metallico. In pazienti con BPCO trattati regolarmente con ipratropio bromuro è stato osservato un inatteso,

lieve incremento di eventi cardiovascolari, che necessita di ulteriore approfondimento 141. E’ riportato che l’uso di soluzioni erogate in aerosol con maschera facciale ha indotto l’aggravamento di quadri di glaucoma acuto, probabilmente per un effetto diretto della soluzione sull’occhio. La clearance muco-ciliare non è influenzata da questi farmaci, così come non aumenta la frequenza di infezioni respiratorie. Metilxanthine. Gli effetti precisi dei derivati xantinici sono ancora oggetto di discussione. Essi possono agire come inibitori non selettivi delle fosfodiesterasi, ma è stato riportato anche che possiedono una serie di effetti non broncodilatatori, il cui significato è ancora oggetto di discussione142-146. Nella BPCO i dati sulla durata d’azione delle xantine nelle preparazioni convenzionali ed in quelle a lento rilascio sono scarsi. In pazienti trattati con teofillina si sono osservati cambiamenti della funzionalità dei muscoli inspiratori142 , ma non è chiaro se questi riflettano cambiamenti nei volumi polmonari dinamici o un effetto primitivo sulla muscolatura (Evidenza B). Tutti gli studi che hanno mostrato l’efficacia della teofillina nella BPCO sono stati eseguiti con preparazioni a lento rilascio. La teofillina è un farmaco efficace nella BPCO ma, data la sua potenziale tossicità vengono preferiti, quando disponibili, i broncodilatatori inalatori. Effetti collaterali. La tossicità è dose-dipendente, e questo costituisce un problema con i derivati delle xantine poiché il loro indice terapeutico è basso e la maggior parte dei benefici compare solo con la somministrazione di dosi prossime a quelle tossiche 144,

145 (Evidenza A). Le metilxantine sono inibitori non specifici di tutte le sottoclassi di enzimi fosfodiesterasici e ciò spiega l’ampia varietà degli effetti tossici. I problemi includono lo sviluppo di aritmie atriali e ventricolari (che possono risultare fatali) attacchi epilettici, tipo “grande male” (che possono comparire a prescindere da una precedente storia di epilessia). Effetti collaterali più comuni ma meno drammatici sono la cefalea, l’insonnia, la nausea e l’epigastralgia, che possono insorgere anche quando la teofillina nel siero è in range. A differenza delle altre classi di broncodilatatori, i derivati delle xantine sono soggetti a rischio di sovradosaggio (intenzionale o accidentale). La teofillina, la metilxantina più frequentemente usata, è metabolizzata dal citocromo P450. L’eliminazione del farmaco diminuisce con l’età. Molte altre variabili fisiologiche e molti farmaci modificano il metabolismo della teofillina; alcune delle interazioni potenzialmente importanti sono elencate nella Figura 5.3-6. Terapia di combinazione. Combinare broncodilatatori con diverso meccanismo e durata d’azione può aumentare l’entità della broncodilatazione, a parità o con meno effetti collaterali. Per esempio l’associazione

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Vi sono tuttavia crescenti evidenze che nella BPCO un breve ciclo di terapia con glucocorticoidi orali abbia un valore scarsamente predittivo della risposta a lungo termine ai glucocorticosteroidi per via inalatoria

di un β2-agonista a breve durata d’azione e di un anticolinergico determina un incremento maggiore e più prolungato del VEMS rispetto a ciascuno dei due farmaci assunti singolarmente e non determina evidenza di tachifilassi dopo 90 giorni di trattamento

38-100. Per questa ragione, non ci sono evidenze sufficienti per consigliare un ciclo di glucocorticosteroidi orali in pazienti con BPCO allo Stadio II: BPCO Moderata, allo Stadio III: BPCO Grave od allo Stadio IV: BPCO Molto Grave e scarsa risposta al broncodilatatore inalatorio.

126,147,148

(Evidenza A). L’associazione di un β2-agonista, di un anticolinergico e/o di teofillina può produrre un ulteriore miglioramento del quadro funzionale respiratorio 126,146-151 e dello stato di salute Glucocorticoidi orali – Trattamento a lungo termine. 126,152. L’aumentare il numero di farmaci di solito comporta un aumento dei costi ed un beneficio equivalente si può ottenere aumentando la dose di un singolo broncodilatatore, quando gli effetti collaterali non rappresentino un fattore limitante. Non sono state condotte valutazioni dettagliate di questo approccio.

154,155Due studi retrospettivi hanno analizzato le variazioni del VEMS dopo trattamento a lungo termine con corticosteroidi per via orale in pazienti con BPCO di grado da moderato a molto grave. La natura retrospettiva degli studi, la mancanza di veri gruppi di controllo ed il loro basarsi su una definizione imprecisa di BPCO, invitano ad una interpretazione cauta dei dati e delle conclusioni.

Figura 5.3-6 - Farmaci e Condizioni Fisiologiche

che Interferiscono con il Metabolismo della Teofillina nella BPCO

Un effetto collaterale del trattamento a lungo termine con corticosteroidi per via sistemica è la miopatia da steroidi

Aumento • Fumo di tabacco

Glucocorticosteroidi Gli effetti dei glucocorticosteroidi, orali o inalatori, sono molto meno spiccati nella BPCO che nell’asma ed il loro ruolo nella BPCO stabile è limitato a specifiche indicazioni. L’utilizzo dei glucocorticosteroidi per il trattamento delle riacutizzazioni acute della malattia viene descritto nel Paragrafo 4: Gestione delle riacutizzazioni. Glucocorticosteroidi orali – Trattamento a breve termine. Molte linee guida sulla BPCO raccomandano l’uso di un breve ciclo (2 settimane) di glucocorticosteroidi orali per identificare quei soggetti che possono beneficiare di un trattamento a lungo termine con tali farmaci somministrati per via orale od inalatoria. Questa raccomandazione si basa sull’evidenza153 che gli effetti a breve termine predicono quelli a lungo termine dei glucocorticosteroidi orali sul VEMS e che i pazienti asmatici con limitazione al flusso aereo possono non rispondere in acuto ad un broncodilatatore inalatorio ma hanno una risposta significativa dopo un breve ciclo di glucocorticosteroidi orali.

156-158, che contribuisce alla debolezza muscolare, alla riduzione della funzionalità ed all’insufficienza respiratoria nei soggetti con BPCO avanzata. A causa della ben nota tossicità del trattamento a lungo termine con glucocorticosteroidi orali, gli studi prospettici sugli effetti a lungo termine di questi farmaci nella BPCO sono limitati

• Farmaci anticonvulsivanti • Rifampicina • Alcool Diminuzione • Età avanzata • Ipossiemia arteriosa (PaO2 < 6.0 kPa, 45 mmHg) 159,160. • Acidosi respiratoria

• Scompenso cardiaco congestizio Pertanto sulla base della mancanza di evidenze relative all’efficacia e d’altro canto del gran numero di evidenze di effetti collaterali, non è raccomandabile il trattamento a lungo termine con i glucocorticosteroidi orali nella BPCO (Evidenza A).

• Cirrosi epatica • Eritromicina • Chinolonici • Cimetidina (non ranitidina) • Infezioni virali

• Rimedi erboristici (St. John’s Wort) Glucocorticoidi inalatori. Il trattamento regolare con corticosteroidi inalatori non modifica il declino a lungo termine del VEMS nei pazienti con BPCO98-100,161. Tuttavia esso è appropriato in pazienti sintomatici con VEMS < 50% del predetto (stadio III: BPCO Grave e Stadio IV: BPCO Molto Grave) e frequenti riacutizzazioni (per esempio, tre negli ultimi tre anni)162-

165(Evidenza A). Tale trattamento ha dimostrato di ridurre la frequenza delle riacutizzazioni, migliorando così lo stato di salute 140 (Evidenza A), d’altro canto in alcuni pazienti l'interruzione del trattamento può portare alla comparsa di riacutizzazioni166. La re-analisi dei dati da molti studi di più lunga durata sulla somministrazione di glucocorticosteroidi nella BPCO suggerisce che il trattamento riduce la mortalità per tutte le cause167 ma queste conclusioni richiedono conferma da studi prospettici prima di indurre cambiamenti nelle raccomandazioni terapeutiche. La combinazione di un glucocorticosteroide inalatorio con un ß2-agonista a lunga durata d’azione è più efficace del trattamento con i singoli componenti 162,164,165,168,169 (Evidenza A).

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Figura 5.3-7. Terapia della BPCO ad ogni stadio

IV: Molto GraveIII: GraveII: ModerataI: Lieve

* Per la diagnosi e la valutazione di gravità della BPCO si raccomanda l’uso del VEMS post-broncodilatatore Non sono ancora note la relazione dose-risposta e la sicurezza a lungo termine dei glucocorticosteroidi nella BPCO. Nei trial clinici condotti per lunghi periodi di tempo sono stati utilizzati solo dosaggi medi od elevati. Due studi hanno mostrato un’aumentata incidenza di ecchimosi in una piccola percentuale di pazienti con BPCO98,100. Uno studio a lungo termine non ha mostrato effetti della budesonide sulla densità ossea né sull’incidenza di fratture98,170, mentre il trattamento con triamcinolone acetonide si è dimostrato associato in un altro studio a riduzione della densità ossea161. Nell’asma l’efficacia e gli effetti collaterali dei glucocorticosteroidi inalatori dipendono dalla dose e dal tipo di farmaco. 171 E’ verosimile che ciò sia vero anche nella BPCO ma è necessaria una conferma. Il trattamento con glucocorticosteroidi inalatori può essere consigliato a pazienti con malattia in fase più avanzata e con ripetute riacutizzazioni. Terapia farmacologica basata sulla gravità della malattia. La Figura 5.3-7 fornisce una sintesi dei trattamenti raccomandati in ogni stadio della BPCO. Per i pazienti con pochi sintomi o sintomi intermittenti (Stadio I:

BPCO lieve) è sufficiente una terapia al bisogno con un broncodilatatore a breve durata d’azione per controllare la dispnea. Se non sono disponibili broncodilatatori per via inalatoria, è opportuno considerare un trattamento regolare con teofillina a lento rilascio. Per i pazienti con malattia da Stadio II: BPCO Moderata a Stadio IV: BPCO Molto Grave, la cui dispnea durante le attività giornaliere non è alleviata dal trattamento al bisogno con broncodilatatori a breve durata d’azione, è raccomandata la somministrazione regolare di broncodilatatori inalatori a lunga durata d’azione (Evidenza A). La terapia regolare con broncodilatatori a lunga durata d’azione è più efficace e comoda del trattamento con broncodilatatori a breve durata d’azione. (Evidenza A). Non ci sono evidenze sufficienti a favore di un broncodilatatore a lunga durata d’azione rispetto agli altri. Nei pazienti in terapia regolare con broncodilatatori a lunga durata d’azione che richiedono un maggiore controllo dei sintomi, l’aggiunta di teofillina può portare benefici ulteriori (Evidenza B).

VEMS/CVF < 0.70

VEMS > 80% del predetto

VEMS/CVF < 0.70

VEMS > 80% del predetto

VEMS/CVF < 0.70

50% < VEMS < 80%del predetto

VEMS/CVF < 0.70

50% < VEMS < 80%del predetto

VEMS/CVF < 0.70

30% < VEMS < 50% del predetto

VEMS/CVF < 0.70

30% < VEMS < 50% del predetto

VEMS/CVF < 0.70

VEMS< 30% del predettooVEMS < 50% del predettopiùinsufficienza respiratoriacronica

VEMS/CVF < 0.70

VEMS< 30% del predettooVEMS < 50% del predettopiùinsufficienza respiratoriacronica

Riduzione attiva dei fattori di rischio ; vaccinazione antininfluenzale

Aggiungere un trattamento regolare con uno o più broncodilatatori a lunga durata d’ azione(quando necessario ); Aggiungere riabilitazione

Aggiungere glucocorticosteroidi inalatori in caso di ripetuteriacutizzazzioni

Aggiungere broncodilatatori a breve durata d ’ azione (quando necessario )Riduzione attiva dei fattori di rischio ; vaccinazione antininfluenzaleAggiungere broncodilatatori a breve durata d ’ azione (quando necessario )

Aggiungere ossigenoterapiaa lungo termine in caso diinsufficienza respiratoria . Prendere in considerazione la terapiachirurgica

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I pazienti con malattia da Stadio II: BPCO Moderata a Stadio IV: BPCO Molto Grave che assumono regolarmente terapia con broncodilatatori a breve o a lunga durata d’azione, possono anche utilizzare broncodilatatori a breve durata d’azione al bisogno. Alcuni pazienti possono richiedere un trattamento regolare con alte dosi di broncodilatatori erogati con nebulizzatore, specie se hanno avuto benefici soggettivi da tale terapia durante una riacutizzazione. Non sono disponibili tuttavia evidenze scientifiche chiare per questo approccio ma un suggerimento è quello di esaminare le variazioni del picco di flusso espiratorio medio giornaliero registrato per 2 settimane di trattamento a domicilio continuando con la terapia aerosolica se si osservano variazioni significative112. In generale, nel paziente stabile non è necessaria tale terapia, a meno che non si sia dimostrata più efficace di quella con gli inalatori predosati convenzionali. Nei pazienti con VEMS post-broncodilatatore <50 % del predetto (Stadio III: BPCO Grave e Stadio IV: BPCO Molto Grave) ed una storia di ripetute riacutizzazioni (per esempio 3 negli ultimi 3 anni) il trattamento regolare con glucocorticosteroidi inalatori riduce la frequenza delle riacutizzazioni e migliora lo stato di salute. In questi pazienti tale terapia dovrebbe essere aggiunta al trattamento regolare con broncodilatatori inalatori. Il trattamento cronico con glucocorticosteroidi orali dovrebbe essere evitato. Altre terapie farmacologiche Vaccini. Il vaccino anti-influenzale riduce l’incidenza di malattie gravi172 e la mortalità nei pazienti affetti da BPCO nella misura del 50%173,174. (Evidenza A). E’ raccomandato l’impiego di vaccini contenenti virus uccisi o attenuati175, più efficaci nei pazienti più anziani con BPCO176. I ceppi sono modificati ogni anno, la somministrazione dovrebbe avvenire una volta all’anno177. Il vaccino polisaccaridico anti-pneumococcico è raccomandato nei pazienti con BPCO dell’età di 65 anni più anziani178,179; riduce l’incidenza delle polmoniti acquisite in comunità nei soggetti di età inferiore a 65 anni con VEMS<40% del predetto180 (Evidenza B). Terapia sostitutiva con alfa1-antitripsina I pazienti giovani con deficit severo ereditario di alfa1-antitripsina ed enfisema accertato possono essere candidati alla terapia sostitutiva. Questa è tuttavia molto costosa, non è disponibile in molti Paesi e non è indicata nei pazienti in cui la malattia non sia correlata ad un deficit di alfa1-antitripsina (Evidenza C). Antibiotici. L’uso preventivo continuo di antibiotici non ha mostrato effetti sulla frequenza delle riacutizzazioni181-183 ed uno studio che ha valutato l’efficacia della chemioprofilassi invernale per un periodo di cinque anni non ha dimostrato nessun beneficio184. Non vi è al momento nessuna evidenza che

l’impiego degli antibiotici sia di utilità al di fuori delle riacutizzazioni su base infettiva e di altre infezioni batteriche185, 186 (Evidenza A). Farmaci Mucolitici (Mucocinetici, Mucoregolatori) (ambroxol, erdosteina, carbocisteina, glicerolo iodato). L’uso regolare di mucolitici è stato valutato in numerosi studi a lungo termine che hanno dato risultati contrastanti187-189. Sebbene alcuni pazienti con escreato molto denso possano trarre beneficio dall’uso di mucolitici190,191 il vantaggio complessivo è minimo e pertanto il loro largo impiego non è raccomandato (Evidenza D). Agenti antiossidanti Gli antiossidanti, in particolare la N-acetilcisteina, hanno dimostrato, in un numero limitato di studi, di ridurre la frequenza delle riacutizzazioni facendo prefigurare un ruolo di questi farmaci nel trattamento dei pazienti con riacutizzazioni frequenti192-195(Evidenza B). Tuttavia un trial randomizzato controllato non ha dimostrato effetti dell’N-acetilcisteina sulla frequenza delle riacutizzazioni ad eccezione dei pazienti non trattati con steroidi inalatori196. Immunoregolatori (Immunostimolanti,Immunomodulatori): Studi con un farmaco immunoregolatore hanno mostrato una riduzione della gravità e della frequenza delle riacutizzazioni197,198. Ciononostante sono necessari ulteriori studi sugli effetti a lungo termine di questa terapia prima di raccomandarne un uso regolare199. Antitussivi Nonostante la tosse sia talvolta un sintomo fastidioso, ha un significativo protettivo200. Per questo l’uso regolare di antitussivi non è raccomandato nella BPCO stabile (Evidenza D). Vasodilatatori L’osservazione che l’ipertensione polmonare nella BPCO è associata a cattiva prognosi ha indotto molti tentativi di ridurre il post-carico ventricolare destro, aumentare la gittata cardiaca e migliorare il rilascio di ossigeno e l’ossigenazione tissutale. Sono state sperimentate molte molecole, compreso l’ossido nitrico, ma i risultati sono stati uniformemente deludenti. Nei pazienti con BPCO, nei quali l’ipossiemia è essenzialmente determinata da un’alterazione del rapporto ventilazione/perfusione, piuttosto che da un aumento degli shunt intrapolmonari (come avviene nell’edema polmonare non cardiogeno), l’inalazione di ossido nitrico può peggiorare lo scambio dei gas a causa di un’alterazione del meccanismo di regolazione ipossica del rapporto ventilazione/ perfusione201,202. Perciò, basandosi sulle evidenze disponibili, la somministrazione di ossido nitrico in pazienti con BPCO stabile è controindicata. Narcotici (morfina) La somministrazione per via orale o parenterale di oppioidi è efficace nel trattamento della dispnea nei pazienti con BPCO con malattia avanzata. Ci sono dati insufficienti per concludere se gli oppioidi

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per via inalatoria siano efficaci203. Tuttavia alcuni studi clinici suggeriscono che la morfina, usata per controllare la dispnea può avere gravi effetti collaterali ed i benefici potrebbero essere limitati solo a pochi soggetti sensibili

Figura 5.3-9. Ciclo delle conseguenze fisiche, sociali e psicosociali della BPCO

Perdita dell’attività fisica 204-208.

Altri. Il nedocromile, gli antileukotrieni ed i metodi di cura alternativi (per esempio rimedi erboristici, l’agopuntura e l’omeopatia) non sono stati adeguatamente sperimentati in soggetti con BPCO ed il loro utilizzo non può pertanto essere al momento raccomandato. TERAPIA NON FARMACOLOGICA Riabilitazione Gli obiettivi principali della riabilitazione sono la riduzione dei sintomi, il miglioramento della qualità della vita e l’aumento della partecipazione fisica e psichica alle attività quotidiane. Per realizzare tali obiettivi, la riabilitazione polmonare è diretta ad una serie di problemi di ambito non respiratorio, che non possono essere trattati adeguatamente con la terapia medica. Questi problemi, che interessano soprattutto soggetti con malattia in Stadio II: BPCO Moderata, in Stadio III: BPCO Grave ed in stadio IV: BPCO Molto Grave, comprendono il decondizionamento all’esercizio fisico, l’isolamento sociale, le alterazioni dell’umore (in particolare la depressione), il deterioramento muscolare ed il calo ponderale. Questi aspetti mostrano interazioni complesse ed il miglioramento di uno di essi può, nella BPCO, interrompere un “circolo vizioso” con tutta una serie di conseguenze positive nella gestione della malattia (Figura 5.3-9). Uno statement globale sulla riabilitazione polmonare è stato redatto da ATS/ERS. 209. La riabilitazione polmonare è stata valutata in un ampio numero di trial clinici; i vari vantaggi sono sintetizzati nella Figura 5.3-1089,210-220. In media la riabilitazione aumenta il picco del carico di lavoro del 18%, quello del consumo d'ossigeno dell’11% ed il tempo di endurance dell'87% rispetto al basale. Ciò si traduce in un aumento di 49 mt della distanza percorsa nel test del cammino (6 minutes walking test) 221. La riabilitazione mostra almeno effetti addittivi con altre forme di trattamento quali la terapia con broncodilatatori124. Selezione dei pazienti e Programma. Sebbene siano necessarie maggiori conoscenze relative ai criteri di selezione dei pazienti da sottoporre a programmi di riabilitazione polmonare, i pazienti con BPCO in tutti gli stadi sembrano beneficiarne, i programmi di allenamento all’esercizio migliorano la tolleranza allo sforzo, la dispnea e l’affaticabilità222 (Evidenza A). I dati suggeriscono che questi vantaggi possono essere mantenuti anche dopo un singolo ciclo di riabilitazione223-225.

BPCO Dispnea Immobilità Depressione Isolamento sociale

Figura 5.3-10 - Effetti positivi della Riabilitazione Respiratoria nella BPCO

• Migliora la tolleranza all’esercizio fisico (Evidenza A) • Riduce la percezione della dispnea (Evidenza A) • Migliora la qualità della vita in relazione allo stato di salute (Evidenza A) • Riduce il numero delle ospedalizzazioni e i giorni di degenza ospedaliera (Evidenza A) • Riduce l’ansia e la depressione associate alla BPCO (Evidenza A) • L’allenamento alla forza ed all’endurance degli arti superiori migliora la funzione delle braccia (Evidenza B) • I benefici si protraggono ben oltre l’immediato periodo di allenamento (Evidenza B). • Aumenta la sopravvivenza (Evidenza B) • L’allenamento dei muscoli respiratori ha effetti vantaggiosi, specialmente quando è associato ad allenamento ed esercizio fisico generale (Evidenza C) • Importante risulta il supporto psicosociale (Evidenza C)

I risultati ottenuti diminuiscono dopo la cessazione della riabilitazione ma, se il paziente continua l’allenamento a domicilio, il suo stato di salute rimarrà ad un livello superiore a quello pre-riabilitazione (Evidenza B). A tutt’oggi non vi è accordo sul fatto che ripetuti cicli di riabilitazione permettano ai pazienti di mantenere i risultati ottenuti nel ciclo iniziale. Idealmente la riabilitazione polmonare dovrebbe coinvolgere diverse figure professionali. Benefici significativi possono essere ottenuti anche con un minor numero di personale, purché i professionisti siano consapevoli dei bisogni di ciascun individuo. Risultati positivi sono stati ottenuti in vari programmi di riabilitazione condotti su pazienti ricoverati, ambulatoriali e domiciliari214, 215, 226. Le considerazioni relative ai costi ed alle risorse determinano più spesso la scelta dell’ambito riabilitativo. Le fasi di educazione e di allenamento all’esercizio sono normalmente condotte in gruppi, di solito di 6 o 8 persone (Evidenza D). I seguenti punti sintetizzano le conoscenze attuali relative alla selezione dei pazienti: Stato funzionale. Si sono ottenuti risultati in pazienti con diversi tipi e gradi di invalidità, sebbene sembra improbabile che i pazienti costretti su una sedia

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rispondano perfino a programmi di visita domiciliare227(Evidenza A). Severità della dispnea. La stratificazione in base all’entità della dispnea, misurata con il questionario MRC (Tabella 5.1-3), può essere utile nel selezionare i pazienti che più probabilmente trarrebbero beneficio dalla riabilitazione. Quelli con dispnea di grado 5 secondo l’MRC possono non avere benefici227(Evidenza B). Motivazione La scelta di soggetti molto motivati è importante, in particolare nel caso di programmi rivolti a pazienti ambulatoriali224. Stato di fumatore. Non vi sono evidenze che i fumatori rispondano peggio dei non fumatori, ma molti medici sono convinti che l’inclusione di un fumatore in un programma di riabilitazione dovrebbe essere condizionato dalla sua partecipazione ad un programma di disassuefazione dal fumo. Alcuni dati indicano che è meno probabile che coloro che continuano a fumare completino i programmi di riabilitazione polmonare rispetto a chi smette 224 (Evidenza B). Componenti dei programmi di riabilitazione polmonare Le componenti di un intervento riabilitativo variano ampiamente fra i diversi programmi ma un approccio globale dovrebbe includere: l’allenamento all’esercizio, consigli nutrizionali ed educazione. Esercizio fisico La tolleranza all’esercizio può essere valutata con il cicloergometro o il tapis roulant, mediante la rilevazione di parametri fisiologici fra i quali il consumo massimo di ossigeno, la frequenza cardiaca massima ed il massimo lavoro eseguito. Un approccio meno complicato è rappresentato dall’utilizzo di un test di marcia autoritmata di durata prestabilita (come il test del cammino, 6-minutes walking test). Questi esami richiedono almeno una prova pratica prima di poter interpretare correttamente i risultati. Gli “shuttle walking test” rappresentano un buon compromesso, in quanto forniscono informazioni più complete rispetto al test del cammino ma sono più semplici da eseguire rispetto al test con tapis roulant 228. Le sedute possono essere giornaliere o settimanali, di durata compresa fra 10 e 45 minuti per sessione, di intensità dal 50% del consumo massimo di ossigeno (VO2 max) al massimo tollerato229. La durata ottimale di un programma di esercizio non è stata valutata in trials randomizzati e controllati, ma la maggioranza degli studi che prevedono meno di 28 sedute danno risultati inferiori rispetto ai trattamenti più prolungati221. In pratica la durata dipende dalle risorse disponibili e varia dalle 4 alle 10 settimane, con i programmi di durata maggiore che danno risultati migliori213. I partecipanti sono spesso stimolati a raggiungere una frequenza cardiaca predeterminata230 ma questo obiettivo può avere dei limiti nella BPCO. In molti programmi, in particolare quelli che usano semplici

esercizi di marcia in un corridoio, il paziente viene invitato a camminare fino al limite massimo consentito dai sintomi, successivamente a riposarsi e quindi riprendere a camminare sino a completare 20 minuti di esercizio. Quando possibile si preferiscono esercizi di endurance fino al 60-80% del carico massimo sopportato dal paziente prima che compaiano i sintomi. L'allenamento alla endurance si ottiene con programmi d’esercizio continuativo o ad intervalli. Questi ultimi sono costituiti da esercizi ad alta intensità ma divisi in periodi di tempo più brevi, in cui il paziente esegue lo stesso lavoro totale, sono utili quando la performance è limitata dalla presenza di comorbidità231,232. L'uso di un semplice tutore mobile per la deambulazione sembra aumentare la distanza percorribile e ridurre la dispnea i pazienti disabilità grave 233-235 (Evidence C). Altri approcci per migliorare i risultati, come la somministrazione di ossigeno durante l'esercizio236, la somministrazione di miscele di elio237, lo scaricamento dei muscoli respiratori durante l’allenamento o l'adozione da parte del paziente di un respiro a labbra socchiuse, rimangono al momento sperimentali. I benefici degli esercizi specifici finalizzati all’aumento della forza rimangono indefiniti come quelli della somministrazione di steroidi anabolizzanti e della stimolazione elettrica neuromuscolare. La durata minima di un programma riabilitativo efficace è di sei settimane; maggiore è la durata, migliori saranno i risultati (Evidenza B) 238-240. Non sono stati tuttavia ancora sviluppati programmi per mantenere i risultati nel tempo241. Molti medici consigliano ai pazienti che non sono in grado di partecipare a programmi strutturati, di fare esercizio per conto loro (per esempio, camminando per 20 minuti al giorno). I vantaggi di questi consigli non sono stati analizzati ma è ragionevole fornirli quando non siano disponibili programmi formali. Alcuni programmi comprendono anche esercizi per gli arti superiori, che di solito si avvalgono di un ergometro adatto o di un allenamento di resistenza con pesi. Non sono disponibili studi clinici randomizzati che sostengano l’inclusione routinaria di questi esercizi nei programmi di riabilitazione, ma essi possono essere utili in pazienti con comorbidità che impediscano l’esecuzione di altri tipi di esercizi e in coloro che mostrano un’evidente debolezza dei muscoli respiratori242, 243. L’aggiunta di esercizi per gli arti superiori o di altre forme di allenamento per l’aumento della forza all’esercizio aerobico è efficace nell’aumentare la forza stessa ma non migliora la qualità di vita del paziente o la tolleranza all’esercizio244. Consigli alimentari Nella BPCO lo stato nutrizionale è un fattore determinante dei sintomi, dell’invalidità e della prognosi; sia il sovrappeso che il sottopeso possono rappresentare un problema. Le raccomandazioni nutrizionali specifiche si basano

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sull’opinione di esperti e su trials randomizzati di piccole dimensioni209. Circa il 25% dei pazienti dallo Stadio II: BPCO Moderata allo Stadio IV: BPCO Molto Grave presentano riduzione dell’indice di massa corporea (body mass index) e riduzione di massa magra12, 245, 246. Nei pazienti con BPCO la riduzione dell’indice di massa corporea rappresenta un fattore di rischio indipendente di mortalità 13, 247, 248 (Evidenza A). Gli operatori sanitari dovrebbero identificare e correggere le cause della ridotta assunzione di calorie nei soggetti affetti da BPCO. I pazienti che divengono dispnoici durante i pasti, dovrebbero essere consigliati a mangiare poco e spesso. Dovrebbero essere curate le patologie odontostomatologiche e le comorbidità (sepsi polmonare, tumori polmonari, ecc) dovrebbero essere adeguatamente trattate. Migliorare lo stato nutrizionale dei pazienti che tendono a perdere peso, può aumentare la forza dei muscoli respiratori249-251. E’ tuttavia controverso se questo sforzo ulteriore sia vantaggioso nel rapporto costo-beneficio249, 250. Le evidenze attuali suggeriscono che la semplice supplementazione nutrizionale può non essere sufficiente. Risulta più vantaggioso associare all’aumentata assunzione calorica l’esercizio fisico, che possiede un’azione anabolizzante aspecifica , e vi sono evidenze che ciò aiuti anche nel caso di pazienti senza grave deplezione nutrizionale252. Supplementi nutrizionali specifici (per es. la creatina) possono migliorare la composizione corporea, ma prima di raccomandarne l’uso routinario, sono necessari ulteriori studi su un maggior numero di soggetti253. Nei pazienti con calo ponderale, gli steroidi anabolizzanti aumentano il peso corporeo ed incrementano la massa magra ma hanno poco o nessun effetto sulla capacità di esercizio254,255. Educazione La maggior parte dei programmi di riabilitazione comprende una componente educazionale ma i contributi specifici di questa nei risultati finali non sono chiari. Valutazione e follow-up. L’inquadramento di base e la valutazione degli outcomes in ciascun partecipante ad un programma riabilitativo dovrebbe essere finalizzato a quantificare gli obiettivi raggiunti e le aree che necessitano di ulteriori interventi. L’inquadramento dovrebbe includere: • Anamnesi dettagliata ed esame obiettivo • Spirometria prima e dopo broncodilatazione • Valutazione della capacità di esercizio • Misura dello stato di salute e dell’impatto della

dispnea • Valutazione della forza dei muscoli inspiratori ed

espiratori e degli arti inferiori (per esempio i quadricipiti) in pazienti con atrofia muscolare

I primi due interventi sono importanti per stabilire l’idoneità e lo stato di base ma non si usano nella

valutazione degli outcomes. Gli ultimi tre sono misure dello stato basale e degli outcomes. Sono attualmente disponibili diversi questionari per valutare la qualità della vita inclusi alcuni specificamente concepiti per pazienti con patologie respiratorie (per esempio, il Chronic Respiratory Disease Questionnaire152, il St. George Respiratory Questionnaire256) e aumentano le evidenze che questi siano utili in ambito clinico. Lo stato di salute può essere valutato anche avvalendosi di questionari generici, come il Medical Outcomes Study Short Form (SF36) 257, che permette il confronto della qualità di vita in malattie diverse. La Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) è stato utilizzata per aumentare il riconoscimento e migliorare il trattamento dei pazienti ansiosi e depressi258. Costo economico dei programmi di riabilitazione. Uno studio canadese che ha rilevato un miglioramento statisticamente significativo di dispnea, astenia, stato emotivo e padronanza in seguito ad un programma di riabilitazione polmonare, ha calcolato un costo aggiuntivo di 11.597 dollari canadesi per persona259. Uno studio britannico ha dimostrato che un programma di riabilitazione intensiva multidisciplinare (6 settimane, 18 visite) è efficace nel ridurre l’utilizzazione da parte dei pazienti dei servizi sanitari225 (Evidenza B). Sebbene non vi fossero differenze nel numero di ricoveri fra i pazienti con BPCO invalidante del gruppo di controllo e quelli che avevano partecipato al programma di riabilitazione, la durata delle degenze è risultata significativamente più bassa nel gruppo di studio. Il gruppo sottoposto a riabilitazione aveva afferito con maggior frequenza all’ambulatorio del medico di base, ma aveva richiesto un numero minore di visite ambulatoriali. Il gruppo di studio ha inoltre dimostrato un aumento della tolleranza al cammino ed un miglioramento della qualità della vita generale e di quella relativa alla malattia. Ossigenoterapia L’ossigenoterapia, una delle principali presidi non farmacologici per i pazienti in Stadio IV: BPCO Molto Grave190, 260, può essere somministrata in tre modalità: terapia continua a lungo termine, durante l’esercizio e per alleviare la dispnea acuta. L’obiettivo primario è aumentare la PaO2 di base ad almeno 8.0 kPa (60 mm Hg) a livello del mare a riposo, e/o produrre una SaO2 di almeno 90%, che preserva la funzione degli organi vitali assicurando un adeguato rilascio di ossigeno. L’ossigenoterapia a lungo termine (>15 ore al giorno) a pazienti con insufficienza respiratoria cronica ha dimostrato di incrementarne la sopravvivenza261, 262. Può avere effetti benefici sull’emodinamica polmonare, sul profilo ematologico, sulla capacità di esercizio, sulla meccanica polmonare e sullo stato mentale263. L’ossigeno-terapia continua ha dimostrato di ridurre la pressione arteriosa polmonare a riposo in uno studio261 ma il dato non è stato confermato da un altro studio262. Studi prospettici hanno dimostrato che l’effetto

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emodinamico principale dell’ossigenoterapia è la prevenzione della progressione dell’ipertensione polmonare264,265. L’ossigenoterapia a lungo termine migliora la vigilanza, la velocità dei movimenti e la capacità di presa, i dati sono meno chiari riguardo alla capacità di migliorare la qualità di vita e lo stato emotivo. La possibilità di assumere ossigeno durante la marcia può essere utile per migliorare l’allenamento fisico ed avere un’influenza benefica sul profilo psicologico del paziente266. L’ossigeno-terapia a lungo termine è generalmente introdotta nello Stadio IV: BPCO Molto Grave per pazienti che presentano: • PaO2 ≤ 7.3 kPa (55 mm Hg) o SaO2 ≤ 88%, con o senza ipercapnia (Evidenza B); oppure • PaO2 compresa fra 7.3 kPa (55 mm Hg) e 8.0 kPa (60 mm Hg), o una SaO2 = 88%, se vi è evidenza di ipertensione polmonare, di edemi periferici che suggeriscano la presenza di scompenso cardiaco congestizio o policitemia (ematocrito > 55%) (Evidenza D). La decisione di instaurare l’ossigenoterapia a lungo termine dovrebbe essere presa sulla base dei valori di PaO2 durante la veglia. La prescrizione dovrebbe sempre specificare la fonte d’erogazione dell’ossigeno (gassoso o liquido), la modalità di erogazione, la durata della terapia, il flusso di ossigeno a riposo, durante lo sforzo, e durante il sonno. Sul sito http://www.thoracic.org è disponibile una revisione dettagliata degli usi dell’ossigeno nella BPCO, degli algoritmi di valutazione e delle informazioni sui metodi di somministrazione. L'ossigeno viene comunemente somministrato mediante una maschera facciale con flussi inspiratori appropriati che variano dal 24% al 35%. La maschera facciale permette un'adeguata titolazione dell'ossigeno che è particolarmente importante nei pazienti inclini alla ritenzione di CO2. Tuttavia le maschere facciali si dislocano facilmente ed ostacolano l'alimentazione e la conversazione, motivo per cui molti pazienti preferiscono la cannula nasale. Il rilascio di ossigeno con questa via richiede la misura dei gas arteriosi per verificarne la sufficienza e può richiedere una titolazione individuale. Altri metodi, più specialistici di somministrazione (per esempio trans-tracheale) sono disponibili ma dovrebbero essere utilizzati in centri specializzati con familiarità con le loro indicazioni e possibili complicanze. La terapia a lungo termine si effettua mediante un concentratore di ossigeno fisso che permette al paziente, con una cannula di plastica, di usare il gas nell'ambiente casalingo e a letto. La somministrazione dovrebbe durare almeno 15 ore al giorno e preferibilmente più a lungo. Oltre ad essa, il paziente dovrebbe disporre di una scorta di ossigeno che permetta lo svolgimento

delle attività al di fuori dell'abitazione per un appropriato periodo di tempo e che permetta sforzi che non determinino una riduzione della saturazione al di sotto del 90%. Alcuni studi fisiologici hanno dimostrato che la somministrazione dell'ossigeno durante lo sforzo può aumentare la durata degli esercizi di endurance e/o ridurre l'entità della dispnea alla fine dello sforzo stesso 267, 268 (Evidenza A). Questoriflette la riduzione della frequenza respiratoria alla quale compare l’iperinsufflazione dinamica, che può essere secondaria alla documentata riduzione della richiesta ventilatoria e dell’attivazione dei chemocettori durante l’esercizio con assunzione di ossigeno269,270. Questi cambiamenti compaiono indipendentemente dal fatto che il paziente sia ipossiemico a riposo e possono tradursi in un miglioramento dello stato di salute se il trattamento viene utilizzato come in un paziente ambulatoriale271. Comunque al momento mancano dati consistenti circa l’uso ambulatoriale dell’ossigeno in popolazioni di pazienti rappresentative, anche se un piccolo trial randomizzato ha suggerito che la compliance non è alta272. I pazienti devono essere incoraggiati a capire come e quando usare l’ossigeno in ambulatorio e superare lo stato d’ansia o di preoccupazione riguardo a questo trattamento più impegnativo. L’ossigenoterapia riduce il consumo di ossigeno durante la respirazione e la ventilazione/minuto, meccanismo che, sebbene ancora discusso, aiuta a minimizzare la sensazione di dispnea. Questa osservazione ha portato all’utilizzo di una terapia estemporanea per controllare la dispnea grave, come quella che compare nel salire le scale. Comunque non ci sono benefici con l'uso dell'ossigenoterapia estemporanea per il sollievo sintomatico prima e dopo l'esercizio273, 274 (Evidenza B). Considerazioni relative ai costi. L’ossigenoterapia domiciliare rappresenta in genere la terapia più costosa per i pazienti ambulatoriali con BPCO275. Studi relativi al rapporto costo/efficacia, in relazione alle diverse modalità di erogazione negli Stati Uniti ed in Europa, evidenziano che il concentratore di ossigeno rappresenta un mezzo più economico rispetto a sistemi di erogazione in bombola276, 277. Utilizzo dell’ossigeno durante i viaggi aerei. Sebbene i viaggi in aereo siano sicuri per la maggior parte dei pazienti con insufficienza respiratoria cronica in ossigenoterapia a lungo termine, essi dovrebbero essere istruiti ad aumentare il flusso di 1-2 litri al minuto durante il volo278. La situazione ideale sarebbe che i pazienti riuscissero a mantenere una PO2 di almeno 6.7 kPa (50 mm Hg). Alcuni studi indicano ciò si può ottenere nei pazienti con ipossiemia moderata o grave a livello del mare, con un flusso supplementare di ossigeno di 3l/minuto con cannula nasale o con maschera di Venturi al 31%279.Coloro che presentano a

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livello del mare una PaO2a riposo > 9.3 kPa (70 mm Hg) possono ragionevolmente volare senza ossigenoterapia278,280, nonostante sia importante sottolineare che una PaO2a riposo > 9.3 kPa (70 mm Hg) a livello del mare non esclude l’insorgenza di un’ipossiemia grave durante il viaggio in aereo (Evidenza C). Dovrebbe essere ricercata attentamente la presenza di ogni comorbidità che possa alterare la cessione di ossigeno ai tessuti (per esempio cardiopatie, anemia). Anche camminare nel corridoio dell’aereo può aggravare significativamente l’ipossiemia281. Ventilazione Meccanica La ventilazione meccanica non invasiva (con ventilatori a pressione negativa o positiva) viene adesso ampiamente utilizzata per trattare le riacutizzazioni della BPCO (vedere paragrafo 4). La ventilazione a pressione negativa non è indicata per il trattamento cronico dei pazienti in Stadio VI: BPCO Molto Grave con o senza ipercapnia. In corposi trial randomizzati su pazienti con BPCO con insufficienza respiratoria cronica, è stato dimostrato che essa non ha effetto sulla dispnea, sulla tolleranza allo sforzo, sui gas arteriosi, sulla forza dei muscoli respiratori o sulla qualità di vita282. Sebbene alcuni studi preliminari suggeriscano che la combinazione della ventilazione intermittente a pressione positiva (NIPPV) con l’ossigenoterapia a lungo termine possa migliorare alcuni outcomes, non ci sono dati che ne supportino l’uso nella routine283. Comunque, paragonata alla sola ossigenoterapia a lungo termine, l’aggiunta della NIPPV può ridurre la ritenzione di CO2 e migliorare la dispnea in alcuni pazienti284. Quindi, sebbene la ventilazione intermittente a pressione positiva (NIPPV) non possa essere raccomandata per il trattamento di routine dei pazienti con insufficienza respiratoria cronica da BPCO, la sua combinazione con l’ossigenoterapia a lungo termine può essere utile in un sottogruppo di pazienti selezionati, particolarmente in quelli con ipercapnia diurna importante285. Terapia Chirurgica Bullectomia. La bullectomia è la più vecchia terapia chirurgica per l’enfisema bolloso. La rimozione di una grande bolla che non contribuisce agli scambi gassosi, determina la decompressione del parenchima polmonare adiacente. La procedura può essere eseguita in corso di toracoscopia. In pazienti accuratamente selezionati, questa tecnica risulta efficace nel ridurre la dispnea e migliorare la funzionalità respiratoria286 (Evidenza C). La rimozione delle bolle può essere utile per curare disturbi locali quali emottisi, infezioni o dolore toracico e per consentire la riespansione di regioni polmonari compresse. Questa è l’indicazione classica all’intervento nei pazienti con BPCO. Nel valutare il possibile beneficio della bullectomia è fondamentale considerare gli effetti della bolla sul polmone e la

funzionalità del parenchima sano. È essenziale eseguire una TC del torace, un’emogasanalisi arteriosa e le prove di funzionalità respiratoria complete prima di decidere la resezione chirurgica della bolla. Una capacità di diffusione normale o modestamente ridotta, l’assenza di significativa ipossiemia e l’evidenza di ipoperfusione distrettuale con buona perfusione del rimanente parenchima indicano che il paziente beneficerà dell’intervento chirurgico287. L’ipertensione polmonare, l’ipercapnia e l’enfisema grave non rappresentano comunque controindicazioni assolute alla bullectomia. Alcuni Autori ritengono che la bullectomia debba essere eseguita solo nel caso in cui la bolla occupi oltre il 50% dell’emitorace e determini un evidente spostamento del polmone adiacente288. Riduzione chirurgica del volume polmonare (LVRS) E’ una procedura chirurgica nel corso della quale viene eseguita la resezione di parte del parenchima polmonare per ridurne l’iperinsufflazione289, intervento che rende i muscoli respiratori maggiormente capaci di generare pressione, migliorando la loro efficienza meccanica (relazione lunghezza/tensione, curvatura del diaframma e area di apposizione) 290, 291. Inoltre la LVRS aumenta il ritorno elastico polmonare, diminuendo così il flusso espiratorio292. Un ampio studio multicentrico che ha comparato LVRS e terapia medica su 1200 pazienti ha mostrato che dopo follow-up medio di 4.3 anni i pazienti con enfisema del lobo superiore e ridotta tolleranza allo sforzo sottoposti a intervento chirurgico presentavano un tasso di sopravvivenza maggiore di quelli in condizioni simili sottoposti a terapia medica (54% vs 39.7%)293. Inoltre i pazienti sottoposti all’intervento chirurgico presentavano un incremento maggiore della capacità di esercizio massimale ed un maggiore miglioramento dello stato di salute. Il vantaggio della terapia chirurgica su quella medica risultava meno significativo nei pazienti con diversa distribuzione dell’enfisema o maggiore capacità di esercizio prima del trattamento.

In uno studio su 52 pazienti arruolati consecutivamente i costi ospedalieri imputabili alla LVRS variavano da 11.712 a 121.829 dollari294 . In un altro studio su 23 pazienti consecutivi i costi legati alla degenza erano compresi fra 20.032 e 75.561 dollari con un costo medio di 26.669 dollari (US) 295. Per un piccolo numero di pazienti si erano rese necessarie spese straordinarie legate all’insorgenza di complicanze. L’età avanzata ha comportato una spesa ospedaliera più alta rispetto a quella attesa. Sebbene i risultati di questo studio fossero molto a favore della terapia chirurgica in un gruppo selezionato di pazienti41,293 la LVRS è una procedura chirurgica palliativa costosa e può essere raccomandata solo in pazienti attentamente selezionati.

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Trapianto polmonare. In pazienti adeguatamente selezionati con BPCO molto avanzata, il trapianto polmonare si è dimostrato in grado di migliorare la qualità della vita e la funzionalità respiratoria

La zona dell'intervento è il fattore predittivo più importante ed il rischio aumenta via via che l'incisione si avvicina al diaframma. Il rischio maggiore è a carico della chirurgia dell'addome superiore e del torace e diminuisce più che ci si allontana dal torace e dall'addome. Per quanto riguarda l'anestesia, la maggioranza degli studi indica che l'epidurale e la spinale mostrano un rischio più basso dell'anestesia generale, tuttavia i risultati non sono completamente uniformi.

296-299. (Evidenza C), sebbene il Joint United Network for Organ Sharing nel 1998 ha rilevato che il trapianto polmonare non conferisce un beneficio in termini di sopravvivenza ai pazienti con BPCO in fase terminale dopo due anni298. I criteri di idoneità al trapianto polmonare sono: FEV < 35% del predetto, PaO1 2 < 7.3-8.0 kPa (55-60 mm Hg), PaCO 2 > 6.7 kPa (50 mm Hg) ed ipertensione polmonare secondaria 300, 301 I fattori di rischio individuali si identificano con

un'anamnesi accurata, l'esame obiettivo, la radiografia del torace ed i tests di funzionalità polmonare. Sebbene il valore dei test di funzionalità polmonare sia da precisare, c'è consenso che tutti i soggetti con BPCO candidati alla resezione polmonare vengano sottoposti ad una batteria completa di test che includa la spirometria forzata con test di broncodilatazione, i volumi polmonari statici, la capacità di diffusione e la misura dei gas arteriosi a riposo. Il razionale che giustifica la misura della funzionalità polmonare è la possibilità d'identificare i pazienti con un rischio tale da sconsigliare l'intervento.

. Il trapianto è limitato dallo scarso numero di donatori di organi che ha indotto alcuni Centri ad applicare la tecnica del trapianto di polmone singolo. Le complicanze più frequentemente osservate nei pazienti con BPCO dopo trapianto polmonare, oltre alla mortalità operatoria, sono il rigetto, la bronchiolite obliterante, l’infezione da CMV o da altri microorganismi opportunisti (Candida, Aspergillo, Criptococcus, Pn. Carinii) o da batteri (Pseudomonas e Stafilococchi), le malattie linfoproliferative e i linfomi297.

Molti studi su pazienti con BPCO ad alto rischio suggeriscono che vi sia una soglia oltre la quale il rischio chirurgico risulta proibitivo. I pazienti con un VEMS < 2 lt o al 50% del predetto e/o una DLCO < 50% del predetto rischiano, dopo la pneumectomia, lo sviluppo di insufficienza respiratoria

Un’altro limite è rappresentato dai costi. Negli Stati Uniti, i costi di ospedalizzazione di pazienti sottoposti a trapianto polmonare oscillano fra 110.000 e i 200.000 dollari. Le spese rimangono elevate per mesi o anni dopo l’intervento chirurgico a causa dell’elevato costo di eventuali complicanze e dei regimi immunosoppressori

310. I pazienti ad alto rischio dovuto a ridotta funzionalità polmonare dovrebbero essere sottoposti ad ulteriori valutazioni funzionali, per esempio valutazione della distribuzione regionale della perfusione, e test di tolleranza allo sforzo

302-305 che devono essere iniziati nel periodo immediatamente successivo all’intervento chirurgico.

311Considerazioni speciali . Per prevenire le complicanze polmonari postoperatorie, i pazienti con BPCO stabile clinicamente sintomatici e/o con una ridotta tolleranza allo sforzo dovrebbero essere intensivamente trattati, prima dell'intervento, con tutte le misure già ben stabilite per i pazienti con malattia stabile ma che non necessita di intervento chirurgico. La presenza di una riacutizzazione consiglia di procastinare l’intervento.

Chirurgia nella BPCO. Le complicanze polmonari postoperatorie sono tanto importanti e comuni quanto quelle cardiache e, di conseguenza, un elemento chiave nell'aumento del rischio chirurgico nei pazienti affetti da BPCO. I fattori principali che contribuiscono al rischio sono il fumo di sigaretta, uno stato di salute generale compromesso, l'età, l'obesità e la gravità della BPCO. Una definizione comprensiva delle complicazioni polmonari postoperatorie dovrebbe includere solamente le complicanze respiratorie polmonari maggiori, in particolare le infezioni polmonari, le atelectasie e/o l'aumento dell’ostruzione delle vie aeree, tutte potenzialmente risultanti in insufficienza respiratoria acuta ed aggravamento della BPCO di base

Nei pazienti affetti da BPCO la chirurgia generale merita considerazioni diverse da quella finalizzata a migliorare la funzionalità polmonare ed i sintomi di malattia, rappresentata da bullectomia, riduzione del volume polmonare e trapianto polmonare311.

306-311 . L'incidenza dell'incremento del rischio della comparsa

di complicanze polmonari postoperatorie nei pazienti con BPCO può variare a seconda della definizione delle complicanze polmonari postoperatorie e alla gravità della BPCO, nell’ordine di 2.7-4.7

306 .

62

PARAGRAFO 4: TRATTAMENTO DELLE RIACUTIZZAZIONI

INTRODUZIONE La BPCO è spesso associata a riacutizzazione della sintomatologia312-316. Una riacutizzazione di BPCO si definisce come un evento nel decorso naturale della malattia caratterizzato da una variazione dei sintomi di base del paziente, dispnea, tosse, e/o espettorazione di entità superiore alla normale variabilità giornaliera con esordio acuto e che può richiedere un cambiamento nella terapia regolare in un paziente con BPCO317, 318 . Le riacutizzazioni sono classificate sia in termini di presentazione clinica (numero di sintomi)314 che di utilizzo di risorse sanitarie317. L’impatto delle

riacutizzazioni è significativo e sia la sintomatologia del paziente che la funzionalità polmonare possono richiedere varie settimane per tornare ai livelli di base

MESSAGGI PRINCIPALI

• Una riacutizzazione di BPCO si definisce come un evento nel decorso naturale della malattia caratterizzato da una variazione dei sintomi di base del paziente, dispnea, tosse, e/o espettorazione di entità superiore alla normale variabilità giornaliera con esordio acuto e che può richiedere un cambiamento nella terapia regolare in un paziente con BPCO.

319. Le riacutizzazioni hanno un impatto sulla qualità di vita e sulla prognosi dei pazienti con BPCO. La mortalità ospedaliera di pazienti ricoverati per una riacutizzazione con ipercapnia, è circa del 10% e la prognosi a lungo termine è scadente320. La mortalità raggiunge il 40% a distanza di un anno nei casi che necessitano di supporto ventilatorio e la mortalità da tutte le cause è perfino più alta (fino al 49%) 3 anni dopo il ricovero per riacutizzazione di BPCO

• Le cause più frequenti delle riacutizzazioni sono le

infezioni dell’albero tracheo-bronchiale e l’inquinamento atmosferico ma in circa un terzo dei casi di riacutizzazioni gravi non si identifica la causa (Evidenza B).

316,320-325. Inoltre, le riacutizzazioni hanno un importante impatto negativo sulla qualità di vita del paziente140, sulla funzionalità polmonare 326, 327 325 e sui costi socio-economici . Perciò la prevenzione, la diagnosi precoce ed una terapia sollecita delle riacutizzazioni possono agire sulla loro progressione clinica dominuendone gli effetti sulla qualità di vita e riducendo al minimo il rischio di ospedalizzazione

• I broncodilatatori somministrati per via inalatoria

(in particolare β2-agonisti con o senza anticolinergici), ed i glucocorticosteroidi orali sono trattamenti efficaci delle riacutizzazioni della BPCO (Evidenza A).

328. Le cause più comuni di riacutizzazione sono le infezioni dell'albero tracheobronchiale e l'inquinamento atmosferico

• I pazienti che presentano riacutizzazioni con segni clinici di infezione delle vie aeree (per esempio aumento della purulenza dell’escreato) possono trarre beneficio da un trattamento antibiotico (Evidenza B).

329, ma la causa di circa un terzo delle riacutizzazioni gravi non può essere identificata. Il ruolo delle infezioni batteriche è controverso ma recenti studi che hanno impiegato nuove tecniche hanno iniziato a dare informazioni importanti. Indagini broncoscopiche hanno dimostrato che almeno il 50% dei pazienti ha alte concentrazioni di batteri nelle basse vie aeree durante le riacutizzazioni

• La ventilazione meccanica non invasiva nelle

riacutizzazioni riduce l’acidosi, aumenta il pH, riduce la necessità di intubazione tracheale, riduce la PaCO2, la frequenza respiratoria, la gravità della dispnea, la durata della degenza ospedaliera e la mortalità (Evidenza A).

330-332. Comunque una parte significativa di questi pazienti presenta una colonizzazione batterica delle basse vie aeree anche nella fase stabile della malattia. • I farmaci e l’educazione per la prevenzione di

successive riacutizzazioni dovrebbero essere considerate come parte del follow-up poiché che le riacutizzazioni hanno un impatto importante sulla qualità della vita e sulla prognosi dei pazienti con BPCO.

Ci sono alcune indicazioni che la carica batterica aumenti durante le riacutizzazioni 330 e che l'infezione da parte di ceppi batterici nuovi si associ alle stesse332. Lo sviluppo di risposte immunitarie specifiche verso i ceppi batterici infettanti e l’associazione di infiammazione neutrofila con le riacutizzazioni batteriche supportano il ruolo causale dei batteri in una certa parte di riacutizzazioni333-336. DIAGNOSI E VALUTAZIONE DI GRAVITA’ Anamnesi Il peggioramento della dispnea, il principale sintomo di una riacutizzazione, è spesso accompagnato da respiro sibilante, senso di costrizione toracica, aumento della tosse e dell’espettorazione, viraggio del colore e/o della viscosità dell’escreato e febbre. Le riacutizzazioni possono essere accompagnate anche da sintomi non specifici quali tachicardia, tachipnea, malessere, insonnia, sonnolenza, affaticabilità, depressione e

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Una PaOconfusione. Una riduzione della tolleranza allo sforzo, la febbre e/o alterazioni radiologiche di recente comparsa, suggestive di patologia polmonare possono annunciare una riacutizzazione. Un incremento del volume e della purulenza dell’espettorato suggeriscono una causa batterica, così come un’anamnesi di espettorazione cronica

< 8.0 kPa (60 mm Hg) e/o una SaO2 2 < 90%, con o senza una PaCO2 > 6.7 kPa (50 mmHg) in aria ambiente indicano la presenza d’insufficienza respiratoria. Inoltre un’acidosi da moderata a severa (pH < 7.36) con ipercapnia (PaCO2 > 6–8 kPa 45–60 mmHg) in un paziente con insufficienza respiratoria è un’indicazione alla ventilazione meccanica314,336 311,337 . . Radiografia del torace ed ECG. Le radiografie del torace (postero-anteriore e laterale) sono utili nell’identificare diagnosi alternative che possono simulare una riacutizzazione di BPCO. Quando l’anamnesi e l’esame obiettivo possano essere non chiarificatori, specie quando l’iperinflazione polmonare maschera gli eventuali segni cardiaci coesistenti, l’Rx del torace e l’ECG risolvono la maggior parte dei problemi diagnostici. Un ECG aiuta nella diagnosi di ipertrofia cardiaca destra, aritmie o episodi ischemici. L’embolia polmonare può essere molto difficile da distinguere da una riacutizzazione, soprattutto nella BPCO grave in quanto l’ipertrofia del ventricolo destro e la dilatazione delle arterie polmonari danno risultati ECG e radiografici confondenti. Una bassa pressione arteriosa sistolica e l’impossibilità di aumentare la PaO

Valutazione di gravità La valutazione della gravità di una riacutizzazione di BPCO si basa sulla storia del paziente, sulla preesistenza di comorbidità, sui sintomi, sull’esame obiettivo, sulla misura dei gas arteriosi e su altri esami di laboratorio (Figura 5.4-1). Sono necessarie informazioni specifiche sulla frequenza e sulla gravità degli attacchi di dispnea e di tosse, sul volume e sul colore dell’escreato e sulla limitazione delle attività quotidiane. Quando disponibili, le misure precedenti dei gas arteriosi sono estremamente utili per confrontare i valori con quelli dell’episodio acuto, in quanto un cambiamento acuto di tali parametri è più importante del loro valore assoluto. Per questo, ove possibile, i medici dovrebbero istruire i pazienti a portare con sé la documentazione della loro ultima valutazione quando si recano in ospedale per una riacutizzazione. In pazienti in Stadio IV: BPCO Molto Grave il segno più importante di riacutizzazione grave è un’alterazione dello stato mentale, che necessita di una valutazione ospedaliera immediata.

2 sopra gli 8.0 kPa (60 mm Hg), nonostante la somministrazione di elevati flussi di ossigeno, suggeriscono la diagnosi di embolia polmonare. Se vi è un forte sospetto di embolia polmonare è meglio instaurare un trattamento per questa in aggiunta a quello per la riacutizzazione.

Spirometria e PEF. Per un paziente in fase acuta può essere difficoltosa la corretta esecuzione anche di una semplice spirometria. Queste misure non sono accurate durante una riacutizzazione: per cui il loro uso routinario non è raccomandato. Pulsossimetria e Gas del sangue arterioso. La pulsossimetria può essere utilizzata per valutare la saturazione d’ossigeno e la necessità di ossigenoterapia supplementare. Per i pazienti che necessitano del ricovero, la misurazione dei gas arteriosi è importante per valutare la gravità della riacutizzazione.

Figura 5.4-1 - Valutazione delle riacutizzazioni nella BPCO: anamnesi e segni di gravità Altri esami di laboratorio.

L’esame emocromocitometrico può identificare una policitemia (ematocrito > 55%) o un sanguinamento. La conta dei globuli bianchi non è di solito molto utile. La presenza di un espettorato purulento, durante una riacutizzazione dei sintomi, è un’indicazione sufficiente ad iniziare un trattamento antibiotico empirico

Anamnesi

33. Lo Streptococcus pneumoniae, l’Haemophilis Influenzae e la Moraxella catarrhalis sono batteri più comunemente coinvolti in corso di riacutizzazione di BPCO. Se una riacutizzazione infettiva non risponde al trattamento antibiotico iniziale, dovrebbero essere eseguiti un esame colturale dell’espettorato ed un antibiogramma. Alterazioni di parametri biochimici possono essere associate ad una riacutizzazione, esse includono alterazioni elettrolitiche (p.es. iponatriemia, ipokaliemia, ecc.), alterato controllo glicidico, alterazione dell’equilibrio acido-base. Queste anomalie possono anche essere dovute a comorbidità associate (vedi sotto “Diagnosi Differenziale”). Diagnosi Differenziale Dal 10 al 30% dei pazienti con una chiara riacutizzazione non risponde al trattamento319,338. Questi casi dovrebbero essere rivalutati per altre condizioni morbose che possono aggravare i sintomi o mimare le riacutizzazioni190. In particolare, polmonite, scompenso cardiaco congestizio, pneumotorace, versamento pleurico, embolia polmonare e aritmie cardiache. Anche

Segni di gravità • Gravità del VEMS • Utilizzo dei muscoli

respiratori accessori • Durata del peggioramento o comparsa di nuovi sintomi • Movimenti paradossi

della parete toracica • Numero degli episodi precedenti (riacutizzazioni/ospedalizzazioni)

• Peggioramento od insorgenza di cianosi centrale

• Presenza di comorbidità • Sviluppo di edemi periferici • Attuale regime terapeutico

• Instabilità emodinamica • Segni di scompenso

cardiaco destro • Alterazione dello stato di

vigilanza

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la scarsa aderenza al regime terapeutico prescritto può causare un aumento dei sintomi che può essere confuso con una vera riacutizzazione. Elevati livelli sierici del brain-type natriuretic peptide (BNP) insieme ad altre informazioni cliniche, identificano i pazienti con dispnea acuta secondaria a scompenso cardiaco congestizio e permette di distinguerli dai pazienti con riacutizzazione di BPCO339,340. TRATTAMENTO DOMICILIARE Vi è un crescente interesse per la terapia domiciliare dei pazienti con BPCO allo stadio terminale, nonostante gli studi economici del trattamento domiciliare abbiano fornito risultati contrastanti. Quattro trial clinici randomizzati hanno dimostrato che l’assistenza sanitaria infermieristica domiciliare (conosciuta anche come “L’ospedale a casa”) rappresenta un’ alternativa efficace e pratica all’ospedalizzazione in pazienti selezionati senza insufficienza respiratoria con acidosi. Tuttavia i criteri precisi per questo approccio rispetto a quello ospedaliero, rimangono indefiniti e possono variare a seconda del contesto sanitario341-344. L’algoritmo riportato nella Figura 5.4-2 può essere d’ausilio nella gestione domiciliare di una riacutizzazione; è raccomandato un approccio terapeutico graduale190, 311, 345.

Terapia broncodilatatrice Il trattamento domiciliare delle riacutizzazioni della BPCO comporta un aumento della dose e/o della frequenza di somministrazione della terapia

broncodilatatrice a breve durata d'azione già in atto, preferibilmente con un β2-agonista (Evidenza A). Non c’è comunque evidenza sufficiente che dimostri differenze nell’efficacia tra le diverse classi di broncodilatatori a breve durata d’azione347 o che indichi vantaggi aggiuntivi da combinazioni di broncodilatatori a breve durata d’azione348. Comunque , se non ancora utilizzato, può essere aggiunto un anticolinergico fino al miglioramento della sintomatologia. Non ci sono differenze nella risposta clinica fra la terapia broncodilatatrice somministrata con MDI con distanziatore o con nebulizzatore portatile. Glucocorticosteroidi I glucocorticosteroidi per via sistemica sono efficaci nel trattamento delle riacutizzazioni di BPCO. Essi accelerano la guarigione, migliorano la funzionalità respiratoria (VEMS) e l’ipossiemia (PaO 349-352

2) (Evidenza A) e possono ridurre il rischio di recidive precoci, di fallimento della terapia e la lunghezza della degenza353. Essi dovrebbero essere aggiunti ai broncodilatatori se il paziente ha un VEMS di base <50% del predetto. Si raccomanda una dose giornaliera di 30-40 mg di prednisolone per 7-10 giorni346, 349, 350. Un ampio studio indica che la budesonide inalatoria può essere un’alternativa (sebbene più costosa) ai glucocorticosteroidi orali nel trattamento delle riacutizzazioni senza acidosi351. Non sono disponibili trial clinici randomizzati in pazienti ambulatoriali.

Figura 5.4-2. Algoritmo per il trattamento a casa delle riacutizzazioni di BPCO (adattato da 346).

Antibiotici L’uso degli antibiotici nel controllo delle riacutizzazioni della BPCO è discusso successivamente nella sezione riguardante la valutazione di gravità e nella sezione della gestione ospedaliera.

I criteri esatti per il trattamento domiciliare, rispetto a quello ospedaliero, rimangono indefiniti e possono variare a seconda del contesto sanitario. Se è appurato che la cura possa essere iniziata a domicilio ,questo algoritmo fornisce un approccio terapeutico graduale. TRATTAMENTO OSPEDALIERO

La mortalità in corso di riacutizzazione di BPCO è strettamente correlata all’insorgenza di acidosi respiratoria, alla presenza di comorbidità significative ed alla necessità di ventilazione assistita320. I pazienti che non presentano queste caratteristiche non sono a rischio di morte, ma quelli con BPCO di base grave necessitano spesso comunque dell’ospedalizzazione. I tentativi di gestire tali pazienti interamente a domicilio hanno avuto scarso successo354 mentre la dimissione seguita da un aumento del sostegno sociale e da un programma di assistenza medica monitorizzata dopo un’iniziale valutazione nel dipartimento di emergenza ha avuto molto più successo355. I costi necessari per mantenere un team d’assistenza domiciliare sono controbilanciati dal risparmio delle spese d’ospedalizzazione356 . Si attendono tuttavia dettagliate analisi costo-beneficio di questo approccio. Nella Figura 5.4-3 sono elencati i criteri per la valutazione/ricovero ospedaliero in caso di riacutizzazione di BPCO. Alcuni pazienti richiedono l’immediato ricovero in terapia intensiva (Figura 5.4-

65

4). Il ricovero dei pazienti con riacutizzazione grave di BPCO nelle unità di assistenza respiratoria subintensiva può essere utile se sono disponibili personale, competenze, ed attrezzature idonei ad identificare e gestire efficacemente l’insufficienza respiratoria acuta. Pronto Soccorso o Degenza Ordinaria La prima cosa da fare quando un paziente giunge al pronto soccorso è somministrare ossigenoterapia supplementare e capire se il paziente è a rischio di vita (Figura 5.4-4). In tal caso il paziente deve essere ricoverato immediatamente in Terapia Intensiva. Altrimenti può essere trattato in Pronto Soccorso o in degenza ordinaria come indicato in Figura 5.4-5). Figura 5.4-3 - Indicazioni per la valutazione o ricovero ospedaliero in corso di riacutizzazione di BPCO* • Marcato incremento di intensità dei sintomi, come

improvvisa insorgenza di dispnea a riposo • Presenza di BPCO grave • Insorgenza di segni nuovi (per esempio cianosi od

edemi periferici) • Assenza di risposta al trattamento medico iniziale • Comorbidità importanti • Riacutizzazioni frequenti • Aritmie cardiache di recente insorgenza • Incertezza diagnostica • Età avanzata Insufficiente supporto familiare *E’ necessario considerare le risorse locali

Figura 5.4-4 – Indicazioni al ricovero in Unità di Terapia Intensiva in corso di riacutizzazione di

BPCO*. • Dispnea grave che risponde inadeguatamente alla

terapia d’emergenza iniziale • Cambiamenti dello stato mentale (confusione,

letargia, coma). • Ipossiemia persistente o ingravescente (PaO2 < 5.3

kPa, 40 mm Hg), e/o • ipercapnia grave/ingravescente (PaCO2 > 8.0 kPa,

60 mm Hg), e/o acidosi • respiratoria grave/ingravescente (pH < 7.25)

nonostante la somministrazione di ossigeno e la ventilazione non invasiva

• Necessità di ventilazione meccanica invasiva • Instabilità emodinamica – necessità di vasopressori

*E’ necessario considerare le risorse locali Ossigenoterapia controllata. L’ossigenoterapia rappresenta il caposaldo del trattamento ospedaliero di una riacutizzazione di BPCO. L’ossigenoterapia dovrebbe essere basata sul livello di ipossiemia. Adeguati livelli di ossigenazione (PaO2 > 8.0 kPa , 60 mm Hg, o SaO2 > 90%) sono facili da raggiungere nelle riacutizzazioni non complicate, ma la ritenzione di CO2 può comparire insidiosamente con modeste variazioni

sintomatologiche. A distanza di 30’-60’ dall’inizio dell’ossigenoterapia deve essere eseguita un’emogasanalisi per assicurare livelli d’ossigenazione soddisfacenti senza che vi sia ritenzione di CO2 od acidosi. La maschera di Venturi (dispositivi ad alto flusso) offre un rilascio di ossigeno controllato più accurato rispetto agli occhialini nasali, ma è meno tollerata dal paziente311. Terapia broncodilatatrice. I β2-agonisti a breve durata d’azione sono solitamente i broncodilatatori preferiti nel trattamento delle riacutizzazioni della BPCO 190,311,357

(Evidenza A). Se non vi è una pronta risposta a tali farmaci, è consigliata l’aggiunta di un anticolinergico, anche se l’evidenza a supporto dell’efficacia di questa combinazione è controversa. Figura 5.4-5 Trattamento delle Riacutizzazioni Gravi, ma senza pericolo di vita in Pronto Soccorso od in Degenza Ordinaria346* • Valutare la gravità dei sintomi, la misura dei gas

arteriosi la radiografia del torace • Somministrare ossigenoterapia controllata e

ripetere l’emogasanalisi dopo 30’-60’ • Broncodilatatori:

o Aumentare la dose e/o la frequenza di somministrazione

o Associare β2- agonisti ed anticolinergici o Usare distanziatori o nebulizzatori attivati dal

flusso aereo o Aggiungere metilxantine per via endovenosa,

se necessario • Aggiungere corticosteroidi orali o endovenosi • Considerare l’opportunità di aggiungere antibiotici

(orali o, occasionalmente, per via endovenosa) quando presenti segni di infezione batterica,

• Considerare l’opportunità di ventilazione meccanica non invasiva

• In tutti i momenti: o Monitorizzare il bilancio idro-elettrolitico e

nutrizionale o Considerare la possibilità di somministrare

eparina sottocute o Identificare e trattare altre condizioni associate

(scompenso cardiaco, aritmie, ecc) Monitorizzare strettamente le condizioni del paziente *E’ necessario considerare le risorse locali Nonostante la diffusione nella pratica clinica, il ruolo delle metilxantine nel trattamento delle riacutizzazioni di BPCO rimane dubbio. Le metilxantine (teofillina e aminofillina) sono considerate attualmente una terapia di seconda scelta, da somministrare in infusione endovenosa, utilizzata quando la risposta ai broncodilatatori a breve durata d'azione è inadeguata o insufficiente 358-362 (Evidenza B). I possibili effetti benefici in termini di funzionalità polmonare e di outcomes clinici sono modesti e inconsistenti mentre gli effetti collaterali sono significativamente

66

aumentati363,364. Non sono disponibili studi clinici che abbiano valutato l’utilizzo dei broncodilatatori inalatori a lunga durata d'azione (sia β2-agonisti che anticolinergici) con o senza glucocorticosteroidi inalatori durante riacutizzazioni acute. Glucocorticosteroidi. I glucocorticosteroidi somministrati per via orale o parenterale sono raccomandati in aggiunta ad altre terapie nel trattamento ospedaliero delle riacutizzazioni della BPCO350,351

(Evidenza A). La dose esatta che dovrebbe essere raccomandata non è nota ma alte dosi sono associate con un rischio significativo di effetti collaterali. Una dose giornaliera compresa fra 30 e 40 mg di prednisolone per 7-10 giorni è efficace e sicura (Evidenza C). Un trattamento più prolungato non ha maggiore efficacia ed aumenta il rischio di effetti collaterali (p. es. iperglicemia ed atrofia muscolare). Antibiotici. Studi randomizzati verso placebo del trattamento antibiotico nelle riacutizzazioni hanno dimostrato piccoli effetti benefici sulla funzionalità polmonare365 ed un trial randomizzato controllato ha fornito l’evidenza di un significativo effetto benefico degli antibiotici, nei pazienti con BPCO che presentavano un peggioramento di tutti e tre i sintomi cardinali: dispnea, volume e purulenza dell’escreato314. Qualche beneficio si è dimostrato anche in quei pazienti con peggioramento di solo due dei tre sintomi cardinali. Uno studio su pazienti non ricoverati ha dimostrato una relazione fra la purulenza dell’escreato e la presenza di batteri11, suggerendo che tali soggetti dovrebbero essere trattati con antibiotici qualora presentino anche uno solo degli altri due segni (dispnea o volume dell’escreato). Tali criteri non sono stati comunque convalidati da altri studi. Uno studio su pazienti che avevano richiesto ventilazione meccanica (invasiva e non invasiva) ha indicato che il non somministrare antibiotici era associato all’aumento della mortalità e ad una maggior incidenza di polmonite nosocomiale secondaria 366. Secondo quanto indicano le evidenze correnti disponibili311, 62, la terapia antibiotica dovrebbe essere somministrata a: • Pazienti con riacutizzazione con i tre seguenti segni/sintomi cardinali: aumento della dispnea, aumento del volume dell’escreato e aumento della purulenza dell’escreato (Evidenza B). • Pazienti con riacutizzazione con due segni/sintomi cardinali, uno dei quali sia l’aumento della purulenza dell’escreato (Evidenza C). • Pazienti con riacutizzazione grave che richiedano ventilazione meccanica (invasiva e non invasiva) (Evidenza B). Gli agenti infettivi nelle riacutizzazioni della BPCO possono essere virali o batterici177, 367. I batteri più frequentemente isolati dalle vie aeree inferiori dei pazienti con BPCO riacutizzata sono l’H. influenzae, lo S. pneumonie, la M. catarrhalis177, 330, 331, 368. I cosiddetti

patogeni atipici come, il Mycoplasma pneumoniae e la Chlamydia pneumoniae 368, 369, sono stati identificati in pazienti con riacutizzazione della BPCO, ma a causa di limiti diagnostici non è nota la prevalenza reale di tali infezioni. Studi in pazienti con BPCO grave di fondo che richiedono ventilazione meccanica370, 371 hanno mostrato che altri microrganismi come i bacilli gram-negativi enterici e P. aeruginosa possono essere più frequenti. Altri lavori hanno dimostrato che la gravità della BPCO è un determinante importante del tipo di microrganismo coinvolto372, 373. Nei pazienti con riacutizzazioni di BPCO lieve predomina lo S. pneumoniae. Al declinare del VEMS e quando i pazienti presentano riacutizzazioni più frequenti e/o comorbidità, l’ H. influenzae e il M. catarrhalis, divengono più frequenti mentre P. aeruginosa può comparire in pazienti con

grave limitazione al flusso aereo (Figura 5.4-6)

Figure 5.4-6: Stratificazione dei pazienti con BPCO riacutizzata per il trattamento antibiotico ed il microrganismo potenzialmente coinvolto in ciascun gruppo 177, 311.

Gruppo Definitionea Microrganismi

Gruppo A H. influenzae Riacutizzazione lieve: nessun fattore di rischio per esito infausto

S. pneumoniae M. catarrhalis Chlamydia pneumoniae

Virus

Gruppo B Gruppo A più microrganismi resistenti (produttori di β-lattamasi, S. pneumoniae penicillina resistenti), Enterobacteriaceae (K. pneumoniae, E. coli,

Riacutizzazione

moderata con uno o più fattori di rischio per esito infausto

Proteus, Enterobacter, ecc.)

Gruppo C Riacutizzazione grave con fattori di rischio per infezione da P. aeruginosa

Gruppo B più P. aeruginosa

a . Fattori di rischio per esito infausto in pazienti con riacutizzazione di BPCO: presenza di comorbidità, BPCO grave, frequenti riacutizzazioni (>3/anno) e terapia antibiotica negli ultimi tre mesi 177,311,372.

177, 311. I fattori di rischio per le infezioni da P. aeruginosa sono ricoveri recenti, frequente somminis-trazione di antibiotici (4 cicli nell’ultimo anno), riacutizzazioni di BPCO grave ed isolamento di P. aeruginosa durante una precedente riacu-tizzazione o colonizzazione da parte del batterio durante un periodo di stabilità 372, 373. La Figura 5.4-7 177, 311, 332 elenca i trattamenti antibiotici raccomandati per le riacutizzazioni, sebbene debba essere puntualizzato che la maggioranza degli studi pubblicati sull’uso degli antibiotici sono stati condotti in pazienti con bronchite cronica. La via di

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somministrazione (orale o endovenosa) dipende dalla capacità di alimentarsi del paziente e dalla farmacocinetica dell’antibiotico. La via orale è preferibile; se deve essere usata la via endovenosa è raccomandabile tornare alla via orale quando la stabilità della condizione clinica lo permette. Basandosi sugli studi sulla durata della terapia antibiotica nella bronchite cronica

Figure 5.4-7: Trattamento antibiotico nella riacutizzazioni di BPCO a,b (ref.

177, 311, 332)

Trattamento orale Trattamento

parenterale Trattamento orale alternativo (senza particolare ordine)

(senza particolare ordine)

(senza particolare ordine) Gruppo A I pazienti con un

unico sintomo cardinale

• β−lattamici/inibitori delle β−lattamasi

374-376, il trattamento antibiotico nei pazienti con riacutiz-zazione della BPCO potrebbe essere somministrato per 3-7 giorni (Evidenza D).

c non dovrebbero essere trattati con antibiotici

• (Amoxicillina/Ac. Clavulanico)

Se vi è indicazione:

• Macrolidi Stimolanti del respiro • (Azitromicina, Gli stimolanti del respiro non sono raccomandati nell'insufficienza respiratoria acuta

• β−lattamici (Penicillina, Ampicillina/

• Claritromicina, 357. L'uso del

doxapram, uno stimolante del respiro aspecifico ma piuttosto sicuro, disponibile in alcune Nazioni per la somministrazione endovenosa, dovrebbe avvenire solamente quando la ventilazione non invasiva intermittente non è disponibile o non è raccomandata377.

Ventilazione assistita I principali obiettivi della ventilazione meccanica in pazienti con BPCO in fase di riacutizzazione sono rappresentati dalla riduzione della mortalità e della morbidità e dal miglioramento dei sintomi. Il supporto ventilatorio comprende sia la ventilazione non invasiva intermittente, che si avvale di strumenti a pressione negativa o positiva, che quella invasiva (convenzionale) con intubazione oro-tracheale o tracheostomia. Ventilazione Meccanica non Invasiva. L’uso della ventilazione non invasiva intermittente (NIV) nell'insufficienza respiratoria acuta è stata studiato in molti trial randomizzati controllati che hanno dato risultati positivi consistenti con tassi di successo di circa l’80-85% 285, 378-380. Questi studi forniscono l’evidenza che la NIV riduce l’acidosi respiratoria (aumenta il pH e riduce la PaCO2), la frequenza respiratoria, la gravità della dispnea e la durata della degenza ospedaliera (Evidenza A). Dato ancora più importante è che la mortalità – o un parametro simile quale la frequenza di intubazioni – si riducono con questo intervento380-383. Tuttavia, la NIV non è adatta a tutti i pazienti, come illustrato in Figura 5.4-8285. Ventilazione Meccanica Invasiva. Durante le riacutizzazioni di BPCO gli eventi che hanno luogo nel polmone includono broncocostrizione, infiammazione delle vie aeree, aumentata secrezione di muco e perdita del ritorno elastico polmonare, tutti fattori che impediscono all’apparato respiratorio di raggiungere la capacità funzionale residua passiva al termine dell’espirazione aumentando così l’iperinsufflazione dinamica ed il lavoro ventilatorio387, 388. Le indicazioni ad iniziare la ventilazione meccanica invasiva durante una riacutizzazione di BPCO sono mostrate nella Figura 5.4-9 ed includono il fallimento di un tentativo iniziale con NIV389. Con l’aumentare dell’esperienza dovuta alll’uso generalizzato della NIV

nella BPCO, molte delle indicazioni per la ventilazione meccanica invasiva vengono trattate con successo. La Figura 5.4-10 elenca altri fattori che determinano l’uso della ventilazione invasiva. L’impiego della ventilazione invasiva in pazienti con BPCO allo stadio terminale è condizionato dalla verosimile reversibilità dei fattori precipitanti, dalla

Amoxicillinad) • Tetracicline • Trimetoprim/

Sulfametossazolo

• Roxitromicinae) • Cefalosporine di

2° o 3° generazione

• Ketolidi

(telitromicina)

Gruppo B Fluorochinolonicie (Gemifloxacina,

• β−lattamici/ • β−lattamici/ inibitori delle β−lattamasi

inibitori delle β−lattamasi Levofloxacina,

Moxifloxacina) (Amoxicillina/ (Amoxicillina/ Ac. Clavulanico) Ac. Clavulanico,

Ampicillina/ Sulbactam) • Cefalosporine di

2° o 3° generazione

• Fluorochinolonicie (Levofloxacina,

Moxifloxacina)

Gruppo C In pazienti a rischio per infezioni da Pseudomonas:

• Fluorochinolonicie (Ciprofloxacina Levofloxacina ad alte dosif) o • Fluorochinoloni

cie (Ciprofloxacina Levofloxacina ad alte dosi

• β−lattamici con attività su P.aeruginosa

f) a. Tutti i pazienti con BPCO riacutizzata dovrebbero essere trattati anche con broncodilatatori ± glucocorticosteroidi. b. Vengono riportate le classi di antibiotici (con gli agenti specifici fra parentesi). Nei paesi con alta incidenza di S. pneumoniae resistente alla penicillina si raccomandano alti dosaggi di Amoxicillina o Amoxicillina/Ac. Clavulanico. (Vedere la figura 5.4-6 per la definizione dei Gruppi A,B e C). c. I sintomi cardinali sono l’aumento della dispnea, del volume e della purulenza dell’escreato d. L’uso di questo antibiotico non è appropriato nelle aree dove è alta la prevalenza di H.infuenzae produttori di �lattamasi e di M.catarrhalis e/o S. pneumoniae resistenti alla penicillina.

e. Non disponibile in tutte le aree del mondo. f. La dose efficace contro lo P.aeruginosa è 750 mg.

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volontà del paziente e dalla disponibilità di servizi di terapia intensiva. Quando possibile una dichiarazione

Figura 5.4-9. - Indicazioni alla Ventilazione Meccanica Invasiva

chiara sulla volontà del paziente riguardo alle scelte terapeutiche in fase critica può facilitare la decisione clinica. I rischi maggiori sono la polmonite da ventilatore (specialmente quando abbiano alta prevalenza le infezioni da microrganismi multiresistenti), il barotrauma e l’impossibilità di svezzare il paziente.

• Incapacità di tollerare la Ventilazione Meccanica Non Invasiva o suo fallimento

(per i criteri di esclusione consulta la Figura 5.4-8) • Dispnea grave con utilizzo dei muscoli accessori e

movimento addominale paradosso • Frequenza respiratoria > 35 atti/ minuto • Ipossiemia a rischio di vita

• Acidosi grave (pH < 7.25) e/o ipercapnia (PaCO2 > 8.0 kPa, 60 mm Hg)

Contrariamente all’opinione di alcuni, la mortalità acuta per insufficienza respiratoria fra i pazienti con BPCO è più bassa di quella dei pazienti ventilati per altre patologie324. Lo studio di un elevato numero di pazienti affetti da BPCO con insufficienza respiratoria acuta ha rilevato una mortalità ospedaliera del 17-49% 316. Ulteriori decessi sono stati riportati nei 12 mesi successivi, in particolare fra i pazienti che presentavano una funzione respiratoria scadente prima della ventilazione (VEMS < 30% del predetto), avevano comorbidità non respiratorie o che erano costretti a casa. I pazienti senza precedenti diagnosi di comorbidità, con insufficienza respiratoria dovuta ad una causa potenzialmente reversibile (come un’infezione) o relativamente attivi o che non necessitavano di ossigenoterapia a lungo termine, recuperavano sorprendentemente bene con la ventilazione. Lo svezzamento o l’interruzione della ventilazione meccanica possono essere particolarmente difficili e rischiosi in pazienti con BPCO. Il fattore che influenza maggiormente la dipendenza dalla ventilazione meccanica in questi pazienti è l’equilibrio fra il carico

respiratorio e la capacità dei muscoli respiratori di farvi fronte390. Per contro, lo scambio gassoso polmonare di per sé non è un problema maggiore nei pazienti con BPCO391-393. Lo svezzamento dei pazienti dal ventilatore può essere una procedura molto difficile e lunga ed il metodo migliore (supporto pressorio o un trial con tubo a T) è ancora dibattuto394-399. Nei pazienti con BPCO in cui l’estubazione non riesce, la ventilazione non invasiva facilita lo svezzamento e previene la reintubazione ma non riduce la

mortalità89,92. Un lavoro che includeva pazienti BPCO e non BPCO ha mostrato che la ventilazione meccanica non invasiva, nei casi in cui l’estubazione non era riuscita, non era efficace nell’evitare la necessità di reintubazione e non riduceva la mortalità397. Altri provvedimenti Ulteriori trattamenti che possono essere utilizzati in ospedale comprendono: la somministrazione di liquidi (è essenziale un accurato monitoraggio dell’equilibrio idro-elettrolitico; la nutrizione (supplementare quando necessario); la profilassi della trombosi venosa profonda (device meccanici, eparina ecc.) in pazienti allettati, policitemici, disidratati con o senza storia di malattia tromboembolica; la clearance dell’escreato (mediante stimolazione della la tosse ed espirazioni forzate a bassi volumi come nel trattamento domiciliare). La percussione toracica manuale o meccanica ed il drenaggio posturale possono essere utili in pazienti che producono un volume di escreato > 25 mL/die o con atelettasia lobare. Non ci sono dati che supportino l’uso

Figura 5.4-8. Indicazioni e Controindicazioni Relative per la NIV 311. 378, 384, 385 • Arresto respiratorio

• Sonnolenza, deterioramento dello stato mentale • Complicanze cardiovascolari (ipotensione, shock) Criteri di selezione

Dispnea di grado moderato o grave con utilizzo dei muscoli accessori e movimento addominale paradosso Acidosi da moderata a grave (pH ≤ 7.35) e/o ipercapnia (PaCO2 > 6.0 kPa, 45 mm Hg)386 Frequenza respiratoria > 25 atti respiratori/ minuto Criteri di esclusione (qualunque può essere presente) Arresto respiratorio Instabilità cardiovascolare (ipotensione, aritmie, infarto del miocardio) Cambiamenti dello stato mentale: paziente non collaborante Alto rischio di aspirazione Secrezioni viscose o abbondanti Chirurgia faciale o gastroesofagea recenti Trauma cranio-faciale Alterazioni stabili del rinofaringe Ustioni Marcata obesità

• Altre complicanze (alterazioni metaboliche, sepsi, polmonite, embolia polmonare, barotrauma, versamento pleurico massivo)

Figura 5-4-10 - Fattori che influenzano la decisione di iniziare una ventilazione meccanica invasiva • Atteggiamento verso l’invalidità cronica • Aspettative dalla terapia • Risorse economiche (in particolare disponibilità di servizi di terapia intensiva) • Probabilità percepita di recupero • Pratica medica consueta • Volontà del paziente, se conosciute

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routinario dell’N-acetilcisteina per via inalatoria od qualsiasi altra misura che aumenti la clearance del muco. La riabilitazione polmonare di per sé non ha indicazioni nelle riacutizzazioni della BPCO ma può essere utile nei pazienti dopo il ricovero per un evento acuto. Dimissione ospedaliera e Follow-Up Non sono disponibili dati clinici sufficienti per stabilire la durata ottimale della ospedalizzazione nei singoli

pazienti che sviluppano una riacutizzazione della BPCO 312, 398, 399. Il consenso generale e dei dati limitati supportano i criteri di dimissione elencati nella Figura 5.4-11. La Figura 5.4-12 mostra gli indici di valutazione da includere nel follow up a 4-6 settimane dalla dimissione ospedaliera. Dopo tale periodo il programma di follow-up è uguale a quella dei pazienti con BPCO stabile e comprende la sorveglianza relativa alla sospensione dell’abitudine tabagica, il monitoraggio dell’efficacia dei vari trattamenti farmacologici e delle variazioni dei parametri spirometrici355. Le visite domiciliari di infermieri del territorio consentono la dimissione precoce dei pazienti ricoverati con riacutizzazione di BPCO, senza aumentare il numero delle riammissioni 190, 400-402. Nei pazienti ipossiemici in corso di riacutizzazione di BPCO, dovrebbero essere eseguite prima della dimissione e nei tre mesi successivi la misura dei gas arteriosi e/o la pulsossimetria. Se il paziente rimane ipossiemico può essere necessaria l’ossigenoterapia a lungo termine. Prima della dimissione dovrebbero essere rivedute le opportunità di prevenzione di future riacutizzazioni, con particolare attenzione alla cessazione del fumo, alle vaccinazioni disponibili (per esempio anti-influenzale ed anti-pneumococcica), alla conoscenza sulla terapia in

corso, inclusa le tecnica inalatoria32, 403, 404, sul riconoscimento dei sintomi delle riacutizzazioni.

Figura 5.4-12 – Elementi da valutare nelle visite di follow-up a 4-6 settimane dalla dimissione ospedaliera per riacutizzazione di BPCO Capacità di vivere nell’ambiente abituale Misura del VEMS Rivalutazione della tecnica inalatoria Comprensione dei regimi di trattamento raccomandati Necessità di ossigenoterapia a lungo termine e/o nebulizzatore domiciliare per pazienti con Stadio IV: BPCO molto grave)

Figura 5.4-11 - Criteri di Dimissione per Pazienti con Riacutizzazione di BPCO • La terapia con β2-agonisti inalatori è richiesta ad intervalli non inferiori alle 4 ore

Dovrebbero essere presi in considerazione i farmaci che si sa essere in grado di ridurre il numero di riacutizzazioni e di ricoveri e di allungare il tempo del primo o dei successivi ricoveri, quali i broncodilatatori inalatori a lunga durata d’azione, i glucocorticosteroidi inalatori e le combinazioni per via inalatoria. La riabilitazione polmonare precoce ambulatoriale dopo una ospedalizzazione per riacutizzazione è sicura ed esita in miglioramenti significativi della capacità di esercizio e dello stato di salute a 3 mesi

• Il paziente, se in precedenza seguito ambulatorialmente, è in grado di camminare nella stanza. • Il paziente è capace di mangiare e di dormire senza interruzioni frequenti causate della dispnea • Il paziente è clinicamente stabile da 12-24 ore • La misura dei gas arteriosi è stabile da 12-24 ore • Il paziente (o chi lo assiste a casa) ha capito perfettamente l’uso corretto dei farmaci

405. Se il paziente ha una disabilità persistente, vanno affrontati i relativi problemi sociali ed identificati gli operatori sanitari in grado di assisterlo.

• La programmazione del follow-up e l’allestimento del domicilio per la cura stati completati (per esempio visite infermieristiche, scorte di ossigeno, provviste di cibo)

• Il paziente, i familiari ed il medico sono fiduciosi del fatto che egli possa essere trattato

con successo a casa.

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CAPITOLO

6

IMPLEMENTAZIONE DELLE

RACCOMANDAZIONI DELLE LINEE GUIDA

NEL CONTESTO DELL’ASSISTENZA

(PRIMARIA).

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Capitolo 6 : IMPLEMENTAZIONE DELLE RACCOMANDAZIONI DELLE LINEE GUIDA NEL CONTESTO DELL’ASSISTENZA (PRIMARIA).

• Messaggi principali • Vi sono evidenze importanti che la gestione della

BPCO non è condotta generalmente in accordo alle linee guida correnti. Sono urgenti quindi una migliore diffusione delle stesse ed una loro implementazione efficace nei vari ambiti sanitari.

• In molte Nazioni i medici di medicina generale assistono la maggioranza dei pazienti con BPCO e possono essere attivamente coinvolti in campagne sanitarie pubbliche e nella divulgazione dei messaggi volti a ridurre l’esposizione ai fattori di rischio sia per i pazienti che per la popolazione.

• La conferma spirometrica è una componente chiave della diagnosi di BPCO ed i medici di base dovrebbero poter disporre di una spirometria di qualità.

• I pazienti più anziani hanno frequentemente molteplici condizioni patologiche croniche. Le comorbidità possono aumentare l’impatto della BPCO sullo stato di salute e rendere più complesso il trattamento della malattia.

INTRODUZIONE Le raccomandazioni fornite nei capitoli dall’ 1 al 5 definiscono – dal punto di vista della malattia – le condotte migliori nella diagnosi, nel monitoraggio ed nel trattamento della BPCO. Comunque l’assistenza sanitaria di base si fonda su un rapporto di fiducia con i pazienti che determina il successo o il fallimento del perseguimento della “best practice”. Per tale motivo la pratica medica richiede un adattamento delle raccomandazioni specifiche per la malattia alle condizioni del singolo paziente, alla comunità in cui vive, al sistema sanitario da cui riceve l’assistenza medica. Questo capitolo riassume i fattori chiave nella applicazione delle raccomandazioni nella pratica clinica, in particolare nell’assistenza primaria. Questi fattori avranno un ruolo preminente nel determinare il successo dell’implementazione delle direttive proposte da GOLD. Si riconosce che lo scopo di questo capitolo è limitato. Esso non copre l’ampio range di operatori sanitari che coinvolti nell’assistenza ai malati con BPCO né la sempre crescente necessità di sviluppare curricula educazionali che porteranno ad una maggiore competenza nella diagnosi e nella gestione della BPCO, né tratta il ruolo essenziale delle Società Mediche regionali/nazionali di molte discipline che lavorano insieme ed in collaborazione con gli amministratori

della sanità pubblica per coordinare le iniziative chiave per aumentare la consapevolezza della BPCO e ridurre l’impatto della malattia. Tali argomenti sono d’importanza primaria e riceveranno maggiore attenzione negli anni a venire. DIAGNOSI La diagnosi precoce e l’instaurarsi del trattamento – in particolar modo la cessazione del fumo – hanno dimostrato di prevenire o ritardare la comparsa della limitazione al flusso aereo o di ridurne la progressione. Nel perseguire una diagnosi precoce, è consigliabile adottare una politica che permetta di individuare i pazienti ad alto rischio, seguita da un’attenta sorveglianza degli stessi. Sintomi respiratori Dei sintomi cronici caratteristici della BPCO (dispnea, tosse ed escreato), la dispnea è il sintomo che interferisce di più con le attività quotidiane e lo stato di salute del paziente. Durante la raccolta dell’anamnesi è quindi necessario esplorare l’impatto della dispnea e di altri sintomi sulle attività quotidiane, sul lavoro e sulle attività sociali e fornire il trattamento di conseguenza. L’anamnesi va raccolta sia ascoltando il paziente che ponendogli domande, un ascolto attivo spesso rivelerà l’impatto che i segni o i sintomi hanno sullo stato di salute. Se in questo modo non si ottengono informazioni sufficientemente chiare, può essere d’aiuto usare un breve questionario, come il British Medical Research Council (MRC) questionnaire,1 che misura l’impatto della dispnea sulle attività quotidiane, o il Clinical COPD Questionnaire (CCQ),2 che misura i sintomi correlati alla BPCO, lo stato funzionale e mentale o l’International Primary Care Airways Group Questionnaire.(IPAG) che misura i sintomi correlati alla BPCO ed i fattori di rischio (http://www.ipag.org) . Spirometria La BPCO è sia sottodiagnosticata che sovradiagnosticata nella maggioranza delle Nazioni. Per evitare queste condizioni si dovrebbero incoraggiare l’utilizzo e la disponibilità della spirometria di alta qualità. La spirometria di alta qualità nell’assistenza di base è possibile3,4, a patto che vengano forniti un adeguato corso di formazione ed un programma di controllo continuo della qualità. L’alternativa è quella di garantire che la spirometria di alta qualità sia disponibile nella società, per esempio all’interno della stessa assistenza di base, in un ambulatorio di medici di base o in un contesto ospedaliero, a seconda della struttura del sistema sanitario locale5. Il controllo di qualità può essere assicurato anche dalla collaborazione

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continua fra le unità di assistenza primaria e quelle specialistiche respiratorie. Sebbene la conferma della diagnosi della BPCO e la valutazione della gravità di malattia debbano essere effettuate con la spirometria, in molte Nazioni, i medici di base diagnosticano la malattia solo su di un piano clinico6. Di questa situazione sono responsabili molti fattori come lo scarso riconoscimento del ruolo essenziale della spirometria per la diagnosi di BPCO e la mancanza di un training adeguato per la sua esecuzione ed interpretazione6-8. C’è una chiara necessità di iniziative formative ulteriori destinate a tutti i medici di base correggere questi fattori. In molte aree , comunque, gli operatori non hanno accesso alla spirometria, specialmente a quella di qualità. In queste condizioni non è possibile applicare completamente le raccomandazioni di questo report e la diagnosi di BPCO deve essere fatta con i mezzi a disposizione. Può essere preso in considerazione l’utilizzo dei misuratori del picco di flusso a patto che si sia consapevoli del loro valore predittivo (positivo e negativo) per la diagnosi di BPCO. Un basso valore di picco di flusso è compatibile con la diagnosi di BPCO ma ha una bassa specificità dato che può essere causato da altre malattie polmonari o da una cattiva performance. L’uso del picco di flusso non dovrebbe impedire l’implementazione della spirometria. COMORBIDITA’ I pazienti più anziani frequentemente presentano diverse malattie croniche. Si stima che nel mondo il 25% della popolazione al di sopra di 65 anni presenti da due a cinque delle più comuni malattie croniche (inclusa la BPCO) e che il 10% ne presenti tre o più. Queste cifre salgono al 40% ed al 25% rispettivamente in soggetti di 75 anni o più di età9. La gravità delle comorbidità ed il loro impatto sullo stato di salute varierà da paziente a paziente e nello stesso paziente nel tempo. Per facilitare una miglior comprensione del loro impatto sul paziente e sulla gestione della BPCO le comorbidità possono essere classificate in vari modi10:

• Comorbidità con pathway comune: malattie con comuni meccanismi fisiopatologici – per esempio, nel caso della BPCO, altre malattie legate al fumo, come la cardiopatia ischemica e il cancro del polmone. • Comorbidità aggravanti: condizioni che insorgono come complicazione di una malattia specifica preesistente – nel caso della BPCO, l’ipertensione polmonare e la conseguente insufficienza cardiaca. L’intervento precoce è diretto a prevenire le complicanze, e la sua efficacia dovrebbe essere continuamente monitorizzata. • Comorbidità coincidentali: condizioni croniche coesistenti non correlate dal punto di vista patogenetico. In particolare in malattie come la BPCO legate

all’invecchiamento, c’è un’alta probabilità di comorbidità di questo tipo, come tumori intestinali o della prostata, depressione, diabete mellito, malattia di Parkinson, demenza e artrite. Tali condizioni possono rendere più difficile la gestione della BPCO. Comorbidità intercorrenti: malattie acute che possono avere un impatto più grave in pazienti con una malattia cronica. Per esempio le infezioni del tratto respiratorio superiore sono il problema sanitario più frequente in tutti i gruppi d’età ma possono avere un impatto più grave o richiedere un trattamento diverso nei pazienti affetti da BPCO. RIDUZIONE DELL’ESPOSIZIONE AI FATTORI DI RISCHIO La riduzione dell’esposizione personale totale al fumo di tabacco, alle polveri ed alle sostanze chimiche in ambiente lavorativo ed agli inquinanti indoor e outdoor, incluso il fumo derivante dall’uso di combustibili da biomasse usati per cucinare, sono obiettivi importanti per prevenire l’inizio e la progressione della BPCO. In molti sistemi sanitari i medici di base possono essere attivamente coinvolti nelle campagne sanitarie e possono avere una parte importante nel veicolare i messaggi volti a ridurre l’esposizione ai fattori di rischio per i pazienti ed il pubblico. I medici di base possono anche giocare un ruolo importante nel ribadire i pericoli derivanti dal fumo passivo e l’importanza della costruzione di ambienti liberi dal fumo. Abolizione del fumo di tabacco: l’abolizione del fumo di tabacco è l’intervento più efficace per ridurre il rischio di sviluppare la BPCO ed i semplici consigli da parte degli operatori sanitari fanno i pazienti più disponibili a smettere di fumare. I medici di base vedono spesso i pazienti, cosa che fornisce loro l’opportunità di parlare dell’abolizione dal fumo, di stimolare i pazienti a smettere ed di rilevare la necessità di un trattamento farmacologico di supporto. E’ molto importante allineare i consigli dei singoli medici con le campagne sanitarie pubbliche allo scopo di fornire al pubblico un messaggio coerente. IMPLEMENTAZIONE DELLE LINEE GUIDA PER LA BPCO GOLD ha sviluppato una rete di individui, i Leader Nazionali GOLD, che stanno giocando un ruolo essenziale nella disseminazione dell’informazione sulla prevenzione, la diagnosi precoce ed il trattamento della BPCO nei sistemi sanitari di tutto il mondo. Una delle attività principali del programma GOLD che ha aiutato a collegare i team sanitari locali è la Giornata Mondiale della BPCO (World COPD Day-WCD), che si tiene il terzo mercoledì di Novembre di ogni anno (http://www.goldcopd.org/WCDIndex.asp). I Leader Nazionali GOLD, spesso di concerto con i medici

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2. Van Der Molen T, Willemse BW, Schokker S, Ten Hacken NH, Postma DS, Juniper EF. Development, validity and responsiveness of the Clinical COPD Questionnaire. Health Qual Life Outcomes 2003;1(1):13.

locali, gli infermieri e gli amministratori sanitari, hanno ospitato varie tipi di attività per aumentare la consapevolezza della BPCO. Anche la WONCA (World Organization of Family Doctors) collabora attivamente all’organizzazione delle attività del World COPD Day. L’aumentata partecipazione di un’ampia varietà di professionisti nel campo della salute alle attività del World COPD Day potrebbe aiutare a migliorare la consapevolezza della BPCO in molti Paesi.

3. Eaton T, Withy S, Garrett JE, Mercer J, Whitlock RM, Rea HH. Spirometry in primary care practice: the importance of quality assurance and the impact of spirometry workshops. Chest 1999;116(2):416-23. 4. Schermer TR, Jacobs JE, Chavannes NH, Hartman J, Folgering HT, Bottema BJ, et al. Validity of spirometric testing in a general practice population of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Thorax 2003;58(10):861-6.

GOLD è partner di un programma lanciato nel Marzo 2006 dalla Organizzazione Mondiale della Sanità, la Global Alliance Against Chronic Respiratory Disease (GARD). L’obiettivo del programma è quello di aumentare la consapevolezza dell’impatto delle malattie respiratorie croniche in tutti i Paesi del mondo e di diffondere e implementare le raccomandazioni delle linee guida internazionali. Informazioni sul programma GARD possono essere reperite al sito :

5. Schermer T, Eaton T, Pauwels R, van Weel C. Spirometry in primary care: is it good enough to face demands like World COPD Day? Eur Respir J 2003;22(5):725-7. 6. Bolton CE, Ionescu AA, Edwards PH,Faulkner TA, Edwards SM, Shale DJ. Attaining a correct diagnosis of COPD in general practice. Respir Med 2005;99(4):493-500.

http://www.who.int/respiratory/gard/en. Sebbene la conoscenza e la diffusione delle Linee Guida siano obiettivi importanti, sarà importante perseguire l’implementazione reale di un sistema sanitario omnicomprensivo nel quale coordinare gestione della BPCO.

7. Caramori G, Bettoncelli G, Tosatto R, Arpinelli F, Visona G, Invernizzi G, et al. Underuse of spirometry by general practitioners for the diagnosis of COPD in Italy. Monaldi Arch Chest Dis 2005;63(1):6-12. 8. Walters JA, Hansen E, Mudge P, Johns DP, Walters EH, Wood-Baker R. Barriers to the use of spirometry in general practice. Aust Fam Physician 2005;34(3):201-3.

È sempre più evidente che un programma di gestione di malattia cronica per i pazienti con BPCO che preveda una varietà di interventi, includa la riabilitazione polmonare e sia implementato nell’assistenza di base riduce il numero dei ricoveri ed i giorni di degenza. Elementi chiave sono la partecipazione dei pazienti e la condivisione dell’informazione fra gli operatori sanitari

9. van Weel C. Chronic diseases in general practice: the longitudinal dimension. Eur J Gen Pract 1996;2:17-21. 10. Schellevis FG, Van de Lisdonk EH, Van der Velden J, Hoogbergen SH, Van Eijk JT, Van Weel C. Consultation rates and incidence of intercurrent morbidity among patients with chronic disease in general practice. Br J Gen Pract 1994;44(383):259-62.

11. Bibliografia

11. Rea H, McAuley S, Stewart A, Lamont C, Roseman P, Didsbury P. A chronic disease management programme can reduce days in hospital for patients with chronic obstructive pulmonary disease. Intern Med J 200

1. Bestall JC, Paul EA, Garrod R, Garnham R, Jones PW, Wedzicha JA. Usefulness of the Medical Research Council (MRC) dyspnoea scale as a measure of disability in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax1999;54(7):581-6. 4;34(11):608-14.

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