NAFLD Non-Alcoholic Fatty Liver Disease NASH Non-Alcoholic Steato-Hepatitis.
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NAFLDNon-Alcoholic Fatty Liver Disease
NASHNon-Alcoholic Steato-Hepatitis
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NAFLD
STEATOSI NASH (circa 10%)
CIRROSI (8-25%)
HCC
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Aspetti epidemiologici
• In USA 69% delle ipertransaminasemie = NAFLD
• NAFLD colpisce fino al 30% della popolazione USA
• Negli obesi 85% NAFLD (18.5% NASH)• Diabete di tipo 2 75% NAFLD• Sindrome metabolica 70% NAFLD (di cui
10% cirrosi)• Nell’88% delle NASH vi è I.R.
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NAFLD• Associata a obesità, dislipidemia, diab. tipo 2• Cause non determinabili 5-15% dei casi• Iperattività endocannabinoidi che favoriscono
lipogenesi e limitano rimozione lipidi da fegato e tess.adiposo (?)
• Up-regulation geni coinvolti in metabolismo lipidico e trasporto a.grassi
• HCV genotipo 3 fattore favorente
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PREVALENZA NAFLD vs ALTRE EPATOPATIE
• NAFLD fino a 33%
• ECA HCV 2%
• ECA HBV 0.3-0.4%
• Emocromatosi 1:200-1:400
• Ep. autoimmune fino a 17:100.000
•
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Aspetti clinici
• Aumento AST e ALTGT e FA variabili• Positività eco e RMN per steatosi (se >
33%)• Indistinguibile steatosi da NASH eccetto
con biopsia epatica• Istologia: steatosi, corpi di Mallory,
degenerazione balloniforme (+necrosi)
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Sindrome metabolica
• Obesità
• Ipertensione arteriosa
• Dislipidemia
• Diabete di tipo 2
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Sindrome metabolica
• Fattore di rischio per malattia cardiovascolare
• Si associa a NAFLD
• Riduce la SVR ad IFN in ECA da genotipo 1
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SM e NAFLD
• Identica prevalenza (20% nella popolazione USA)
• Condividono insulino-resistenza
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OBESITA’
Aumento della massa adiposa
Aumento ac.grassi liberi nel sangue portale Steatosi
Riduzione adiponectina Aumento TNFaAumentata insulino-resistenza
Aumento della fibrogenesi
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ADIPONECTINA e NAFLD
• Ridotti livelli nella NASH e ECA da HCV tipo 3
• NAFLD nel topo migliora con ADP ricombinante
• Aumento livelli dopo eradicazione HCV tipo 3• In generale bassi livelli ADP predittivi di
steatosi e di scarsa risposta terapeutica nelle ECA HCV
( Zografos et al, Am J Gastro 2008)
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T F N alfa
• Alti livelli sierici predittivi di steatosi • Terapie anti TFN prevengono la
steatoepatite alcolica• In topi con NASH da deficit di leptina gli
anticorpi anti TFN aumentano la sensibilità all’insulina e diminuiscono NASH
• Nell’uomo diminuiscono le transaminasi in NASH trattata con pentossifillina 400 mg x 4 per 1 anno
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NASH e PERMEABILITA’ INTESTINALE
• Studi nei topi obesi suggeriscono aumentata permeabilità intestinale con aumentata endotossinemia e livelli di lipopolisaccaridi nel sangue portale, che favoriscono il danno epatico
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Effetti steatogeni HCV genotipo 3
• Steatosi nella maggioranza delle ECA HCV 3
• Steatosi correla coi livelli di HCV-RNA 3
• Clearance HCV 3 = regressione steatosi
• I.R. rara genotipo 3, comune genotipo 1
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NASH: trattamento dietetico
• Aumentare assunzione di fibre
• Dieta ipocalorica con 40% lipidi e 40% zuccheri
• Aumentare attività fisica
• Dopo 1 anno miglioramento istologico nel 45-60% dei casi
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NASH: trattamento farmacologico
1) Agenti che aumentano la sensibilità all’insulina
• Metformina• PPAR- agonisti
2) Antiossidanti• Vitamina E
3) Anti TFN• pentossifillina
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Metformina
transaminasi (studi aperti)
• < peso corporeo
• MET vs vit.E vs dieta (a 1 anno superiore per riduzione delle transaminasi e steatosi in eco)
istologia
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PPAR- agonisti o Glitazoni(peroxisome proliferators activator
receptor)• Troglitazone
• Pioglitazone
• Rosiglitazone
Riduzione delle transaminasi, della fibrosi e severità istologica
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Effetti Glitazoni
• Aumento numero e differenziazione adipociti
• Aumento uptake ac.grassi negli adipociti• Ridistribuzione grasso da fegato ad
adipociti• Riduzione I.R.• Aumento adiponectina• Riduzione trigliceridi e TFN plasmatici
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Glitazoni: effetti collaterali
• Aumento del peso corporeo
• Epatotossicità!
• Ritenzione idrica
• Cardiotossicità (rosiglitazone)
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Pentossifillina
• 400 mg x 4 per anno
• Riduzione transaminasi p=0.03
• Nausea e disturbi intestinali 60%
• Drop-outs per intolleranza 35%
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UDCA e vit. E nella NASH
• Entrambi inefficaci se usati separatamente
• UDCA 12-15 mg/Kg + Vit E 400 mg x2 per 2 anni consecutivi > PL/PL e > UDCA/PL su riduzione ALT e AST, con miglioramento significativo all’istologia
(Dufour et al, Clin Gastro Hepatol 2006)