LEUCEMIE ACUTE

Neoplasie ematologiche caratterizzate daaccumulo, nel midollo e nel sangue periferico,di cellule indifferenziate (blasti) e carenza dicellule ematiche mature.

Leucemie acute mieloidi: origine da cellulastaminale pluripotente o, più raramente, daprogenitore granulo-monocitopoietico.

Leucemie acute linfoidi: origine daprogenitore B o T linfocitario, più raramenteda cellula staminale pluripotente

LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI

- Più frequenti nell’ età adulta (mediana circa 60anni). Incidenza globale: circa 4 / 105 / anno,che aumenta con l’età.

- Primitive o secondarie a malattiamieloproliferativa cronica o sindromemielodisplastica.

- Eziologia sconosciuta in molti casi.

- In alcuni casi secondarie ad esposizione amutageni ambientali (radiazioni, benzene, altrisolventi organici, fumo tabacco, pesticidi) oterapeutici (citostatici).

LEUCEMIE ACUTE LINFOIDI

- Incidenza maggiore in età pediatrica (2-10 anni); piùrare nell’ adulto, ma aumentano dopo i 50 anni.

-Di solito primitive, ad eziologia ignota,probabilmente diversa secondo le età:

possibile esposizione a carcinogeni ambientali durantela vita fetale per le forme neonatali (1° anno);

probabili errori nel riarrangiamento geni Ig e recettoreT nelle forme dell’ infanzia – adolescenza;

carcinogeni ambientali per le forme dell’ adulto?

LEUCEMIE ACUTE

Cellule staminalio progenitori

Espansione diun clone

Alterazionegenetica

Ulteriorealterazionegenetica

Perdita differenziazioneUlteriore espansione

LEUCEMIE ACUTE

Cellula staminale leucemica

Progenitori leucemici

Blasti immaturi ±±rare celluledifferenzianti

LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI

ALTERAZIONI GENETICHE (1)

Cromosomiche:-Traslocazioni bilanciate: t(8;21); inv.16; t(15;17);nelle LAM; t(11q…) nelle LAM e LAL; t(1;19) nelleLAL; t(9;22)(Ph1) nella LMC e nelle LAL:

comportano formazione di geni ibridi e produzionedi proteine di fusione che interferiscono con latrascrizione di geni regolanti differenziazione,proliferazione, e apoptosi.

LEUCEMIE ACUTE

ALTERAZIONI GENETICHE (2)

Cromosomiche:-Traslocazioni bilanciate:

t(8;14); t(5;14); t(9;14)… nelle LAL

Traslocano un gene codificante per fattori ditrascrizione che regolano la proliferazione sul“promoter” dei geni codificanti le catene delleimmunoglobuline (nelle LAL B ) o del recettoredei T linfociti (nelle LAL T) che sono iperattivi:

deregolazione trascrizionale

LEUCEMIE ACUTE

ALTERAZIONI GENETICHE (3)

Cromosomiche-Delezioni: -5; 5q-, -7;…. (nelle LAM):perdita di geni oncosoppressori.

-Trisomie: +8; +21…(nelle LAM) e

-Iperploidie (nelle LAL): amplificazionegenica.

LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI

ALTERAZIONI GENETICHE (4)

Mutazioni geniche:

- mutazioni puntiformi o duplicazioni su geni checodificano per recettori di fattori di crescita oproteine che trasmettono i segnali proliferativi:FLT3, Kit, ras,…

Attivazione permanente del segnale proliferativo

- mutazioni puntiformi o delezioni su genioncosoppressori: p53, …. (perdita funzionale)

LEUCEMIE ACUTE

SINTOMI E SEGNI DI CARENZACELLULE MATURE

Anemia: astenia, dispnea da sforzo, pallore,tachicardia, edemi declivi.

Granulocitopenia: febbre, infezioni recidivanti.

Piastrinopenia: gengivorragie, epistassi,petecchie, ecchimosi.

LEUCEMIE ACUTE

SINTOMI E SEGNI DI ESPANSIONE DELCLONE NEOPLASTICO:

- dolori o tensione addominale per splenomegaliae/o epatomegalia;

- dolori ossei per espansione midollare;

- adenopatie superficiali e/o profonde (in LAL);

- cefalea, rachialgie, paralisi nervi cranici perinvasione liquor c.s. (rara, più frequente in LAL).

LEUCEMIE ACUTE

DIAGNOSI

Morfologica: esame al microscopio dello striscio disangue periferico e midollare ±biopsia ossea: blasti > 20% nel midollo o > 10% nelsangue periferico.

Colorazioni citochimiche per caratterizzare i blasti.

Immunologica: impiego di anticorpi monoclonali chericonoscono antigeni di differenziazione e linea-specificiper caratterizzare i blasti.

Citogenetica e molecolare: evidenza di anomaliecromosomiche e genetiche che caratterizzano sottotipi adiversa prognosi e terapia.

LEUCEMIE ACUTE MIELOIDISOTTOTIPI MORFOLOGICI

M0: mieloblastica indifferenziata, identificabilesolo con anticorpi monoclonali.

M1: mieloblastica senza maturazione: < 10%cellule granulopietiche maturanti.

M2: mieloblastica con maturazione: cellulegranulopoietiche maturanti > 10%.

M3: promielocitica: cellule leucemiche di aspettosimil- promielocita; alterazione citogenetica emolecolare tipica.

LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI

SOTTOTIPI MORFOLOGICI

M4: mielo-monocitica: 20 - 80 % cellulemonocitoidi.

M5: monocitica: cellule monocitoidi > 80 %

M6: eritroleucemia: eritroblasti > 50%

M7: megacarioblastica: blasti precursorimegacariocitari, identificabili con anticorpimonoclonali o con microscopia elettronica.

LEUCEMIE ACUTE

DIAGNOSI

Per terapia, fondamentale distinguereLAM da LAL e M3 da altre LAM

DIAGNOSI LAM

Colorazioni citochimiche:POSITIVE le colorazioni per mieloperossidasi eSudan Nero (M1 – M4) o esterasi non-specifica(M4, M5).

Tipizzazione immunologica: espressioneantigeni di linea granulo-monocitopoietica(mieloperossidasi, CD33, CD13) ± antigeni dicellule immature (CD34).

DIAGNOSI DI LAL

Colorazioni citochimiche:NEGATIVE le colorazioni per mieloperossidasi,Sudan Nero, esterasi non-specifica .

Tipizzazione immunologica: espressioneantigeni precoci di linea B o T linfocitaria (CD19,CD10, Tdt, CD2) ± antigeni di cellule immature(CD34); assenza antigeni di linfociti maturi.

SOTTOTIPI IMMUNOLOGICI DILAL

LINEA B LINFOCITARIA

Pro – B: CD19 +, CD34 +, CD10 - ;

Common: CD19 +, CD34 +, CD10 + ;

Pre – B: CD19 +, CD10 +, catene µ citopl. + ,CD34 ± ;

B mature: CD19 +, CD 20 +, Ig +, CD34 -

SOTTOTIPI IMMUNOLOGICI DILAL

LINEA T LINFOCITARIA

Pre – T: CD 7 +, CD 34 +, CD3 citoplasmat. +,CD2 - ;

T : CD7 +, CD3 citoplasm +, CD2 +, CD34 ±

TERAPIA LEUCEMIE ACUTE

TERAPIA CITOSTATICA DI INDUZIONE

aplasia midollare TERAPIA DI

SUPPORTO

rigenerazione emopoiesi

remissione completa

TERAPIA POST- REMISSIONE

CHEMIOTERAPIA LEUCEMIE ACUTEINDUZIONE

• LAM Citosina arabinoside

(ARA-C) +daunorubicina oidarubicina omitoxantrone ±±etoposide o 6-tioguanina

• LAL• Vincristina +prednisone +

asparaginasi ±±daunorubicina

PROFILASSI MENINGEA

Metotrexate intra-rachide ±± Radioterapia cranica

TERAPIA DI SUPPORTOTRASFUSIONI: eritrociti se Hb < 8 g /dl; piastrine sevalore < 10- 20.000 /ul o diatesi emorragica; plasma secoagulazione intravasc. disseminata.

PROFILASSI ANTI-INFETTIVA: isolamento, cibisolo cotti, antibiotici e anti-micotici orali.

TERAPIA ANTI-INFETTIVA: indaginibatteriologiche (emocultura) e inizio precoce terapiaantibiotica e.v. ad ampio spettro e a dosi piene in caso difebbre. Terapia anti-micotica e.v. se persiste febbre dopo3 giorni di antibiotici.

ANTI-EMETICI, IDRATAZIONE E NUTRIZIONEPARENTERALE durante e dopo la chemioterapia.

TERAPIA POST-REMISSIONE LAM

CONSOLIDAMENTO

-Uno o due cicli come induzione o con ARA-C adalte dosi;

±±-Trapianto di midollo allogenico (se donatoreHLA-compatibile) o autologo se età < 60

TERAPIA POST-REMISSIONE LAL

CONSOLIDAMENTOCicli di ARA-C ad alte dosi + mitoxantrone o etoposide ociclofosfamide.

MANTENIMENTOTerapia continua (2-3 anni) con 6-mercaptopurina orale +metotrexate settimanale ± cicli di vincristina + prednisone+ daunorubicina o ciclofosfamide.

TRAPIANTO ALLOGENICONei casi a prognosi sfavorevole, se donatore compatibile

RISULTATI TERAPIA LAM(NON M3)

REMISSIONE COMPLETA

65 - 80 % dei pazienti < 60 anni10 – 20 % di casi resistenti, 10% mortalità in induzione;

40 – 60 % nei pazienti > 60 anni (se non patologieassociate)

20 – 30 % di casi resistenti e di morti in induzione.

Se NON remissione completa, sopravvivenza 1- 4 mesi.

RISULTATI TERAPIA LAM( NON M3)

REMISSIONE A LUNGO TERMINE20 – 60 % se età < 60 (secondo fattori prognostici)

< 10 % se età > 60

SE RECIDIVA: chemioterapia con ARA-C ad alte dosi +idarubicina o mitoxantrone, poi trapianto, se possibile:

40 - 60 % di seconde remissioni (< 60 anni);

10 -30 % di remissioni a lungo termine; negli altri casisopravvivenza < 1 anno dopo la recidiva.

RISULTATI TERAPIA LAL

• BAMBINI• Remissione completa:

>.90 %• Remissione a lungo

termine (> 5 anni):50 – 80 % secondo fattoriprognostici

ADULTIRemissione completa:70 – 80 %Remissione a lungo

termine (> 5 anni):< 10 – 50 % secondofattori prognostici

SE RECIDIVA: ARA-C alte dosi + idarubicina, metotrexate altedosi + corticosteroide: 50 - 60 % di seconde remissioni. Poitrapianto, se possibile.

Remissioni a lungo termine: 20 – 30 % nei bambini, < 10% negliadulti. Negli altri casi sopravvivenza < 1 anno.

FATTORI PROGNOSTICI LAM

CARIOTIPO: prognosi migliore se t(15;17) (M3),t(8;21), inv.16;

prognosi pessima se -5, -7, t(3;21), anomalie multiple.

ETA’: prognosi migliore nei giovani, pessima se > 60.

MALATTIA SECONDARIA: prognosi pessima seLAM secondaria a precedente mal. mieloproliferativacron. o sindr. mielodisplastica o precedente esposizione acitostatici o benzene o radiazioni ionizz. LEUCOCITOSI:prognosi migliore se GB < 10.000 /ul,

peggiore se > 50.000 /ul.

RISPOSTA AL 1° CICLO: prognosi peggiore se nonremissione con il 1° ciclo.

FATTORI PROGNOSTICI LAL

CARIOTIPO: prognosi pessima se t (9;22) (gene difusione BCR/ABL), t (11q;…); migliore se iperdiploide.

ETA’: prognosi migliore tra 2 e 10 anni, poi peggioraprogressivamente.

TIPO IMMUNOLOGICO: prognosi peggiore le pre-Te pro-B, migliore le “common”.

MASSA NEOPLASTICA: prognosi migliore se GB <10.000 /ul e non organomegalie, peggiore se GB >50.000 / ul o grosse adenopatie.

SESSO: prognosi un po’ migliore nelle bambine.

LEUCEMIA ACUTAPROMIELOCITICA ( M3)

5 % di LAM; più frequente nei giovani adulti.

Presenta, in oltre il 98 % dei casi fusione dei geni PMLe RARα (codifica per recettore nucleare di acidoretinoico), dovuta a traslocazione cromosomica 15;17.

Alla diagnosi è costante un quadro di coagulazioneintravascolare disseminata (C.I.D.), almeno sub-clinica.

Frequente la diatesi emorragica per piastrinopenia eC.I.D.

Diagnosi sospettata per morfologia, citochimica,antigeni (spesso CD34-), confermata da dimostrazionedel gene ibrido PML/RARα o da t (15;17).

LEUCEMIA ACUTAPROMIELOCITICA ( M3)

Le cellule di LAP differenziano in vitro e in vivoin presenza di concentrazioni farmacologiche diacido trans-retinoico (ATRA).

L’ aggiunta di ATRA alla chemioterapia haradicalmente cambiato la prognosi:

Remissione complete: 90 – 95%

Remissioni a lungo termine: 70 – 80%