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A Acta Obstetrica e Ginecologica Portuguesa é uma revista editorialmente independente, propriedade da Federação das Sociedades Portuguesas de Obstetrícia e Ginecologia (FSPOG). A revista publica trabalhos científicos originais avaliados por revisores, em todas as àreas relacionadas com a Ginecologia e Obstetrícia. O objectivo principal da revista é a promoção e divulgação da investigação científica nestas àreas, sobretudo entre os médicos da Especialidade. Outro objectivo é a divulgação da investigação científica realizada em Portugal em meios internacionais de grande impacto. É uma revista bilingue que aceita artigos escritos em inglês ou em português, sendo sempre necessário a inclusão de um Título e um Sumário em inglês.

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Indexada em

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ISSN 1646-5830

Depósito Legal nº 257465/07

ACTA OBSTETRICA E GINECOLOGICA PORTUGUESAÓrgão oficial da Federação das Sociedades Portuguesas de Obstetrícia e Ginecologia

Official journal of the Federation of Portuguese Societies of Obstetrics and Gynecology

DirectorCARLOS FREIRE DE OLIVEIRA

Editor-Chefe/Editor in ChiefDIOGO AYRES-DE-CAMPOS

Corpo Editorial/Editorial Board JOSÉ BARROS JOÃO BERNARDES CARLOS CALhAz-JORGE NuNO CLODE ANA ROSA COSTA ALExANDRA MATIAS FERNANDO MOTA JOSÉ ALBERTO MOuTINhO JOSÉ MARIA MOuTINhO FILOMENA NuNES

CARLA RAMALhO ISABEL TORGAL

Editor de Produção/Production Editor Editora/Publisher MARILDA SANTANA MOMENTO MÉDICO, LDA

Administração/AdministrationPAuLO LEITE

Conselho Científico: Fernanda Águas, Ana Aroso, António Bacelar Antunes, Ana Campos, Conceição Cardoso, Ingeborg Chaves, João Dória, Luís Graça, Carlos Marques, José Martinez de Oliveira, Teresa Mascarenhas, Nuno Montenegro, Paulo Moura, Daniel Pereira da Silva, Carlos Plancha, João Luís Silva Carvalho, Mário Sousa, José Vicente Pinto

EditorialJosé Alberto Moutinho . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

Artigos de Revisão/Review ArticlesO sangue do cordão umbilical em medicina regenerativa: uma revisão dos desenvolvimentos científicos mais recentes / Umbilical cord blood in regenerative medicine - a review of recent scientific developmentsAna Cabeleira, Margarida Vieira, Teresa Matos, André Gomes, Dolores Rivera . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

Estadiamento cirúrgico do cancro do endométrio / Endometrial cancer: surgical stagingRicardo Ribeiro, Daniel Pereira-da-Silva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

Uso de psicofármacos na gestação/ Use of psychotropic drugs during pregnancyCassilda Costa, Constança Reis, Rui Coelho . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

SUmário/SUmmary

Vol. 4 Nº 2 abril/Junho 2010

Drilling ovárico: uma opção no tratamento de infertilidade /ovarian drilling: a therapeutic option in infertilityRicardo Ribeiro, helena Leite, Andreia Marques, Nuno Pereira, Sílvia Sousa, Sidónio Matias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

Resultados perinatais e aspectos psicopatológicos da epilepsia na gravidez / Perinatal results and psycopathologic aspects of epilepsy in pregnancyAna Domingues, Marta Durão, Tiago Marques, Margarida Silvestre, Elsa Vasco, Paulo Moura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

internato de obstetrícia e Ginecologia em Portugal: retrato sob a forma de inquérito / Training program of obstetrics and Gynecology in Portugal: a portrayal through a surveyhélder Ferreira, Teresa Diniz-da-Costa, Nuno Martins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

Artigos Originais/Original Articles

Caso Clínico/Case ReportGravidez gemelar em mulher com síndrome de Turner / Twin pregnancy in a woman with Turner’s syndromeOlga Caramelo, Etelvina Fonseca, Paulo Moura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112

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EDiTorial

O cancro do colo está fortemente associado à infec-ção pelo hPV de alto risco. O surgimento das vacinas profiláticas contra o HPV constituiu por isso mesmo, um importante marco na luta contra o cancro do colo do útero. O benefício da vacinação contra o hPV têm sido apoiada por múltiplos estudos científicos e tam-bém por evidência histórica - a história da medicina tem demonstrado o papel determinante da vacinação no controlo da principais doenças de carácter infec-cioso que têm afectado a humanidade.

Para além da sua validade intrínseca, a vacinação profilática contra o HPV tem-se feito acompanhar de felizes efeitos adicionais. Trouxe para a ribalta a discus-são pública, privada e institucional de uma doença que pode ser prevenida. Nunca se falou tanto sobre cancro do colo do útero como agora! O tema parece interes-sar a todos e é discutido em todo o lado. Toda a gente, e principalmente as mulheres, querem saber o que é a doença e como pode ser prevenida e tratada. Abundam os folhetos explicativos, os sites na net, e o assunto in-flama os meios de comunicação social mais influentes. Também na sua prática clínica, os médicos sentem hoje a necessidade de se envolverem mais activamente, e to-mam de forma espontânea a iniciativa de elucidarem as suas utentes. hoje, parece estarmos todos (população e profissionais de saúde) mais esclarecidos sobre o cancro do colo do útero e por isso melhor preparados para nos envolvermos no “combate” a esta doença.

Outro agradável efeito colateral que nos trouxe as vacinas foi o de estimular a implementação de pro-gramas de rastreio organizado contra o cancro do colo

do útero. Até então, sobrevivia na zona Centro do nosso país, o único programa de rastreio organizado, que teve o mérito de conseguir reduzir, naquela zona. a taxa de mortalidade por cancro do colo do útero aos melhores níveis europeus, graças à tenacidade e ao profissionalismo dos seus responsáveis. Tentativas de constituir outros programas de rastreio organizado foram sempre infrutíferas, tendo esbarrado quer na indiferença, quer na incompreensão dos organismos oficiais. O ano de 2009 viu finalmente concretizar-se um das mais sentidas aspirações médicas em Portu-gal, a cobertura nacional com programas de rastreio organizado contra o cancro do colo do útero. Alguns já se encontram em funcionamento, enquanto que ou-tros ainda se encontram em fase de implementação, mas é uma questão de tempo para que todos estejam a dar os seus frutos. O importante é que passou a haver vontade politica e governamental para a criação de programas de rastreio em todo o território nacional.

Mas a introdução das vacinas contra o hPV tam-bém se fez acompanhar de alguns curiosos paradoxos. Apesar de nunca ter sido desenhado um estudo rando-mizado para avaliar a eficácia do rastreio organizado do cancro do colo do útero, em todos os locais onde tem sido implementado, registou-se sempre uma sig-nificativa redução da mortalidade por aquela doença. hoje, não existem dúvidas quanto à evidência da sua eficácia. Desde 2006, altura em que a vacina profilá-tica contra o hPV foi aprovada pela FDA para uso clínico, ainda não houve tempo para a demonstração estatística da sua eficácia na redução da mortalidade

a vacinação e o rastreio na prevenção do cancro do colo do útero em Portugal

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pelo cancro do colo do útero. Apesar disso, muitos países, quase de imediato a incluíram nos seus res-pectivos programas nacionais de vacinação. No nosso país, a inclusão da vacina contra o hPV no PNV foi aprovada em 2008, embora de forma pouco ambicio-sa – vão ser necessários mais de 30 anos para que a maioria das mulheres portuguesas fiquem vacinadas. Também não deixa de ser interessante que, tal como foi referido na Reunião da Sociedade Portuguesa de Ginecologia que decorreu na Curia, em Janeiro des-te ano, a taxa de vacinação das jovens integradas no programa nacional de vacinação, nos seus primeiros meses, ultrapassou a taxa de participação das mulhe-res em qualquer dos programas de rastreio organizado já em curso.

Num país tão pequeno como o nosso, parece ter algo de paradoxal a existência, só no Continente, de 5 diferentes e independentes programas de rastreio organizado do cancro do colo do útero (Alentejo, Algarve, Lisboa e Vale do Tejo, zona Centro e zona Norte). A descentralização é útil e necessária, mas a coordenação centralizada poupa recursos e melhora a qualidade e a funcionalidade.

Mais ainda se afigura curioso que os programas de rastreio organizado do cancro do colo do útero recentemente estruturados tenham optado por meto-dologias dispares, que ainda não foram testadas no nosso país, fazendo-nos esquecer que em Portugal, já

existe um programa de rastreio organizado na zona Centro, desde há cerca de duas décadas, cuja eficácia é uma indiscutível evidência epidemiológica. Num princípio de uma prática médica baseada na evidência científica, seria de esperar que os novos programas de rastreio viessem a ter inspiração na experiência da-quele programa de rastreio, já implementado na zona Centro, e que tão frutuosos resultados tem dado.

Estou em crer, de acordo com a evidência científi-ca, que a vacinação profilática contra o HPV univer-sal de todas as mulheres e talvez também dos homens, vai ter um papel determinante no controlo do cancro do colo do útero e das doenças que estão associadas à infecção pelo hPV. Actualmente, há que difundir o mais possível a vacinação contra o hPV, para que a maioria das mulheres portuguesas possam estar vaci-nadas no mais curto espaço de tempo, mas isso não nos deve fazer esquecer a necessidade de promover o rastreio organizado do cancro do colo do útero, que tem sido até à data, o único meio que se mostrou efi-caz na redução da incidência e da mortalidade por aquela doença, e mesmo na era “pós-vacinal” irá por certo continuar a ter um papel fundamental.

Temos que nos congratular por o rastreio organi-zado do cancro do colo do útero em Portugal ser já uma realidade que não vai ter retorno. As primeiras barreiras já foram transpostas, mas o que falta, ainda é muito!

José Alberto Moutinho

Editor Associado da AOGP

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Artigo Original/Original Article

acta obstet Ginecol Port 2010;4(2):61-67

Aim: To evaluate the efficacy and safety of laparoscopic ovarian drilling (LOD) carried out in our department, as well as its impact on the promotion of fertility.Population and Methods: Retrospective analysis of the clinical files of 53 patients, who were sub-mitted to LOD between 2000 and 2006. The following parameters were evaluated to charecterise the population: age, body mass index (BMI), origin, gynecologic and obstetric history and hormonal profile. The sucess rate of the technique was evaluated according to obtained ovulation and preg-nancy rates, as well as to the impact of surgery on clinical and laboratorial parameters.Results: Mean age of patients was 29.9 years. The majority of patients (90.6%) has primary infertili-ty. Twenty couples (37.7%) had other associated infertility factors. After LOD there was a significant improvement in regularity of menstrual cycles (20.8% versus 64.1%, p<0.0001), hiperandrogenemia (71.7% versus 22.6%, p<0.0001) and Lh/FSh ratio >2 (50.9% versus 20.7%, p<0.05). Excluding pregnancies obtained with artificial reproductive technologies, overall pregnancy rate was 39.2%, with a mean interval between LOD and pregnancy of 10.8 months. Further exclusion of couples with other infertility factors the pregnancy rate rose to 57.6%. A total of 40% of pregnancies occurred within six months after surgery and there were two miscarriages (10%). No complications related to surgery were documented.Conclusion: LOD appears to be a sound therapeutic option in women with infertility and anovula-tion associated with polycystic ovarian syndrome resistant to clomiphene citrate.

Keywords: infertility; polycystic ovary syndrome; laparoscopy; ovarian drilling

iNTroDUção

O Síndrome dos Ovários Poliquísticos (SOP) é a endocrinopatia mais frequente nas mulheres em idade fértil, apresentando, nesta faixa etária, uma prevalên-cia de 6 a 8 %1. É uma entidade clínica há muito reco-

Drilling ovárico: uma opção no tratamento da infertilidadeovarian drilling: a therapeutic option in infertility

Ricardo Ribeiro*, Helena Leite**, Andreia Marques***, Nuno Pereira****, Sílvia Sousa*****, Sidónio Matias******

*Interno Complementar de Ginecologia e Obstetrícia**Assistente hospitalar Graduado

***Assistente hospitalar****Interno Complementar de Ginecologia e Obstetrícia

*****Interno Complementar de Ginecologia e Obstetrícia******Assistente hospitalar Graduado

SUmmary

nhecida, embora a sua etiopatogenia não esteja, ainda, totalmente clarificada. Classicamente, o SOP caracte-riza-se por hiperandrogenismo, anovulação e ovários poliquísticos. No entanto, outras alterações têm sido associadas a este síndrome incluindo a resistência à insulina em 50 a 70% dos casos, a obesidade em 30 a 60% e a relação Lh/FSh superior a 2 em 20 a 60%2. O facto de se tratar de uma doença multifacetada com diversas expressões fenotípicas tem dificultado a sua definição, pelo que a Sociedade Europeia de Embrio-logia e Reprodução humana (EShRE) e a Sociedade

Maternidade Bissaya-Barreto, Coimbra

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Americana de Medicina da Reprodução (ASRM), em 2003, estabeleceram o Consenso de Roterdão com o objectivo de uniformizar os critérios de diagnóstico do SOP. De acordo com este consenso, o diagnóstico de SOP baseia-se na presença de, pelo menos, dois dos seguintes critérios: anovulação crónica, hiperandro-genismo (hirsutismo, acne) e/ou hiperandrogenémia e aspecto ecográfico de ovários poliquísticos, tendo ga-rantida a exclusão de outras etiologias1,3.

A abordagem das doentes com infertilidade asso-ciada ao SOP engloba uma série de opções terapêu-ticas indutoras da ovulação, sendo o citrato de clo-mifeno o tratamento de primeira linha. No entanto, é consensual que 15 a 20 % das doentes são resistentes a este fármaco4. Existem outras possibilidades tera-pêuticas que podem ser utilizadas nos casos de re-sistência ao citrato de clomifeno. Pode optar-se por uma abordagem farmacológica, através da utilização de metformina, gonadotrofinas ou inibidores da aro-matase, ou por uma abordagem cirúrgica, através da realização de drilling ovárico laparoscópico. As prin-cipais desvantagens das gonadotrofinas são o facto de serem dispendiosas e requerem uma monitorização intensiva, devido à sua resposta imprevisível neste grupo de doentes, com associação frequente a síndro-me de hiperestimulação ovárica, gravidez múltipla e abortamento espontâneo. São, no entanto, amplamen-te utilizadas.

Em 1935, Irving Stein e Michael Leventhal no hospital Michael Reese de Chicago descreveram, pela primeira vez, o tratamento cirúrgico do SOP. Estes dois ginecologistas constataram que algumas doentes com amenorreia e infertilidade submetidas a uma bi-ópsia ou cirurgia ovárica tinham uma probabilidade maior de engravidar nos anos subsequentes, o que os levou a descrever a ressecção cuneiforme do ovário. Acreditavam que ao ressecarem cerca de um terço do parênquima ovárico estavam a eliminar o obstáculo mecânico que impedia a ovulação5. No global, a taxa de ovulação após a ressecção cuneiforme dos ovários é de cerca de 80% com uma taxa de gravidez mais baixa, variando entre 25 a 86%4. A incidência de ade-rências perianexiais em 30 a 100% dos casos (consi-deradas, só por si, um factor de infertilidade) e vários casos descritos de falência ovárica prematura, por

perda de tecido ovárico, levaram ao abandono deste procedimento6. O interesse em torno da terapêutica cirúrgica do SOP foi renovado por Gjonnaess, em 1984, ao descrever taxas de ovulação de 92% e de gravidez de 80%, numa série de 35 doentes submeti-das a uma nova técnica laparoscópica menos invasiva e com menor probabilidade de ocorrência de aderên-cias perianexiais4,6. Este procedimento designado por drilling ovárico ou multiperfuração ovárica laparos-cópica consiste na realização de múltiplos orifícios na superfície do ovário com laser ou com electrocoa-gulação com o objectivo de proceder à destruição de estroma ovárico produtor de androgéneos. Original-mente, Gjonnaess, descreveu a realização de 8 a 15 orifícios com 2 a 4 mm de profundidade na cápsula de cada ovário, utilizando um eléctrodo monopolar com energia de 300 a 400 W durante 2 a 4 segundos7. Posteriormente, foram descritas várias variantes des-ta técnica. uma das mais consensuais, actualmente, consiste na realização de 10 a 15 orifícios na cápsula de cada ovário, utilizando um eléctrodo monopolar com corrente de coagulação de 40 W durante 2 segun-dos8. A maioria dos estudos tem apontado taxas de ovulação entre 70 e 90% e taxas de gravidez até 70%. Os efeitos do drilling ovárico podem manter-se até 72 meses, havendo alguns autores a referir a presença de ovulações regulares até 20 anos após a cirurgia9. Na actualidade, esta técnica tem indicação no tratamento da infertilidade em doentes com SOP e anovulação resistente ao citrato de clomifeno.

obJecTiVoS

Avaliação da eficácia e segurança da realização de drilling ovárico na terapêutica da infertilidade em mulheres com SOP e anovulação resistente ao citrato de clomifeno.

maTerial e méToDoS

Procedeu-se à análise retrospectiva, baseada na consul-ta dos processos clínicos de 53 doentes submetidas a drilling ovárico no Serviço de Ginecologia da Materni-dade Bissaya-Barreto, durante o período compreendido entre Janeiro de 2000 e Dezembro de 2006 (7 anos).

ribeiro r, leite H, marques a, Pereira N, Sousa S, matias S*

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O SOP foi definido de acordo com os critérios do Consenso de Roterdão anteriormente referidos. A téc-nica de drilling ovárico utilizada consistiu na realiza-ção de 8 a 12 orifícios (dependendo da superfície da cada ovário) perpendiculares à cápsula de cada ová-rio (evitando a região do hilo), utilizando uma agulha monopolar com corrente de coagulação de 40 W du-rante 2 segundos, seguida de lavagem imediata com solução salina para prevenção de aderências.

A caracterização da amostra baseou-se na ava-liação dos seguintes parâmetros: idade, IMC, prove-niência e antecedentes ginecológicos e obstétricos. Procedeu-se à análise comparativa de variáveis clí-nicas, laboratoriais e imagiológicas antes e após a realização do procedimento cirúrgico. A regularidade dos ciclos foi avaliada, clinicamente, nos seis meses anteriores e posteriores à cirurgia. Para a avaliação laboratorial, foram realizadas colheitas de sangue para estudo hormonal nos três meses que precederam

e que se seguiram ao drilling ovárico, durante a fase folicular (entre os 2º e 4º dias do ciclo menstrual). As mulheres com níveis de androgénios acima dos valo-res de referência utilizados pelo laboratório onde se realizaram as análises (testosterona livre > 2,6pg/ml ou androstenediona > 3,4ng/ml) foram consideradas como tendo hiperandrogenémia. O seguimento das doentes foi realizado por um período de 24 meses, tendo apenas sido consideradas as gestações alcança-das neste período de tempo.

Os dados foram informatizados no programa Ex-cel e a análise estatística foi efectuada com o progra-ma SPSS version 16,0 for Windows.

reSUlTaDoS

A idade média das doentes submetidas a drilling ová-rico laparoscópico foi de 29,9 ± 4,05 anos com idade média da menarca de 12,81 ± 2,10 anos. Ao exame clí-

Quadro I. Caracterização das doentes submetidas a drilling ovárico laparoscópico

IMC: Índice de massa corporal; * Média ± desvio padrão; ‡Definida como IMC >30 Kg/m2


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nico, verificou-se um IMC médio de 27,82 ± 5,78 Kg/m2, sendo que 39,6% (21/53) eram obesas (IMC> 30 Kg/m2). Das 53 doentes, 35,8% apresentavam sinais de hiperandrogenismo, mais frequentemente acne e/ou hirsutismo. Em termos imagiológicos, 79,2% das doentes apresentavam critérios ecográficos de SOP, ou seja, a existência de, pelo menos, 12 folículos em cada ovário com 2 a 9 mm de diâmetro e/ou volume ovárico >10 ml (Quadro I).

A maioria das doentes (90,6%) realizou a cirur-gia no contexto de uma infertilidade primária. Foram encontrados outros factores de infertilidade em 20 casais (37,7%), nomeadamente e por ordem decres-cente: factor tubo-peritoneal (8/20), factor masculino (4/20), factor uterino (3/20) e associação dos anterio-res nos restantes casais (4/20). No que se refere à pro-veniência das doentes, verificou-se que 33 (62,3%) foram referenciadas da consulta externa e 20 (37,7%) haviam recorrido a apoio médico em regime privado para estudo da sua infertilidade.

Comparando os resultados obtidos antes e depois da realização da cirurgia assistiu-se a uma melhoria na regularidade dos ciclos menstruais, tendo triplicado a percentagem de mulheres que apresentavam ciclos menstruais regulares (20,8% vs 64,1%, p<0,0001). Em termos laboratoriais, verificamos que, previamen-te ao drilling ovárico, 71,7% das doentes apresenta-vam estudo hormonal compatível com hiperandroge-némia, tendo este valor diminuído para menos de um

terço após a cirurgia (22,6%, p<0,0001). Avaliando a relação Lh/FSh, constatou-se uma diminuição de 40% no número de doentes com relação Lh/FSh >2 (50,9% vs 20,7%, p<0,05) (Quadro II).

Após a realização do drilling laparoscópico dos ovários, obteve-se uma gravidez em 22 mulheres, sendo que em duas foi obtida após técnicas de pro-criação medicamente assistida (PMA) em casais com outros factores de infertilidade associados. Estas do-entes foram excluídas da análise dos dados referentes às gestações alcançadas, por não se poder relacionar o sucesso obtido com o drilling ovárico efectuado. Nas restantes 51 mulheres, foram alcançadas 20 ges-tações, o que perfaz uma taxa de gravidez de 39,2%. No entanto, se incluirmos, apenas, os 33 casais sem outros factores de infertilidade associados além do factor anovulatório, conclui-se que a taxa de gravidez alcançada foi de 57,6%. Analisando estas 20 gesta-ções alcançadas, verificou-se que o intervalo médio entre a realização do drilling e a gravidez foi de 10,8 meses, sendo que 40% ocorreram nos primeiros 6 meses após a cirurgia e 65%, 75% e 100% ocorreram até aos 12, 18 e 24 meses, respectivamente.

utilizaram-se fármacos indutores da ovulação em 27 mulheres (52,9%): citrato de clomifeno em 12 (23,6%), gonadotrofinas em 9 (17,6%) e ambos em 6 (11,8%). A gravidez ocorreu espontaneamente em 45% das gestações (9/20), após indução da ovulação com citrato de clomifeno em 30% (6/20) e após indu-

Quadro II. Resultados obtidos com drilling ovárico laparoscópico (I)


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ção da ovulação com gonadotrofinas em 25% (5/20). Das 20 gestações obtidas, 18 (90%) terminaram num parto a termo e nas restantes 2 (10%) ocorreram abor-tamentos espontâneos do 1º trimestre. Não houve ne-nhuma gravidez ectópica ou gravidez gemelar (Qua-dro III).

Em termos de segurança da técnica de drilling ová-rico laparoscópico, não há complicações a registar.

DiScUSSão

O SOP é a endocrinopatia mais frequente, podendo ser identificado em 75% das mulheres inférteis com anovulação. Nestas doentes, o citrato de clomifeno continua a ser o tratamento de primeira linha, com taxas de ovulação e gravidez, descritas na literatura de 80 a 85% e até 70%, respectivamente4. O drilling ovárico por laparoscopia surge como uma das alter-nativas terapêuticas nas mulheres com SOP e anovu-lação resistente ao citrato de clomifeno. Esta técnica

laparoscópica tem um mecanismo de acção que não está totalmente esclarecido. Estão demonstradas al-terações endócrinas semelhantes às ocorridas com a realização da ressecção cuneiforme dos ovários, em-bora com muito menor risco de ocorrência de aderên-cias peri-anexiais e falência ovárica prematura. Está largamente demonstrada uma diminuição na concen-tração sérica de Lh após a realização do drilling ová-rico, assim como uma diminuição dos níveis circu-lantes de androgéneos, por provável destruição quer de estroma ovárico produtor de androgéneos, quer de folículos ricos neste tipo de hormona4,6,10. No en-tanto, o mecanismo de acção do drilling ovárico pa-rece ser um pouco mais alargado que o simples efeito mecânico. De facto, os trabalhos de Balen e Jacobs demonstraram que a electrocoagulação unilateral de um dos ovários seria suficiente para a ocorrência de ovulação bilateral e que, inclusivamente, o ovário não operado é, frequentemente, o primeiro a ovular, su-gerindo que o drilling actua restaurando a função do

Quadro III. Resultados obtidos com drilling ovárico laparoscópico (II)

* Média ± desvio padrão


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eixo hipotálamo-hipófise-ovário11. Os resultados do nosso estudo estão de acordo com as alterações endó-crinas descritas na literatura. De facto, comparando os dados pré e pós-drilling verificamos uma diminui-ção estatisticamente significativa na percentagem de doentes que apresentam estudo hormonal compatível com hiperandrogenémia, passando de 71,7% das do-entes para menos de um terço (22,6%). Da mesma forma, no presente estudo, verificou-se uma diminui-ção, com significado estatístico, de 40% na percenta-gem de doentes com relação Lh/FSh >2 (50,9% vs 20,7%). Estas alterações hormonais tiveram impacto clínico, tendo triplicado a percentagem de doentes com ciclos menstruais regulares (20,8% vs 64,1%), diferença que também apresentou valor estatistica-mente significativo.

A taxa de gravidez global do nosso estudo, após exclusão de 2 casais que engravidaram com recurso a técnicas de PMA, revelou-se um pouco inferior às descritas na literatura (39,2%). No entanto, se nos li-mitarmos a avaliar os casais sem outros factores de infertilidade conhecidos para além da anovulação fe-minina (critério adoptado por vários autores), obtive-mos uma taxa de gravidez de 57,6%, enquadrável nos resultados da literatura (entre 52 e 84%). Nos nossos resultados, excluímos duas gravidezes alcançadas com técnicas de PMA e incluímos apenas as gesta-ções que ocorreram nos 24 meses após a realização do drilling. há vários estudos que incluem prazos mais alargados, o que favorece a publicação de taxas de gravidez mais elevadas.

Em comparação com a utilização de gonadotrofi-nas, o drilling ovárico tem sido apontado como apre-sentando resultados idênticos, embora aos 12 meses, comparando com os 6 meses de utilização de gonado-trofinas12. Com um bom resultado aos 6 meses pós-ci-rurgia (40% das gestações ocorreram neste período), o nosso estudo parece comprovar este relativo atraso do drilling ovárico, já que o intervalo médio entre a realização do drilling e a gravidez foi de 10,8 meses.

Para além dos riscos inerentes a qualquer tipo de cirurgia laparoscópica existem duas potenciais com-plicações particularmente associadas ao drilling ová-rico: formação de aderências perianexiais e falência ovárica prematura. Embora os estudos comprovem

que a formação de aderências é nitidamente inferior em relação à ressecção cuneiforme (10 a 20% versus 50 a 100%), esta é uma das desvantagens em com-paração com as gonadotrofinas13. No nosso estudo, esta variável não foi avaliada, já que pressupõe a re-alização de uma segunda laparoscopia que não reali-zamos, por rotina, no nosso Serviço. Segundo alguns autores, esta laparoscopia de second-look permite diagnosticar e tratar, precocemente, as aderências peri-anexiais, pelo que defendem a sua realização sistemática13. No entanto, esta opinião não é consen-sual. A falência ovárica prematura, por destruição do parênquima ovárico, é outra das possíveis complica-ções do drilling. No entanto, este risco é, sobretudo, teórico, uma vez que não tem havido casos descritos com a utilização de técnica adequada14,15. Na nossa experiência que incluiu 53 cirurgias, não ocorreu ne-nhum caso de falência ovárica durante os 24 meses de seguimento das doentes.

O drilling ovárico laparoscópico apresenta como grande vantagem em relação à indução da ovulação com gonadotrofinas, o facto de não requerer uma mo-nitorização intensiva da terapêutica. De facto, com a realização da multiperfuração dos ovários não há risco de ocorrência de gravidez gemelar, nem de hipe-restimulação ovárica13. Os resultados do nosso estudo comprovam estes dados, já que não ocorreu nenhuma gravidez gemelar ou síndrome de hiperestimulação ovárica. Com a realização de drilling ovárico, é me-nos frequente a ocorrência de abortamentos espontâ-neos do que com a indução da ovulação com gona-dotrofinas (14% vs 30-40%)16. Na nossa experiência, obtivemos uma taxa de abortamento de 10% (2/20), sendo que os 2 casos ocorreram, espontaneamente, no primeiro trimestre.

Em termos de segurança, devemos referir que não se registaram complicações dignas de registo intra ou pós-operatórias.

O nosso estudo permite concluir que o drilling ovárico laparoscópico constitui uma opção terapêu-tica eficaz e segura no tratamento da infertilidade em mulheres com SOP e anovulação resistente ao citrato de clomifeno. Apresenta taxas de ovulação e gravidez semelhantes às obtidas com a utilização de gonado-trofinas sem o risco de ocorrência de hiperestimu-


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lação ovárica ou gravidez gemelar13,17,18. Este facto faz com que esteja, particularmente, indicado em do-entes que habitam longe da instituição hospitalar ou que têm dificuldade em lhe recorrer com a frequên-cia necessária para uma monitorização intensiva da estimulação hormonal. O drilling constitui, também, o método de escolha em doentes com SOP subme-tidas a laparoscopia pélvica por outro motivo além da infertilidade associada à anovulação resistente ao citrato de clomifeno.

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68


abSTracT

Objective: To evaluate the effect of epilepsy on the psychopathologic aspects and perinatal results of pregnancy.Study design: A prospective case-control study.Population and methods: Pregnant women with a previous diagnosis of epilepsy were compared with a control group of healthy pregnant women, regarding perinatal results, psychological aspects of pregnancy and epilepsy and psychopathology occurring during pregnancy.Results: Planned and desired pregnancies were more frequent in the control group. There were no sta-tistically significant differences between the two groups in relation to perinatal results. Epileptic women tended to have a worse self concept of their social acceptance, psychological maturity and impulsivity, and their auto efficiency was significantly lower. They also had a greater tendency to refer psychopatho-logical symptoms like obsessions-compulsions, interpersonal sensitivity, depression, anxiety, hostility, phobic-anxiety, and paranoid ideation. They had significantly higher rates of psychoticism.Conclusions: Our data suggest that perinatal results in epileptic pregnant women are similar to those of the general population, which may reflect an enhanced prenatal surveillance. However, epileptic women had a worse auto efficiency and a higher frequency of psychoticism.

Keywords: Epilepsy; Pregnancy; Psychological aspects; Psychopathology

iNTroDUcTioN

In modern societies, to suffer from epilepsy is still a “stigma” reflecting itself in the person’s everyday life and which will limit her/his aspirations of achieving

Resultados perinatais e aspectos psicopatológicos da epilepsia na gravidez

Perinatal results and psycopathologic aspects of epilepsy in pregnancy

Ana P Domingues*, Marta Durão**, Tiago R Marques***, Margarida Silvestre****, Elsa Vasco*****, Paulo Moura******

*Assistente eventual de Ginecologia/Obstetrícia**Interna Complementar de Ginecologia/Obstetrícia

***Interno Complementar de Psiquiatria****Assistente hospitalar de Obstetrícia

*****Chefe de Serviço de Obstetrícia*******Professor Associado; Chefe de Serviço de Obstetrícia

her/his own potentialities as a human being. Moreo-ver, some myths still persist about this pathology: epi-lepsy is still associated with supernatural forces and with mental disease; it is considered a serious life-long disease; it is associated with chronic medication and it is considered to be an obstacle to carry out a great number of activities1.

Besides their basic experience as being “women”, epileptic women have a learning that is often acquired in difficult circumstances with limitations on their ex-

Domingues aP, Durão m, marques Tr, Silvestre m, Vasco e, moura P

Hospitais da Universidade de Coimbra, Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra

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pectations. They also have some particular problems: 40% of the epileptic women are in the fertile age range; seizures can be provoked by menstruation or happen during sexual activity; confusion between seizures and orgasm is possible; there is an interaction between an-tiepileptic drugs (AED) and oral contraceptives; they are generally afraid of being rejected by others in a relationship1-3. All these factors have obvious psycho-logical consequences, like a decrease in self-esteem and selfimage, insecurity, fear and anguish, isolation, rejection and stigmatisation, educational and social difficulties and familiar overprotection1.

It is frequent to find psychopathological distur-bances in an epileptic patient, as well as emotional and relational symptoms, anxiety, affective changes, psychomotor slowing, aggressive behavioural distur-bances, psychosis, personality changes and sexual disturbances1,4.

Pregnancy represents a stage in life that fulfils women’s role and allows them to form their intended family. however, in epileptic women, pregnancy af-fects them physically and frequently creates unpleas-ant symptoms. It also provokes fears and insecurity in relation to their children. In pregnancy it is usual to find psychopathological changes resulting from that state, like anxiety, insecurity, mood changes, psychot-ic reactions (which are more frequent during puerper-ium); and frequent emotional liability, especially in the last three months of pregnancy1. however, the worsening of the pre-existent pathology is not usual.

The birth-rate of epileptic women is very inferior to what is expected, although the marriage rate is similar to the general population. This could happen because those women have ovulatory and menstrual irregulari-ties. It also could be the result of seizure’s effects on the hypophysis or occur due to pregnancy avoidance caused by their fear of health problems. There is one epileptic in each 200 pregnant woman (0.5%)5.

Pregnancy in epileptic women is considered of high risk because the changes in the metabolism and plasma concentrations of the AED make the control of seizures more difficult1,2,3. The risk of an increase of the frequency of seizures during pregnancy and la-bour is high (25-33%)2,3,5. These women also have a higher risk of complications during pregnancy and

labour and their children have a higher morbidity and mortality2,3,5.

The aim of this study was to assess the influence of the epilepsy on pregnant women, studying the evo-lution of epilepsy and the development of pregnancy. Evaluated items were evolution and outcome of preg-nancy, psychological aspects of pregnancy and epi-lepsy and psychopathology during pregnancy.

maTerial aND meTHoDS

Our study group was composed by 21 pregnant epi-leptic women, who attended the Outpatient Epilepsy and Obstetrics Clinics, between January 2004 and December 2007. These women were referred to Ob-stetrics Outpatient consultation with diagnose of epi-lepsy and had a stabilized disease (with no seizures in the year preceding to pregnancy). This study also included a control group, composed of 40 pregnant women without any pre-existent pathology (neuro-logical or psychiatric) matched for age and gestation-al age, selected among pregnant women who, during the same period of time, attended the Outpatient Con-sultation of ours Obstetrics Clinic – for each epileptic patient who went to Outpatient Consultation we had selected the two next pregnant women attending to the Outpatient Consultation without any pre-existing pathology. One of the women from control group was excluded because her inventories were inadequately fulfilled.

A structured clinical interview was the tool used for assessment, including: a “Questionnaire about epilepsy and pregnancy”, elaborated by the authors; an “Inventory of physical selfconcept” (A. Vaz Serra, 1988) and the “SCL 90 - E”- Self-report inventory (Derogatis, Yevzeroff, & Wittelsberger). The inter-view was performed once in both groups during the first trimester of pregnancy.

Items evaluated in the questionnaire were preg-nancy desire and planning, as well as pregnancy re-lated worries and satisfaction.

The “Inventory of physical self-concept” describes 4 factors, concerning: F1 – social acceptance; F2 – auto-efficiency; F3 – psychological maturity and F4 - impulsivity. “Selfconcept” is defined as the percep-


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tion the individual has about himself and the resulting concept that he makes of himself. A good “physical self-concept” implies a type of person who thinks she/he has a body that causes a good impression on others, that gives an impression of vitality and that is able to communicate with others6.

The SCL 90-E is a multidimensional symptom self-report inventory that quantifies psychopathology in terms of nine primary symptoms/constructs: Somati-zation (SOM), Obsessions-Compulsions (O-C), Inter-personal Sensitivity (INT), Depression (DEP), Anxi-ety (ANx), hostility (hOS), Phobic-Anxiety (PhOB), Paranoid Ideation (PAR) and Psychoticism (PSY)7,8.

The surveillance of these women’s pregnancies included folic acid >1st consultation, AED levels at 1st, 2nd and 3rd trimester, routine fetal ultrasound be-tween 10-13th, 18-22th and 28- 32nd week of gesta-tion and fetal echocardiography if AED intake.

Data were collected in a personal computer data base and statistical analysis was performed in SPSS version 15.0, using chi-squared test for qualitative variables and the t-test for quantitative variables. A value of p < 0.05 was considered as statistically sig-nificant with an 95% confidence intervals.

reSUlTS

Our population consisted of 21 pregnant women, aged between 24 and 36 (mean age of 28.4±3.6 years) generally with a low educational level (5 women with primary school, 7 with basic school, 4 with second-ary school and 5 with university frequency). Obstetric history revealed 8 multigesta women. There was one twin pregnancy.

The contraceptive methods used before pregnan-cies were: mechanical barriers, spermicidal or peri-odic abstinence in 52.4%; hormonal contraception in 38.1% and intrauterine device (IuD) in 9.5%.

Analysing the epileptic disease outcome, we found that 14 women were under AED before preg-nancy (11 under carbamazepin, 2 with lamictal and 1 with valproate). Of these, 3 had epileptic crisis (sev-eral epileptic convulsions occurred in the puerperium period of one patient) and 2 have aggravated their epilepsy during pregnancy with need to increase or

change their medication. Two others not medicated before pregnancy had to initiate carbamazepin 400 e 600 mg after epileptic crisis on the 3rd and 1st trimes-ter, respectively. Two women taking carbamazepin suspended their medication without the occurrence of crisis during pregnancy.

The woman expecting twins didn’t experience any convulsions during pregnancy or puerperium and also didn’t need to increase the AED dose.

Obstetric results are presented in terms of mater-nal and perinatal morbidities and the aspects we point out are those that most authors consider to be influ-enced by the epileptic disease2,3,4,9,10.

In the epileptic group 33.3% initiated folic acid therapy in the preconcepcional period (vs. 7.5% in the control group), 33.3% in the first trimester (vs. 80%) and 28.6% after the 13th week (vs. 12.5%). In this same group, 52.4% of women underwent first trimester fetal ultrasound (against 87.5% of the non-epileptic group; p= 0.0015).

We found pregnancy complications in 23.8vs22.5% (p= n.s.) – 2 renal colic, 1 urinary tract infection, 1 pruritis graviditis and 1 discordant growth in the epi-leptic group; 3 hypertensive disorders, 2 threatened preterm labour, 1 gestational diabetes, 1 first trimester bleeding, 1 renal colic and 1 severe anaemia in the control group.

There was 1 reported case of intrauterine growth re-striction in both groups (4.7vs2.5%; p= n.s.), and there were 3 fetal malformations registered – 2 in the epileptic group (interventricular communication; Mobius syn-drome) and one in the controls (9.5vs2.5%; p= n.s.).

Preterm delivery before 32nd week gestation oc-curred in 2 pregnancies in both groups – 9.5 vs. 5% (p= n.s.). Caesarean section was the mode of delivery in 42.9 vs. 30% (p= n.s.) and neonatal birth weight was 3309±436 vs. 3261±490 g (p= n.s.).

After delivery the contraceptive methods used by the epileptic women were: mechanical barriers, sper-micidal or periodic abstinence in 28.6%, tubal steri-lization in 28.6%; hormonal contraception in 19%, intrauterine device in 14.3% and progestative contra-ceptive implant in 9.5%.

Through the analysis of our “Questionnaire about epilepsy and pregnancy”, we found that


71

among epileptic women, 71.4% referred that the pregnancy was desired but only 47.6% defined it as planned, numbers significantly lower than in the control group (100 and 65%, respectively). The

epilepsy interfered with pregnancy desire in 38.1% of women. Family members and family doctors agreed with the pregnancy in 90.5 and 71.4% of the cases, respectively.

Figure 2 – Results of the SCL 90-E (SOM – Somatization; O-C - Obsessive-Compulsive; INT - Interpersonal Sensitivity; DEP – Depression; ANx – Anxiety; hOS – hostility; PhOB - Phobic-Anxiety; PAR - Paranoid Ideation; PSY – Psychoticism)

Figure 1 – Results from Physical self-concept scale (F1 – social acceptance; F2 – autoefficiency; F3 – psychological maturity; F4 – impulsivity)


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After analysing the 20 questions of the “Inventory of physical self-concept”, we found that the epilep-tic group had a worse self-concept of themselves in comparison with the non epileptic group (regarding the social acceptance, the auto-efficiency, the psycho-logical maturity and the impulsivity), although this difference only achieved statistical significance (p= 0.01) with the auto efficiency (Figure 1). These re-sults were independent to AED medication from the epileptic women.

In relation to the SCL 90-E scale, our results show that excluding somatization, epileptic women had a greater tendency to have all the other psychopatho-logical symptoms analysed through this inventory (obsessions-compulsions, interpersonal sensitivity, depression, anxiety, hostility, phobic-anxiety, para-noid ideation and psychoticism), although only the last one achieved statistical significance (p= 0.03) – Figure 2. These results were also independent to AED medication from the epileptic women.

DiScUSSioN

The diminutive number of studies about this prob-lematic published made us think carefully about the findings we have documented and herein reported. The small numbers (groups of 21 and 40 patients) of this study don’t allow making general conclusions or recommendations, but instead led us to some consid-erations exposed below.

Our data suggest a similar incidence of maternal and perinatal morbidities in epileptic pregnant wom-en when compared to the general population. This may reflect an enhanced prenatal surveillance when compared to a similar study from 10 years ago11 and is in accordance with others studies9,10.

We also verified an improvement in folic acid intake in the preconcepcional period, since 33.3% of the epi-leptic women in our study initiated at that time against none of the women included in the previous study11.

As far as pregnancy desire and planning are con-cerned, we have observed that they are significantly lower in the epileptic population. There might be several hypothesis for this to happen such as fears of passing on the disease to their children, of malforma-

tion, and of possible side effects of both seizures and AED in the future child.

The main concerns of pregnant epileptic women are related with the consequences of both epilepsy and its therapy on the child. The level of reported pregnancy-related satisfaction is dependent on the ab-sence of complications during its evolution (namely a normal ultrasound examination). Non-epileptic preg-nant women are also worried about the normal de-velopment of their fetus. Their satisfaction is related to the first signs of life of the fetus, as well as their expectations about their child (gender, eye colour).

Regarding the physical self-concept evaluation, we found that the non-epileptic pregnant population had higher scores than the epileptic pregnant popula-tion. Besides a higher sensitivity that is common in all pregnant women, who see their own body trans-formed, the lower selfconcept of epileptic women might be explained by their frequent poor self-image, health problems, and insecurities. These differences are, however, statistically meaningful only with re-gard to auto-efficiency.

When applying the SCL-90, we also verified that the psychological and psychopathological aspects of the epileptic pregnant women were relevant, when compared with the non-epileptic pregnant ones. however, bibliography about epilepsy and pregnan-cy, concerning psychological and psychopathological evaluation of women during the gestation, is scarce.

The results we obtained were a little different from what we expected. Although these two groups of women might have psychopathology previous to pregnancy that we didn’t know about, we had thought that there would be bigger psychopathological dif-ferences between them, considering the specific epi-leptic disease profile and its influence on the life and behaviour of the person who suffers it chronically. however, we observed that all pregnant women pre-sented some levels of anxiety, mood changes and in-security. It could be related with pregnancy fears and problems and with psychological changes that occur in this state. It is also our belief that in the epileptic pregnant woman, these features appear much more owing to their previous personality and the specific psychopathological characteristics of the epileptic


73

patient – they usually appear in women subject to fre-quent social and familiar pressures, which influence their behaviour from early on, increasing their fears in stressful events or in risky situations and leading them to worry about themselves, their health or their child to be. In our evaluation all of these focused items were a little more prevalent in the epileptic than in the control group, although, because of what we have just said, the psychoticism behaviour type was the only that demonstrated a meaningful statistically difference if we compare them to the non-epileptic pregnant population.

Previous education and information of epileptic women are of the greatest importance, so that preg-nancy could develop favourably in obstetrical, neu-rological and psychological terms. So, it is our belief, and of most authors, that the planning of an eventual pregnancy must be promoted in order to stabilise epilepsy; monotherapy in the lower possible dosage should be used whenever possible1,2,3. It is advisable to use adequate contraception while the disease is not balanced and a supplement of folic acid should be in-troduced two months before conception.

We must point out that the majority of these epi-leptic women were under non-hormonal contracep-tive methods before pregnancy and only about half of them planned the pregnancy.

Both physicians and patients have a poor under-standing of the safe use and efficacy of hormonal contraception. Careful patient management, includ-ing the use of increased estrogens doses (≥50 micro-grams) in patients receiving enzyme-inducing AED, may further minimize the risk for unintended preg-

nancies. Increased awareness is needed to improve patient management.

Epileptic pregnant women must be always sent to a referral centre, where they can have access to a multidisciplinary team composed by specialists on Maternal-Fetal Medicine and Epilepsy, and to spe-cific psychiatric support, so that their gestation might have a good outcome both in medical and psychiatric terms.

refereNceS

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abSTracT

Objective: To describe the current status of training in Obstetrics and Gynecology in Portugal.Population and methods: A multiple choice survey was developed and handed out to the local rep-resentatives of the 18 hospitals that admit trainees, for later distribution to all trainees. The question-naire was divided into three parts: the first addressing residents’ organization, the second focusing on the legislation and organization of the training program, and the third intending to characterize the process of skill acquisition.Results: An overall response rate of 60% was obtained from trainees with more than 6 months of internship (119/198), arising out of the 18 (100%) selected hospitals. Of the respondents, 96% an-swered that there is the need to represent trainees in Portugal. The vast majority reported that their department is motivated (89%) and ready to receive trainees (84%). however, 70% reported the ab-sence or inaccessibility to simulators or endotrainers in their hospitals. A total of 25% stated they had no training plan and 65% had not conducted annual assessments until the time of the survey. Regard-ing the scientific meetings organized by the College of Obstetrics and Gynecology, 74% referred participating in them occasionally and 83% recognized their scientific interest and contribution to training. Regarding the evaluation methodology, 84% agree with the need to reform the final exam.Conclusions: Adequate training material needs to be readily available in all hospitals with trainees. The vast majority believe that it is necessary to reassess the evaluation system.

Keywords: PONTOG; survey; training program; Portugal; evaluation

qualidade na assistência por parte da mulher, o interna-to nesta especialidade reveste-se de uma importância fulcral para o sucesso e melhor habilitação do médico especialista para a sua prática futura.

O Internato no nosso país corresponde a um pe-ríodo de 6 anos, durante o qual o interno deverá adquirir uma série de capacidades teórico-práticas nas áreas da Obstetrícia e Ginecologia, assim como outras competências indispensáveis para uma boa conduta clínica.

internato de obstetrícia e Ginecologia em Portugal: retrato sob a forma de inquérito

Training program of obstetrics and Gynaecology in Portugal. a portray through a survey

Hélder Ferreira*, Teresa Diniz-da-Costa*, Nuno Martins*

iNTroDUção

A Obstetrícia/Ginecologia é uma especialidade bas-tante abrangente que lida com a saúde da mulher e do feto ao longo de todas as fases das suas vidas, desde a gravidez até ao parto, da embriologia à patologia fetal, assim como da infertilidade à oncologia, sempre com as suas vertentes médica e cirúrgica. Pela vastidão de conhecimentos que inclui e pela crescente exigência de

ferreira H, Diniz-da-costa T, martins N

PONTOG - Portugueses Network of Trainees in Obstetrics and Ginecology

* Interno Complementar de Ginecologia e Obstetrícia

75


A PONTOG está determinada a desempenhar o seu papel na melhoria da qualidade do internato médico de Obstetrícia e Ginecologia em Portugal. Desta forma, considerou essencial retratar, analisar e avaliar qualitati-va e quantitativamente a situação actual de todos os co-legas em formação. Para tal, preparou um inquérito cuja população alvo seria todos os internos da especialidade.

maTerial e méToDoS

O objectivo principal deste inquérito consistiu num estudo descritivo do funcionamento do internato da especialida-de no nosso país, a sua organização e a sua avaliação. Por outro lado, pretendia sondar a existência de dificuldades na aquisição dos respectivos objectivos quantificados de desempenho em Obstetrícia e Ginecologia, assim como de outras valências importantes na formação.

Os autores colocaram variadas questões de forma a chegar a esse objectivo, tais como: “há necessidade de representar os Internos de Ginecologia/Obstetrícia? Tenho o meu plano de formação? O meu serviço está preparado para receber internos? O meu Serviço tem modelos p/treino (endotrainer, parto…)? Fiz todas as avaliações e relatórios anuais até ao momento? Vou aos cursos de formação organizados pelo Colégio da Espe-cialidade e estes têm interesse científico ou contribuem para a formação? Participo em projectos de investiga-ção clínica? Concordo com remodelações ao clássico exame final? Qual o grau de satisfação global com o Internato Ginecologia/Obstetrícia actualmente?”

Posteriormente, em relação aos objectivos quantifi-cados do desempenho, era pedido aos inquiridos para assinalar o que consta nos seus Curricula no momento do inquérito. Dos itens apresentados, havia a possibili-dade de responder afirmativamente ou negativamente (Sim/Não). Aqueles que respondessem de forma nega-tiva poderiam assinalar se achavam que cumpririam aqueles objectivos ou não no final da especialidade.

Na área da Obstetrícia, os itens eram: 100 partos eu-tócicos, 5 partos pélvicos (vaginal), 5 partos gemelares (vaginal), 50 partos instrumentados, 50 cesarianas, 100 ecografias obstétricas, amniocentese e cérclage do colo.

Na área da Ginecologia, os itens eram: 25 histerecto-mias (via abdominal), 15 histerectomias (via vaginal), 40 laparoscopias, 10 operações sobre a mama, 50 ecogra-fias ginecológicas, 50 colposcopias, conização, 25 histe-

roscopias diagnósticas, histeroscopia cirúrgica, contacto com FIV/outras técnicas P.M.A., cirurgia uroginecoló-gica, histerectomia laparoscópica (ajuda), vulvectomia (ajuda) e operação de Wertheim-Meigs (ajuda).

Finalmente, eram questionados outros pontos como: competência em urgência obstétrica, competência em trauma, acções na comunidade, actividade docente, 3 comunicações livres como 1º Autor, 3 posters como 1º Autor e 2 artigos como 1º autor.

Entregámos inquéritos de escolha múltipla, contendo questões qualitativas e quantitativas, aos representantes locais dos 18 hospitais com capacidade formativa (Via-na do Castelo, São Marcos-Braga, São João-Porto, Jú-lio Dinis-Porto, Santo António-Porto, Gaia, Guimarães, hSTViseu, hospitais da universidade de Coimbra, Bys-saia Barreto-Coimbra, Barreiro, Alfredo da Costa-Lis-boa, Santa Maria-Lisboa, Lisboa Ocidental, Estefânia-Lisboa, Fernando da Fonseca-Amadora/Sintra, Garcia de Orta-Almada, Santarém e Faro), para que estes os distribuíssem a todos os colegas dos seus serviços.

Os inquéritos preenchidos foram recolhidos entre Fevereiro de 2008 a Março de 2009, um período re-lativamente longo devido às dificuldades no acesso à totalidade da população alvo. Neste estudo foram ex-cluídos internos com menos de 6 meses de internato. O questionário apresentava três partes, uma primeira abordava a Organização dos médicos Internos, a se-gunda parte incidia sobre a Legislação e Organização do Internato e, a terceira parte questionava acerca de diversas competências, práticas ou teóricas, quer no âmbito da Obstetrícia, quer no da Ginecologia. O in-quérito deveria ser respondido de forma anónima.

reSUlTaDoS

Antes de tudo há que realçar a boa taxa de adesão dos internos portugueses, de cerca de 60% do universo do estudo (119 inquéritos, dos quais 111 de internos com mais de 6 meses de internato). Participaram 18 (100%) hospitais com capacidade formativa. Os inquéritos fo-ram respondidos por 109 internos (55%) num universo total de 198 internos com mais de 6 meses de interna-to, e 2 recém-especialistas. 83% dos participantes eram do sexo feminino e 76% tinham idades compreendidas entre os 25 e 30 anos. Vinte por cento estava no 1.º ano, 17% no 2.º ano, 26% no 3.º ano, 24% no 4.ºano, 6% no

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5.ºano e 6% no 6.º ano. É de lamentar a baixa adesão por parte dos internos com mais experiência (12% nos últimos dois anos), potencialmente devida à sua ina-cessibilidade, motivada pela frequente realização de estágios fora do hospital de formação de base neste período. 34% pertenciam a um hospital universitário. Por regiões, 42% pertenciam à zona Norte, 27% à zona Centro, 23% à zona Sul e 7% à Madeira.

Quase a totalidade das respostas (96%) indicava a necessidade de representar os internos. Com respeito à PONTOG, 81% dos internos tinha conhecimento da sua existência, 79% concorda que deve ter assento nas reuniões da FSPOG (Federação das Sociedades Portuguesas de Obstetrícia e Ginecologia) e, 90% respondeu que deve ter apoio das estruturas sénior e organizar/apoiar/divulgar cursos e encontros.

No capítulo da formação, 25% dos participantes re-gistaram que não têm qualquer plano de formação. Mais de oitenta por cento dos internos responderam que o seu serviço está motivado e preparado para os receber. 70% afirma que o seu serviço não tem modelos p/treino (endotrainers, simuladores de parto). 65% nega reuni-ões periódicas de Interno/Orientador/Director, 32% não concorda com a figura do orientador nos moldes actuais

e 64,8% dos internos não haviam feito as avaliações e relatórios anuais até ao momento. Relativamente aos cursos para internos do Colégio da Especialidade, 74% participam ocasionalmente, 83% reconhecem o seu inte-resse científico e contributo na formação, todavia 59,5% acha que o seu agendamento não é atempado e a divul-gação é insuficiente. 41% respondeu que era assinante de uma publicação na área da Ginecologia/Obstetrícia.

Quarenta por cento dos colegas participam em pro-jectos de investigação clínica e 34% respondeu que ten-cionam fazer pós-graduação/mestrado/doutoramento.

Na vertente da avaliação, 84% dos indivíduos concor-dam com remodelações ao clássico exame final e 70% é apologista do apto/não apto no exame final (sem nota).

Dos inquiridos 57% não conta ter lugar disponível no seu Serviço ao terminar.

Os resultados da terceira parte do inquérito (relativo aos objectivos quantificados do desempenho) constam das duas tabelas, sendo que todos os internos respon-deram sim ou não a cada questão. Aos que respon-deram negativamente, foi-lhes pedido que emitissem uma opinião acerca da possibilidade de virem a obter esses números mínimos até à conclusão do respectivo internato.

Tabela 1 – Objectivos quantificados em obstetrícia


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Relativamente às restantes questões: 94% dos inquiri-dos não tem competência em trauma (ex: ATLS) e destes apenas 15% terá no fim. Acções na comunidade: 64% res-pondeu que não e 59% terá no fim. Actividade docente: 52% respondeu que não e 25% terá no fim. Três comuni-cações livres como primeiro autor: 72% responderam que não e 86% terá no fim. Três posters como primeiro autor: 61% respondeu que sim. Dois artigos como primeiro au-tor: 85% respondeu que não e destes 48% terá no fim.

coNclUSão

Os resultados obtidos ilustram o sucesso deste inqué-rito na obtenção de uma fotografia do nosso interna-to neste momento. À semelhança do que foi já feito a nível europeu, um novo inquérito dentro de alguns anos poderá demonstrar a validade das alterações efec-tuadas no entretanto e as suas consequências, ou seja, passa a existir agora um termo comparativo que per-

mitirá monitorizar no futuro a qualidade e eficácia das modificações introduzidas.

Os inquiridos responderam positivamente acerca da necessidade de representar os Internos de Obste-trícia e Ginecologia e afirmaram maioritariamente que os nossos Serviços estão motivados para receber Internos. Na vertente da avaliação, 84% dos indivídu-os concordam com remodelações ao clássico exame final e 70% é apologista do apto/não apto no exame final (sem nota). Mais de metade dos internos (57%) não conta ter lugar disponível no seu Serviço ao ter-minar a especialidade.

As recomendações da PONTOG vão portanto no sentido de manter a facilidade de aquisição dos míni-mos estipulados para uma aprendizagem adequada, adaptar esses mínimos à realidade nacional (incluindo a criação de novos objectivos), apetrechar adicional-mente os serviços com idoneidade e rever o sistema de avaliação no internato.

Tabela 2 – Objectivos quantificados em ginecologia


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Artigo de Revisão/Review Article

abSTracT

Stem cells are characterized by their self-renewal properties, high proliferative potential and capacity of differentiation into several types of cell lineages. One of the most promising sources of stem cells for cellular therapy is the umbilical cord blood, which is collected after birth and most often discard-ed as a biological waste. The easy collection, coupled with the fact that it is a non controversial stem cell source, had prompted the expansion of the clinical use of umbilical cord blood cells, during the last two decades. At present, the main indications are for hematologic and oncological diseases, such as leukemia, lymphomas, immunodeficiencies, among others. Although the present applications of cord blood cells are mainly in the haematological field, current research is showing that further areas may take advantage of this particular stem cell source, either in regenerative medicine, tissue engineering or gene therapy. This review is focused on recent developments of cord blood stem cell research, including basic research, pre-clinical animal studies, as well as ongoing patient trials. It describes some of the breakthroughs achieved in the field of cord blood stem cell research and how these exciting discoveries are being translated into the clinics.

Keywords: células estaminais; sangue do cordão umbilical; transplantes; medicina regenerativa

origem, sofrendo uma redução da sua capacidade de proliferação.1-2

De acordo com a sua origem, as células estami-nais podem ser divididas em dois grupos principais: células estaminais embrionárias e células estaminais adultas3. As células estaminais embrionárias provêm da massa celular interna do blastocisto (4º-6º dia do desenvolvimento embrionário) e são designadas por células pluripotentes, uma vez que podem dar ori-gem a qualquer tipo de célula humana, com excep-ção dos tecidos extra-embrionários.1 Apesar do seu

O sangue do cordão umbilical em medicina regenerativa: uma revisão dos avanços científicos mais recentes

Umbilical cord blood in regenerative medicine - a review of some recent scientific developments

Ana Cabeleira, Margarida Vieira, Teresa Matos, André Gomes, Dolores Rivera

célUlaS eSTamiNaiS e TeraPia celUlar

As células estaminais são células indiferenciadas, que possuem uma capacidade de auto-renovação ili-mitada. Por esta razão conseguem, através de um pro-cesso de divisão simétrica, originar uma grande popu-lação de células idênticas. Contudo, sob determinadas condições, podem também diferenciar-se, originando diferentes tipos de células (por divisão assimétrica), as quais adquirem propriedades (expressão géni-ca e fenotípica) características do tecido a que dão


Crioestaminal

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elevado potencial, existem obstáculos de natureza técnica e questões éticas e morais que limitam a uti-lização clínica das células estaminais embrionárias. Por seu lado, as células estaminais adultas têm sido isoladas dos mais diversos tecidos, como é o caso da medula óssea, do sangue periférico, da pele, do epi-télio intestinal, do fígado, do cérebro, dos músculos, do tecido adiposo, do bolbo dentário e do pâncreas.1,4 São células imaturas que, para além de contribuírem para a homeostase tecidular, também promovem a regeneração e a recuperação em situações de stress ou trauma.5 Existem células estaminais em tecidos neo-natais, tais como o sangue do cordão umbilical, a matriz do mesmo ou a placenta.4-7 Estas incluem-se no grupo das células adultas, uma vez que podem ser obtidas após o nascimento do indivíduo. No entanto, alguns autores defendem que devia ser atribuído um grupo próprio para este tipo de células, já que reúnem características intermédias, que não permitem clas-sificá-las inequivocamente, nem como adultas, nem como embrionárias.5

De entre as fontes neo-natais, a melhor caracteri-zada é o sangue do cordão umbilical, a partir do qual é possível isolar várias populações de células estami-nais, tais como:

• Células estaminais hematopoiéticas, caracteriza-das pelo marcador CD34+, dão origem a todos os tipos de células da linhagem sanguínea; são as que se encontram em maior quantidade e, na actualida-de, possuem importância clínica reconhecida;

• Células progenitoras endoteliais, as quais se di-ferenciam em células endoteliais, constituintes dos vasos sanguíneos;

• Células estaminais mesenquimais, com capaci-dade de diferenciação em diversas linhagens celu-lares, tais como células ósseas, cartilagem, células musculares e células do tecido adiposo; alguns trabalhos sugerem a possibilidade de diferenciar células neurais a partir de células estaminais me-senquimais;

•Células USSC (do inglês unrestricted somatic stem cells), também designadas como células estaminais somáticas não-restritas. Alguns autores consideram estas células pluripotentes como uma população de

células estaminais mesenquimais mais primitiva, uma vez que também se podem diferenciar, em células do tecido adiposo, células neurais, células ósseas, cartilagem e, ainda, em células sanguíneas e do músculo cardíaco;

• Células estaminais embryonic-like, capazes de dar origem a células características das três linhas ger-minativas (ectoderme, mesoderme e endoderme), podendo-se destacar, respectivamente, as células neurais, sanguíneas e hepáticas.

Em termos de desenvolvimento, o sangue do cor-dão umbilical representa uma fonte de células esta-minais mais próxima das células estaminais embrio-nárias/fetais, do que a maioria das células estaminais adultas, pelo que o seu potencial de diferenciação e proliferação é superior.4-5,8-9 Considerada uma fonte muito promissora de células estaminais na área da medicina regenerativa, o sangue do cordão umbilical tem actualmente uma importância clínica reconhecida nos transplantes hematopoiéticos, para o tratamento de diversas doenças do foro hemato-oncológico.11,12

TraNSPlaNTe De SaNGUe Do corDão Umbilical Para recoNSTiTUição

HemaToPoiéTica

O primeiro transplante de sangue do cordão umbilical ocorreu em 1988, numa criança com anemia de Fan-coni. Foi utilizada uma amostra de sangue do cordão umbilical previamente recolhida e criopreservada, pertencente a um irmão que apresentava compatibi-lidade hLA (Human Leukocyte Antigen).13 Na altura, ficou demonstrado que o sangue do cordão umbilical contém células estaminais hematopoiéticas em quan-tidade suficiente para a reconstituição hematopoiética e imunológica da medula do doente.

Decorridos vinte anos após o primeiro transplante com células do sangue do cordão umbilical, é cada vez maior o interesse nesta fonte não controversa de células estaminais, tendo sido já realizados mais de 20 000 transplantes em todo o mundo.14 O sangue do cordão umbilical é hoje considerado uma fonte viá-vel de células estaminais hematopoiéticas, com uma eficácia semelhante à das células provenientes da me-

cabeleira a, Vieira m, matos T, Gomes a, rivera D,

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dula óssea ou do sangue periférico, mas com algumas vantagens a destacar 2,5,11-17:

• Em transplantes alogénicos não é necessário um nível tão elevado de compatibilidade para o su-cesso do transplante (são aceites 1-3 discrepâncias hLA); também é menor o risco da doença do en-xerto contra o hospedeiro (DECh);

• Verifica-se uma maior acessibilidade e menor tem-po de espera aquando do transplante;

• A colheita de sangue do cordão umbilical é não in-vasiva, sem qualquer risco para a mãe ou para o bebé;

• Existe menor risco de transmissão de infecções por vírus latentes (citomegalovírus e vírus Epstein–Barr);

• As amostras podem ser facilmente caracterizadas, criopreservadas e guardadas durante anos sem que ocorra perda de viabilidade;

• A criopreservação é feita em pequenos volumes, facilitando o transporte das amostras e diminuindo a exposição do paciente ao crioprotector DMSO (dimetil sulfóxido);

• Ao contrário das células adultas que vão acumulan-do lesões ao longo da vida (especialmente ao nível do DNA), as células do sangue do cordão umbili-cal não foram ainda sujeitas a essas agressões;

• As células são mais primitivas (em termos imuno-lógicos e de desenvolvimento), apresentando um potencial proliferativo superior, taxas de divisão mais elevadas e telómeros maiores.

A maior limitação do transplante com células do sangue do cordão umbilical está relacionada com a quantidade de células CD34+ existentes na amostra que, nalguns casos, pode não ser suficiente para uma aplicação clínica com sucesso, e que tem sobretudo impacto na transplantação em adultos. De facto, o número de células transplantadas é um dos princi-pais factores de recuperação e sobrevivência após o transplante.11,12 Diversas estratégias (algumas em ensaio clínico) têm sido avaliadas para aumentar o número de células transplantadas e/ou facilitar a re-cuperação hematológica e imunológica do paciente, entre as quais se destacam14-17 :

• A transplantação múltipla, que consiste na infu-são de várias unidades de sangue de cordão um-bilical;

• A expansão ex vivo das células CD34+. Esta pode ser conseguida através da aplicação de citocinas, que promovem a sobrevivência e proliferação ce-lulares;

•A co-transplantação das células do sangue do cor-dão umbilical com:· Células hematopoiéticas do cordão expandidas

ex vivo;· Células CD34+ haploidênticas provenientes, por

exemplo, da medula óssea;· Células estaminais mesenquimais, que desem-

penham uma função de suporte, fornecendo um microambiente necessário para a reconstituição hematopoética;

• A aplicação directa das células na medula óssea vs as infusões endovenosas, evitando a perda de células que poderiam ficar retidas noutros órgãos (como os pulmões e o fígado).

ultrapassada a limitação da dose celular, a taxa de sucesso do transplante de sangue do cordão umbilical é comparável ou mesmo superior à do transplante de medula óssea.14

o SaNGUe Do corDão Umbilical em meDiciNa reGeNeraTiVa

A medicina regenerativa é uma área da ciência que aplica princípios da biologia celular e de engenharia para a reparação e/ou substituição de tecidos ou ór-gãos que perderam as suas funções devido ao enve-lhecimento, a doença, a lesões ou defeitos congénitos. A terapia com células estaminais constitui um campo promissor e de rápido desenvolvimento da medicina regenerativa, podendo vir a ser muito útil no trata-mento de doenças que, hoje em dia, ainda não têm tratamento eficaz. Têm sido publicados inúmeros trabalhos sobre a utilização de células estaminais do sangue do cordão umbilical em doenças cardiovascu-lares, doenças do sistema nervoso central, diabetes, entre muitas outras. Abaixo descrevem-se alguns dos avanços mais relevantes.


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Doenças cardiovasculares / vascularesAs doenças cardiovasculares são uma das principais causas de morte e incapacidade, sobretudo ao nível dos países mais desenvolvidos, constituindo um dos grandes desafios da medicina actual. Dado que a ca-pacidade endógena de regeneração do músculo cardí-aco é bastante limitada, têm sido testadas estratégias de terapia celular, recorrendo a células estaminais adultas retiradas do próprio paciente, por exemplo, da medula óssea ou do tecido adiposo, cujos efeitos estão a ser actualmente avaliados em ensaios clínicos, alguns em fase já muito avançada.18

As células estaminais do sangue do cordão umbili-cal são uma fonte interessante para terapia celular no contexto cardiovascular, dado o seu potencial cardio-miogénico.19 Diversos trabalhos têm demonstrado que, em modelos animais, as células do sangue do cordão umbilical contribuem para a angiogénese, melhorando a função cardíaca. um dos parâmetros que tem sido estudado é o modo de administração das células esta-minais. A aplicação das células do sangue do cordão umbilical pode ser feita através da infusão directa na zona lesada (miocárdio), na circulação sanguínea ou nas coronárias. Geralmente, ocorre migração selectiva das células estaminais para o tecido danificado, obser-vando-se um aumento da densidade de capilares no lo-cal, diminuição da área do enfarte e melhoria da função cardíaca, mesmo na ausência de miogénese.20 Apesar dos mecanismos da regeneração cardíaca não serem ainda totalmente conhecidos, várias hipóteses têm sido levantadas: 1) há quem defenda que as células estami-nais do sangue do cordão umbilical se diferenciam em cardiomiócitos, no entanto, por si só, esta diferencia-ção não seria suficiente para a recuperação da função cardíaca;21 2) outros estudos evidenciam que o princi-pal mecanismo de recuperação resulta da produção de factores de crescimento angiogénicos, devido à hipó-xia tecidular, observando-se tanto in vivo como in vitro a formação de novos vasos sanguíneos, bem como a migração de células estaminais endógenas do próprio coração; 3) um outro fenómeno, que também poderá contribuir para a recuperação cardíaca, é a capacidade de modelação da inflamação, que é conseguida através do controlo da expressão de moléculas pertencentes à cadeia da resposta inflamatória.22

Diversos trabalhos comprovaram que, quando aplicadas em modelos animais, as células estaminais do sangue do cordão umbilical contribuem também para a regressão dos efeitos de isquémia dos mem-bros. Actualmente encontra-se em curso na Coreia do Norte um ensaio clínico aprovado pela FDA (NCT00518934), que tem por objectivo analisar a segurança e eficácia do transplante de células do san-gue do cordão umbilical em doentes com arteriopatia isquémica. Foram publicados os resultados obtidos em pacientes que apresentam a doença de Buerger, verificando-se uma melhoria clínica significativa da circulação sanguínea periférica e da cicatrização de lesões epiteliais.23

Sistema nervoso centralAo longo da vida, o sistema nervoso central está sujeito a diferentes lesões/doenças tais como trau-matismos crânio-encefálicos, acidentes vasculares cerebrais (AVC), lesões da medula espinal, esclero-se lateral amiotrófica (ELA), doença de Parkinson, doença de Alzheimer e doença de huntington, entre outras. No entanto, a sua capacidade de regeneração é bastante reduzida, pelo que a terapia com células es-taminais exógenas poderá ter um papel importante na regeneração neural, contribuindo para a recuperação funcional dos pacientes.

Utilizando marcadores específicos, vários estudos mostraram ser possível diferenciar in vitro células do sangue do cordão umbilical em neurónios e oligoden-drócitos funcionais.24 Esta capacidade que as células do sangue do cordão umbilical possuem para se di-ferenciarem em vários tipos de células neurais pare-ce ser um dos factores chave para a regeneração das lesões da medula espinal em ratinhos. Em modelos animais demonstrou-se que, após a infusão de células do sangue do cordão umbilical, as células estaminais transplantadas migram para a zona da lesão, permi-tindo a regeneração dos axónios e a recuperação da função motora.24 Relativamente a estudos em pacien-tes foi publicado o caso de uma paciente paraplégica de 37 anos, que após transplante com células do san-gue do cordão umbilical apresentou uma recuperação parcial da percepção sensorial e da mobilidade nos membros inferiores.25


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Em modelos animais da doença de Parkinson, de Alzheimer e de huntington, a infusão endovenosa de células estaminais do sangue do cordão umbilical pa-rece retardar a progressão da doença e o aparecimento dos sintomas, com prolongamento da sobrevida.26-28 Da mesma forma, a administração endovenosa de sangue do cordão umbilical em ratinhos com acidente vascular cerebral (AVC) induz angiogénese no tecido isquémico, contribuindo para a neurogénese, bem como para a re-dução da área afectada e consequente recuperação dos défices físicos e comportamentais associados à doença. Os efeitos observados parecem ser dependentes tanto da via de administração (intravenosa ou intraperitoneal), como da dose celular.29 À semelhança do que se pas-sa com o tecido cardíaco, ainda são desconhecidos os mecanismos moleculares responsáveis pela regeneração neural após o transplante de células, mas a redução da inflamação, a protecção contra a apoptose, a neovascu-larização, a migração de células progenitoras neurais endógenas e a reorganização da fibra nervosa parecem contribuir para tal.22,23

Os resultados promissores dos estudos em modelo sanimais, demonstrando existir uma acção, ainda que in-directa, das células do sangue do cordão umbilical na re-generação neural, forneceram a base experimental para o início de ensaios clínicos em humanos. Desde 2005 que, no departamento de pediatria da Duke university, nos EuA, se estão a realizar, em regime experimental, transplantes autólogos de sangue do cordão umbilical em crianças com paralisia cerebral e traumatismo crâ-nio-encefálico. Ocasionalmente têm surgido notícias que relatam melhorias notáveis e progressos ao nível motor e de desenvolvimento, em algumas destas crian-ças. Aguarda-se a publicação dos resultados iniciais destes estudos em revistas médicas da especialidade. Na Duke university foi também iniciado em 2008 um ensaio clínico (NCT00593242) com o objectivo de ana-lisar a segurança e eficácia da infusão de células do san-gue do cordão umbilical autólogas em recém-nascidos com encefalopatia isquémica secundária à hipoxia.

DiabetesA diabetes tipo 1 é uma doença crónica resultante da destruição auto-imune das células β-pancreáticas, responsáveis pela produção de insulina. Ao contrário

da diabetes tipo 2, a diabetes tipo 1 ocorre geralmente na infância e adolescência.

A utilização de células estaminais do sangue do cordão umbilical em crianças com diabetes tipo 1 começou a ser avaliada em 2006, no âmbito de um ensaio clínico em curso nos EuA (NCT00305344), promovido pela universidade da Florida, em con-junto com a Juvenile Diabetes Research Foundation. Este ensaio tem por objectivo estudar a eficácia e se-gurança desta terapia em crianças com diabetes tipo 1, avaliando a hipótese terapêutica de que as células do sangue do cordão umbilical poderão induzir uma tolerância imunológica, impedindo a destruição das células β-pancreáticas, com a consequente restaura-ção da produção de insulina.

Os primeiros dados, apresentados no 67º Con-gresso da Associação Americana para a Diabetes,31,32 demonstram um decréscimo nos níveis de hbA1c e menor dependência de insulina diária, sugerindo um efeito benéfico das infusões autólogas de sangue do cordão umbilical nos pacientes com diabetes tipo 1. uma hipótese avançada pelos autores do estudo é que as células estaminais possuem propriedades imuno-moduladoras, quer ao nível do decréscimo da respos-ta inflamatória, quer pela inibição e/ou supressão de células T efectoras ou de outras populações celulares envolvidas no processo auto-imune da doença. Os autores sugerem ainda que as células do sangue do cordão umbilical possam ter uma função de suporte daqueles tecidos ainda viáveis, favorecendo a prolife-ração das células pancreáticas endógenas.33

Na sequência destes resultados preliminares, os mesmo investigadores postulam que a suplementação com vitamina D e ácidos gordos ómega 3, para além da infusão de células estaminais de sangue do cordão umbilical, poderá trazer benefícios adicionais, o que os motivou a iniciar um outro ensaio (NCT00873925) que actualmente se encontra em fase II.

Produção de componentes sanguíneosA falta de disponibilidade de sangue para transfusões continua a ser um problema crónico nos hospitais, dado que a procura é superior à oferta existente nos bancos de sangue. Diversos investigadores têm procu-rado encontrar uma solução para este problema, atra-


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vés da produção in vitro de componentes sanguíneos e sangue artificial. As células estaminais hematopoi-éticas do sangue do cordão umbilical diferenciam-se nos vários tipos de células sanguíneas, e podem ser expandidas in vitro em grande quantidade. Em 2005 Giarratana e colaboradores descreveram um protoco-lo laboratorial em 3 passos que permitiu a expansão das células estaminais hematopoiéticas do sangue do cordão umbilical por um factor de 2 milhões, e a di-ferenciação completa destas células em glóbulos ver-melhos.34 A aplicação deste protocolo em larga escala poderá permitir que uma unidade de sangue de cordão umbilical origine cerca de 4-10 triliões de glóbulos vermelhos adultos, equivalentes a 2-4 unidades de concentrados de eritrócitos.

Diversos protocolos têm também sido estudados para optimizar a produção de plaquetas in vitro a partir de células do sangue do cordão umbilical. Os sistemas de produção em bioreactores (sistemas 3D) parecem ser mais eficientes, permitindo produzir uma maior quantidade de plaquetas e durante mais tem-po, quando comparado com os sistemas tradicionais de cultura em placa. Estes bioreactores permitiram produzir até 1,2 milhões de plaquetas por dia, de um modo contínuo, durante mais de 32 dias. Apesar de, neste trabalho, a produção de plaquetas ficar ainda aquém da dose necessária para transfusão, os autores esperam que o estudo seja a base para o desenvolvi-mento de sistemas de produção rentáveis com aplica-ção na prática clínica.

As células estaminais do sangue do cordão umbi-lical podem constituir no futuro uma fonte alternativa de produtos sanguíneos, nomeadamente para o próprio paciente, beneficiando de bons rendimentos transfusio-nais e evitando o perigo de muitas reacções adversas.

coNclUSõeS

Tendo em conta a sua capacidade de renovação, as cé-lulas estaminais constituem uma importante ferramen-ta para a recuperação funcional de tecidos e órgãos, possibilitando a melhoria e, até mesmo, a recuperação de várias doenças. À medida que as propriedades des-tas células vão sendo delineadas e compreendidas, vai sendo possível uma manipulação mais controlada das

mesmas, tanto in vitro como in vivo, o que permitirá, num futuro próximo, alargar a sua aplicação clínica, às mais variadas áreas.

O sangue do cordão umbilical é uma fonte impor-tante de células estaminais hematopoiéticas, tendo-se constituído uma alternativa à medula óssea e ao san-gue periférico nos transplantes para recuperação da hematopoiese. Diversos trabalhos têm demonstrado a existência de diferentes populações de células estami-nais no sangue do cordão umbilical, com capacidade de diferenciação em linhas celulares características dos três folhetos germinativos embrionários, endoder-me, mesoderme e ectoderme o que, juntamente com a sua fácil obtenção, as torna ideais para a regeneração de qualquer tecido do organismo. A importância des-tas células na reparação de tecido neural, cardíaco, hepático, entre outros, tem sido estudada em mode-los animais, estando também em curso alguns ensaios clínicos para patologias do sistema nervoso central e diabetes tipo 1. É expectável que as células estaminais do sangue do cordão umbilical venham a ter um papel cada vez mais importante na medicina do futuro.

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abSTracT

Endometrial cancer is the most common genital tract malignancy in western countries. The long-term survival of patients with endometrial cancer is related to the stage at diagnosis. In 1988, FIGO (International Federation of Gynaecology and Obstetrics) recognized the limitations of clinical as-sessment of disease extent and recommended a surgical staging process. This staging requirement raised numerous controversies around the importance of determining nodal status and its impact on outcomes including which patient subsets might actually benefit from surgical staging and the magnitude of that benefit. Definitive guidelines were not established for assessment of lymphatic dissemination. Different institutional or physician philosophies are reflected in the various staging and treatment algorithms. The diversity of opinions regarding surgical staging which includes lymph node sampling, ranges from those whose opinion is that staging is required for all patients even when the a priori risk of nodal involvement is extremely low through to those who consider that staging is unnecessary in any patient. This review examines some data regarding surgical staging in patients with clinically early endometrial cancer and the impact on survival and toxicity of this approach.

Keywords: Endometrial cancer; staging; lymphadenectomy; survival

iNTroDUção

O cancro do endométrio é, actualmente, o tumor maligno ginecológico mais frequente nos países oci-dentais, representando cerca de 6% dos cancros no sexo feminino. Em Portugal apresenta uma incidên-cia e uma mortalidade de 13,2 e 2,4 por 100000 mu-lheres, respectivamente. Nos EuA, o risco de desen-volvimento de cancro do endométrio ao longo da vida é de 2,4% na mulher de raça branca e 1,3% na de raça negra. O pico de incidência da doença ocorre nas 6ª e 7ª décadas de vida, sendo que cerca de 75% dos casos

Estadiamento cirúrgico do cancro do endométrioEndometrial cancer: surgical staging

Ricardo Ribeiro*, Daniel Pereira da Silva**,

*Interno Complementar de Ginecologia e Obstetrícia do IPO, Coimbra**Director do Serviço de Ginecologia do IPO, Coimbra

ocorrem após a menopausa. No entanto, 2 a 5% ocor-rem antes dos 40 anos de idade2.

Cerca de 90% dos carcinomas do endométrio mani-festam-se através do aparecimento de hemorragia ute-rina anormal. Geralmente, esta hemorragia por via va-ginal surge em estadios iniciais da evolução da doença, permitindo que a maioria dos casos seja diagnosticada precocemente. Por essa razão, o prognóstico global é sig-nificativamente melhor do que o dos outros cancros gi-necológicos mais frequentes. Em mulheres idosas, com o canal cervical obliterado, o 1º sintoma da doença pode ser um quadro de algias pélvicas, por vezes com cólicas abdominais intensas devido a contracções uterinas se-cundárias à existência de hematometra ou piometra3.

Instituto Português de Oncologia, Coimbra

Ribeiro r, Pereira-da-Silva D

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A ecografia ginecológica transvaginal e a histeros-copia são métodos complementares de diagnóstico frequentemente utilizados na avaliação das suspeitas de cancro endometrial. No entanto, o diagnóstico de-finitivo é, sempre, histológico, pelo que é mandató-ria a realização de biópsia endometrial (curetagem-biópsia, guiada por histeroscopia ou com sistema de biópsia endometrial).

Segundo a classificação de 2002 para os tumores do aparelho genital feminino da Organização Mun-dial de Saúde (OMS), o cancro do endométrio divide-

se em 9 tipos histológicos4 (Quadro I). Os factores de prognóstico mais importantes são o tipo celular, estadio da doença (Quadro II), grau histológico (Qua-dro III), profundidade de invasão miometrial (Quadro IV), invasão dos espaços linfovasculares, metastiza-ção linfática e citologia peritoneal positiva2. Os se-guintes factores aumentam o risco de doença extra-uterina e de recidivas: tumor do tipo seroso papilar ou de células claras, G3, com invasão superior a 50% da parede miometrial, extensão tumoral além do fundo do útero (segmento inferior, colo, anexos), invasão

Adaptado de Creasman WT, Odicino F, Maisonneuve P, et al. Carcinoma of the corpus uteri: FIGO annual report. Int J Gynaecol Obstet 2003; 83:79.

Quadro I. Cancro do endométrio: tipos histológicos

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Quadro II. Influência do estadio da doença na sobrevida das doentes com cancro do Endométrio

90

do espaço linfovascular, metastização ganglionar e tumor superior a 2cm ou que preenche a totalidade da cavidade5. O cancro do endométrio pode disseminar-se por quatro mecanismos: extensão directa, via linfá-tica, via transtubar e via hematogénea6.

eSTaDiameNTo

A sobrevida a longo prazo das doentes com cancro do endométrio está fortemente relacionada com o estadio da doença no momento do diagnóstico. De facto, a so-brevida aos 5 anos para tumores confinados ao útero é de cerca de 80%, mas diminui para cerca de 40% nos tumores com invasão da serosa, trompas de Falópio ou ovário7. Até 1988, o estadiamento do cancro do endométrio era feito clinicamente (Quadro V). Esta

Adaptado de Morrow CP, Bundy BN, Kumar RT et al. Gynecol Oncol 1991; 40:55

Quadro III. Taxa de recorrência de carcinoma endometrial no estadio I cirúrgico

Adaptado de Creasman WT, Morrow CP, Bundy BN, et al. Cancer 1987; 60 (8 Suppl):2035

Quadro IV. Incidência de metastização ganglionar pélvica e paraaórtica no estadio I de cancro do endométrio

forma de estadiamento tinha como base a realização de biópsia fraccionada do endométrio, o tamanho da cavidade uterina e o exame físico da doente. O es-tadiamento clínico foi sendo abandonado, conforme surgiam novos dados acerca da importância de outros factores como a invasão do miométrio e eram revela-dos resultados de estudos favoráveis à realização de estadiamento cirúrgico. Em 1988, a FIGO (Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia) reconhe-ceu as limitações do estadiamento clínico e aprovou um novo paradigma no estadiamento do cancro do endométrio, recomendando que fosse realizado cirur-gicamente8 (Quadro VI).

O estadiamento cirúrgico completo inclui a rea-lização de citologia de lavados peritoneais, biópsia de lesões suspeitas (intra ou retroperitoneais), histe-


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* FIGO: Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia. Adaptado de FIGO. Classification and staging of malignant tumors in the female pelvis. Int J Gynecol Obstet. 1971;9:172-75.

Quadro V. Estadiamento clínico da FIGO para o carcinoma do endométrio (1971)

* FIGO: Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia. Adaptado de AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition (2002), publicado por Springer- Verlag New York, Inc.

Quadro VI. Estadiamento cirúrgico da FIGO para o carcinoma do endométrio (1988)


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rectomia total extrafascial, anexectomia bilateral e linfadenectomia pélvica e para-aórtica8. Constituem uma excepção à necessidade de realização de esta-diamento cirúrgico, as doentes com alto risco de mor-talidade ou morbilidade cirúrgicas, muitas vezes por co-morbilidades associadas, e as doentes com com-provação histológica de infiltração dos paramétrios, metástases vaginais extensas ou invasão da bexiga e/ou recto9. As doentes com contra-indicação cirúrgica por patologia médica associada, poderão ser tratadas com radioterapia, embora com resultados inferiores. Nestes casos utilizar-se-á o estadiamento clínico da FIGO de 197110 (Quadro V).

Em doentes com doença avançada, vários estudos demonstraram benefício na sobrevida com a realiza-ção de cirurgia de máxima redução tumoral. Enquan-to se aguarda o resultado de futuros estudos prospec-tivos, dever-se-á fazer o esforço cirúrgico de máxima remoção de tumor9.

De referir que os adenocarcinomas endometriais de tipo seroso ou de células claras podem desenvolver-se em endométrios atróficos, tendo como precursor conhecido o carcinoma intra-epitelial do endométrio e não a hiperplasia endometrial. Os adenocarcinomas serosos podem ser multifocais e apresentarem doença à distância sem invasão miometrial. Por essa razão, o estadiamento deste tipo de tumores é idêntico ao cancro do ovário, devendo complementar-se com a realização de omentectomia, biópsias peritoneais múltiplas e citologia das cúpulas diafragmáticas9.

O estadiamento cirúrgico permite uma melhor de-terminação da extensão da doença e associa-se a cla-ro benefício terapêutico e prognóstico nas mulheres com cancro do endométrio. De facto, vários autores demonstraram a melhoria da sobrevida obtida com a realização de estadiamento cirúrgico11,12,13,14.

ciToloGia PeriToNeal

Logo após a abertura da cavidade abdominal, deve-rá proceder-se à colheita de líquido peritoneal para estudo citológico. Entre 12 a 15% das doentes sub-metidas a estadiamento cirúrgico do cancro do endo-métrio terão citologia peritoneal positiva, ocorrendo mais frequentemente nos casos de doença avançada

(extra-uterina)31. No entanto, o significado da pre-sença de lavados peritoneais positivos isoladamente (na ausência de outro foco de doença extra-uterina), estadio IIIA1, é pouco claro e não é consensual o seu significado clínico. Apesar de na maioria dos estudos, a citologia peritoneal positiva isolada se ter revelado como um factor com pouca capacidade de influenciar o prognóstico, os resultados são controversos. Kador e col32 concluíram que a citologia peritoneal positiva não influencia adversamente a sobrevida no caso de doença localizada ao útero, mas apenas nos casos de doença disseminada aos anexos, peritoneu ou nódu-los linfáticos. Estes dados sugerem que nem todas as células neoplásicas evidenciam capacidade de cresci-mento autónomo na cavidade peritoneal. Pelo contrá-rio, havrilesky e col33, num estudo alargado, referi-ram que as doentes nos estadios IIIA1 e IIIA2 tinham taxas de sobrevida global e livre de doença idênticas. Na análise multivariada deste estudo, a citologia pe-ritoneal positiva revelou-se um factor preditivo inde-pendente de menor sobrevida global e livre de doença. Apesar de ser um assunto controverso, uma citologia peritoneal positiva isolada parece constituir um factor de risco para ocorrência de metastização à distância, pelo que a terapêutica adjuvante deve ser individua-lizada e discutida com a doente apesar de não haver estudos prospectivos que comprovem o benefício do tratamento adjuvante34.

bióPSia De leSõeS SUSPeiTaS

Durante a cirurgia de estadiamento, toda a cavidade abdominal deve ser cuidadosamente inspeccionada e qualquer lesão suspeita (intra ou retroperitoneal) deve ser biopsada.

HiSTerecTomia ToTal exTrafaScial

Após a realização de citologia peritoneal e biópsia de qualquer lesão suspeita, deverá ser realizada his-terectomia total extrafascial. Após a histerectomia, podemos proceder à abertura da peça operatória e seu exame macroscópico para avaliação da extensão do tumor e profundidade de invasão no miométrio. O objectivo desta análise macroscópica seria dirigir a


93

nossa decisão no sentido de completar o estadiamento cirúrgico com a linfadenectomia ou, pelo contrário, dispensar a sua realização. um estudo multicêntrico que incluiu 403 mulheres demonstrou que esta ava-liação macroscópica na sala operatória apresenta uma sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo, para invasão miometrial superior a 50%, de 73%, 93%, 85% e 86%, respecti-vamente15. A baixa sensibilidade desta técnica levou os autores a afirmarem que a sua realização tem pouca utilidade na decisão de realizar linfadenectomia, no caso de a opção ser a sua dispensa em tumores endo-metrióides G1 ou G2, até ao estadio Ib. A realização de biópsia extemporânea fornece resultados adicio-nais, embora os estudos comparativos entre biópsia extemporânea e resultado anatomopatológico final não tenham revelado, com consistência, altos níveis de concordância, principalmente nos casos de estadio e grau de diferenciação precoces16,17,18,19,20. Tem sido apontada a importância deste tipo de avaliação ser realizada por anatomopatologistas especializados na área ginecológica, o que melhora, significativamente os níveis de concordância obtidos21.

O uso da laparoscopia para estadiamento do can-cro endometrial propicia melhores resultados peri-operatórios com idêntica eficácia no tratamento em relação com a laparotomia. Em 2008 foi publicada uma revisão de estudos randomizados22 que incluiu mulheres com cancro do endométrio submetidas a es-tadiamento cirúrgico completo, comparando os resul-tados para diferentes abordagens cirúrgicas: laparoto-mia, vaginal assistida por laparoscopia e totalmente laparoscópica. As técnicas laparoscópicas associa-ram-se a menor taxa de complicações intra e pós-ope-ratórias, menores perdas hemáticas, menor tempo de internamento e menor absentismo laboral. O número de gânglios linfáticos ressecados, bem como as taxas de sobrevida global e tempo livre de doença foram semelhantes nos diferentes grupos. Actualmente, está a decorrer um grande estudo randomizado, orienta-do pelo Gynecology Oncology Group, comparando a laparoscopia com a laparotomia para estadiamento do cancro do endométrio. Os resultados a divulgar poderão clarificar o papel das técnicas minimamente invasivas no estadiamento e tratamento deste tipo de

cancro. Alguns autores23,24 defendem que, no caso de se optar por técnicas endoscópicas, dever-se-á evitar a disseminação de células malignas para a cavidade peritoneal e vagina, através de simples cuidados ci-rúrgicos como a laqueação tubar no início da cirurgia e a não utilização de manipuladores vaginais. Pelo mesmo motivo, não deverá ser utilizado o morcela-dor uterino, pelo que no caso de úteros de grandes dimensões, que não permitam a sua remoção por via vaginal, deveremos optar pela realização de histerec-tomia por via abdominal.

aNexecTomia bilaTeral

A realização de anexectomia bilateral deve fazer par-te integrante do estadiamento cirúrgico do cancro do endométrio para excluir a presença de micrometás-tases ou de um tumor síncrono anexial. Pretende-se, igualmente, com a remoção dos ovários inibir a pro-dução de estrogéneos. No entanto, alguns autores25,26

sugeriram que a preservação ovárica pode ser aceitá-vel em mulheres jovens, devidamente esclarecidas e com baixo risco de malignidade nos anexos (doença limitada ao útero e com estadio e grau de diferencia-ção baixos). A possibilidade de preservação ovárica tem sido amplamente discutida e pode ser uma opção, mas em casos muito seleccionados, atendendo ao fac-to de haver um risco relativamente alto de tumor sín-crono do ovário. De facto, até 5% das mulheres com cancro do endométrio apresentam um tumor síncrono do ovário e até 10% das que têm cancro do ovário apresentam um tumor síncrono do endométrio27,28. O risco de tumor síncrono no ovário é, ainda, superior nas mulheres com cancro do endométrio em idade pré-menopáusica (5 a 29%)29. Devemos suspeitar de doença metastática no ovário (em vez de tumor sín-crono) no caso do tumor ovárico ser pequeno, bilate-ral, multinodular, com implantes superficiais ou com invasão angiolinfática do córtex30.

liNfaDeNecTomia

A incidência de metástases em gânglios pélvicos e pa-ra-aórticos é directamente proporcional à profundida-de de invasão miometrial e ao grau de diferenciação,


94

sendo, portanto, maior nas doentes com cancros pou-co diferenciados e profundamente invadidos (Quadro V). Na ausência de invasão do miométrio, dificilmente haverá metastização linfática. As doentes com nódu-los linfáticos metastizados têm alto risco de recidiva, o que justifica terapêuticas adjuvantes. Na verdade, um dos mais importantes factores de prognóstico é a presença ou ausência de doença extra-uterina, prin-cipalmente nas cadeias ganglionares pélvica e para-aórtica (Figura 1). Neste sentido, a linfadenectomia pélvica (Figura 2) e para-aórtica é essencial para o es-tadiamento completo do cancro do endométrio, tendo sido demonstrado o seu valor diagnóstico e terapêuti-co. Vários autores demonstraram que a sua realização se associa a melhoria na sobrevida35. No entanto, não é consensual a sua realização sistemática, nem a sua extensão. Na verdade, não foram definidas linhas de orientação precisas para a necessidade de realização de linfadenectomia. Os vários algoritmos encontrados para estadiamento e tratamento do cancro do endomé-

trio reflectem a diversidade de estratégias adoptadas por vários autores e instituições acerca da realização de linfadenectomia. Várias questões têm sido deba-tidas: devemos fazer linfadenectomia em todos os casos, mesmo em tumores G1 nos estadios precoces IA e IB? Devemos fazer linfadenectomia selectiva ou completa? Em relação à sua extensão, devemos incluir sempre as cadeias ganglionares para-aórticas e em caso afirmativo deve ser infra-mesentérica ou infra-renal? Qual o papel da avaliação pré-operatória nesta decisão? Qual o valor da pesquisa do gânglio sentinela? Que repercussão terá no tratamento adju-vante a instituir? Estas interrogações e dúvidas têm provocado muita controvérsia acerca da importânciada determinação do envolvimento ganglionar e seu impacto nos resultados obtidos. É controversa a defi-nição do subgrupo de doentes que, realmente, benefi-ciarão do estadiamento cirúrgico e qual a magnitude deste benefício.

Muitos têm sido os autores a defenderem a rea-lização de linfadenectomia sistemática, argumentan-do que as formas de avaliação pré e intra-operatórias (cadeias ganglionares, grau de diferenciação tumoral, invasão miometrial) não têm sensibilidade suficien-te para determinar o risco de invasão ganglionar, não sendo, portanto, possível identificar com segurança as doentes que poderiam dispensar o estadiamento cirúrgico completo36,37. No cancro do endométrio, aproximadamente 50% das metástases localizadas nos nódulos linfáticos têm diâmetro inferior a 1cm. A tomografia computorizada (TC) fornece uma má ava-liação da invasão do miométrio, tem fraco valor como predictor do envolvimento ganglionar e cervical e ra-ramente altera a conduta clínica38,39. A ressonância magnética nuclear (RMN), na avaliação da profun-didade de invasão miometrial, tem sensibilidade, va-lor preditivo positivo e eficácia não suficientes para suportar decisões clínicas40. Num estudo de 2006, Nakao e al41 afirmaram que a RMN tem valor prediti-vo negativo para invasão miometrial de apenas 40%, concluindo que não deve ser utilizada para selecção das doentes que deverão ser submetidas a linfadenec-tomia. A PET (Positron Emission Tomography) tem apenas moderada sensibilidade na detecção de metás-tases ganglionares e não pode substituir a realização

Figura 1. Principais cadeias ganglionares implicadas no cancro do endométrio


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de linfadenectomia42. Em termos laboratoriais, sabe-se que o marcador tumoral CA-125, quando elevado, é o melhor factor preditivo de disseminação extra-uterina43. No entanto, também não pode substituir o estadiamento cirúrgico, pois apresenta baixa sensibi-lidade para detecção de doença extra-uterina, princi-palmente nos estadios precoces (15% para o estadio I). A diminuição do cut-off a utilizar (20 u/ml em vez de 35u/ml) aumentaria a sensibilidade, mas diminuiria a especificidade, pelo que não há consenso acerca do valor a utilizar44. Intra-operatoriamente, também não há métodos para definir as doentes que, com seguran-ça, podem dispensar a realização de linfadenectomia. Como referido anteriormente, cerca de 50% das me-tástases ganglionares têm menos de 1cm de diâmetro, pelo que a inspecção e palpação das cadeias ganglio-nares retroperitoneais não permitem excluir a presen-ça de metastização ganglionar. O exame macroscó-pico da peça de histerectomia tem uma sensibilidade e valor preditivo negativo de, respectivamente, 73% e 86% para invasão miometrial superior a 50%, pelo que a sua realização tem pouca utilidade na decisão de realizar linfadenectomia, no caso de a opção ser a

sua dispensa em tumores endometrióides G1 ou G2, até ao estadio IB15. A realização de biópsia extempo-rânea fornece resultados adicionais, embora tenham sido demonstrados problemas de concordância entre biópsia extemporânea e resultado anatomopatológico final. Desta forma, e segundo estes autores, na au-sência de testes pré-operatórios ou intra-operatórios válidos, o estadiamento cirúrgico permanece como o método mais eficaz de determinar a verdadeira exten-são da doença45. Ben-Shachar, num estudo publicado em 2005, foi um dos autores a advogar a realização de linfadenectomia sistemática37. Este estudo incluiu 181 mulheres com adenocarcinoma do endométrio G1 em que 82% fizeram estadiamento cirúrgico comple-to. Nestas doentes com estadiamento cirúrgico, houve complicações cirúrgicas em 3,2% dos casos. Em 19% das mulheres houve re-estadiamento com agravamen-to do estadio, 4,4% apresentavam envolvimento gan-glionar e em 26% foram identificados factores uterinos de alto risco (invasão miometrial superior a 50%, G3, tipos histológicos de alto risco ou envolvimento cervi-cal). Este autor conclui que em mulheres com cancro do endométrio G1, o estadiamento cirúrgico pode alte-

Figura 2. Linfadenectomia pélvica


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rar a abordagem pós-operatória e que omitir a sua reali-zação condicionará casos de tratamento pós-operatório inapropriado. Não foram apresentados resultados refe-rentes ao impacto na alteração da sobrevida.

Nos últimos anos, têm surgido várias publicações tentando identificar um subgrupo de doentes com cancro do endométrio que não necessitariam de esta-diamento cirúrgico completo, nomeadamente da rea-lização de linfadenectomia. As doentes com tumores bem diferenciados no estadio IA ou IB têm um risco de metastização ganglionar de apenas 3 a 5% (Quadro IV) e uma sobrevida aos 5 anos com a realização de histerectomia total com anexectomia bilateral isolada superior a 90% (Quadro II). Os actuais defensores da não realização de linfadenectomia nos estadios pre-coces de cancro do endométrio alegam que, nestas doentes, a morbilidade associada à sua realização é significativa, enquanto as taxas de sobrevida global e livre de doença são idênticas. De facto, a realização de linfadenectomia aumenta o tempo operatório, 8% das mulheres necessitarão de transfusão sanguínea, 3% desenvolverão linfedema e 1 a 5% linfocelo. Quanto à ineficácia dos meios pré-operatórios e intra-opera-tórios na predição do risco de doença extra-uterina, estes autores referem que a questão relevante não é a simples constatação de que cerca de 19% das doentes sofrerão agravamento do risco, mas em que propor-ção de doentes de baixo risco este re-estadiamento terá impacto na estratégia de tratamento adjuvante ou na taxa de sobrevida. Por exemplo, se a realização de estadiamento cirúrgico alterar um tumor endome-trióide confinado à metade interna do miométrio de G1 para G2, não alterará significativamente o risco de doença extra-uterina, nem a estratégia de não rea-lização de radioterapia adjuvante. Num estudo que in-cluiu 482 doentes com adenocarcinoma do endomé-trio G1, o estudo anatomopatológico final agravou o grau do tumor definido pelo estudo extemporâneo em 15% dos casos, mas em apenas 1% deles para grau superior a G231. Pelos motivos expostos, estes autores referem que nas doentes de baixo risco de envolvi-mento ganglionar, estadio I, a morbilidade associada à linfadenectomia supera os benefícios31. um estudo observacional, de mulheres com adenocarcinoma en-dometrióide do endométrio comparou os resultados

de 12333 mulheres estadiadas cirurgicamente com realização de linfadenectomia e 27063 mulheres esta-diadas cirurgicamente sem realização de linfadenec-tomia. Os autores concluíram que nas doentes de alto risco e risco intermédio (Estádio IB-G3, Estádio IC; II, III e IV – qualquer G) há melhoria na sobrevida, ao contrário dos grupos de bom prognóstico (estadio I-G1eG2) em que não houve benefício35.

um número crescente de autores vem, assim, de-fendendo que poderá não ser necessária a realização de linfadenectomia sistemática em doentes de bai-xo risco de disseminação linfática, nomeadamente no subgrupo de doentes que preenche as seguintes condições: adenocarcinoma endometrióide, estadio IA ou IB, tumor G1 ou G2, inferior a 2cm de diâ-metro que não preencha a totalidade da cavidade e sem nódulos linfáticos palpáveis45,46. Estas doentes, aquando da cirurgia, são consideradas de baixo ris-co e, apesar da relativa ineficácia dos métodos pré e intraoperatórios na avaliação do risco, os benefícios obtidos com o estudo dos gânglios linfáticos através da linfadenectomia são negligenciáveis. A incidên-cia de complicações sérias com o estadiamento ci-rúrgico completo é de 6 a 7%, pelo que não parece justificável a realização de linfadenectomia ou de ra-dioterapia adjuvante neste grupo de doentes45. É im-portante referir que se deve proceder à realização de linfadenectomia nos casos de doentes com adenopa-tias palpáveis, pelo que a inspecção e palpação das cadeias ganglionares continuaria a ser obrigatória. A avaliação da invasão e do grau de diferenciação do tumor faz-se através de estudo extemporâneo da peça de histerectomia47. Num estudo prospectivo re-cente, realizado na Mayo Clinic46, os autores referem não incluir a linfadenectomia no estadiamento cirúr-gico deste subgrupo de doentes, baseados na análi-se de 915 doentes tratadas na sua instituição entre 1984 e 1996. Neste estudo, 112 doentes preenchiam as condições para dispensa da linfadenectomia. No entanto, em 22 casos foi realizada por adenopatia palpável, por hábito do cirurgião ou porque a dis-secção foi realizada antes de se ter conhecimento do resultado do estudo extemporâneo da peça operató-ria. Em nenhum destes casos, se identificou envolvi-mento ganglionar, confirmando a pouca ou nenhuma


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utilidade da linfadenectomia neste grupo de doentes de baixo risco de doença extra-uterina.

As condições discriminadas a seguir, são indicati-vas de alto risco de metastização ganglionar, mesmo em tumores no estadio I, pelo que se deverá proceder a linfadenectomia pélvica e para-aórtica: tumores se-rosos, células claras ou G3, invasão tumoral superior a 50% da espessura do miométrio, tumores superiores a 2cm de diâmetro ou que preenchem a totalidade da cavidade endometrial e a existência de nódulos palpá-veis nas cadeias ganglionares.

A pesquisa do gânglio sentinela poderia ajudar na identificação das doentes com envolvimento ganglio-nar e, portanto, com necessidade de linfadenectomia. Trata-se de um técnica aprovada e correntemente uti-lizada para o cancro da mama, melanoma e cancro do pénis e que se encontra em fase inicial de investigação no cancro do endométrio. O melhor local de injecção do produto radioactivo não está definido, tendo sido descritas várias técnicas: cervical, miometrial e en-dometrial guiada por histeroscopia48. São necessários mais estudos que comprovem a sua utilidade e qual o melhor local de injecção do produto radioactivo, pelo que a sua utilização, actualmente, se limita a estudos de investigação.

Existe, ainda, controvérsia acerca da melhor atitude aquando da realização de linfadenectomia: selectiva ou completa. No passado, a linfadenectomia selectiva foi apontada como uma alternativa válida à linfade-nectomia completa, por fornecer informação acerca do envolvimento ganglionar, minimizando a morbilidade inerente à realização da linfadenectomia. Apesar da maior morbilidade associada à linfadenectomia com-pleta, esta permite um estadiamento mais fidedigno, uma melhor programação da extensão da radioterapia adjuvante, a obtenção de maior redução tumoral nas doentes com metástases ganglionares e, consequente-mente, melhores resultados diagnósticos e terapêuti-cos. Por estas razões, actualmente, é o procedimento de escolha, embora não existam estudos randomiza-dos que comparem as duas atitudes31. Vários estudos retrospectivos referem diminuição das recorrências com a linfadenectomia completa em doentes com nó-dulos positivos49. um outro estudo refere que a ex-tensão da linfadenectomia é um factor de prognóstico

importante para a sobrevida nos tumores endometriói-des de intermédio e alto risco35. Pelo exposto, sugere-se a realização de linfadenectomia pélvica completa com extensão aos gânglios para-aórticos em vez de biópsias ganglionares selectivas31.

Sabendo, então, que a linfadenectomia no estadia-mento cirúrgico do cancro do endométrio pode ser dispensada nos estadios precoces (conforme analisa-do anteriormente) e nos restantes casos deve ser com-pleta e não selectiva, devemos reflectir sobre qual o grau de extensão que devemos realizar. Devemos in-cluir as cadeias ganglionares para-aórticas e, em caso afirmativo, o seu limite superior deve ser a artéria me-sentérica inferior ou os vasos renais? Embora alguns dados sugiram que a linfadenectomia para-aórtica pode ser evitada nos casos de mulheres com gânglios pélvicos negativos, actualmente, esta tendência não pode ser aceite como apropriada50. Num estudo pros-pectivo, randomizado, publicado em 2008, Mariani e col incluíram 422 doentes com cancro do endomé-trio46. Em 281 foi realizada linfadenectomia pélvi-ca e para-aórtica no estadiamento cirúrgico, pois não obedeciam aos critérios de dispensa descritos ante-riormente. Destas 281 doentes submetidas a linfade-nectomia, 63 (22%) tinham metastização ganglionar, das quais 62% tinham gânglios para-aórticos positivos (39 doentes) e 16% (10 doentes) tinham metastização para-aórtica isolada (gânglios pélvicos negativos), o que levou os autores a referir a importância da linfa-denectomia para-aórtica na definição da extensão da doença e da estratégia de terapêutica adjuvante. De facto, baseados nestes resultados, os autores referem que uma abordagem terapêutica baseada na realiza-ção de histerectomia total com anexectomia bilateral seguida de radioterapia pélvica não é suficiente para a maioria das doentes que têm metastização linfática, devido à grande probabilidade de coexistência de me-tastização na área para-aórtica. Das 39 doentes com gânglio para-aórticos positivos, em 26 foi possível saber o local de metastização relativo à artéria me-sentérica inferior: 77% das doentes com metastização para-aórtica tinham gânglios metastáticos acima da artéria mesentérica inferior. Das mulheres com gân-glios afectados acima da artéria mesentérica inferior, 60% tinham gânglios homolaterais negativos abaixo


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da artéria mesentérica inferior e 71% tinham gânglios homolaterais negativos na região da artéria ilíaca co-mum. um outro dado interessante deste estudo é que das doentes com gânglios para-aórticos positivos, em 28% houve envolvimento metastático dos vasos ovári-cos ou tecido celular circundante. Os autores comen-tam que linfadenectomias para-aórticas realizadas, por rotina, apenas até à artéria mesentérica inferior deixa-rão escapar 38% a 46% das doentes com nódulos para-aórticos positivos, devido à alta taxa de envolvimen-to isolado acima da artéria mesentérica inferior. 63% das doentes com gânglios positivos abaixo da artéria mesentérica inferior, também terão gânglios positivos acima desta artéria. Desta forma, concluem os autores, a análise do território ganglionar entre a artéria mesen-térica inferior e os vasos renais é muito importante para o conhecimento da extensão da doença e para a tera-pêutica completa das doentes46.

Em Dezembro de 2008, Panici e col. publicaram um estudo randomizado, realizado em vários hospitais de Itália, onde são incluídas 514 doentes com carcino-ma do endométrio51. Foram excluídas as doentes no es-tádio IAG1 e IBG1. Realizaram linfadenectomias pél-vicas em 264 doentes com uma média de 20 nódulos/doente e em 250 não realizaram linfadenectomia. Os autores concluem que a linfadenectomia pélvica não teve qualquer impacto da sobrevida, que aumentou o tempo da cirurgia e internamento, e que os linfedemas e linfocelos foram mais frequentes no grupo que fez linfadenectomia. Em Janeiro de 2009 foi publicado o estudo ASTEC (A Study in the Treatment of Endo-metrial Cancer)52 envolveu 1373 mulheres com do-ença limitada ao corpo do útero, independentemente do grupo de risco de prognóstico, que foram divididas em dois grupos randomizados: um grupo foi orientado para a realização de cirurgia convencional e o outro para cirurgia com linfadenectomia pélvica. Os autores concluíram que as taxas de sobrevida (87% no grupo da cirurgia convencional vs 85% no grupo da cirurgia com linfadenectomia pélvica) e de intervalo livre de doença, aos três anos, foram idênticas nos dois grupos, pelo que a realização de linfadenectomia pélvica não acrescentou benefício em termos de sobrevida.

Note-se que ambos os trabalhos incluíram doentes de prognóstico favorável (no grupo italiano IAG2 e

IBG2; no ASTEC IAG1eG2, IBG1eG2). Em qual-quer dos dois trabalhos não foi realizada linfadenec-tomia lomboartica, o que é limitativo das suas conclu-sões, na medida em que ficaram sem avaliação cerca de 20% das doentes que apresentam exclusivamente metastização a esse nível, como o demonstra o traba-lho de Mariani e col.

coNclUSão

Em 1998, a FIGO reconheceu as limitações do es-tadiamento clínico do cancro do endométrio e reco-mendou o estadiamento cirúrgico. No entanto, não foram definidas orientações precisas para a avaliação da disseminação linfática. Passadas duas décadas, assistimos a várias formas de estadiamento e trata-mento nas diferentes instituições, sendo o tema mais controverso, a avaliação da necessidade e extensão da linfadenectomia a realizar concomitantemente com a histerectomia e anexectomia bilateral. Os objectivos a alcançar deverão ser a minimização do tratamento excessivo, identificando as doentes que não necessi-tam de linfadenectomia ou radioterapia, assim como a minimização do tratamento inadequado, identifican-do as doentes que beneficiarão com um ou ambos os métodos. Está identificado um subgrupo de doentes que não beneficia da realização de linfadenectomia (adenocarcinoma endometrióide, estadio IA ou IB, tumor G1 ou G2, inferior a 2cm de diâmetro que não preencha a totalidade da cavidade e sem nódulos lin-fáticos palpáveis). Inversamente, segundo alguns au-tores, as restantes são candidatas para estadiamento cirúrgico completo, pelo que deverão ser submetidas a linfadenectomia completa pélvica e para-aórtica, devendo esta última ser alargada até ao território dos vasos renais. Só esta abordagem permite a determi-nação completa de extensão da doença, assim como do tipo e extensão da terapêutica adjuvante46. No entanto, este tipo de abordagem não é consensual e não beneficia claramente as doentes, até porque não temos terapêuticas adjuvantes eficazes para os vários grupos de risco. Os dois estudos randomizados mais recentes que avaliaram o valor terapêutico da linfa-denectomia pélvica no cancro do endométrio e que verificam resultados comparáveis nos grupos com e


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sem realização de linfadenectomia, em termos de taxa de sobrevida global e livre de doença, sem claro bene-fício para as doentes, pode ser objecto de critica por-que o seu desenho não é isento de eventuais viezes, mas não nos obrigam a não realizar a linfadenectomia sistemática51,52. Vários autores advogam que perante estes resultados não existe evidência actual que com-prove o valor terapêutico da linfadenectomia no can-cro do endométrio, apesar de reconhecer o seu valor no estadiamento da doença35,51-53.

De facto, apesar de passadas duas décadas após a recomendação da FIGO para que o estadiamento do cancro do endométrio passasse a ser cirúrgico, este tema não é totalmente consensual. As formas de ac-tuação estão dependentes da filosofia do cirurgião, do tipo corporal da doente e co-morbilidades associadas. Espera-se que a discussão acerca deste tema, alicerça-da em resultados de futuros estudos investigacionais, possa conduzir à definição de orientações mais pre-cisas e universais. Desta forma será mais exequível a comparação de resultados entre diferentes centros, indispensável à definição da forma de estadiamento mais adequada para o cancro do endométrio.

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abSTracT

Pregnancy is usually regarded as a period of emotional well-being, and motherhood as a joyful mo-ment in a woman’s life. However, many patients report feelings of sadness and anxiety during these phases. Psychiatric disorders represent a risk both to the mother and to the fetus, and usually also affect other members of the family. The impact of such suffering may at times be dramatic.The decision to prescribe psychopharmacologic therapy during pregnancy is always difficult, and must balance the threat posed by maternal mental disorders versus the potential risk of harm from fetal drug exposure. In this review we evaluate current evidence on the risks to pregnancy associated with the use of the most common psychotropic drugs.

Key words: mental disorders, psychotropic drugs, pregnancy.

iNTroDUção

A gestação é um período da vida da mulher que deve ser abordado com especial atenção. Caracteriza-se por alterações físicas, hormonais, psíquicas e de inserção social, que se reflectem directamente na sua saúde mental.

Existem poucos dados na literatura em relação à verdadeira prevalência das perturbações psiquiátricas na gestação sendo consensual a evidência da sua su-bestimação e sub-diagnóstico. O não tratamento des-tas perturbações associa-se frequentemente a graves consequências materno-fetais, com implicações mes-mo durante o trabalho de parto.1,2

Uso de psicofármacos na gravidezUse of psychotropic drugs during pregnancy

Cassilda Costa*, Constança Reis**, Rui Coelho***

Serviço Psiquiatria, Hospital de S. João, Porto

* Interna Complementar de Psiquiatria** Assistente hospitalar Graduada de Psiquiatria

*** Chefe de Serviço de Psiquiatria

No entanto, na literatura a segurança do uso dos psicofármacos durante a gestação ainda não foi esta-belecida. A decisão de instituir terapêutica psicofar-macológica deverá ser tomada sempre com base na gravidade da doença mental e apenas quando o risco potencial para o feto resultante da exposição à tera-pêutica for superado pelo risco do não tratamento da perturbação materna. É um processo de decisão com-plexo, que envolve uma interacção constante entre doente, família, obstetra e psiquiatra, sendo funda-mental o estabelecimento de uma aliança terapêutica. Perante uma história clínica o mais completa possí-vel, devem ser oferecidas as opções de tratamento, incluindo a opção de não tratar. Wisner et al3 alertam para algumas das preocupações que os médicos de-verão ter, nomeadamente a necessidade de consenti-mento informado e o respeito pelos valores e pelas

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preferências da doente, manifestando com clareza a sua experiência na discussão e oferecendo suporte e soluções aos problemas levantados. Dever-se-á ter sempre em atenção os potenciais sentimentos de cul-pa de muitas doentes, que poderão prejudicar a ade-são ao tratamento e a aceitação de uma doença numa fase que deveria ser de celebração.1

PSicofármacoS e GeSTação

Os autores salientam que a confiança depositada pela gestante nos seus médicos minimizará qualquer in-tercorrência, nomeadamente os efeitos colaterais que poderão ocorrer durante o tratamento. Todo o algo-ritmo de opções de tratamento deverá depender da gravidade da doença, sendo essencial o tratamento individualizado a cada situação.

O período de maior vulnerabilidade situa-se entre a 8ª e a 12ª semana, devendo, sempre que possível, ser evitada a instituição de psicofármacos nas primei-ras 12 semanas. Se necessária a sua instituição duran-te este período, deverão ser mantidos na mínima dose indispensável ao controlo sintomático.

O risco de teratogenecidade é uma das principais preocupações da gestante e dos médicos que a acom-panham. A “Food and Drug Administration” (FDA), órgão norte-americano que controla alimentos e fár-macos, estabeleceu uma classificação que tem como principal finalidade auxiliar os médicos em relação à segurança reprodutiva de vários fármacos.1 Esta classificação engloba cinco categorias de risco (A, B, C, D e x), de acordo com o grau de risco na ges-tação, tomando por base, predominantemente, o 1º trimestre de gestação. Esta classificação, tem por base o tempo que um determinado fármaco possui no mercado, ou seja, a experiência a ele associado.1

No entanto, este sistema de classificação nem sem-pre proporciona um método confiável para auxiliar a prescrição médica, sendo em certos casos, ambíguo, incerto e confuso.4

Nenhum psicofármaco foi aprovado pela FDA para uso durante a gestação. Todos eles atravessam a placenta de modo a permitir que a concentração séri-ca materna e fetal se equiparem, o que expõe o feto a algum grau de risco.5,6

Têm sido descritos três tipos de riscos decorren-tes da exposição do feto aos psicofármacos1,6,7: os efeitos teratogénicos com elevação do risco de mal-formações congénitas usualmente durante o primeiro trimestre de gestação, relatadas entre 2,0 a 2,5% dos casos; a toxicidade neonatal e o síndrome de descon-tinuação usualmente relacionados com a utilização no 3º trimestre, decorrentes da exposição fetal aos psi-cofármacos próximo ou durante o parto; e os efeitos comportamentais e desenvolvimentais, que englobam as alterações no desenvolvimento psicomotor e coe-ficiente de inteligência a longo termo em crianças ex-postas a psicofármacos no útero materno (quadro1).

Por razões éticas óbvias não é possível desenvol-ver estudos randomizados com placebo na segurança dos fármacos em mulheres grávidas. Os estudos exis-tentes sobre as estimativas de risco materno fetal na gestação são na maioria estudos naturalísticos de tipo relatos de caso, casos-controlo ou estudos epidemio-lógicos de coorte retrospectivos, com as suas limita-ções metodológicas inerentes. Estes estudos compor-tam viéses frequentes devido à existência de variáveis de confundimento, nomeadamente, estado clínico nu-tricional, idade materna, uso de álcool e drogas, taba-gismo, toxinas ambientais, história genética, abortos prévios, idade gestacional durante exposição aos psi-cofármacos e dose total dos fármacos utilizadas.4

Em muitos casos, a gestação só é detectada atra-vés do atraso menstrual, por volta da 4ª semana de gestação, no período da organogénese, crítico para o desenvolvimento de malformações fetais. É frequente que, decorrente dos seus próprios medos ou resultante do aconselhamento bem intencionado de técnicos de saúde, algumas mulheres em tratamento com psico-fármacos optem por descontinuar abruptamente a sua medicação quando descobrem que estão grávidas.8 A descontinuação de psicofármacos pela gestante que já está em uso de uma dose activa, implica avaliar o risco e o benefício da terapêutica versus permitir que a doença evolua para quadros mais graves, inclusi-vamente no pós-parto. As taxas de recaída quando os psicofármacos são descontinuados em doentes com perturbações de humor, esquizofrenia e perturbações da ansiedade são elevadas. Tratar estas doentes é en-frentar o desafio de minimizar o risco para o feto e

costa c, reis c, coelho r

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Quadro 1 uso de Psicofármacos na Gestação

Classe Risco Efeitos Efeitos FDA Fetal Perinatais Comportamentais

AntidepressivosTriciclícos

Amitriptilina B Sem evidências Sintomas transitórios de Sem evidências de de risco toxicidade ou abstinência: alterações aNortiptilina B Sem evidências letargia, hipotonia, longo termo de risco obstipação, retenção urinária, taquicardia.

SSRIsFluoxetina B Sem evidências Relatos de Sem evidências de risco complicações perinatais: de alterações a taquipneia, icterícia longo termo (semivida longa) Sertralina B Sem evidências Dados Dados de risco Insuficientes InsuficientesCitalopram B Sem evidências Dados Dados de risco Insuficientes InsuficientesFluvoxamina C Sem evidências Dados Dados de risco Insuficientes InsuficientesEscitalopram C Sem evidências Dados Dados de risco Insuficientes InsuficientesParoxetina D Risco teratogénico Dados Dados Importante Insuficientes Insuficientes

IMAOs B Contra-Indicados Risco de Crises Dados (efeitos Hipertensivas se Insuficientes hipotensores) associados a fármacos tocolíticos

Outros

Venlafaxina C Sem evidências Dados Dados de risco Insuficientes InsuficientesMirtazapina C Sem evidências Dados Dados de risco Insuficientes InsuficientesReboxetina C Sem evidências Dados Dados de risco Insuficientes InsuficientesBupropiona D Risco teratogénico Dados Dados Significativo Insuficientes Insuficientes

BenzodiazepinasAlprazolam, C Relatos de Relatos de sintomas DadosClonazepam malformações fetais: de abstinência neonatal Insuficientes lábio leoporino, Lorazepam C hipospádias, Relatos de sintomas Dados criptorquidismo. de abstinência neonatal InsuficientesDiazepam D Risco aumentado Relatos de sintomas Dados de lábio leoporino de abstinência neonatal Insuficientes e fenda palatinaClorodiazepóxido D Risco teratogénico Relatos de sintomas Dados Significativo de abstinência neonatal Insuficientes


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Quadro 1 Continuação

Estabilizadores do HumorCarbonato de Lítio D Risco malformações Relatos de Dados Cardiovasculares hipotonia muscular, Insuficientes (anomalia de Ebstein) “síndrome floppy baby”Carbamazepina C Risco de espinha Risco de Dados bífida, defeitos tubo hemorragia Insuficientes neural, anomalias neonatal craniofaciais Valproato de Sódio D Defeitos tubo neural, Complicações neonatais Dados “Síndrome de como desacelerações, Insuficientes Valproato Fetal” toxicidade hepática e sintomas de abstinênciaLamotrigina C Sem evidências Dados Dados de risco Insuficientes Insuficientes (risco potencial de rash cutâneo severo)Topiramato C Relatos de anomalias Dados Dados craniofaciais e esqueléticas Insuficientes InsuficientesAntipsicóticos

Fenotiazinas B Sem evidências Efeitos hipotensores Sem evidências de risco significativos de alterações a longo termohaloperidol B Sem evidências Risco de sintomas Sem evidências de risco extrapiramidais no RN: de alterações a hiperactividade, tremores, longo termo movimentos anormaisRisperidona C Relato de caso de Dados Dados agenesia corpo caloso Insuficientes InsuficientesOlanzapina C Sem evidências Relatos de icterícia, Sem evidências de risco sedação, letargia de alterações a longo termoClozapina B Sem evidências Relatos de “síndrome Dados de risco de floppy baby”, convulsões Insuficientes (monitorização leucócitos)

limitar o impacto da morbilidade materna. Decidir o que constitui risco razoável durante a gestação requer responsabilidade partilhada, mas a decisão final, as-senta na doente informada.

aNTiDePreSSiVoS

O uso de antidepressivos durante a gestação é comum, apesar da ausência de guidelines baseadas na evidên-cia para direccionar o uso clínico destes fármacos. A literatura e as directrizes da FDA para uso de psico-fármacos na gestação indiciam como mais seguros os antidepressivos com menor potencial anticolinérgico e

cujo nível plasmático possa ser monitorizado. Apesar da ausência de estudos que garantam a segurança do uso de antidepressivos na gestação, a sua interrupção súbita tem sido associada a sintomas de descontinua-ção e a re-emergência da perturbação psiquiátrica de base. De entre os sintomas habitualmente descritos in-cluem-se sintomas somáticos gerais, gastrointestinais, afectivos, perturbações de sono, entre outros. Estes po-dem ocorrer abruptamente, ao fim de alguns dias, até semanas após a interrupção ou redução da terapêutica; a re-emergência da depressão geralmente ocorre gra-dualmente ao fim de algumas semanas. O alívio dos sintomas de descontinuação com a reintrodução da


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terapêutica ocorre ao fim de um a dois dias, mas a de-pressão poderá demorar várias semanas a responder.8

aNTiDePreSSiVoS TriciclícoS

Decorrente do seu longo período no mercado, a se-gurança dos antidepressivos triciclícos tem sido es-tabelecida ao longo dos anos, particularmente com a amitriptilina (risco B).1 Existem relatos de mais de 400 recém-nascidos expostos aos antidepressivos tricíclicos e em nenhum foi comprovado consisten-temente um aumento do risco de malformações con-génitas, mesmo quando usados no 1º trimestre.9 Têm sido descritos sintomas transitórios de toxicidade ou abstinência perinatal, na forma de letargia e hipoto-nia, bem como efeitos anticolinérgicos como obsti-pação, taquicardia e retenção urinária quando usados próximo da altura do parto.10

Em termos de alterações comportamentais a lon-go termo existem ainda poucos estudos, não havendo evidência de alterações a nível do desenvolvimento comportamental, quociente intelectual global, desen-volvimento da linguagem, temperamento, humor, dis-tratibilidade e comportamento na 1ª infância.11

De entre os triciclícos, a nortriptilina é preferível, atendendo aos seus efeitos anticolinérgicos e hipotenso-res baixos, sendo o triciclico de escolha na gestação.4,12

iNibiDoreS SelecTiVoS Da recaPTação Da SeroToNiNa (SSriS)

A segurança dos SSRIs tem também sido estabelecida ao longo do tempo, embora tenham, obviamente me-nos tempo no mercado que os tricíclicos.13

Os efeitos da gestação na farmacocinética dos SSRIs são ainda pouco conhecidos. Teoricamente a hemodiluição, a mudança do trânsito intestinal e a in-dução enzimática implicariam a necessidade de um aumento de dose de modo a manter os níveis terapêu-ticos, especialmente no 2º e 3º trimestre. No entanto, devido à ampla faixa terapêutica dos SSRIs, as doses padrão geralmente são eficazes na gestação.

Numa metanálise recente (2005) de estudos com-parativos prospectivos, o risco relativo de malforma-ções major com os antidepressivos (escitalopram,

fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina) foi de 2,01%. O estudo concluiu que, como grupo, os novos antidepressivos não estão associados a um risco au-mentado de malformações major acima da linha de base de 1-3% na população em geral.15

De entre os SSRIs, a fluoxetina é aquela que melhor tem sido estudada na gestação. A maioria dos estudos existentes com a fluoxetina não en-contraram risco aumentado de abortamento ou de malformações congénitas, sendo largamente usada e classificada com risco B; alguma restrição ao seu uso associa-se com a sua semi-vida bastante longa. Numa eventual necessidade de suspensão, o fármaco permaneceria durante algum tempo no organismo.1 Para além disso, o seu uso no terceiro trimestre, tem sido associado com taxas elevadas de complicações perinatais (taquipneia, icterícia, parto pré-termo) bem como com baixo peso ao nascer. Em relação às consequências do seu uso no desenvolvimento neuropsicomotor estas permanecem ainda pouco es-clarecidos, mas, existem estudos que mostram que crianças expostas à fluoxetina durante a gestação não se diferenciam da população controlo quanto ao desenvolvimento físico, intelectual, social ou de lin-guagem na idade escolar.11,14

Particularmente seguros, e cada vez mais utiliza-dos, são a sertralina e o citalopram (risco B).

A fluvoxamina tem risco C, bem como o escita-lopram, embora não haja relato de teratogenicidade para estes fármacos.

A paroxetina, que até recentemente era bastante utilizada em gestantes, teve a sua segurança contesta-da num estudo de William e Wooltorton (2005), que evidenciou risco teratogénico importante, tendo esta sido reclassificada como risco D, devendo ser utiliza-da apenas como última opção. (1)

oUTroS aNTiDePreSSiVoS

Os Inibidores da Mono Amino-Oxídase (IMAOs) têm risco B atribuído, mas atendendo aos seus efeitos hi-potensores, o seu uso deverá ser restrito. Os IMAOs podem ainda produzir crises hipertensivas quando associados a fármacos tocolíticos, devendo o seu uso ser evitado durante a gestação.1


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A venlafaxina, a mirtazapina e a reboxetina têm clas-sificação C, sendo o seu uso durante a gestação cada vez mais frequente. A duloxetina é um fármaco muito recen-te e ainda não tem classificação apropriada.

Em relação à bupropiona, num estudo efectuado por Chun-Fai-Chan et al em mulheres expostas durante o primeiro trimestre de gestação, foram encontradas dife-renças estatisticamente significativas em relação ao au-mento de abortos espontâneos no grupo da bupropiona, devendo o seu uso ser evitado durante a gestação.16

beNzoDiazePiNaS

As benzodiazepinas são fármacos frequentemente prescritos, inclusivamente a gestantes. Alguns dados norte-americanos indicam que cerca de 2% das ges-tantes americanas receberam uma ou mais prescrições de benzodiazepinas.17 São usadas comummente como terapêutica adjuvante para a estabilização do humor, para a ansiedade, a agitação e problemas de sono.

Têm tido alguma teratogeneicidade associada, em-bora os dados sejam controversos, pela sua frequente associação com álcool e substâncias ilícitas. (1) Todos os componentes das principais classes de benzodiazepinas difundem-se através da placenta para o feto, sendo o risco de malformações fetais superior quando o feto é exposto entre a 2ª e a 8ª semana após a concepção.

Deverão ser evitadas durante o primeiro trimestre de gravidez, em especial entre a 6ª e a 9º semana, quando ocorre o encerramento dos lábios e da fenda palatina.

O uso intermitente, de pequenas doses, de ben-zodiazepinas sem metabolitos activos e de semivida curta poderá ser útil em diversas etapas da gravidez.

Deverá ser evitado, sempre que possível, o uso contínuo, em altas doses, e por períodos prolongados, dado poder resultar na acumulação no recém-nascido, e associar-se ao desenvolvimento do síndrome do “flo-ppy baby” e/ou de abstinência. Estes sinais podem aparecer logo após o parto ou até 3 semanas depois, e estender-se por várias semanas.9,17 Em relação às ano-malias neurocomportamentais, nos estudos efectuados, não foram encontrados défices motores, cognitivos e de quociente intelectual até aos quatro anos de idade.4

Em relação ao alprazolam não existem relatos for-mais de teratogenecidade (risco C).1 O seu uso na ges-

tação não tem sido associado a aumento do risco de malformações major. Existem apenas relatos de casos de associação com malformações como lábio leporino, hérnia inguinal, hipospádias, criptorquidismo, fistula traqueosofágica, persistência do canal arterial, micro-cefalia, estrabismo, deslocamento congénito da anca, fusão do canal lacrimal, estenose pilórica, hérnia umbi-lical, síndrome de abstinência neonatal entre outros.18

O clorodiazepóxido (risco D) atravessa a placenta e tem sido associado a teratogenicidade, em particular se usado nos primeiros 42 dias de gestação.

A exposição ao lorazepam tem sido associada a atrésia anal e a sintomas de abstinência neonatal, tais como baixos scores de Apgar, depressão respiratória, hipotermia, dificuldades na sucção e icterícia. Os sinto-mas de abstinência neonatal podem ser graves, decor-rentes da sua semi-vida curta. Quando usado no último trimestre, tem sido associado a recém-nascidos hipo-tónicos ou com lentificação de respostas, incluindo o reflexo de sucção, sendo classificado como risco D.1,18

Os estudos em relação ao uso do diazepam durante o primeiro trimestre de gestação são controversos. Dados de estudos de caso-controlo sugerem que a exposição in útero ao diazepam durante o primeiro trimestre está as-sociado a risco aumentado de lábio leporino e fenda pa-latina. Nestes casos sugerem que seja realizada ecografia nível dois entre a 18ª e a 20ª semana de gestação.17

O clonazepam apresenta relativa segurança e rece-be a classificação C. O seu uso durante a gestação tem sido associado a doença cardíaca congénita, defeito do septo ventral, deslocação da anca, obstrução da junção uteropélvica, hérnia inguinal bilateral, íleo paralítico do intestino delgado, cianose, letargia e hipotonia. Os autores salientam a dificuldade de interpretação destes resultados devido ao uso concomitante de antiepiléti-cos como a fenitoína e os barbitúricos.3,18.

Das restantes benzodiazepinas, não existem ainda informações estabelecidas em relação ao seu uso du-rante a gestação.1,4

eSTabilizaDoreS Do HUmor

No passado, a descontinuação abrupta do lítio ou outros tratamentos psicofarmacológicos era prática comum, de modo a evitar a probabilidade associada


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com a exposição fetal a teratogéneos potenciais. No entanto, uma abordagem mais apropriada é a de con-siderar os riscos de modo mais abrangente, incluindo os elevados riscos de recorrência que podem seguir-se à descontinuação do lítio ou de outros estabiliza-dores de humor.19

Os anticonvulsivantes são o tratamento de primei-ra linha para a epilepsia, e alguns exercem efeitos úteis como estabilizadores do humor para o tratamen-to da perturbação afectiva bipolar. Comparativamen-te com o lítio, os anticonvulsivantes apresentam um risco teratogénico mais sério. Existem vários registos em relação ao uso de anticonvulsivantes na gestação, nomeadamente, “The International Registry of Antie-pileptic Drugs and Pregnancy” (EuRAP), “The Nor-th American Antiepileptic Pregnancy Registry”, “The International Lamotrigine Pregnancy Registry”, “The United Kingdom Epilepsy and Pregnancy Register” e “The Australian Pregnancy Registry”; os dados des-tes registos têm como objectivo ajudar os profissio-nais de saúde a reconhecer os riscos associados aos anticonvulsivantes durante a gestação e a comunicar esses riscos às doentes.19,20

Como sempre, a estratégia a adoptar deverá ser individualizada a cada caso e apesar das restrições, em mulheres com história de doença em actividade ou descompensada a terapêutica poderá ter que ser mantida. Em mulheres com longos períodos de es-tabilidade inter-episódios, tem sido recomendado, sempre que possível, a descontinuação lenta e cuida-dosa da terapêutica previamente à concepção. Poderá também ser diminuída a cada 4 semanas, evitando-se a interrupção brusca, muitas vezes associada a risco aumentado de recaída. Outra alternativa proposta é a do tratamento sintomático específico de cada fase da doença, em prejuízo temporário da estabilização do humor, sempre que o quadro clinico o permita, na ten-tativa de contornar/evitar os riscos de teratogénese.

líTio

De entre os estabilizadores do humor o lítio deverá ser considerado de primeira linha no tratamento durante a gestação, sendo um dos principais psicofármacos para o tratamento da perturbação afectiva bipolar e o

estabilizador de humor mais seguro para uso durante a gestação. (21)

Apesar disso, o carbonato de lítio (risco D) tem sido associado a malformações, em particular car-diovasculares, especialmente a anomalia de Ebstein (hipoplasia do ventrículo direito e implantação bai-xa da válvula tricúspida), sendo sempre que possível desaconselhado o seu uso no primeiro trimestre de gestação. Poderá ser usado no 2º e 3º trimestres de gestação com maior segurança, se esgotadas outras possibilidades.1

O risco de anomalia de Ebstein em recém-nascidos expostos ao lítio no primeiro trimestre foi inicialmente proposto em 400 x superior à linha de base, sendo ac-tualmente o risco estimado após exposição no primeiro trimestre entre 1/1000 (0,1%) e 1/2000 (0,05%) nasci-mentos. Apesar deste risco ser 10 a 20 vezes superior ao da população em geral, o risco absoluto poderá ser considerado pequeno (0,05-0,1%). Durante o trabalho de parto, a exposição ao lítio poderá associar-se a ca-sos de hipotonia muscular, muitas vezes referido como síndrome de “floppy baby”. Em relação ao prognósti-co em termos comportamentais em crianças expostas ao lítio in útero existe ainda pouca informação, mas o follow up de crianças (3-3,5 anos) expostas ao lítio durante a gravidez não revelou evidência de problemas comportamentais significativos.22,23,24,25

Atendendo aos relatos de toxicidade em recém-nascidos, alguns autores recomendam a descontinu-ação do lítio dias ou semanas antes do parto de modo a minimizar o risco de toxicidade neonatal. No entan-to, a sua descontinuação tem sido associada a risco significativo de descompensação, especialmente num período de proximidade com o pós-parto, pelo que a estratégia adoptada deverá ser individualizada e to-mada em parceria.25

Durante a gestação, e decorrente das alterações fi-siológicas da gestação, verifica-se um aumento da taxa de filtração glomerular e um aumento do volume hídri-co, com consequente redução do nível sérico do lítio em cerca de 30 a 50%. Deverá ser realizada uma mo-nitorização semanal da litémia de modo a evitar redu-ções na concentração do lítio que poderão favorecer a recorrência. Do mesmo modo, após o parto ocorre uma depleção hídrica de aproximadamente 40% podendo


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esta estar associada a uma elevação abrupta da litémia. De modo a minimizar o risco de toxicidade materna, a dose de lítio deverá ser reduzida em 30-50% duas semanas antes do parto. Deverá também ser tida em atenção a necessidade de hidratação contínua e de evi-tar o uso de anti-inflamatórios não-esteroídes (AINES) para tratamento da dor no período pós parto.21

Em termos posológicos, preferencialmente deve-rá ser prescrito em múltiplas doses diárias, de modo a evitar a exposição do feto a níveis sanguíneos em pico. Os doseamentos plasmáticos devem ser, no mí-nimo, mensais, de modo a prevenir a diminuição dos níveis litémicos associada ao aumento do volume de fluidos maternos e da clearance renal. Se usado du-rante o primeiro trimestre, deverá ser efectuada eco-cardiografia fetal durante a 16ª e 20ª semana de gesta-ção para documentar anomalia de Ebstein.5,21

carbamazePiNa

A carbamazepina e a oxcarbazepina têm risco C asso-ciado, mas parecem ser a melhor opção entre os anti-convulsivantes, particularmente para o primeiro trimes-tre, já que o valproato/divalproato atravessa facilmente a placenta e tem sido associado a algumas malforma-ções, em particular a espinha bífida (risco D)1

A carbamazepina também tem sido associada a um risco 2-3x superior de malformações cardíacas, especial-mente de espinha bífida, quando utilizada nos dois pri-meiros trimestres da gestação. A incidência na população geral dessa patologia é de 0,03% aumentando para 0,5 a 1% em vigência do uso da carbamazepina. Tem sido tam-bém associada a defeitos do tubo neural em cerca de 1% dos fetos expostos durante a organogénese. Pode ainda associar-se a fenda platina, atrésia anal, meningomieloce-lo, genitália ambígua e a chamada face anticonvulsivan-te que é caracterizada por hipoplasia da região média da face, nariz curto e lábio superior longo.6,26

O uso da carbamazepina pode causar deficiência de vitamina K no feto. Visto serem necessários níveis adequados de vitamina K para o crescimento normal da face média e para o funcionamento dos factores de coagulação, a exposição in útero à carbamazepi-na poderá aumentar o risco de hemorragia neonatal e anomalias da face média. De modo a minimizar este

risco, em gestantes medicadas com carbamazepina deverão ser administrados 20 mg/dia de vitamina K oral no último mês de gestação.

Tem sido recomendado, sempre que possível, o planeamento da gestação com suplementos de áci-do fólico, 4 mg/dia, prévio à concepção e até à 12ª semana de gestação (reduz o risco de malformações cardíacas). A realização de ecografia e ecocardiogra-fia durante a 16ª e a 18ª semana de gestação, o dose-amento de alfa fetoproteína para detecção precoce de defeito do tubo neural e amniocentese para detecção de espinha bífida são também algumas das directrizes em gestantes medicadas com carbamazepina.21

ValProaTo De SóDio

O valproato de sódio é considerado um provável te-ratogéneo humano quando usado durante o primeiro trimestre de gestação, aumentando o risco de malfor-mações fetais em cerca de cinco vezes. O risco de malformação fetal está associado à dose utilizada, sendo superior com doses diárias acima de 1000 mg e concentrações séricas acima de 70 μg/ml. Sempre que necessária a sua utilização durante a gestação, são re-comendadas doses reduzidas e fraccionadas (2-3x/dia) por apresentarem menor risco de dano fetal.4

Os defeitos do tubo neural são as anomalias mais comummente associadas à exposição in utero ao val-proato e estimam-se que ocorram em 1-2% dos fetos expostos, com aumento das taxas de risco acima das taxas de base da população em geral, que são cerca de 0,5%. Estes riscos têm particular interesse atendendo ao facto da formação do tubo neural ocorrer no primei-ro mês de gestação, muitas vezes antes da gestação ter sido detectada. O defeito do tubo neural encontrado nos recém-nascidos expostos, é mais comummente lom-bossagrado em vez de anencéfalo, sugestivo de efeito de um fármaco no encerramento da crista neural.26

O chamado “Síndrome do Valproato Fetal” foi descri-to em aproximadamente 53% dos bebés expostos, sendo caracterizado por anomalias crânio-faciais com hipopla-sia da região média da face, micrognatia, implantação baixa das orelhas, fenda palatina e hipertelorismo.4

Quando usado próximo ao parto tem sido asso-ciado a complicações neonatais como desacelerações


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da taxa cardíaca, toxicidade hepática, hipoglicemia, reduções nos níveis de fibrinogénio neonatais e sin-tomas de abstinência como irritabilidade, icterícia, dificuldades alimentares e tónus anormal.27

Atendendo a que o defeito do tubo neural é a mal-formação major mais comummente associada, o diag-nóstico pré-natal é focado na sua detecção. As duas ferramentas principais para a detecção pré-natal são os doseamentos da alfa fetoproteína e a ecografia. A eco-grafia deverá ser direccionada para a espinha caudal, mesmo na presença de níveis normais da alfa fetoproteí-na. A amniocentese poderá ser aconselhada às gestantes como um exame mais exacto do que o doseamento da alfa fetoproteína, sendo geralmente usada quando não é possível uma ecografia satisfatória, por exemplo, nas mulheres extremamente obesas. Nos casos em que o val-proato de sódio não pode ser descontinuado no primeiro trimestre, deverá proceder-se à análise de alfa fetoprote-ína no líquido amniótico na 16ª semana, e a uma ecogra-fia, entre a 18ª e a 22ª semana, para detecção de defeito do tubo neural. O doseamento da acetilcolinestérase no líquido amniótico, é um marcador mais específico para defeito do tubo neural permitindo um diagnóstico mais definitivo. A suplementação de folatos (3-4 mg/dia) po-derá reduzir a incidência desses defeitos, devendo ser instituído para todas as mulheres quatro semanas antes da concepção (quando possível) e durante o primeiro tri-mestre, assim como a Vitamina B12 que poderá prevenir a agranulocitose secundária ao uso deste fármaco.26

lamoTriGiNa, ToPiramaTo, GabaPeNTiNa

Os dados em relação à segurança reprodutiva dos novos estabilizadores de humor permanece limitada, devendo ser evitados.

Entre os anticonvulsivantes mais recentes, com po-tencialidade de estabilizador de humor (lamotrigina, gabapentina, topiramato), existem alguns estudos em animais com a lamotrigina que têm evidenciado não atravessar a placenta, apresentando um potencial de se-gurança inicial para uso em gestantes, a ser confirmado. A lamotrigina tem relativamente pouco tempo de uso e a classificação de risco é C.1 Em 1992 foi iniciado um es-tudo prospectivo intitulado “International Lamotrigine Pregnancy Registry” com intenção de monitorizar fetos

expostos à Lamotrigina durante a gestação. Cunnington et al relataram 2,9% de incidência de malformações major ao nascer, incidência semelhante à da população em geral, com aumento para 12,5% se associada com o valproato de sódio. A clearance renal da lamotrigina aumenta 50% durante a gestação regressando aos valo-res basais após o parto. Este facto deve ser tido em con-sideração, de modo a proceder-se ao aumento da dose no período gestacional. O nível sérico do bebé é de 25 a 30% em relação ao nível materno. O risco de desen-volvimento de rash cutâneo severo potencialmente letal como a Síndrome de Stevens-Johnson associado ao uso da lamotrigina preconiza cautela na utilização deste fár-maco na gestação.28

Não existem estudos adequados para uso da Gaba-pentina e do Topiramato durante a gestação. O Topira-mato também é classificado como de risco C, embora tenha demonstrado alguma teratogenicidade em ani-mais. Os estudos em animais têm demonstrado anoma-lias craniofaciais e esqueléticas bem como baixo peso ao nascer. Ainda não existem dados em relação a pos-síveis efeitos teratogénicos do topiramato em huma-nos. Em relação à Gabapentina os estudos pré-clínicos (em animais) sugerem potencial fetotoxicidade com atraso na ossificação, hidronefrose e aumento da taxa de hidroureter. Não existe informação disponível em relação a possíveis efeitos teratogénicos em humanos, devendo o seu uso ser evitado na gestação.1,29

aNTiPSicóTicoS

As mulheres com antecedentes de psicose crónica ou que desenvolvem psicoses agudas durante a gestação deverão ter tratadas com antipsicóticos. Apesar de existirem alguns relatos de complicações em recém-nascidos expostos a antipsicóticos durante o trabalho de parto, não existe qualquer fundamentação para a sua descontinuação antes do parto.

O haloperidol e as fenotiazidas (levomepromazina, cloropromazina) apresentam segurança relativamente bem estabelecida, pelo tempo de mercado que possuem (risco B). Entre os antipsicóticos disponíveis, a evidên-cia de segurança é superior para os de elevada potência. De entre os antipsícóticos de alta potência, o haloperi-dol é o melhor estudado em relação ao seu uso durante


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a gestação. A maioria dos estudos não encontrou au-mento de malformações fetais em crianças expostas ao haloperidol durante o primeiro trimestre de gestação. O seu uso em doses elevadas e por períodos prolon-gados pode associar-se a sintomas extra-piramidais no recém-nascido, podendo este vir a apresentar hiperac-tividade, movimentos anormais e tremores. Não foram encontradas evidências de alterações neurocompor-tamentais. Apesar da possibilidade de induzir efeitos extra-piramidais no recém-nascido, os antipsicóticos de alta potência são preferíveis na gestação, sendo mí-nimos os efeitos adversos maternos anticolinérgicos, anti-histamínicos e hipotensores.4 Os antipsicóticos de baixa potência como a cloropromazina deverão ser evitados, decorrente dos seus efeitos laterais, tais como hipotensão. Numa meta-análise efectuada em relação ao prognóstico após exposição às fenotiazidas no pri-meiro trimestre verificou-se um aumento do risco de 2 para 2,4% mas sem evidência de malformações fetais orgânicas específicas após exposição fetal. Quanto a anomalias neurocomportamentais, os estudos realiza-dos não encontraram evidências de alterações compor-tamentais, emocionais e cognitivas.4

Os antipsicóticos de gerações mais recentes têm, ac-tualmente, a preferência no tratamento, especialmente pela sua eficácia nos sintomas negativos. Estão a tornar-se a primeira linha de tratamento para muitos doentes com esquizofrenia atendendo ao facto de não terem alguns dos efeitos laterais dos fármacos antigos e apa-rentemente resultarem em respostas agudas melhores a longo prazo. Quanto ao seu uso na gestação os dados são ainda muito limitados em relação à sua segurança repro-dutiva. O seu uso ainda não está suficientemente estuda-do e restringe-se na literatura a relatos de casos, séries e revisões ocasionais. De entre os antipsicóticos atípicos a risperidona usufrui de mais tempo no mercado, e não lhe têm sido atribuídos riscos, embora ainda apresente ris-co C. Estudos em animais mostram aumento da taxa de mortes neonatais precoces e de nados-mortos. Existe um relato de caso de agenesia do corpo caloso numa criança exposta à risperidona in utero.29

A quetiapina e a olanzapina, também, têm alguma segurança associada (risco C), pois ainda não foi feita nenhuma associação com teratogenicidade. Em relação à olanzapina, a percentagem que atravessa a placenta

humana é inferior a 20%, parecendo ter um perfil de segurança bastante promissor. Num estudo efectuado por Goldstein et al. onde foram recolhidos dados de ges-tações expostas à olanzapina as taxas de complicações foram inferiores ou comparáveis à média das taxas de base para a população em geral. Alguns dos efeitos ad-versos consistem em icterícia, sedação, cardiomegalia, sopro cardíaco, sucção deficitária, letargia, protusão da língua, eritema cutâneo, diarreia e alterações do sono.1,29

Em relação aos efeitos a longo termo não foram encon-tradas quaisquer sequelas comportamentais pós-natais em crianças até à idade de 6-10 anos.

A quetiapina é a menos estudada, mas pode ser um fármaco interessante pela sua falta de acção sobre a pro-lactina. Os estudos animais com o uso da quetiapina na gravidez têm evidenciado atraso na ossificação esque-lética, peso fetal reduzido e aumento das mortes fetais. Os estudos em humanos são ainda muito escassos. Num estudo efectuado por Teny et al. verificou-se ausência de anomalias durante a gestação, o parto e período pós-natal com o uso da quetiapina.30

A clozapina é o único antipsicótico que pertence à categoria B da FDA. Alguns relatos de caso existentes em relação à exposição materna à clozapina durante a gravidez não encontraram associação definitiva entre exposição materna e anomalias congénitas quer em es-tudos animais ou humanos. Alguns estudos têm associa-do o seu uso ao síndrome de “floppy baby”, convulsões neonatais, diabetes mellitus de novo ou agravamento da diabetes gestacional, distocia de ombros, atraso do cres-cimento intra-uterino, oligohidrâmnios, morte in utero e doença de refluxo gastroesofágico. Devido ao risco as-sociado de agranulocitose em adultos, é recomendada a monitorização dos leucócitos no recém-nascido.31

O uso de ziprazidona durante a gestação em estudos animais tem evidenciado atrasos de desenvolvimento, efeitos teratogénicos (cardíacos, renais e esqueléticos) e aumento dos partos pré-termo. Em estudos animais o aripiprazol tem mostrado toxicidade neurodesenvol-vimental, incluindo efeitos teratogénicos possíveis, nomeadamente, atraso da ossificação esquelética e di-minuição do peso fetal.

Os antipsicóticos de tipo dêpot devem ser evitados na gestação de modo a limitar o tempo de exposição do feto ao fármaco.


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coNclUSão

Face à dinâmica do conhecimento e do surgimento de novos fármacos, as informações necessitam ser actu-alizadas constantemente de modo a proporcionar uma maior segurança ao psiquiatra, obstetra e pediatra.

Existe uma necessidade urgente para uma maior in-vestigação nesta área de modo a fornecer informação em relação ao uso dos psicofármacos na gravidez. Ape-sar dos estudos recentes documentarem a relativa segu-rança destes fármacos durante a gravidez, mantêm-se níveis elevados de ansiedade entre doentes e médicos em relação à sua segurança em mulheres grávidas.

O conhecimento farmacológico permitirá ao pro-fissional propiciar um tratamento adequado à mãe salvaguardando o bem estar do seu bebé.

biblioGrafia

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112

Caso Clínico/Case Report

abSTracT

hormone replacement therapy (hRT) is crucial for the development of normal female sexual char-acteristics and to prevent cardiovascular complications and osteoporosis in patients with Turner’s syndrome. Fertility is extremely rare and only 2% of pregnancies are the result of spontaneous ovu-lation, as ovarian failure is a typical feature of the syndrome. Oocyte donation is currently seen as a treatment option for infertility in these women. The authors report the case of a 38 year-old woman with a 45, xO karyotype, submitted to ovum donation and intrauterine transfer of two embryos. A twin pregnancy was achieved with an unremarkable evolution. A cesarean section was performed near term, with the birth of two healthy boys.

Keywords: Turner syndrome; twin gestation; pregnancy; oocyte donation

iNTroDUcTioN

Turner’s syndrome is one of the most common sex chromosome abnormalities. It is characterized by a complete or partial absence of one x chromosome and has typical phenotypic features. The most fre-quent chromosomal constitution is 45, xO 1. About half the patients have a mosaic chromosome comple-ment, the most common being 45xO/46xx (15%), and 6% of the patients possess 46xxq or 46xxp deletions. Ovarian failure and amenorrhea are typi-cal features of Turner’s syndrome with 95-98% of the women being infertile due to gonadal dygenesis 2

The case of a twin pregnancy achieved after oocyte donation in a woman with Turner’s syndrome is here reported.

Gravidez gemelar em mulher comSíndrome de Turner

Twin pregnancy in a woman with Turner’s syndrome

Olga Caramelo, Etelvina Fonseca, Paulo Moura

caSe rePorT

A 38 year-old patient was referred to our institution for a pregnancy follow up. The patient suffered from gonadal dysgenesis with primary amenorrhea which motivated a karyotype analysis - a diagnosis of 45,xO Turner’s syndrome was hence established. She started hRT at age of seventeen and years later a primary in-fertility was detected.

There were no descriptions of thyroid abnormalities, hypertension or known autoimmune diseases. The patient had some phenotypic features of Turner’s syndrome, like short stature (1,49 m high), short neck, cubitus valgo, low posterior hairline and multiple pigmented nevi.

Turner’s syndrome was diagnosed, revealing a 45 xO karyotype without evidence of mosaicism. The

caramelo o, fonseca e, moura P

Hospitais da Universidade de Coimbra, Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra

113

patient became pregnant after an oocyte donation and intrauterine transfer of two embryos performed in another institution, resulting in a twin dichorionic diamniotic pregnancy. her pregnancy follow-up in our institution started at the 12th gestational week. The twin pregnancy developed without complica-tions with appropriate antenatal care. All ultrasound and Doppler fluxometry exams were normal, identi-fying a breech presentation in both fetuses at thirty five weeks. Therefore two healthy male newborns were delivered by cesarean section at thirty six weeks of pregnancy, weighting 2380 g and 2360 g. At the time of cesarean section no distinct evident ovarian tissue was found. The histological study of placenta revealed no abnormalities.

DiScUSSioN

Ovarian failure is a common feature of Turner’s syn-drome, as there is an accelerated loss of oocytes after the 18th week of fetal life or over the first few postna-tal months and years2,3.

Ovaric tissue is composed of small amounts of connective tissue with follicles being absent or few and atrectic; in the present case the existence of ova-ries couldn’t be diagnosed macroscopically. Amen-orrhea and poor development of female sexual char-acteristics are indications for hormone replacement therapy (hRT), which contributes to the development of normal female sexual characteristics and prevents osteoporosis and cardiovascular complications.

The typical clinical features of Turner’s syndrome are short stature, square appearance, webbed neck, low posterior hairline, broad chest with widely spaced nipples, cubitus valgus and multiple pigmented nevi. Patients have an elevated rate of renal and cardiovas-cular abnormalities. Cardiovascular anomalies occur in 10-40% of women with Turner’s syndrome4.

Coarctation of the aorta and a bicuspid aortic valve are the most common malformations, with the dissec-tion of aortic aneurisms being the most dangerous one with several fatal cases, mainly during pregnancy5. Hashimoto’s thyroiditis; hypothyroidism, metabolic disorders such as glucose intolerance with mild insu-lin resistance are also common. As a consequence of

these abnormalities, patients with Turner’s syndrome have a shorter life span than the general population. The present patient had few phenotypic characteris-tics of Turner’s syndrome and presented no cardio-vascular or renal abnormalities.

Natural pregnancies occur in at least 2% of women with Turner’s syndrome2. Most have a mosaic Turn-er’s karyotype containing a 46 XX line. The rate of miscarriage, stillbirths, and abnormal babies in these pregnancies is very high2,6. The reason for this poor prognosis is the diminished endometrial receptivity7.

In our case we couldn’t find any signs of uterine hypoplasia or hypovascularization, which are fre-quent in women with this syndrome. Probably that is the reason why our patient supported a twin preg-nancy without any sign of uterine failure.

Oocyte donation is now available as an option for infertility treatment in women with Turner’s syndrome. It has been successfully used as a treat-ment for ovarian failure for more than two decades8. The implantation and pregnancy rates are similar to those cases with primary ovarian failure due to other causes2. After oocyte donation the achieved pregnancies are at high risk, with an elevated mis-carriage rate, which means that the cause cannot only be genetic2. Additionally, there are higher rates of maternal morbility and mortality due to hypertensive disorders, aortic rupture and dissec-tion in oocyte donated pregnancies in women with Turner’s syndrome5,9.

Since a pregnancy in a Turner’s syndrome patient is a high risk one, the selective transfer of one embryo should ideally be performed in order to avoid addi-tional risks associated with multiple pregnancies10. In addition, because the implantation rate is high in these women, transfer of one embryo is acceptable and highly recommended3. This case appears to be one of the few twin pregnancies described that achieved thirty-six weeks of pregnancy without any maternal or perinatal complications. This fact contradicts the presence of a hypoplasic uterus and endometrial de-fect. Although there is a general consensus to avoid multiple pregnancies because of the increased risk of complications, we describe a case where the results were amazingly good.


114

refereNceS

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caramelo o, fonseca e, moura P

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ACTA OBSTETRICA E GINECOLOGICA PORTUGUESAÓrgão oficial da Federação das Sociedades Portuguesas de Obstetrícia e Ginecologia

Official journal of the Federation of Portuguese Societies of Obstetrics and Gynecology

reGraS Para SUbmiSSão De arTiGoS

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• OUTROS – estrutura livre.

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8. É necessário indicar o nome e localização da(s) instituição(ões) onde a investigação teve lugar.

9. É da responsabilidade dos autores informar os Editores de possíveis conflitosde interesse relacionados com a publicação, bem como de publicações anteriores dos dados.

iNformaTioN for aUTHorS

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Design,Population,Methods,Results,andConclusions.• OTHERS– free structure.

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PREPARAÇÃODOTEXTO,TABELASEFIGURAS

1. Os ficheiros submetidos com o texto principal do artigo, tabelas e figuras não devem ter qualquer referência aos autores ou à(s) instituição(ões) onde a investigação foi realizada.

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3. O texto principal do artigo tem estrutura e dimensão máxima (excluíndo referências) de acordo com o tipo de artigo:• ESTUDO ORIGINAL – secções divididas com os títulos: Introdução, Métodos,

Resultados e Discussão; dimensão máxima 3000 palavras. • ARTIGODEREVISÃO – estrutura livre; dimensão máxima 5000 palavras.• ARTIGODEOPINIÃO – estrutura livre; dimensão máxima 1500 palavras.• CASOCLÍNICO – secções divididas com os títulos Introdução,CasoClínico

e Discussão; dimensão máxima 1500 palavras.

4. As investigações que envolvem seres humanos ou animais devem incluir no texto uma declaração relativa à existência de aprovação prévia por uma ComissãodeÉtica apropriada. Com seres humanos é ainda necessário incluir uma declaração relativa à solicitação de consentimento informado dos participantes.

5. As abreviaturas devem ser empregues com moderação e definidas por extenso aquando da primeira utilização, tanto no resumo como no texto principal do artigo.

6. Devem ser sempre utilizados os nomes genéricos dos medicamentos, excepto quando o nome comercial é particularmente relevante. Neste caso, devem ser acompanhados do símbolo ®.

7. Os equipamentos técnicos, produtos químicos ou farmacêuticos citados no texto devem ser seguidos entre parentesis do nome do fabricante, cidade e país onde são comercializados.

8. No final do texto principal os autores podem incluir os agradecimentos que queiram ver expressos no artigo.

9. As referências deverão ser numeradas consecutivamente na ordem em que são mencionadas no texto, tabelas ou legendas de figuras, usando números arábicos em sobrescrito; exemplo 1,2,3. Os artigos aceites para publicação mas ainda não publicados podem ser incluidos na lista de referências no formato habitual, usando o nome da revista seguido da expressão in press. As comunicações pessoais, abstracts em livros de resumos de congressos, páginas web e artigos ainda não aceites não podem ser incluídos na lista de referências.• ESTUDO ORIGINAL – máximo de 50 referências. • ARTIGODEREVISÃO – máximo de 125 referências.• ARTIGODEOPINIÃO – máximo de 20 referências.• CASOCLÍNICO – máximo de 20 referências.

10. A lista des referências deve seguir as normas do Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals www.icmje.org/icmje.pdf. Os títulos das revistas são abreviados de acordo com a lista da National Library of Medicine, disponível em ftp://nlmpubs.nlm.nih.gov/online/journals/ljiweb.pdf. Exemplo de artigos publicados em revistas:Grant JM. The whole duty of obstetricians. BJOG 1997;104:387-92.Exemplo de Capítulosdelivros::Goldenberg RL, Nelson KG. Cerebral Palsy. In: Maternal-Fetal Medicine (4th Edition). Creasy RK, Resnik R (eds). WB Saunders;1999:1194-214.

11. Os quadros são submetidos em formato digital, separadamente do texto principal. Devem ser numerados sequencialmente em numeração romana (I, II, III, IV etc.) e não apresentar linhas verticais internas; as únicas linhas horizontais a incluir são na margem superior e inferior do quadro e após os títulos das colunas. Os dados contidos nos quadros e nas legendas devem ser concisos e não devem duplicar a informação do texto. As legendas dos quadros devem ser submetidas nos mesmos ficheiros dos quadros.

12. As figuras devem ser numeradas sequencialmente na ordem que aparecem no texto, usando numeração arábica (1, 2, 3, etc.) e submetidas em formato digital, em ficheiros separados do texto principal e dos quadros. Podem ser submetidas figuras a preto e branco ou a cores. As legendasdasfigurasdevem ser submetidas dentro do texto principal, numa página separada, após as referências.

13. Após aceitação de um artigo, mas antes da sua publicação, os autores deverão enviar por email à revista o Formulário de Garantia dos Autores, disponível em www.aogp.com.pt/authors_form.pdf, assinado por todos.

CARTAS AO EDITOR

1. As cartas ao Editor referem-se em principio a artigos publicados nos últimos dois números da revista, mas poderão ocasionalmente também ser publicadas cartas sobre outros temas de especial interesse. Se for considerado relevante o Editor Chefe solicitará uma resposta dos autores do artigo original.

2. As cartas ao Editor e as respostas dos autores não devem exceder 750 palavras nem 5 referências.

PREPARATIONOFTHEMANUSCRIPT,TABLESANDFIGURES

1. Uploaded files containing the main manuscript, tables and figures must not contain any reference to the authors or to the institution(s) where research was conducted.

2. All texts should be submitted double spaced, using an 11-point Times New Roman font.

3. The structure and maximum dimensions (excluding references) of the main manuscript vary according to the type of article:• ORIGINALSTUDY – separate sections with headings: Introdution,Methods,

Results and Discussion; limit of 3000 words. • REVIEWARTICLE – free structure; limit of 5000 words.• OPINIONARTICLE– free structure; limit of 1500 words.• CASEREPORT – separate sections with headings: Introduction,CaseReport

and Discussion; limit of 1500 words.

4. All research involving human subjects or animals should contain a statement in the text regarding the existance of prior approval by an appropriate EthicsCommittee. With human subjects it is also necessary to include a statement concerning the request of informed consent from participants.

5. Abbreviations should be used sparingly and written in full extent at first usage, both in the article’s abstract and in the full body of the text.

6. Drugs should always be referred to by their generic names, except when the trade name is of particlular relevance. In this case they should be accompanied by the symbol®.

7. Technical equipments, chemical or pharmaceutical products cited in the text should be followed in brackets by the name of the manufacterer, city and country where they are commercialised.

8. At the end of the main text, authors may include the aknowlegments that they would like published in the article.

9. References should be numbered consecutively in the order that they are first mentioned in the text, tables or figure legends, using arabic numbers in superscript; i.e 1,2,3. Papers accepted for publication but not yet published may be cited in the reference list in the usual format, using the journal name followed by the words in press. Personal communications, abstracts published in congress proceedings, web pages, and articles submitted for publication but still under evaluation may not be cited as references. • ORIGINALSTUDY – maximum of 50 references. • REVIEWARTICLE – maximum of 125 references.• OPINIONARTICLE – maximum of 20 references.• CASEREPORT – maximum of 20 references.

10. The reference list should follow the guidelines of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals www.icmje.org/icmje.pdf. Journal titles should be abbreviated according to the National Library of Medicine list, available at ftp://nlmpubs.nlm.nih.gov/online/journals/ljiweb.pdf. Example of articlespublishedinscientificjournals:Grant JM. The whole duty of obstetricians. BJOG 1997;104:387-92.Example of Bookchapters:Goldenberg RL, Nelson KG. Cerebral Palsy. In: Maternal-Fetal Medicine (4th Edition). Creasy RK, Resnik R (eds). WB Saunders;1999:1194-214.

11. Tables are to be submitted in digital format, separately from the main manuscript. They should be numbered sequentially with roman numerals (I, II, III, IV etc.) and must not display internal vertical lines; the only horizontal lines that should appear are above and below the table, and following the column headings. Data contained in the tables should be concise and must not duplicate the information given in the text. Table legends should be submitted in the same files as the tables.

12. Figures should be numbered sequentially in the order that they appear in the text, using arabic numerals (1, 2, 3, etc.) and submitted in digital format, in separate files from those of the main manuscript and tables. Both black-and-white and colour figures may be submitted. Figure legends should be submitted within the main manuscript file, on a separate page, following the references.

13. After acceptance of an article, but before its publication, the authors must send to the journal by email the Authors’GuaranteeForm, available at www.aogp.com.pt/authors_form.pdf, signed by all.

LETTERSTOTHEEDITOR

1. Letters to the Editor usually refer to articles published in the last two issues of the journal, but those addressing other themes of special interest may ocasionally be published. If considered relevant, the Editor-in-Chief will ask for a reply from the authors of the original article.

2. Letters to the Editor and replies from the authors should not exceed 750 words nor 5 references.

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