Accrescimento e bassa staturaAccrescimento e bassa statura

M. Caruso

Dipartimento di PediatriaUniversità di Catania

Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico-Vittorio Emanuele

Neonato (1-30 giorni)

I infanzia (1-2 anni)

II infanzia (2-6 anni)

III infanzia (6 anni - pubertà)

Pubertà Adolescenza

Età adulta

CRESCITA

SVILUPPO

MATURAZIONE

EVOLUZIONE

FATTORI CHE INFLUENZANO LA CRESCITA

• F. genetici• F. nutrizionali• F. ormonali• F. ambientali

GENETICA DELLA CRESCITA

• La correlazione tra statura adulta del soggetto e quella dei consanguinei aumenta con il grado di parentela: 100% gemelli omozigoti → 25% parenti di 2° grado

• Ereditarietà di tipo poligenico• Effetto additivo di geni localizzati su

autosomi ed eterocromosomi

FATTORI ORMONALI

• GH → IGF-1, IGF-BP• Ormoni tiroidei• Cortisolo• Insulina • Ormoni sessuali

1. Le ossa nel feto sono inizialmente costituite da tessuto cartilagineo.

2. Il tessuto cartilagineo si converte in tessuto osseo per apposizione di Sali di calcio.

3. La successiva crescita in lunghezza è dovuta alla formazione di cartilagine che viene gradualmente sostituita da osso.

4. L’allungamento delle ossa degli arti (ossa lunghe) avviene per un processo di formazione ossea di particolari siti definiti “di ossificazione”, che si trovano alle 2 estremità dell’osso (epifisi);

La CRESCITA OSSEA

prima della pubertà le epifisi sono separate dalla parte principale dell’osso

(diafisi) da uno strato di cartilagine e di cellule cartilaginee (condrociti).

LA CRESCITA OSSEA

Cartilagine

Siti di ossificazione

Epifisi

Epifisi

Diafisi

Condrociti

Condrociti

Metafisi

• Lo strato di condrociti è chiamato cartilagine di accrescimento

• I condrociti si dividono in senso verticale e le cellule cartilaginee più vecchie vengono spinte verso il basso.

• Quando queste cellule muoiono, lo spazio da loro occupato si vuota e viene invaso dalle cellule che formano l’osso: osteoblasti ed osteociti che incorporando Sali di calcio trasformano questa porzione in osso.

LA CRESCITA OSSEA

•

L’allungamento dell’osso cessa quando la cartilagine di accrescimento è sostituito dall’osso e l’epifisi si fonde con la diafisi.

Età: 16 anni per le ragazze18-20 anni per i ragazzi

CLASSIFICAZIONE DELLE BASSE STATURE

Varianti normali dell’accrescimento

• Bassa statura familiare

• Ritardo costituzionale di crescita e pubertà

Basse stature patologiche

• Deficit accrescitivo nelle malattie sistemiche/croniche

• Sindromi con o senza alterazioni cromosomiche

• Osteocondrodisplasie

• Basse stature da cause endocrine

• IUGR

• Sindrome da deprivazione affettiva

• La statura del bambino è al di sotto della norma?

• La maturazione del bambino e concorde con l’età cronologica?

• C’è ereditarietà per bassa statura e/o ritardo di maturazione?

• Quando è insorto il problema? In utero? Alla nascita? Dopo i primi anni di vita?

• E’ la bassa statura un sintomo isolato?

• La bassa statura è armonica o disarmonica?

ANAMNESI

Anamnesi familiare: statura, proporzioni corporee e tempo di maturazione nei genitori, fratelli, altri familiari

Statura target:

Statura padre + Statura madre ± 6.5 cm

2

ANAMNESI

Anamnesi personale:• Peso, lunghezza ed età gestazionale alla nascita• Modalità del parto• Segni e sintomi particolari alla nascita

(linfedema al dorso dei piedi, micropene, ecc.) • Precedenti diagnosi di patologie sistemiche• Terapie effettuate

VALUTAZIONE AUXOLOGICA

• Statura• Peso → BMI• Proporzioni corporee• Statura dei genitori• Maturazione ossea• Stadio puberale• Velocità di crescita

.

.

Bassa statura = statura < 3° centile o < -2 DSBassa statura = statura < 3° centile o < -2 DS

Bassa statura non patologica

Bassa statura patologica

Velocità di crescita < 25° centile

corrisponde all’età che un bambino dovrebbe avere perché la sua statura venga a coincidere con la statura media per quel sesso; è molto importante rapportarla, oltre che con l’età cronologica, anche con l’età ossea

ETA’ STATURALE:

VALUTAZIONE DEL PESO

• Peso : centile, DS

• BMI : peso kg

statura m2

Valutazione del peso

.

.

Valutazione del peso

VALUTAZIONE DELLA PROPORZIONE TRA I SEGMENTI CORPOREI

• Altezza da seduto• Apertura braccia (arm span)• Lunghezza arti inferiori

VALUTAZIONE DELLA MATURAZIONE OSSEA

• Rx mano e polso sinistro• Metodiche di valutazione : Greulich e Pyle

TW2FELS

• Parametro da calcolare : età ossea (percentile, DS)

UTILITA’ DELLA VALUTAZIONE DELL’ETA’ OSSEA

• Diagnosi differenziale della bassa statura • Predizione della statura finale• Monitoraggio di un trattamento

INTERPRETAZIONE E SIGNIFICATO PROGNOSTICO DELL’ETA’ OSSEA

• Grave ritardo: deficit ormonale di lunga durata• Discreto ritardo: malattie croniche; RCCP;

deprivazione affettiva• Modesto ritardo: IUGR; sindromi e condizioni

dismorfiche con bassa statura; displasie ossee

• EO/ES = 1 condizione fisiologica• EO/ES < 1 prognosi staturale favorevole• EO/ES > 1 prognosi staturale

sfavorevole

VELOCITA’ DI CRESCITA

• OMS: “la velocità di crescita è l’indice più fedele dello stato di salute del bambino”

• Stagionalità

• Valutazione a breve o a lungo termine

• Relazione con lo sviluppo precoce o tardivo

SVILUPPO PUBERALE

• Valutazione dei caratteri sessuali secondo Tanner GenitaliGhiandola mammariaPeluria pubicaVolume testicolare

• Rapporto tra modificazioni della velocità di crescita e stadio puberale

Varianti normali della crescita

BSF RCCP

Familiarità Positiva per bassa statura Positiva per ritardo

EO/EC 1 < 1

EO/ES > 1 1

Velocità di crescita > 10°-25 ° centile > 10°-25° centile

Statura bersaglio < 3° centile Normale

Predizione statura adulta < 3° centile = statura bersaglio Normale

BASSA STATURA FAMILIARE

RITARDO COSTITUZIONALE DI CRESCITA E PUBERTA’

INDIZI CLINICI DI BASSA STATURA PATOLOGICA

Influenze perinatali negative → Peso e lunghezza alla nascita ridotte per e.g.

Patologie ereditarie → Anamnesi familiare

Denutrizione / malassorbimento → Peso < statura, addome globoso

Malattie croniche → Storia clinica ed esami

Deprivazione psicosociale → Background sociofamiliare / disturbi del conportamento

Sindromi con basse stature → Segni dismorfici, aspetto “peculiare”

Osteocondrodisplasie → Alterate proporzioni corporee

Disfunzioni ormonali → Rapporto peso – statura, quadro clinico ed auxologico

DEFICIT ACCRESCITIVO NELLE PATOLOGIE CRONICHE

• Sindromi da malassorbimento → celiachia

• Malattie respiratorie croniche

• Epatopatie

• Insufficienza renale cronica

• Cardiopatie

• Emopatie → talassemia

• Fibrosi cistica

• Leucemie / neoplasie

DIAGNOSTICA DI LABORATORIO

• Esami di screening

• Esami ormonali di 1° livello

• Esami ormonali di 2° livello

• Studio genetico

ESAMI DI SCREENING PER BASSA STATURA

• Esame emocromocitometrico, assetto del ferro• Funzionalità epatica• Funzionalità renale• Elettroliti sierici e urinari • AGA / EMA / TTG• VES, sangue occulto nelle feci• FT4, TSH• FSH, LH → cariotipo

VALUTAZIONE DELL’ASSE GH – IGF-1

• Dosaggio IGF-1 (Somatomedina-C)

• Test di stimolo farmacologico: arginina, insulina, clonidina, L-DOPA, ecc..

• Secrezione spontanea di GH nelle 12 – 24 ore

TEST DI STIMOLO FARMACOLOGICO

DISFUNZIONE NEUROSECRETORIA

DIAGNOSI STRUMENTALE

• Presenza di proporzioni corporee alterate: sospetta displasia ossea Rx scheletro

• Deficit di GH: d.d. cause deficit di GH RMN ipotalamo-ipofisi

STUDIO GENETICO

• CARIOTIPO• RICERCA MUTAZIONI SPECIFICHE

SINDROMI CROMOSOMICHE E GENICHE CON BASSA STATURA

ProgeriaS. di C. De Lange

S. di BloomS. di Aarskog

S. di CockayneS. di SeckelTriploidia

S. di DubowitzS. Di Silver-RusselTrisomia 13

S. Trico-Rino-FalangeaS. di Williams Trisomia 18

S. Di Smith-Lemli-OpitzS. di NoonanS.di Turner

S. Di BloomS. di Prader WilliS. di Down

S.PolimalformativeP. Cromosomiche

GENI COINVOLTI NELLE DISPLASIE OSSEE

Displasia ossea Gene mutato

Acondroplasia FGFR3

Ipocondroplasia FGFR3

Displasia epifisaria multipla Gene per il collagene

Pseudoacondroplasia COMP

Discondrosteosi di Leri-Weill SHOX

Pseudoipoparatiroidismo GNAS1

GENI COINVOLTI NELLA REGOLAZIONE DELL’ASSE DEL GH

ORGANO GENE CROMOSOMA Mutazioni identifi

cate nell’uomo

Ipotalamo GHRH 20 No

Ipofisi GHRHR 7 Si

Ipofisi Prop-1 5 Si

Ipofisi Pit-1 3 Si

Ipofisi LHX3 9 Si

Ipofisi HESX1 3 Si

Ipofisi PITX2 4 Si

Ipofisi GH 17 Si

Fegato GHR 5 Si

Fegato IGF-1 12 Si

Periferia IGF-1R 15 No

BASSA STATURA DA DEFICIT DI GH

• Peso e lunghezza alla nascita normali (< 50° centile se deficit congenito)

• Statura < 2 deviazioni standard

• Velocità di crescita < 10° centile

• EO/EC << 1

• Pubertà ritardata

• Bassi livelli di IGF1

• Risposte del GH a 2 test di stimolo farmacologico < 10 ng/ml

CARATTERISTICHE CLINICHE DEL DEFICIT DI GH CONGENITO

• Ipoglicemia neonatale, micropene• Massiccio facciale meno sviluppato rispetto al cranio• Bozze frontali• Radice del naso infossata• Aspetto immaturo a bambola• Pannicolo adiposo abbondante soprattutto all’addome

RMN NEL DEFICIT DI GH

TERAPIA SOSTITUTIVA CON rhGH

• Iniziare il più precocemente possibile

• Somministrazione s.c. serale in 6-7 dosi settimanali

• Follow-up: velocità di crescita, maturazione ossea, funzionalità tiroidea, tolleranza glucidica

• Va proseguita sino alla saldatura epifisaria

• In alcuni soggetti va proseguita anche in età adulta

INDICAZIONI ALL’USO DEL rhGH APPROVATE DAL MINISTERO DELLA SALUTE

Deficit di GH nel bambino Sindrome di Turner Insufficienza renale cronica Sindrome di Prader-Willi Bassa statura in bambini SGA

E’ un difetto genetico che si presenta in 1 caso su 2.500 nascite femminili; Nel corredo genetico vi è:

•solo 1 cromosoma X integro, l’altro cromosoma X è assente o parzialmente deleto

•Monosomia X : 45 X0•Mosaicismi: 45 X0, 46XX•Anomalie della X: X ring, isocromosoma, delezione

SINDROME DI TURNER

La sindrome è caratterizzata da• disgenesia ovarica con conseguente infantilismo sessuale• Bassa statura• Segni dismorfici• Malformazioni

1. Lippe BM, Saenger PH. In: Sperling MA. Pediatric Endocrinology. 2nd ed. Philadelphia, PA: Saunders; 2002:519–564.

2. Bondy CA. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:10–25.

SINDROME DI TURNER

Statura2

• Statura media adulta inferiore di 20 cm rispetto al target

• Linfedema a mani e piedi

• Accorciamento metacarpi• Cubito valgo

Tipiche caratteristiche facciali1,2

• Ipertelorismo (allontanamento occhi)

• Malformazioni dell’orecchio esterno

Sistema Cardiovascolare2

• Anomalie valvola aortica • Coartazione aortica• Ipertensione

Sistema Genitourinario1,2

• Disgenesia Gonadica• Malformazioni Renali

Altre manifestazioni1,2

• Nevi• Diabete• Iperlipidemia• Tiroidite• Strabismo• Problemi uditivi• Collo a mantello

Caratteristiche fisiche della TS

CRITERI UTILI PER LA DIAGNOSI DI S. TURNER NELLE DIVERSE ETA’

Nascita

-Linfedema del dorso delle mani e dei piedi

-Pterigio del collo

-Anomalie cardiache

-Anomalie renali Età scolare

-Bassa statura

-Dismorfismi Età puberale

-Ritardo comparsa caratteri sessuali

-Amenorrea primaria

Difetto di crescita

Disgenesia gonadica

e infertilità

Malformazioni congenite e patologie associate

Trattamento con GH

Terapia estro/progestinica ed eventualmente fertilità assistita1

Approccio clinico multidisciplinare1

1. Saenger P, Wikland KA, Conway GSJ. Clin Endocrinol Metab 2001;86:3061–3069.

Caratteristiche essenziali della TS e suo trattamento

PESO E LUNGHEZZA DEL NEONATO

Il peso alla nascita è uno dei parametri più indicativi dello stato di salute di una popolazione ed è un fattore fortemente predittivo della mortalità e morbilità neonatale

Alla nascita la normalità dell’accrescimento intrauterino viene stabilita utilizzando due criteri: il peso e/o la lunghezza alla nascita e la durata della gestazione

Secondo il criterio del peso avremo: neonati “di basso peso” (<2500 gr), “di peso molto basso (< 1500 gr), “ di peso bassissimo (<1000 gr)

Secondo il criterio dell’età gestazionale avremo: AGA (tra -2 e 2 DS), SGA (< - 2 DS) e LGA (>2 DS) per il peso e/o la lunghezza

SMALL FOR GESTATIONAL AGE (SGA) DEFINIZIONE

SGA: peso e/o lunghezza alla nascita 2 o più DS al di sotto della media per età gestazionale e sesso

Circa il 5% dei nati sono SGA

IUGR: documentato rallentamento della curva di crescita in utero

Quali sono le cause dello SGA?

Materne

• Infezioni• Problematiche mediche• Abuso di sostanze• Patologie della gravidanza• Età, altezza, peso alla nascita• Background etnico

Fetali

• Difetti cromosomici o di altra natura genetica• Malformazioni congenite• Infezioni intra-uterine• Gestazioni multiple• Sindrome di Fanconi, Bloom o Down

Placentali

• Insufficienza• Distacco• Infarto• Anormalità strutturali

Albertsson-Wikland K, et al Acta Paediatr, 1994; 83(Suppl 399); 64-70

Come riconoscerli

Peso e lunghezza di 3650 bambini nati a termine

87 (2,4%) - Gruppo 3 3452 (94,6%) - Gruppo 1

54 (1,5%) - Gruppo 4 57 (1,6%) - Gruppo 2

Basso Normale

Sottopeso/basso Sottopeso

Basso Normale–2 SDS

Lunghezza

Peso

Norm

ale

–2 S

DS

Sott

op

eso

CRESCITA POSTNATALE DEI BAMBINI NATI SGA

Circa il 90% presenta un “catch-up growth” (crescita di recupero) che normalizza la statura

Il recupero avviene in genere entro i 2 anni 8-10% non presentano un adeguato catch-up growth Questo gruppo costituisce il 14-22% degli adulti con

statura inferiore a -2 DS

BASSA STATURA NEI PICCOLI PER L’ETA’ GESTAZIONALE

• Peso e lunghezza alla nascita < - 2 DS• Possibile catch-up growth nei primi 2 anni• Scarso accrescimento ponderale• EO/EC < 1• EO/ES = 1• Possibile ingresso anticipato in pubertà• Ridotti livelli di IGF-1• Deficit di secrezione del GH ?• Terapia con GH

RITARDO DI CRESCITA INTRAUTERINO

CRITERI PER IL TRATTAMENTO CON rhGH NEI BAMBINI SGA

Peso e/o lunghezza alla nascita < -2 DSEtà superiore ai 3 anni Statura < -2.5 DSNon necessari test di stimolo del GHDosaggio superiore a quello usato nei bambini con deficit di GH

TERAPIA CON rhGH IN BAMBINI SGA

Sas TC al. Clin Endocrinol 2000;53:675-81

ACONDROPLASIA

Clinica• Bassa statura disarmonica (rizomelia)• Cifoscoliosi e iperlordosi lombare• Craniomegalia• Ipoplasia mascellare, prognatismo mandibolare• Mani a tridente• Lassità ligamentosa

Caratteristiche radiologiche• Cranio voluminoso, base e forame magnum ridotto• Riduzione della distanza interpeduncolare, canale

vertebrale ristretto, corpi vertebrali corti a concavità posteriore

• Bacino quadrangolare, forami ischiatici piccoli e tetti acetabolari orizzontali

• Colli femorali corti, tozzi• Ossa lunghe brevi, metafisi slargate

ACONDROPLASIA

Complicanze• Neurologiche (idrocefalo, compressione

midollare, ipotonia)• Respiratorie ( apnee ostruttive e centrali, torace

ristretto)• Otorinolaringoiatriche (otiti, ipoacusia, infezioni

vie respiratorie)• Obesità• Odontoiatriche (prognatismo, malocclusione)

Terapia• GH (risposta per lo più insoddisfacente)• Allungamento chirurgico degli arti• Ortodonzia• Dieta

IPOCONDROPLASIA

Caratteristiche radiologiche• Riduzione della distanza interpeduncolare

L1-L5• Conformazione alterata delle vertebre

lombari• Ali iliache squadrate• Colli femorali corti, tozzi• Fibula più lunga della tibia• Brachidattilia

IL GENE SHOX

SHOX è situato nelle regioni pseudoautosomiche (PAR1) dei cromosomi sessuali X e Y

I geni della regione PAR1 sfuggono all’inattivazione pertanto due copie attive del gene sono necessarie per il suo normale funzionamento

Mutazioni, delezioni, assenza di una copia (aploinsufficienza) o di entrambe le copie del gene sono associati a bassa statura e anomalie scheletriche

APLOINSUFFICIENZA• Sindrome di Turner (TS)• Sindrome di Leri-Weill o Discondrosteosi di Leri- Weill (LWD)

PERDITA OMOZIGOTE• Sindrome di Langer o Displasia Mesomelica di Langer (MDL)

La Sindrome di Léri-Weill (LWS) o discondrosteosi di Léri-Weill

Il quadro fenotipico completo è caratterizzato da:

• Bassa statura

• Sproporzione degli arti con mesomelia

• Deformità di Madelung

• Parziale dislocazione dell’ulna nel polso, nel gomito o in entrambi

• Incuneamento delle ossa del carpo tra radio e ulna

• Movimento limitato di polso e/o gomito

possono associarsi:

• 4° metacarpo/metatarso brevi

• Curvatura di radio/ulna/tibia

• Esostosi di tibia/perone

• Anormalità del collo femorale/tuberosità dell’omero

• Ipertrofia muscolare (polpacci)

Binder G. JCEM 88; 4891,2003

LWD

Ross JL J Pediatr 2005, 147,499

Il nanismo mesomelico o displasia mesomelica di Langer

Il quadro fenotipico è caratterizzato da:

• deviazione ulnare delle mani

• assottigliamento distale dell’omero e della fibula

• ipoplasia del radio e dell’ulna

• bassa statura mesomelica grave, con arti ipoplasici o corti, che possono presentare anche malformazioni o saldature anomale

• ipoplasia della mandibola

INCIDENZA DELLE VARIE CAUSE DI BASSA STATURA SU 748 PAZIENTI (DA BRASEL E BLIZZARD)

Ritardo costituzionale 25% Bassa statura familiare 11% RC + BS 4% Deficit di GH idiopatico 4% Deficit di GH organica 3% Disgenesia gonadica 7% Nanismo psicosociale 6% Condrodisplasia 3% Ipotiroidismo primario 2% IUGR 4% Morbo di Crohn 1,4% Altre cause 25%