ABRAXANE: LA NANOTECNOLOGIA

IN MEDICINA

New Drugs in Cancer TherapyRoma 13 maggio 2011

Sandro BarniDirettore Dipartimento Oncologia Medico Chirurgica

Direttore Unità Complessa di Oncologia Azienda Ospedaliera Treviglio-Caravaggio, Treviglio (BG)

Malgrado i progressi compiuti nell’ambito del trattamento delle pazienti affette da carcinoma mammario metastatico, esistono necessità mediche non ancora del tutto soddisfatte, fra cui:

• Mantenimento della qualità di vita durante il trattamento

• Soddisfazione della paziente

• Aumento significativo della sopravvivenza globale

• Miglioramento dell’indice terapeutico, aumentando l’efficacia e riducendo la tossicità dei farmaci

• Terapia mirata, specialmente con molecole nuove

Carcinoma mammario metastatico: oggi

Ruolo dei taxani nel trattamento del carcinoma mammario

• I taxani sono i farmaci più efficaci nel carcinoma mammario

• La loro tossicità è gestibile, ma rappresenta ancora un problema

• I casi di tossicità sono dovuti prevalentemente all’utilizzo di solventi (Cremophor, Tween 80) necessari alla solubilità dei taxani

• I solventi possono anche influire sull’efficacia dei taxani (problemi di farmacocinetica)

I solventi causano la formazione di micelle in circolo

• Le micelle che si formano in circolo intrappolano paclitaxel nel plasma

• Il profilo farmacocinetico non lineare risultante contribuisce alla mancanza di un’attività antitumorale dose-dipendente

Aapro et al. EJC Suppl. 2008;6:3–11 Hamad et al. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5: 205–219

Micella grande

Plasma di controllo

Plasma + paclitaxel contenente solventi

Un approccio personalizzato:la chiave del futuro trattamento

Il successo della chemioterapia antitumorale dipende dalla disponibilità del principio attivo

nella cellula tumorale

• Le cellule tumorali a fini nutrizionali iperproducono SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine) che richiama albumina

• Questo è il razionale che sta alla base dello sviluppo della piattaforma nab

Tecnologia nab™

• La nanotecnologia trasforma farmaci insolubili (es. paclitaxel) in una forma iniettabile in nanoparticelle, utilizzando l’albumina umana

• Consente il rilascio di carichi elevati di farmaci

• Le nanoparticelle nab sono fisicamente stabili in sospensione

Proteina

Farmaco insolubile

Nanoparticelle stabili~ 0,1-0,2 mm

Processo brevettato

Albumina non modificata

Dimensioni:~ 50-150 nm

Il mondo in nanoscala

Capello umano = 100.000 nm

Albumina = 5 nmEmoglobina = 6,5 nm

Proteine

Globuli rossi

GR = 8000 nm

Nanodispositivi:NanoporiDendrimeriNanotubiPunti quanticiNanogusciNanoparticelle

Tecnologia nab™ ~130 nm

Acqua GlucosioAnticorpoVirus BatteriCellula tumoraleUn punto Pallina da tennis

Nanometri

Vantaggi dell’albuminacome carrier

• Molecola naturale• Legami multipli• Veicolo di molecole idrofobiche• Una nanoparticella può veicolare

molte molecole di farmaco

ABRAXANE®: il primo farmaco basato sulla tecnologia nab

• ABRAXANE® è una sospensione colloidale di paclitaxel e albumina sierica umana, che non contiene Cremophor

• La piattaforma nab elimina la necessità di utilizzare solventi potenzialmente tossici, grazie al legame di forme farmacologiche idrofobe con l’albumina

• ABRAXANE® è riconosciuto come la prima vera nanoparticella (o prodotto farmaceutico basato sulla nanotecnologia) ad essere approvata ed immessa in commercio

• La piattaforma nab sfrutta le proprietà peculiari di trasporto dell’albumina (gp60 e SPARC) che determinano alte concentrazioni intratumorali

Albumina umana

FarmacoFarmacoidrofoboidrofobo Dimensioni:

130 nm

SPARC svolge un ruolo chiave nella crescita tumorale e nella metastasi

• Media il passaggio dell’espressione da E-caderina a N-caderina con il successivo aumento della migrazione cellulare e della capacità invasiva.

• È implicata nei meccanismi di evasione dei tumori, inibendo la sorveglianza del sistema immunitario e promuovendo l’angiogenesi (melanoma, glioma, carcinoma epatocellulare)

• È coinvolta nell’aggressività delle cellule metastatiche (melanoma, glioma, meningioma, carcinoma a cellule renali, carcinoma prostatico)Motamed, K., 1999. Intl. J Biochem. Cell Biology. 31, 1363-1366;

Brekken e Sage. 2002. Matrix Biol. 8, 816-27; Podhajcer et al. 2008. Cancer Metastasis Rev. 27, 691-705

Dominio acido:- Inibisce la diffusione dellecellule- inibisce la chemiotassi- Potenzia PAI-1- Riduce FN e TSP-1

Dominio EC:- Induce le MMP- Inibisce la diffusione dellecellule- Inibisce la proliferazione- Elimina le adesioni focali- Si lega alle cellule e alla matrice

Dominio FS-simile:- Inibisce la proliferazione- Elimina le adesioni focali- Il rilascio di (K)GHK stimola la proliferazione e l’angiogenesi

NH2 COOHAcido FS-simile EC

1 50 130 281

CC

C

CC

C

CC

C

C

Espressione elevata di SPARC osservata in diversi tipi di tumori

Diapositiva su gentile concessione di Dan Von Hoff. AACR 2006

Tipo di tumorePercentuale di campioni tumorali con espressione elevata di SPARC,* n (%)

Mammario 6/9 (67)Ovarico

5/15 (33)

Pancreatico 13/16 (81)

Melanoma 15/17 (88)

Surrenalico 2/5 (40)

Colon 4/15 (27)

Totale† 76/113 (67)

Aumento dei livelli di SPARC nei tessuti

del carcinoma mammario umano e relativa associazione con gli esiti

clinici

Watkins et al., Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids , 2005

● Livelli di trascrizione di SPARC significativamente superiori nel tessuto tumorale

● Il livello di SPARC era più alto nei tumori di grado 3, M+, linfonodi-positivi

● Nel corso di un follow-up di 6 anni, livelli elevati di SPARC sono stati associati in maniera significativa a una compromissione della sopravvivenza globale delle pazienti (p=0,0198)

Studio con campioni di tessuto del carcinoma mammario (n = 120) e di tessuto mammario benigno (n = 32)

Livello elevato di SPARC

Livello basso di SPARC

Tempo (mesi)

Sop

ravviv

en

za c

um

ula

tiva

Sommario relativo a SPARC come marker di prognosi sfavorevoleClassificazione Espressione/funzione di SPARC Riferimento

Carcinoma epatocellulare La sovraespressione da parte dei miofibroblasti stromali è correlata sicuramente con l’angiogenesi e la progressione del tumore Lau et al. 2006

Glioblastoma Sovraespressione nelle cellule perivascolari iuxta-tumorali, ma non nei vasi sanguigni non maligni del cervello Pen et al. 2007

Mieloma multiploLa diminuzione significativa dei livelli plasmatici di SPARC ha un valore prognostico ed evidenzia la correlazione + con i livelli di Hb e le conte piastriniche

Turk et al. 2005

Meningioma Un marker diagnostico per i meningiomi invasivi a prescindere dal grado Remple et al. 1999

Carcinoma prostatico Livelli elevati della proteina e dell’mRNA di SPARC come marker di focolai metastatici del carcinoma prostatico Thomas et al. 2000

Tumore maligno della testa e del collo Livello elevato/marker di prognosi sfavorevole Chin et al. 2005

Carcinoma della lingua Livello elevato/marker di prognosi sfavorevole Kato et al. 2005

Carcinoma cervicale Livello elevato/marker di prognosi sfavorevole Sova et al. 2006

Carcinoma polmonare non a piccole cellule Livello elevato/marker di prognosi sfavorevole Koukourakis et al. 2003

Carcinoma della vescica Livello elevato/marker di prognosi sfavorevole Yamanaka et al. 2001

Melanoma Livelli elevati sono correlati con la metastasi Massi et al. 1999

Carcinoma esofageo Livello elevato/marker di prognosi sfavorevole Yamashita et al. 2003

Carcinoma mammario Livello elevato/marker di prognosi sfavorevole; evidenzia una correlazione + con lo stadio e il grado Watkins et al. 2005

Iniezione in circolo

Cellule endoteliali dei vasi sanguigni

del tumore

Paclitaxel

Albumina

SPARC

Interstizio tumorale

Recettori per gp60

Albumin Albumin transcytosis by transcytosis by

gp60 and caveolaegp60 and caveolae

Scissione in singoli complessi di paclitaxel legato all’albumina a una concentrazione inferiore alla soglia

Complesso di

albumina-paclitaxel

Accumulo di albumina-Accumulo di albumina-paclitaxel con legame a paclitaxel con legame a SPARCSPARC

SPARCSPARC

Cellule tumoraliCellule tumorali

Apoptosi delle cellule tumorali

indotta da paclitaxel

Caveola e Caveola e vescicolevescicole

Piattaforma della tecnologia nab™: Controllo delle vie dell’albumina endogena tramite due meccanismi d’azione1. Trasporto attivo mediato dai recettori (transcitosi) tramite gp60 e

caveola2. Legame attivo del complesso di albumina-farmaco tramite SPARC nel

tumoreAlbumina

Dimensioni

medie 130 nm

Paclitaxel

Paclitaxel

Cortes et al: EJC supplements 8, no. 1 (2010) 1–10

Benefici Clinici nel Carcinoma Mammario

Metastatico

Abraxane

Fase III: nab-paclitaxel vs paclitaxel(Gradishar et al. J Clin Oncol 2005)

Fase II: nab-paclitaxel vs docetaxel(Gradishar et al. J Clin Oncol 2009)

Overview dati degli studi clinici

Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared

with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with

breast cancerGradishar et al. J Clin Oncol 2005; 23:7794-803

Disegno dello studio

Randomizzazione (1:1)n = 460

nab-paclitaxel 260 mg/m2

EV per 30 min. ogni 3 settimane Nessuna premedicazione tradizionale

n = 233

ORR = tasso di risposta globale, TTP = tempo alla progressione, OS = sopravvivenza globale, IL = intervallo libero

paclitaxel 175 mg/m2 EV per 3 ore ogni 3 settimane

Premedicazione tradizionale condesametasone e antistaminici

n = 227

Malattia misurabileNo taxani per malattia avanzata IL >1 anno da taxani in adiuvante

Goals:Confrontare l’attività anti-tumorale di nab-paclitaxel e paclitaxel convenzionale in pazienti con carcinoma mammario metastatico.

Valutare la safety e tollerabilità di nab-paclitaxel confrontata al paclitaxel convenzionale.

Endpoints Primari

Objective response rates (ORR)

Tutti i pazienti trattati ed i pazienti

1°linea (analisi pianificata)

RECIST criteria

Safety e tollerabilitàEndpoints Secondari

Time to tumour progression (TTP)

Overall survival (OS)

Obiettivi

Caratteristiche basali :sede di malattia dominante

nab-Paclitaxel

n=229

Paclitaxeln=225

Età media (anni) 53 53

Fegato 40% 43%

Polmone 32% 35%

Tessuti molli 16% 13%

Ossa 6% 6%

Addome 4% 3%

Sconosciuta 1% 0%

Caratteristiche basali:terapia precedente

nab-Paclitaxel

n=229

Paclitaxeln=225

Adiuvante con taxani e/o metastatico

0% 0%Antracicline - adiuvante e/o metastatico 77% 78%

Antraciclina solo per metastatico 50% 58%Chemioterapia precedente per malattia metastatica

Nessuna1 regime precedente2 regimi precedenti≥ 3 regimi precedenti

42%41%10%7%

40%43%16%2%

Esposizione ai farmaci

Le pazienti trattate con nab-paclitaxel hanno ricevuto il 49% in più di dose media, rispetto alle pazienti trattate con paclitaxel tradizionale

nab-paclitaxel (n=229)

Standard paclitaxel (n=225)

Cicli mediani/paziente 6 5Cicli medi/paziente 5,6 5,2Dose media/m2/ciclo 255 mg 171 mgPercentuale del trattamento programmato

98% 98%Dose totale media di paclitaxel/paziente/m2

1459 mg 909 mg

24

Tutti i pazienti Pazienti 1a-linea

nab-paclitaxel

(N = 229)

Standard

paclitaxel

(N = 225)

nab-

paclitaxel

(N = 97)

Standard

paclitaxel

(N = 89)

CR+PR 33% 19% 42% 27%

95% CI 27-39% 14-24% 32-52% 18-36%

P-value*

P = 0.001 P = 0.029

Overall Response Rate (RECIST)

†Cochran-Mantel-Haenszel test - CR, complete response - PR, partial response

Tassi di risposta

ORR superiore con nab-paclitaxel indipendentemente dalla linea di terapia e dal sottogruppo

nab-paclitaxel: 229 97 132 176 176paclitaxel: 225 89 136 175 182

ORR, tasso di risposta globale

Tutte le Terapia di ≥ Terapia di Esposizione Malattia pazienti prima linea seconda linea ad antracicline viscerale

P=0,001

0

10

20

30

40

50

60

33,2%

27,0%

42,3%

18,7%

P=0,029

26,5%

13,2%

P=0,006

34,1%

18,3%

33,5%

P=0,002 P=0,002

18,7%

OR

R (

± I

C a

l 9

5%

)

1,00

0,75

0,50

0,25

0,00

Tempo alla progressione

nab-paclitaxel (n=229)

paclitaxel (n=225)

Mediana = 23,0 settimane(19,4–26,1)

Mediana = 16,9 settimane(15,1–20,9)

P =0,006HR=0,75

Perc

en

tuale

con

pro

gre

ssio

ne

Settimana0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96104112120

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

Pro

bab

ilit

à d

i sop

ravviv

en

za

Settimane

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104112120128136144

Sopravvivenza globale: prolungata OS in pazienti ≥ 2a-linea

Note: P value log-rank test

ABRAXANE® (n = 131)

Solvent-based paclitaxel (n = 136)

P = 0.024HR = 0.73

Mediana = 46.7 settimane(39.0–55.3)

Mediana = 56.4 settimane(45.1–76.9)

Tossicità ematologica

Le pazienti trattate con nab-paclitaxel hanno ricevuto il 49% in più di dose media, rispetto alle pazienti trattate con paclitaxel tradizionale

nab-Paclitaxel

n=229

Paclitaxel n=225

Evento avverso (AE; %)

Grado Grado

3 4 3 4 p

Neutropenia 25 9 32 22 < 0,001Trombocitopenia < 1 0 < 1 0 0,290

Anemia < 1 < 1 0 < 1 0,279

Neutropenia febbrile < 1 < 1 < 1 0 0,491

Decessi per sepsi 0 0 –

† Pazienti trattate con premedicazioni tradizionali nel braccio di trattamento con paclitaxel e nessuna necessità di premedicazione nel gruppo trattato con nab-paclitaxel

Le pazienti trattate con nab-paclitaxel hanno ricevuto il 49% in più di dose media, rispetto alle pazienti trattate con paclitaxel tradizionale

Tossicità non ematologica

nab-Paclitaxel n=229

Paclitaxel n=225

AE (%) Grado Grado p

2 3 4 2 3 4

Ipersensibilità† < 1 0 0 0 1 0 0,150

Vampate < 1 0 0 5 0 0 < 0,001

Neuropatia sensoriale

20 10 0 10 2 0 < 0,001

Fatigue 13 8 < 1 16 3 < 1 0,062

Mialgie 12 7 0 15 2 0 0,567

Vomito 4 3 < 1 4 1 0 0,022

Edema 2 0 0 < 1 < 1 0 0,851

+ Censurato

Rapido miglioramento della neuropatia sensoriale con nab-paclitaxel

1,00

0,75

0,50

0,25

0,00

Giorni dal grado 3 a un grado inferiore

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140

Perc

en

tuale

di casi n

on

ris

olt

i

nab-Paclitaxel (n=24)

++

++

++++

24 pazienti (10%) nel braccio di trattamento con nab-paclitaxel hanno sviluppato neuropatia di grado 3

• 14/24 hanno manifestato un miglioramento rapido con una mediana di 22 giorni (95%CI 17-22) versus 79 giorni con paclitaxel

• Il 71% (10/14) con miglioramento ha ricominciato il trattamento con una dose ridotta di nab-paclitaxel

• Soltanto il 3% (6/233) ha interrotto la terapia con nab-paclitaxel a causa della neuropatia sensoriale

• Nessun caso di neuropatia motoria rilevato in nessun braccio di trattamento

Ben tollerato in pazienti ≥ 65 aa.

• 11% dei pazienti erano almeno 65 aa.

AE (%) ABRAXANE®

n = 229Solvent-based

paclitaxeln = 225Neutropenia 23 59

Leucopenia 10 31Nausea 20 38

Iperglicemia 0 19Flushing 0 16

Non ci sono addizionali effetti collaterali per ABRAXANE® in pazienti 65 aa rispetto a pazienti più

giovani

AE, adverse event

Significantly longer progression-free survival with nab-paclitaxel compared with docetaxel as first-line therapy for metastatic breast

cancerGradishar et al. J Clin Oncol 2009; 27: 3611-3619

Disegno dello studio302 pazienti con MBC sottoposte al trattamento di prima linea e

randomizzate in quattro bracci (300 pazienti hanno ricevuto il farmaco in studio ed erano valutabili)

Braccio A (n = 76): nab-paclitaxel 300 mg/m2 ogni 3 settimane

Braccio B (n = 76): nab-paclitaxel 100 mg/m2 alla settimana

x 3/ogni 4 settimane

Braccio C (n = 74): nab-paclitaxel 150 mg/m2 alla settimana x 3/ogni 4 settimane

Braccio D (n = 74): docetaxel 100 mg/m2 ogni 3 settimane

R

A

N

D

O

M

nab-paclitaxel versus docetaxel(A,B,C vs D)

nab-paclitaxelqw versus q3w(B,C vs A)

nab-paclitaxel bassa vs alta dose qw(B vs C)

Confronti

Endpoint primario: ORR

Arms A, C e D somministrati alla MTD3q4w, ripetuta wkly per 3 wks / 4

Tassi di risposta

35

4945

3739

74°

63*

46

0

10

20

30

40

50

60

70

80

100 mg/m2 q3w 150 mg/m2 qw 100 mg/m2 qw 300 mg/m2 q3w

%

of

pa

tie

nts

Independent

Investigator

n = 302

Docetaxel nab-paclitaxel

° nab-paclitaxel 150 mg/m2 versus docetaxel P = 0,001* nab-paclitaxel 100 mg/m2

versus docetaxel P = 0,002

Valutazione indipendente

Valutazione dello sperimentatore

% d

i p

azi

en

ti

Sopravvivenza libera da progressione

Mesi

Sop

ravviv

en

za lib

era

da

pro

gre

ssio

ne

Valutazione dello sperimentatore

PFS media

Totale vs. D 0,0498

B vs. C NS

C vs. D 0,0065

PFS mediana (mesi)

A 11,0 mesi

B 12,8 mesi

C 12,9 mesi

D 7,5 mesi

Valutazione indipendente

Tossicità

nab-paclitaxel Docetaxel300 mg/m2

ogni 3 sett.

(n=76)

100 mg/m2 ogni sett.

(n=76)

150 mg/m2 ogni sett.

(n=74)

100 mg/m2 ogni 3 sett.

(n=74)Neuropatia sensoriale, n (%)

grado 3 13 (17) 6 (8) 10 (14) 9 (12)grado 4 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

Fatigue, n (%)

grado 3 4 (5) 0 (0) 2 (3) 14 (19)

grado 4 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)Neutropenia

grado 3 29 (39) 15 (20) 26 (35) 14 (19)grado 4 4 (5) 4 (5) 7 (9) 54 (75)

Tempo medio al miglioramento della neuropatia sensoriale: nab-paclitaxel (22, 22, 19 giorni) versus docetaxel (37 giorni)

Neutropenia febbrile: docetaxel 8% versus nab-paclitaxel 1%

ABRAXANE® ha dimostrato migliore tollerablità con più bassi tassi di neutropenia, neutropenia febbrile e fatigue ed efficacia rispetto a docetaxel

ABRAXANE® 150 mg/m2 qw è risultato superiore in maniera statisticamente significativa in termini di ORR e PFS rispetto a docetaxel

Potrebbe essere un’appropriata alternativa al docetaxel in 1°linea in pazienti MBC

Conclusioni

● nab-paclitaxel presenta un profilo di tossicità più favorevole rispetto a paclitaxel e a docetaxel

● nab-paclitaxel è efficace in pazienti affette da carcinoma mammario metastatico, refrattarie ai taxani e pesantemente pretrattate

● ha raddoppiato l’ORR rispetto al paclitaxel disciolto in solvente nelle pazienti sottoposte a terapia di seconda linea e oltre (27% vs 13%, P=0,006)

● ha migliorato l’ORR in pazienti di età inferiore a 65 anni trattate in precedenza con antracicline i (34% vs 19%, P < 0,001)

Rispetto al paclitaxel disciolto in solvente nelle pazienti sottoposte a terapia di seconda linea o oltre, la Sopravvivenza Complessiva è stata

significativamente più lunga con Abraxane® (56,4 vs 46,7 settimane; rapporto di rischio = 0,73; P = 0,024)

Sulla base degli studi clinici analizzati

Ed in altri tipi di tumore?

Fasi di sviluppo: Abraxane

“nab-paclitaxel non è semplicemente un altro taxano, ma è una

chemioterapia target che rappresenta un nuovo progresso terapeutico per le

pazienti affette da carcinoma mammario metastatico”

Martine Picart