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Roberta Suzzi - Patrizia Farruggia

LA SICUREZZA NELLA GESTIONEDEI FARMACI ANTIBLASTICI

2A EDIZIONE AGGIORNATA 2010

2a edizione aggiornata 2010

Copyright © 2003 Eleda Edizioni s.r.l. - MilanoVia Val di Sole, 11 - 20141 MilanoTel. / Fax +39 02 39449114www.eledaedizioni.it

ISBN: 9788896567012

Nessuna parte di questo libro può essere riprodotta in alcuna forma e con qualsiasimezzo senza il permesso scritto dell’editore.

In copertina: collezione privata

Stampato nel mese di novembre 2010 presso Arti Grafiche Passoni s.r.l. - Milano

Breve curriculum degli autori, tutti dipendenti dellaAzienda USL di Bologna.

Suzzi Roberta (curatore e autore) – Dottore Magistrale inScienze Infermieristiche e Ostetriche, Responsabile AreaOmogenea Assistenziale Igiene, Prevenzione e Nutrizione.Diploma di Docente e Dirigente in Scienze Infermieristi-che/Università degli Studi di Bologna e Laurea Speciali-stica in Scienze Infermieristiche e Ostetriche/Universitàdegli Studi di Firenze. Ha svolto attività didattica in corsidi formazione di base e continua, rivolta a tutto il perso-nale sanitario (medici, infermieri, OSS) e relazioni a Con-vegni/Congressi/Seminari per un totale di 90 iniziativenegli ultimi 5 anni. Docente presso Università degli Studidi Genova, Master 1° Livello in “Epidemiologia e Preven-zione del Rischio infettivo correlato alle pratiche assisten-ziali (ICPA)” dal 2006 a tutt’oggi. Ha prodotto 33 pubbli-cazioni su riviste scientifiche a divulgazione nazionalecome autore/coautore. Componente del Comitato Infe-zioni AUSL di Bologna e della rete CIO Regione EmiliaRomagna. Componente del Comitato di Redazione dellarivista scientifica Orientamenti ANIPIO, Organo ufficialedell’Associazione Nazionale Infermieri Prevenzione Infe-zioni.

Farruggia Patrizia (curatore e autore) Coordinatore del-l’Area Dipartimentale di Igiene Accoglienza e qualità deiservizi residenziali.Laurea in Medicina e Chirurgia. Specializzazione in Medi-cina Interna e in Igiene, Tecnica Ospedaliera, Sanità Pub-blica. Ha partecipato intensamente all’attività di ricerca inambito gastroenterologico. Ha maturato particolare espe-rienza in ambito gestionale e organizzativo, realizzandosignificative innovazioni inerenti l’organizzazione ospe-daliera, nel ruolo medico di Direzione Sanitaria, poi diDirettore di Presidio Ospedaliero. Attualmente è Coordinatore dell’Area Dipartimentale diIgiene Accoglienza e qualità dei servizi residenziali del-

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l’Azienda USL di Bologna, con funzioni di prevenzione econtrollo delle infezioni correlate all’assistenza, in ospe-dale e sul territorio.È Presidente del Comitato Infezioni Ospedaliere, primadel Presidio Ospedaliero Bellaria-Maggiore, ora dell’A-zienda USL di Bologna, nell’ambito del quale ha proget-tato e condotto numerosi corsi di formazione sulla pre-venzione delle infezioni ospedaliere e progetti di sorve-glianza attiva su specifici temi. Autore di 80 pubblicazio-ni edite a stampa.

Barbieri Giuseppe - Dirigente medico II livello. Dal 2006 èil Coordinatore dei Medici Competenti e Autorizzati del-l’Azienda USL di Bologna , in precedenza è stato Coordi-natore della Sezione Prevenzione e Sicurezza negliAmbienti di Lavoro del Dipartimento di Prevenzione del-l’Azienda USL BO Nord e Direttore del Dipartimento diSanità Pubblica dell’Azienda USL BO Nord .Coordinatore del Gruppo di lavoro della Regione EmiliaRomagna sui temi della Sorveglianza Sanitaria, organiz-zatore di numerosi eventi formativi tra i quali l’11th Inter-national Conference on Hand-Arm Vibration tenutosi aBologna 3-7 Giugno 2007.

Fiamminghi Meris - Inizia la propria attività come infer-miera del comparto operatorio nell’anno 1978. Svolgeràattività infermieristica presso l’Azienda Ospedaliera S.Orsola e, presso la Scuola della Croce Rossa Italiana, con-segue abilitazione alle funzioni direttive e specializzazio-ne in assistenza pediatrica. Dal 1985 al 1991 è Coordinato-re della Oncoematologia Pediatrica del Policlinico S.Orsola dove sperimenta, prima in Italia, il modello orga-nizzativo per piccole equipe valorizzando in tal modoanche l’apertura del Centro di Trapianto di Midollo OsseoPediatrico. Fonderà in collaborazione con gli altri CentriItaliani di Oncoematologia, l’Associazione degli Infermie-ri di Oncoematologia Pediatrica della quale sarà eletta pri-mo Presidente.

II Presentazione

Lascia l’attività Oncologica e si dedica sia allo studio cheal percorso manageriale occupando via via posizioni diStaff di Direzione Generale o posizioni di Direttore di Ser-vizi Infermieristici e tecnici sia ospedalieri che territoriali.Svolgerà attività didattica che tuttora continua. A seguitodella unificazione delle preesistenti AUSL della provinciadi Bologna - a partire da ottobre 2005 è Responsabile delServizio Assistenziale, Tecnico e della Riabilitazione, delDipartimento Oncologico con incarico triennale rinnovatofino all’anno 2011.

Gambetti Silvia - Laureata in Farmacia all’Universitàdegli studi di Bologna e specializzata in Farmacia Ospe-daliera all’Università degli studi di Milano, ha conseguitoil Master in Farmacia clinica presso l’Azienda OspedalieraCareggi di Firenze. E’ stata farmacista referente del Dipar-timento e della Commissione oncologica dell’AziendaUSL di Bologna, nonché membro della Commissione inte-raziendale della Provincia di Bologna per l’uso appropria-to dei farmaci oncologici. Membro del Panel “Farmaciinnovativi oncologici” della Agenzia Sanitaria Regionale -PRI-ER.

Mirto Gaetano - Ingegnere, Servizio Progettazione Manu-tenzione e Gestione Immobili.

Moschello Jennifer – Ingegnere Elettronico, indirizzo Bio-medica. Servizio di Ingegneria Clinica.

Rainaldi Francesco – Ingegnere Civile Edile, Direttore delDipartimento Tecnico Patrimoniale. Ha lavorato, in qua-lità di Ispettore, presso il Ministero dell’Interno – CorpoNazionale dei Vigili del Fuoco.

Sanvito Elisabetta - Ingegnere Elettronico, indirizzoBioingegneria. Direttore del Servizio Acquisizione eGestione Tecnologie Sanitarie.

IIILa sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici

Susini Cinzia – Infermiere Coordinatore, DipartimentoScienze Oncologiche. Ha svolto attività didattica in corsidi formazione relativamente all’assistenza infermieristicain oncologia. Autore di 4 pubblicazioni edite a stampa.

Tovoli Daniele - Direttore del Servizio Prevenzione eProtezione. Laureato in Scienze biologiche, specializzazio-ne in Tecnologie Biomediche.

Hanno collaborato alla stesura delle procedure:Dall’Olio Eleonora - Infermiera, Dipartimento ScienzeOncologiche. Tasselli Laura - Infermiera, Dipartimento Scienze Onco-logiche. Tozzoli Angela - Infermiera, Dipartimento Scienze Onco-logiche.Bolini Gabriella – Coordinatore Unità Assistenziale Igie-ne Ospedaliera.Fortunato Rosa Silvia – Infermiera, Unità AssistenzialeIgiene Ospedaliera.Panìco Manuela – Medico Igienista. Billi Manuela – Responsabile Assistenziale ControlloQualità dei Servizi Appaltati.

INDICEPRESENTAZIONE pag. IXCAPITOLO 1 ASPETTI GENERALI

Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici egestionali 3Rischi nella manipolazione deifarmaci antiblastici 39Sorveglianza Sanitaria 51

CAPITOLO 2 CENTRALE ANTIBLASTICI

Struttura e impianti 59Attrezzature 63Misure di prevenzione e controllodell’esposizione 79Organizzazione delle attività 93

CAPITOLO 3 PROCEDURE PER LA GESTIONE DEI FARMACI ANTIBLASTICI

1 Allestimento terapie con farmaci antiblastici 1052 Contaminazione ambientale 1133 Contaminazione cute e mucose 1194 Confezioni danneggiate 1235 Utilizzo e pulizia cappa 1276 Pulizia locali 1337 Smaltimento materiale utilizzato in centrale 1418 Trasporto preparazioni contenenti farmaci

antiblastici 1459 Somministrazione farmaci antiblastici per

via endovenosa 147 10 Gestione stravaso 15311 Somministrazione farmaci antiblastici per

via orale 16312 Somministrazione farmaci antiblastici per

uso topico 16513 Eliminazione escreti 16714 Allestimento terapia antiblastica su piano

libero 17115 Manutenzione attrezzature 175

Bibliografia procedure 179APPENDICE 183

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PRESENTAZIONE

I molteplici aspetti da considerare, quando si affronta unatematica così complessa come quella della gestioneFarmaci antiblastici, richiedono necessariamente l’appor-to di professionisti di diverse discipline. È per questo motivo che già a partire dalla metà degli anni‘90, è stato istituito, nell’allora Presidio OspedalieroBellaria-Maggiore dell’AUSL Città di Bologna, un gruppopermanente multidisciplinare che ha iniziato ad elaborareun progetto finalizzato al raggiungimento della sicurezzadegli operatori coinvolti nei processi di allestimento esomministrazione dei farmaci antiblastici e delle personesottoposte a terapie con detti farmaci. In seguito, pur nellamutata organizzazione, si è mantenuta in capo al gruppomultidisciplinare il monitoraggio dell’andamento del pro-getto, nella convinzione del valore aggiunto dell’apportomultidisciplinare anche in tale fase.

Il Gruppo, allora coordinato dal Direttore del PresidioOspedaliero, medico Igienista, era composto da:- Medici e Infermieri della Direzione Sanitaria e del

Dipartimento Scienze Oncologiche- Farmacista- Medico Competente- Responsabile del Servizio Prevenzione e Protezione- Dirigente del Servizio Infermieristico- Ingegneri del Servizio Tecnico e delle Tecnologie

Sanitarie.

Il Gruppo ha elaborato un progetto per la “Centralizzazionedel processo di allestimento e gestione complessiva dei farmaciantiblastici”. Inizialmente è stato necessario effettuare scel-te importanti (ancora non erano state emanate le LineeGuida Nazionali), in particolare per definire la collocazio-ne spaziale (struttura) e le figure professionali da coinvol-gere nel processo di preparazione (organizzazione).

IXLa sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici

STRUTTURAUna analisi dei reports sui consumi di farmaci antiblastici,suddivisi per Unità Operativa (UO), ha evidenziato che lamaggior parte delle terapie (>90%) nel PresidioOspedaliero, e, poi, nell’Azienda, è praticata nella UO diOncologia. Pertanto, tenuto conto degli aspetti logistici (laFarmacia è distante perché ubicata in altro stabilimento delPresidio) si è deciso di ristrutturare alcuni locali all’internodi quella specifica UO del Dipartimento Scienze Oncologi-che da dedicare alla preparazione dei farmaci antiblastici.

ORGANIZZAZIONEUna analisi dettagliata delle risorse disponibili, del volu-me di attività e del numero di operatori necessari pergarantire l’apertura della Centrale per almeno quattroore al giorno, nonché la precisa convinzione chel’Infermiere è un professionista in possesso della prepa-razione e della competenza necessarie, ha portato alladecisione di attribuire la funzione di allestimento dei far-maci al personale Infermieristico del DipartimentoScienze Oncologiche. Pertanto le competenze individua-te sono di seguito riportate:- Prescrizione - Il Medico Oncologo prescrive il protocol-

lo terapeutico.- Verifica - Il Farmacista valuta gli aspetti chimico-fisici

relativi al prodotto finale: stabilità, sterilità, interazionicon altri farmaci o con prodotti chimici costituenti i dis-positivi medici utilizzati. Elabora e aggiorna, con la col-laborazione degli infermieri, le procedure per la mani-polazione dei farmaci antiblastici.

- Allestimento e somministrazione - L’Infermiere allesti-sce i farmaci antiblastici attenendosi scrupolosamentealla prescrizione medica, ai protocolli terapeutici e alleNorme di buona preparazione della FarmacopeaUfficiale e li somministra adottando procedure sicureper se stesso e per il paziente.

Attualmente tutti i Farmaci antiblastici somministratinelle Unità Operative del Presidio Ospedaliero e dell’inte-

X Presentazione

ra Azienda sono preparati nella Centrale Antiblastici.Tutti gli operatori coinvolti nel processo di allestimento edi somministrazione hanno partecipato a corsi di forma-zione, ideati e condotti dai componenti il gruppo multidi-sciplinare, che prevedevano, oltre all’apprendimento deiconcetti teorici, l’addestramento sul campo, attenendosialle procedure scritte.

Con questa pubblicazione si vuole fornire uno strumentoutile e di facile consultazione al personale infermieristicocoinvolto nella gestione dei farmaci antiblastici.Il testo è costituito da tre capitoli:- il primo capitolo fornisce, seppur sinteticamente, alcuni

concetti generali sui farmaci antiblastici, sui potenzialirischi a cui sono esposti gli operatori sanitari e sulla sor-veglianza sanitaria da attuare per il controllo dell’espo-sizione;

- il secondo capitolo descrive gli aspetti strutturali, impian-tistici e organizzativi attuati per rendere operativa laCentrale Antiblastici;

- il terzo capitolo riporta le procedure elaborate dal Gruppodi lavoro, presentate utilizzando il “format” aziendale inottemperanza alle indicazioni del Sistema Qualità ISO9000. Tali procedure sono state elaborate basandosi siasulla vasta letteratura disponibile, sia sull’esperienzaormai consolidata dei professionisti del PresidioOspedaliero.

L’attuazione di questo progetto, mediante una definitaproceduralizzazione, ha importanti connotazioni digaranzia di sicurezza delle cure sia in termini di rischioinfettivo che di rischio clinico. La nostra esperienza, inol-tre, è risultata positiva anche in termini di modalità diapproccio e di gestione continuativa del problema, utiliz-zando un vero approccio multidisciplinare e pluriprofes-sionale, con pieno coinvolgimento, quindi, di tutti iServizi citati nel testo.Spunto di originalità, che nella nostra esperienza ha datorisultati di grande garanzia di appropriatezza e sicurezza,

XILa sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici

è stata la scelta di attribuzione del processo di gestione alpersonale infermieristico della Unità Operativa diOncologia che, formato e fortemente motivato, ha rag-giunto alti livelli di competenza nello specifico settore.

Patrizia FarruggiaCoordinatore dell’Area Dipartimentale di Igiene

Accoglienza e qualità dei servizi residenzialidell’Azienda USL di Bologna

XII Presentazione

CAPITOLO 1ASPETTI GENERALI

000La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici

FARMACI ANTIBLASTICI:ASPETTI FARMACOLOGICI E GESTIONALI

Silvia Gambetti

CLASSIFICAZIONEI chemioterapici antiblastici sono agenti in grado di osta-colare la crescita delle cellule tumorali interferendo conuno o più meccanismi che regolano la vita della cellulastessa (figura 1) agendo sulla sintesi dei precursori delDNA o interagendo chimicamente col DNA stesso, cosìda alterare il processo di divisione cellulare.

Figura 1. Ciclo cellulare

I chemioterapici antiblastici tradizionali non sono però ingrado di distinguere le cellule sane da quelle neoplastichee questo può comportare danni notevoli agli organi e aitessuti sani. Poiché le cellule tumorali hanno più probabi-lità di essere in fase di divisione cellulare, per la lorointrinseca capacità di crescere in modo incontrollato, essepossono essere più sensibili all’azione dei farmaci citotos-sici classici. Non sorprende, però, che le cellule normali inrapida proliferazione, come quelle del midollo osseo, del-l’epitelio gastrointestinale e dei follicoli piliferi, siano


anch’esse più facilmente danneggiate. E’ a carico di questitessuti, infatti, che si manifestano i principali effetti colla-terali della terapia antiblastica: mielodepressione, nauseae vomito, alopecia.Analizziamo ora le diverse categorie di farmaci antineo-plastici in base alla classificazione internazionale ATC(Anatomo-Terapeutica-Chimica) che li distingue nei 5gruppi seguenti: - ALCHILANTI- ANTIMETABOLITI- ALCALOIDI derivati da piante e altri prodotti naturali- ANTIBIOTICI CITOTOSSICI E SOSTANZE

CORRELATE- ALTRI AGENTI ANTINEOPLASTICI

ALCHILANTISono tra i farmaci più usati in chemioterapia antiblastica. Agiscono danneggiando il DNA, interferendo con lareplicazione cellulare. Le sostanze alchilanti vengono trasformate nell’organi-smo in ioni carichi positivamente altamente reattivi construtture ricche di elettroni quali gli acidi nucleici. Questiantiblastici agiscono mediante il processo chimico dellaalchilazione, ovvero della sostituzione di un atomo diidrogeno con un gruppo alchilico (-CH2-CH2-R). Tale rea-zione avviene in siti preferenziali o bersagli.Bersaglio preferito dei citotossici alchilanti sono alcuni sitidelle basi (puriniche o pirimidiniche) del DNA.In seguito a questo legame si ha la formazione di ponti tra-sversali tra i filamenti del DNA con conseguente rottura del-la doppia elica e la impossibilità di duplicazione del DNA.Altri effetti come la scissione delle catene di DNA e la rot-tura dell’anello purinico sono ancora compatibili con lavita della cellula, ma possono causare danni al DNA tra-smissibili alle generazioni successive: da qui la mutageni-cità di questi composti. L’uso prolungato di alchilanti,oltre a compromettere la gametogenesi, specie se associa-

4 1 - Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali

to a radioterapia estesa, si associa ad un incremento mar-cato di incidenza di leucemia acuta non linfocitica.Gli alchilanti si suddividono in classici e non classici(tabella I).

Tabella I. Alchilanti

ALCHILANTI CLASSICIMostarde azotate

- CiclofosfamideLa Ciclofosfamide è l’alchilante più usato.Viene usata sia inonco-ematologia che nei tumori solidi. In particolare: nellaleucemia linfatica cronica; nei linfomi; nei sarcomi dei tes-suti molli; nel sarcoma osteogenico; nei tumori solidi.Si somministra per bocca o endovena. Di per sé non è uncomposto attivo. All’interno dell’organismo subisce una tra-sformazione da parte degli enzimi microsomiali epatici in:Aldofosfamide che, all’interno della cellula, si trasforma inAcroleina + Fosforamide Mostarda. Il derivato della mostarda silega al DNA ed è responsabile dell’azione alchilante, mentrel’Acroleina viene escreta con le urine e può essere causa digrave cistite emorragica. Complicanza rara che si può evitarecon un’idratazione adeguata, per 24-48 ore dopo la sommini-strazione endovenosa. In caso di somministrazione di altedosi di ciclofosfamide, in pazienti ad alto rischio di cistite(per una precedente radioterapia pelvica) è preferibile som-ministrare l’uroprotettore Mesna per prevenire tale evento.


- IfosfamideL’Ifosfamide è correlata alla Ciclofosfamide. Ha indicazionenei tumori maligni inoperabili quali il carcinoma bronchia-le, il carcinoma ovarico, tumori testicolari, sarcomi delleparti molli, carcinoma mammario, carcinoma pancreatico,ipernefroma, carcinoma endometriale, linfomi maligni.Viene somministrata solo per via endovenosa e dà luogo aproduzione più abbondante del metabolita urinario Acro-leina, quindi maggiore è il rischio di tossicità uroteliale.Per ridurre tale tossicità è utile somministrare semprecontemporaneamente il Mesna, farmaco che, grazie allapresenza di gruppi sulfidrilici –SH, è in grado di inattiva-re l’acroleina ed altri metaboliti uro tossici.

- ClorambucileIl Clorambucile è indicato nel trattamento di: Morbo diHodgkin; alcune forme di linfomi non-Hodgkin; leucemialinfocita cronica; macroglobulinemia di Waldenström. Viene somministrato solo per via orale. Gli effetti indesi-derati, oltre alla depressione midollare, non sono frequen-ti. In alcuni casi può dare comparsa di rash cutaneo graveche può progredire fino alla sindrome di Stevens-Johnsono alla necrolisi epidermica. In tali casi viene sostituito dal-la ciclofosfamide.

- MelfalanIl Melfalan è indicato nel trattamento del Mieloma Mul-tiplo, dell’Adenocarcinoma ovarico avanzato, del Neu-roblastoma infantile, del melanoma maligno localizzatodelle estremità, del sarcoma dei tessuti molli localizzatodelle estremità. Da solo o in combinazione con altri far-maci ha un significativo effetto terapeutico in una partedei pazienti affetti da carcinoma mammario avanzato.E’ efficace nel trattamento di una parte dei pazientiaffetti da Policitemia Vera. E’ stato usato come adiuvan-te della chirurgia nel trattamento del carcinoma mam-mario.Viene somministrato per via orale o endovenosa. Il princi-pale limite dell’utilizzo di tale antiblastico è la variabilitàestrema del suo assorbimento sistemico e la conseguente


difficoltà a stabilire il regime terapeutico più idoneo. Labiodisponibilità della forma orale è del 56 + 27%.E’ associato a rischio di polmonite interstiziale e fibrosipolmonare rischiosa per la vita.

Nitrosouree Agiscono con un meccanismo simile a quello degli agentialchilanti formando dei legami crociati intercatena col DNA.Fra i vari derivati della nitrosourea ricordiamo la Carmu-stina (BCNU), la Lomustina (CCNU) e la Fotemustina.

- LomustinaLa Lomustina è una nitrosurea liposolubile somministrataper via orale. La tossicità midollare è tardiva, per ciò vienesomministrato a intervalli lunghi di 4-6 settimane.Con l’uso prolungato può verificarsi un danno midollarepermanente. Nausea e vomito sono comuni e moderata-mente gravi.

- CarmustinaLa Carmustina viene somministrata per via parenterale.Anche la Carmustina, come la Lomustina, ha una elevataliposolubilità. Ciò consente il passaggio della barrieraematoencefalica e il loro impiego nel trattamento delleneoplasie cerebrali. Vengono usati anche nel mielomamultiplo e nei linfomi.

- FotemustinaLa Fotemustina anch’essa liposolubile e somministrabileesclusivamente per via endovenosa, ha indicazione neltrattamento del Melanoma maligno disseminato, compre-se le localizzazioni cerebrali nonché nei Tumori cerebraliprimitivi.

Alchilsulfonati- Busulfano

Il Busulfano è impiegato soprattutto per bocca. Trovaimpiego nella Leucemia mieloide cronica e nella leucemiagranulocitica cronica. Utilizzato nella terapia di condizio-namento prima del trapianto di cellule staminali, sia pervia orale che endovenosa.


Etilenimine- Tiotepa

Il Tiotepa, impiegato per via parenterale, ha indicazionenel trattamento dei versamenti neoplastici.

ALCHILANTI NON CLASSICIDialchiltriazeni

- DacarbazinaLa sua attività alchilante sul DNA sembra sia dovuta adun processo di metabolizzazione con conseguente libera-zione di una porzione alchilante, presumibilmente il Dia-zometano. Dopo somministrazione per via endovenosa, fino al 50%viene escreto con le urine, sia immodificato, sia comemetabolita inattivo. Viene utilizzato, da solo o in associazione, nel trattamentodel melanoma maligno, del linfoma di Hodgkin e nei sar-comi dei tessuti molli. Tra i principali effetti indesideratici sono la depressione midollare; disturbi gastrointestina-li: nausea, vomito e diarrea (per attenuare i quali puòessere consigliabile non somministrare nè liquidi nè solidida 4 a 6 ore prima del trattamento); alopecia. Si ritiene cheparte degli effetti collaterali della dacarbazina sianoimputabili al prodotto per processo di fotodegradazionedel farmaco, che avviene assai rapidamente (anche inpochi minuti di esposizione alla luce).

- TemozolomideE’ un analogo strutturale della dacarbazina. E’ somministra-to per via orale. Ha indicazione nei tumori cerebrali (glio-blastomi e gliomi), anche in associazione alla radioterapia.

ANTIMETABOLITIGli antimetaboliti, analoghi strutturali di sostanze naturalinecessarie durante le fasi della replicazione, impedisconola divisione cellulare. Interferiscono con la sintesi degli aci-di nucleici in due modi:- possono sostituirsi alla basi puriniche o pirimidiniche in

quanto strutturalmente simili


- possono inibire enzimi indispensabili per la sintesi degliacidi nucleici.

Gli antimetaboliti si distinguono in:- antagonisti dell’acido folico- analoghi delle purine, o- analoghi delle pirimidine, presenti negli acidi nucleici.

Tabella II. Antimetaboliti

Analoghi dell’acido folico - Methotrexato

E’ un antagonista dell’acido folico.Inibisce in modo reversibile l’enzima diidrofolato-redut-tasi, che agisce riducendo l’acido folico. L’acido folico informa ridotta è indispensabile per la sintesi delle basinucleotidiche puriniche e pirimidiniche. Ha indicazionenel trattamento della leucemia linfoblastica acuta, nelcoriocarcinoma, nei linfomi non Hodgkin e nel tratta-mento di diversi tumori solidi. Può essere somministratoper via orale, parenterale e intratecale. Causa mielode-pressione, mucosite e, di rado, polmonite. E’ controindi-cato in caso di insufficienza renale grave poiché è escretosoprattutto dal rene. Controindicato anche nei pazienticon insufficienza epatica grave. Dovrebbe essere evitatoin caso di versamento pleurico o ascitico importante poi-ché tende ad accumularsi in tali liquidi e il suo ritornonel circolo si associa a mielodepressione. In seguito asomministrazione intratecale può verificarsi tossicitàsistemica: è necessario attento controllo della crasi ema-tica. L’acido folinico somministrato dopo il metotrexatoaiuta a prevenire la mucosite e la mielodepressioneindotte dal farmaco.


- RaltitrexedInibisce l’enzima timidato-sintetasi con blocco conseguen-te della sintesi del DNA. Farmaco somministrato solo pervia endovenosa indicato nella terapia palliativa del carci-noma del colon-retto, ma oramai soppiantato da antibla-stici più efficaci. Può causare mielodepressione marcataed effetti collaterali gastroenterici.

- PemetrexedAnalogo dell’acido folico somministrato per via endoveno-sa. Indicato nel trattamento del mesotelioma pleurico e delcarcinoma polmonare non microcitoma (non a piccole cellu-le) in fase metastatica. E’ necessaria la concomitante sommi-nistrazione di vitamina B12 e di folati per prevenire e contra-stare la tossicità ematologica. Viene metabolizzato a livelloepatico dagli enzimi microsomiali del citocromo P450.

Analoghi delle purine Queste sostanze, una volta somministrate, vengono metabo-lizzate ed erroneamente incorporate nel DNA e/o nel RNA.

- MercaptopurinaSomministrata solo per via orale, viene metabolizzataquasi tutta al primo passaggio, con una grande variabilitàindividuale. Viene degradata dalla xantina-ossidasi, che èinibita dall’allopurinolo: in questo caso la dose va ridottadel 75%. Viene usata come terapia di mantenimento nelleleucemie acute e nella leucemia mieloide cronica. Uneffetto tossico frequente e dose-limitante è la colestasiepatica, caratterizzata dall’aumento della bilirubina e del-le transaminasi.

- TioguaninaHa le stesse indicazioni terapeutiche della mercaptopuri-na. Anch’essa si somministra esclusivamente per os. E’raccomandata solo per brevi cicli di terapia per il rischioelevato di tossicità epatica, in presenza della quale il trat-tamento va sospeso.

- CladribinaPuò essere somministrata per infusione endovenosa. Haindicazione nella leucemia a cellule cappellute e nella leu-


cemia linfocitica cronica in pazienti refrattari ai regimistandard contenenti un alchilante. Può indurre mielode-pressione grave con neutropenia, anemia e trombocitope-nia, anche anemia emolitica e, ad alte dosi, anche insuffi-cienza renale acuta e neurotossicità grave.

- FludarabinaPuò essere somministrata per via orale o parenterale. E’ ingenere ben tollerata, tuttavia causa mielodepressione chepuò essere cumulativa. Anche l’immunosoppressione èun effetto indesiderato comune e spesso si somministrasulfametoxazolo+trimetoprim per la prevenzione di infe-zioni da pneumocisti.

Analoghi delle pirimidine - Citarabina

E’ un analogo di base pirimidinica, la desossicitidina. Nonviene assorbita per os, per cui è somministrata per via sot-tocutanea, endovenosa e intratecale. Penetra nelle cellule eviene rapidamente fosforilata a citosina arabinoside trifo-sfato: Ara-CTP, inibitore competitivo della DNA-polimera-si, l’enzima responsabile dell’accoppiamento delle basinucleotidiche complementari durante la sintesi del DNA. Ha indicazione nella terapia della leucemia mieloblasticaacuta: è considerata parte della terapia di induzione stan-dard all’esordio di tale leucemia. Dopo somministrazioneendovenosa entro 2 ore raggiunge nel liquor concentra-zioni pari al 50% di quelle plasmatiche; per tale motivoviene impiegata nel trattamento della meningite linfomatosa. Da qui, però, anche la neurotossicità del farmaco.L’effetto tossico principale è, comunque, la mielodepres-sione dose-dipendente, sfruttata per raggiungere l’obietti-vo dell’eliminazione del clone midollare aberrante nellaleucemia mieloide. Altre tossicità dose-correlate sono lastomatite e la diarrea.La resistenza all’Ara-C è stata associata ad un ridotto tra-sporto all’interno delle cellule e ad un aumento dell’inatti-vazione del farmaco. Viene rapidamente degradata nel pla-sma, penetra nelle cellule dove viene “attivata” mediante


fosforilazione e trasformata in Citosina Arabinoside Trifo-sfato (ARA-CTP), derivato attivo, che inibisce la DNA-polimerasi (enzima indispensabile per l’accoppiamentodelle basi nucleotidiche complementari durante la sintesidel DNA).

- FluorouracileLa sua struttura chimica è simile a quella dell’Uracile(base pirimidinica del RNA) e della Timina (base pirimi-dinica del DNA).L’assorbimento dopo somministrazione orale non è pre-vedibile, perciò è somministrato per via endovenosa.Come tale, non esercita alcuna attività inibitoria significa-tiva: per potere inibire la crescita cellulare deve essereattivato mediante fosforilazione.Dopo somministrazione penetra nella cellula e vienefosforilato (cioè trasformato nella forma attiva) in:1) 5-FUTP (5-Fluoro-uridina trifosfato) che può essere

incorporato nel RNA al posto della Uridina-Trifosfatoalterandone la trascrizione.

2) 5-F-DUMP (5-Fluoro-desossiuridina monofosfato) cheinibisce l’enzima TS (Timidilato Sintetasi), indispensa-bile per la trasformazione della desossiuridina indesossitimidina (necessaria per la sintesi del DNA),legandosi ad esso al posto D-UMP (desossiuridinamonofosfato) e bloccando la sintesi del DNA.

Ha indicazione soprattutto nei tumori solidi del trattogastroenterico e della mammella. Usato anche nel tratta-mento di lesioni cutanee maligne.La tossicità è limitata, ma include mielodepressione,mucosite e, di rado, sindrome cerebellare. Con l’infusioneprolungata può manifestarsi la sindrome desquamativamano-piede.

- GemcitabinaHa struttura molto simile alla citarabina. Indicata per iltrattamento di diversi tumori solidi: il tumore del pan-creas localmente avanzato o metastatico, il carcinoma pol-monare non microcitoma, il cancro vescicale e il carcino-ma mammario. Impiegata per via endovenosa.


Come per la citarabina, la fosforilazione è essenziale perl’attività citotossica della gemcitabina. Dopo somministra-zione endovenosa, o instillazione endovescicale, primaviene monofosforilata, poi di-e trifosforilata.E’ la forma trifosforilata che inibisce la DNA-polimerasi.Inibisce anche l’enzima Ribonucleoside-reduttasi, checonverte i ribonucleotidi in desossiribonucleotidi: vengo-no pertanto a diminuire i nucleotidi a disposizione per lasintesi del DNA.La mielodepressione è l’effetto tossico dose-limitante piùsignificativo.

- CapecitabinaE’ un pro farmaco che dopo somministrazione orale esclu-siva viene metabolizzato a Fluorouracile. Ha quindi le suestesse indicazioni terapeutiche: cancro del colon-rettoavanzato; cancro della mammella avanzato o metastatico,da sola o in associazione; cancro dello stomaco, in associa-zione a schemi con platino.Metabolizzato nel fegato dal sistema microsomiale delcitocromo P450: può interagire con i farmaci che costitui-scono substrato dell’isoenzima CYP2C9.

DERIVATI DA PIANTE E ALTRI PRODOTTI NATURALI

Tabella III. Derivati da piante e altri prodotti naturali

Alcaloidi della vincaGli alcaloidi della Vinca, Vinblastina, Vincristina, Vindesi-na, Vinorelbina, derivano dalla pianta della Pervinca (Vin-ca Rosea) e sono strutturalmente simili tra loro. Agisconolegandosi ai microtubuli del fuso mitotico impedendonela formazione e arrestando la divisione cellulare in meta-fase. La neurotossicità, che di solito si manifesta come


neuropatia periferica e autonomica è caratteristica deltrattamento con tali farmaci ed è l’effetto collaterale limi-tante della vincristina, si verifica meno spesso con gli altrialcaloidi. Di solito i pazienti con neurotossicità hannoparestesie, perdita dei riflessi tendinei, dolori addominalie stitichezza; è stata riportata ototossicità. La mielodepres-sione è l’effetto dose-limitante di vinblastina, vindesina evinorelbina, mentre per la vincristina è un effetto trascu-rabile. Possono causare alopecia reversibile. Determinanograve irritazione locale; deve essere posta attenzione perevitare gli stravasi.

- VinblastinaSomministrata per infusione endovenosa è indicata neilinfomi, nel cancro testicolare, nel sarcoma di Kaposi, nelcorio carcinoma resistente ad altri farmaci, nel cancro del-la mammella resistente.

- Vincristina e VindesinaImpiegate per via endovenosa è indicate per il trattamen-to delle leucemie, dei linfomi, del carcinoma mammario epolmonare.

- VinorelbinaLa vinorelbina è un alcaloide della vinca semi-sintetico.Somministrata per via endovenosa e, per via orale in fasedi mantenimento successiva, è indicata solo per terapia ditumori solidi: carcinoma polmonare non a piccole celluleavanzato e cancro della mammella avanzato.

Derivati della podofillotossinaSono derivati della pianta della Mandragora Americana oPodophillum Peltatum.Etoposide e Teniposide, sono due glucosidi semisinteticiricavati dalla Podofillotossina. Questi derivati sonopotenti inibitori dell’enzima Topoisomerasi II, che deter-mina la rottura temporanea della doppia elica del DNAper consentirne la duplicazione, al termine della quale siha la sua riunificazione. Impediscono alla cellula di entra-re in mitosi.


- EtoposideSomministrato per infusione endovenosa lenta (per evita-re ipotensione), ma anche per os, è indicato nel cancro delpolmone a piccole cellule, nel cancro del testicolo e nei lin-fomi. L’assorbimento enterico del farmaco è mediamentesuperiore al 50%, ma con una variabilità considerevole(dal 24 al 100%). La tossicità include alopecia, mielode-pressione, nausea e vomito.

Derivati del tasso o taxani- Paclitaxel

Si ricava dalla corteccia del Taxus Brevifolia o è prodottoper via semisintetica da un composto presente nelle spinee nelle bacche del più comune Taxus Baccata.Agisce favorendo la aggregazione dei microtubuli legan-dosi a questi una volta che si sono formati impedendo lanormale divisione cellulare e provocando la morte dellacellula.Indicato nel carcinoma ovarico, nel cancro della mammel-la, nel cancro del polmone non a piccole cellule e nel sar-coma di Kaposi associato ad AIDS.Somministrato per infusione endovenosa. E’ sempre rac-comandata la premedicazione con un corticosteroide perprevenire gravi reazioni di ipersensibilità. Si manifestanodi solito bradicardia o ipotensione asintomatica. Dà anchemielodepressione, neuropatia periferica, difetti della con-duzione cardiaca con aritmie. Causa anche alopecia edolori muscolari. Nausea e vomito possono essere lievi omoderati.E’ poco solubile in acqua; viene solubilizzato in olio diricino polietossilato e alcool deidrato. Poiché l’olio di rici-no può solubilizzare alcuni componenti del PVC, bisognasomministrarlo in contenitori di vetro o polipropilene eutilizzare apparati che non contengano PVC.Nelle soluzioni con Paclitaxel sono state riscontrate dellefibrille, per cui si raccomanda di somministrarlo utilizzan-do dispositivi medici dotati di un filtro da 0,22 micron.


- DocetaxelE’ un prodotto semisintetico, deriva da un precursoreinattivo che si estrae solo dagli aghi caduchi del TaxusBaccata.Come il Paclitaxel, si lega alla tubulina formando deimicrotubuli resistenti alla disaggregazione.Somministrato per infusione endovenosa è indicato nel can-cro della mammella, del polmone non microcitoma, dellaprostata, dello stomaco, nei tumori della testa e del collo.Ha effetti indesiderati simili a quelli del paclitaxel ma puòmanifestarsi ritenzione idrica persistente (con edemi agliarti inferiori che peggiorano durante il trattamento) resi-stente alla terapia. Per ridurre la ritenzione idrica e le rea-zioni da ipersensibilità è raccomandato il trattamento condesametasone per os.Il Docetaxel è insolubile in acqua. Nella formulazionecommerciale viene aggiunto Polisorbato 80. Durante ladiluizione si può formare schiuma: occorre ruotare dolce-mente la soluzione per almeno 15 secondi per ottenereuna soluzione omogenea, chiara e limpida che non richie-de utilizzo di filtro.

ANTIBIOTICI CITOTOSSICI E SOSTANZA CORRELATE

Molti antibiotici citotossici agiscono come radio mimetici,pertanto va evitata una radioterapia concomitante chedeterminerebbe incremento marcato della tossicità. Deri-vano dalla fermentazione di alcuni ceppi di Streptomyces. Possono agire con diversi meccanismi d’azione:- si possono legare al DNA o con un meccanismo di alchi-

lazione o tramite un processo detto di intercalazione checonsiste nella inserzione della molecola del farmaco frale due catene del DNA (quindi alla capacità di legarsialla doppia elica del DNA)

- possono interagire con la Topoisomerasi II- possono generare dei radicali liberi in grado di dan-

neggiare la membrana cellulare alterandone la per-meabilità.


Tabella IV. Antibiotici antitumorali

Antracicline Doxorubicina, Epirubicina, Daunorubicina, Idarubicina.Sono strutturalmente molto simili. Agiscono tramite unprocesso di intercalazione inserendosi fra le catene delDNA e impedendone la sintesi; formano anche un com-plesso con la topoisomerasi II impedendo la risaldaturadella catena del DNA precedentemente rotta.Producono anche radicali liberi che possono danneggiarela membrana cellulare alterandone la permeabilità e per-mettendo l’aumento, all’interno della cellula, degli ioniCa++, responsabili della cardiotossicità della antracicline.

- DoxorubicinaSomministrata in infusione rapida. Indicata nel trattamen-to di linfomi, leucemie acute e tumori solidi. Lo stravasopuò causare necrosi tissutale grave. In gran parte escretaper via biliare per cui l’incremento notevole dei livelli dibilirubina è un indicatore per la riduzione del dosaggio.Complicanza meno comune è la tachicardia sopraventri-colare. I pazienti con cardiopatie preesistenti, ipertensio-ne, gli anziani e quelli sottoposti in precedenza a radiote-rapia del miocardio vanno trattati con cautela. Le formu-lazioni liposomiali di doxorubicina possono ridurre l’inci-denza di cardiotossicità e il rischio di necrosi locale, mapossono causare reazioni in sede di iniezione talvoltamolto gravi.

- EpirubicinaHa attività e profilo di rischio simile alla doxorubicina.Indicata nel cancro della mammella e nel carcinoma vesci-cale (instillazioni endovescicali).


- DaunorubicinaHa attività e profilo di rischio simile alla doxorubicina.Interferisce con la trascrizione e la replicazione del DNA.Va somministrata per via endovenosa. Indicata in onco-ematologia per il trattamento delle leucemie acute.

- IdarubicinaHa attività e profilo di rischio simile alla doxorubicina.Somministrata per os o per via endovenosa. Impiegatanella leucemia linfocitica acuta e nel cancro della mam-mella in fase avanzata.

Antracenedioni, derivati antraciclinici- Mitoxantrone

Agisce intercalandosi nella doppia elica del DNA e inter-ferendo con le funzioni della Topoisomerasi II impedendola riformazione della spirale del DNA.Non produce radicali liberi, per cui è meno cardiotossicodella doxorubicina.Somministrato solo per via endovenosa è indicato inoncologia nel linfoma non-Hogkin, nella leucemia nonlinfocitica, nel cancro della mammella.

Altri antibiotici citotossici- Actinomicina-D o Dactinomicina

Somministrata per via endovenosa nel trattamento deltumore di Wilms e nel rabdiomiosarcoma. E’ meno car-diotossica della doxorubicina.

- BleomicinaSi ricava da colture di miceti (Streptomyces Verticillus). Il far-maco attualmente impiegato è una miscela costituita soprat-tutto da due sostanze strutturalmente molto simili tra loro:bleomicina a2 e bleomicina b2. La Bleomicina agisce interca-landosi nella catena del DNA e rompendo la catena stessa. Ilrisultato è l’inibizione della sintesi del DNA; forma inoltre uncomplesso con ferro, ossigeno e DNA, che genera radicaliliberi che possono ulteriormente danneggiare il DNA. E’indicata nei carcinomi squamo cellulari, nel cancro delle cel-lule germinali metastatico, nel linfoma non-Hodgkin.


- MitomicinaIndicata nei tumori del tratto gastroenterico superiore enel cancro della mammella. Somministrata per via endo-venosa. Può causare depressione midollare ritardata percui va somministrata a intervalli di 6 settimane. L’usoprolungato può causare danno midollare permanente.Può determinare anche fibrosi polmonare e danno renale.

ALTRI ANTINEOPLASTICIComposti del platinoAgiscono con un meccanismo simile a quello degli agentialchilanti. Si legano stabilmente al DNA formando deiponti tra i filamenti con conseguente rottura del DNA.

- CisplatinoLa sua attività antitumorale è strettamente legata allastruttura chimica.Il legame avviene a livello degli ioni cloro formando deilegami crociati intercatena simili a quelli degli alchilanticon alterazione della struttura del DNA e inibizione dellasua sintesi.Gli ioni cloro, la parte labile della molecola, possono esse-re sostituiti come vengono sostituiti i gruppi mobili deglialchilanti. In presenza di acqua, gli ioni cloro vannoincontro ad un lento spiazzamento dando origine ad uncomposto idrato attivo che si lega alle basi puriniche epirimidiniche del DNA esattamente come gli alchilanti.Il trattamento con cisplatino è indicato nel cancro del pol-mone, del testicolo, della cervice uterina, della vescica,della testa e del collo e dell’ovaio, può essere complicatoda nausea e vomito gravi. Il cisplatino è somministratoper via endovenosa e richiede un’abbondante idratazioneendovena al fine di prevenire il danno renale, dovuto allanefrotossicità. E’ escreto infatti principalmente per viarenale (40% entro 24 ore) e tale tossicità è dose-correlata.Può causare anche ototossicità, neuropatia periferica, ipo-magnesiemia, mielosoppressione. Poichè il cisplatino acontatto con l’alluminio si degrada, non si devono utilizza-re apparecchiature e dispositivi contenenti questo metallo.


- CarboplatinoE’ un analogo del cisplatino e agisce con meccanismosimile. Somministrato per via endovenosa. Anch’esso eli-minato per via renale è però meno nefrotossico, neurotos-sico ed ototossico del cisplatino per cui non è necessarioidratare il paziente. Causa nausea e vomito meno gravidel cisplatino. E’ più marcata la mielotossicità. Indicatoprincipalmente nel trattamento del cancro del polmone edell’ovaio in stadio avanzato.

- OxaliplatinoSomministrato per via endovenosa. Ha indicazione neltrattamento del cancro del colon e del colon-retto. La neu-rotossicità (comprendente una neuropatia periferica sen-sitiva) è dose-limitante. Altri effetti indesiderati includo-no disturbi gastrointestinali, ototossicità e mielodepres-sione.

Metilidrazine- Procarbazina

E’ somministrata per bocca. Il meccanismo d’azione consi-ste nell’alchilazione del DNA. Indicata nel linfoma diHodgkin. Dà nausea, mielodepressione ed esantema daipersensibilità.

Camptotecine Sono una classe di citostatici derivati da una pianta, laCamptotheca Acuminata.Agiscono attraverso l’inibizione della topoisomerasi I,enzima coinvolto nella duplicazione del DNA: allenta latrazione da torsione provocando rotture reversibili nellecatene singole del DNA. Le Camptotecine si legano alcomplesso DNA-topoisomerasi I e impediscono la risal-datura dei frammenti della catena.Le Camptotecine attualmente usate sono: Irinotecan eTopotecan.

- IrinotecanSomministrato per infusione endovenosa è indicato neltrattamento del cancro del colon-retto. L’effetto tossico


più dose-limitante è la comparsa, anche tardiva, di diarrea(preceduta da crampi addominali e sudorazione) che puòportare a gravi forme di disidratazione con squilibri elet-trolitici. Antiblastico molto emetigeno.

- TopotecanCamptotecina endovenosa utilizzata per il trattamento inseconda linea del cancro dell’ovaio metastatico.Oltre alla mielosoppressione che limita la dose e si mani-festa con neutropenia, piastrinopenia e anemia, gli effettiindesiderati di Topotecan includono effetti gastroenterici(nausea e vomito di grado inferiore all’Irinotecan), aste-nia, alopecia e anoressia.La figura 2 riassume in quale principale fase del ciclo cel-lulare intervengono, in via prioritaria, le classi di antibla-stici fin qui considerati.

Figura 2. Fasi del ciclo cellulare in cui interviene il mec-canismo d’azione dei medicinali antiblasticifin qui descritti


Targeted therapyLa definizione di targeted therapy è stata assegnata ai far-maci biologici di nuova generazione sviluppati con tecno-logie ricombinanti che, oltre ad intervenire sulla regola-zione del ciclo cellulare e avere azione citostatica, sonospecificamente attivi contro bersagli molecolari coinvoltiin modo specifico nello sviluppo della neoplasia. Com-prendono:

1. Anticorpi monoclonali - Rituximab

Utilizzato in campo antiblastico per la terapia del linfomanon-Hodgkin. E’ somministrato per via endovenosa e hameccanismo d’azione diretto contro l’antigene CD20 deilinfociti B di cui provoca la lisi. Va somministrato solo se èdisponibile un’assistenza rianimatoria. Da usare con cau-tela in pazienti in chemioterapia con farmaci cardiotossicicon anamnesi positiva per patologia cardiovascolare, incui può provocare riacutizzazione di angina, aritmie escompenso cardiaco. In corso di somministrazione puòprovocare ipotensione transitoria, per cui i farmaci anti-pertensivi dovrebbero essere sospesi nelle 12 ore prece-denti l’infusione. Altro effetto indesiderato è il rilascio dicitochine (mediatori dell’infiammazione) soprattutto allaprima somministrazione. Dà febbre e brividi, nausea evomito, reazioni allergiche (rash cutaneo, prurito, angioe-dema, broncospasmo e dispnea). Può dare sindrome dalisi neoplastica grave: i pazienti con grossa massa neopla-stica e i nsufficienza respiratoria o un’infiltrazione polmo-nare sono ad alto rischio e richiedono premedicazione conanalgesici e corticosteroidi.

- AlemtuzumabE’ un anticorpo monoclonale contro l’antigene linfocitarioCD52. Determina la lisi dei linfociti B. Somministrato pervia parenterale nel trattamento della leucemia linfociticacronica refrattaria a terapia con altri antineoplastici. Comeil rituximab causa effetti indesiderati legati all’infusionetra cui la sindrome da rilascio di citochine.


- TrastuzumabSomministrato per infusione endovenosa è indicato neltrattamento di pazienti con carcinoma mammario in faseiniziale HER-2- positivo dopo chirurgia, chemioterapia(neoadiuvante o adiuvante) e radioterapia (se applicabi-le), deve essere utilizzato soltanto in pazienti affette datumore con iperespressione di HER2 o con amplificazionedel gene HER2, il fattore di crescita epidermico umano,come determinato mediante un test accurato e convalida-to. Anche per il cancro della mammella in fase metastaticacon iperespressione del recettore 2 per (HER2). Il mecca-nismo d’azione è diretto, infatti, contro il recettore 2 delfattore di crescita epidermico umano EGF (EpidermalGrowth Factor). Dotato di notevole cardiotossità cheaumenta con l’uso concomitante di antracicline. Occorrecontrollare la funzionalità cardiaca in tutti i pazienti pri-ma e durante il trattamento. Altri effetti indesiderati com-prendono anafilassi, angioedema, orticaria, eventi polmo-nari, sintomi gastrointestinali, astenia, cefalea, digeusia,ansia, malessere, depressione, insonnia, tremori, neuropa-tia periferica, parestesie, tremori, mastite, infezioni vieurinarie, leucopenia, ecchimosi, edema, calo ponderale,dolore toracico, artralgie, mialgie, dolore osseo, crampi,rash cutaneo, prurito, sudorazione, secchezza cutanea,alopecia, acne, alterazioni ungueali.

- CetuximabAnticorpo monoclonale contro i recettori del fattore dicrescita epidermico EGF. Somministrato in infusioneendovenosa lenta per il trattamento del carcinoma squa-moso della testa e del collo localmente avanzato in asso-ciazione a radioterapia e nel carcinoma metastatico delcolon-retto esprimente il recettore per l’epidermal growthfactor (EGFR) dopo fallimento di terapia citotossica conte-nente irinotecan in seconda linea in associazione a irinote-can. Dà tossicità dermatologica come il trastuzumab, com-preso gravi rash acneiformi e tutti gli effetti indesideratielencati per il trastuzumab, ad esclusione della severa car-diotossicità.


- BevacizumabAnticorpo monoclonale indicato nella terapia di primalinea in associazione del cancro del colon-retto metastati-co, nel cancro della mammella metastatico in combinazio-ne con paclitaxel, nel cancro del polmone non a piccolecellule non squamocellulare, avanzato, non operabile,metastatico o recidivante, in associazione a cisplatino, nelcarcinoma renale avanzato e/o metastatico. Meccanismod’azione diretto contro il fattore di crescita endotelialevascolare VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor):dovrebbe ridurre l’angiogenesi neoplastica e, conseguen-temente, la progressione metastatica. Somministrato pervia endovenosa. Effetti indesiderati: perforazionegastrointestinale, ostruzione intestinale, dolore addomi-nale, diarrea, stitichezza, disturbi del gusto, sanguina-mento muco cutaneo, emorragie, ipossia, trombo emboliaarteriosa, scompenso cardiaco congestizio, sincope, tachi-cardia sopraventricolare, ipertensione, dispnea, anoressia,sonnolenza, cefalea, neuropatia periferica, letargia, iper-termia, proteinuria, disidratazione, disturbi oculari, alte-razione del processo di cicatrizzazione, dermatite esfolia-tiva, depigmentazione cutanea, secchezza cutanea, fistolatracheo-esofagea.

2. Inibitori delle protein chinasiLa fase di crescita cellulare è regolata da proteine chinasiche vengono attivate dall’associazione con proteine checompaiono in maniera ciclica durante il ciclo cellulare. Gliantiblastici sotto riportati sono inibitori delle tirosina chi-nasi. Permettono chemioterapia orale domiciliare.

- ImatinibPer la terapia orale della leucemia mieloide cronica Ph+(Philadelphia chromosome-positive), della leucemia linfo-blastica acuta e del tumore stromale gastrointestinalemaligno.

- ErlotinibIndicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinomapolmonare non a piccole cellule localmente avanzato o


metastatico, dopo fallimento di almeno un precedenteregime chemioterapico. Anche per il tumore metastaticodel pancreas in combinazione con gemcitabina.

- SunitinibPer la terapia orale del cancro del rene in fase avanzata ometastatica sia in prima che in seconda linea.

- SorafenibPer la terapia orale di pazienti con carcinoma a cellulerenali (RCC) avanzato (stadio IV) dopo fallimento tera-peutico ad una precedente terapia a base di interferonealfa o interleuchina-2, o che sono considerati non idonei aricevere tale terapia. Indicato per il trattamento dell’epa-tocarcinoma.

- DasatinibTrattamento di adulti con leucemia mieloide cronica(LMC), in fase cronica, accelerata o in fase blastica con resi-stenza o intolleranza ad una precedente terapia compren-dente imatinib mesilato. Trattamento di adulti affetti daleucemia linfoblastica acuta (LLA) con cromosoma Phila-delphia positivo (Ph+) ed LMC in fase blastica linfoide conresistenza o intolleranza ad una precedente terapia.

Altri- Bortezomib

Inibitore dell’attività del proteosoma 26S con inibizionedel fattore di trascrizione NF-kappa B. Indicato per laterapia parenterale del mieloma multiplo in progressionedopo trattamento o dopo trapianto di midollo o in suaalternativa.

IMMAGAZZINAMENTO DEI FARMACI ANTIBLASTICIL’immagazzinamento dei farmaci antiblastici è una dellefasi a rischio della manipolazione di questi farmaci duran-te la quale possono sorgere problemi in caso di rottureaccidentali di flaconi o fiale che possono causare spandi-menti delle sostanze in essi contenute. I farmaci antiblasti-ci devono essere immagazzinati separati dagli altri farma-ci, in locali specificatamente destinati (preferibilmente


attigui alla centrale di allestimento delle terapie), dotati diidonei sistemi di aerazione e illuminazione, con pavimen-ti in materiale plastico facilmente lavabile e segnalati concartelli di avvertenza di pericolo. Gli arredi destinati acontenere questi farmaci devono essere chiusi (protezionedalla polvere) ed avere dei ripiani provvisti di barriera oaltri sistemi che prevengano eventuali rotture accidentalie limitino la contaminazione in caso di perdite o fuoriusci-te di farmaco. Il personale che gestisce questa fase deveessere informato sui rischi che possono derivare da even-tuali versamenti e, quindi, dell’importanza di maneggiarequesti farmaci con cura adottando tutte le precauzioni delcaso. In questi locali deve sempre essere presente il KIT DIEMERGENZA contenente il materiale da utilizzare incaso di rotture accidentali e le procedure da adottare incaso di contaminazione ambientale.

TRASPORTO DEI FARMACI ANTIBLASTICIIl trasporto dei farmaci antiblastici deve essere effettuatoutilizzando dei vassoi con bordi rialzati. Se devono esseretrasportati per lunghi tragitti devono essere utilizzati deicontenitori a tenuta che permettono di controllare even-tuali fuoriuscite di farmaco in caso di caduta.

CONSERVAZIONE DELLA TERAPIE ANTIBLASTICHEE’ una fase molto delicata durante la quale è indispensabi-le mantenere inalterata l’attività farmacologia dellasostanza fino al momento della somministrazione. Poichéla stabilità di molti farmaci antiblastici dipende anche dauna corretta temperatura di conservazione sia della spe-cialità medicinale, sia dopo ricostituzione e/o diluizionedel farmaco stesso, è importante che, sopra l’etichetta,oltre agli altri dati (reparto/servizio, paziente, farmaco,dosaggio), siano riportati anche i dati relativi alla tempe-ratura di conservazione, sopratutto per quelle preparazio-ni per le quali sono previste delle particolari indicazioni. La stabilità della soluzioni ricostituite o diluite (tabella V) èriferita alla sola stabilità chimica; la contaminazione


microbiologica dipende invece dalla presenza o meno diconservanti e sopratutto dalla corretta tecnica di prepara-zione in condizioni asettiche. E’ pertanto difficilmenteprevedibile ed è una responsabilità dell’operatore.

Tabella V. Indicazioni sulla stabilità relativa alle pre-parazioni dei principali farmaci antiblasticidopo ricostituzione e/o diluizione


STRAVASO DEI FARMACI ANTIBLASTICIPer stravaso si intende la fuoriuscita del farmaco dal lettovascolare, in cui è infuso, verso i tessuti circostanti. Leconseguenze di uno stravaso possono variare dal sempli-ce arrossamento localizzato sino alla necrosi tissutale gra-ve con danneggiamento ai tendini, legamenti e tessutovascolare. L’entità del danno conseguente a stravaso èinfluenzata da diverse variabili:

1. Sede di iniezioneE’ bene selezionare le vene per la somministrazionedi antiblastici scegliendo vasi in zone lontane da ner-vi e tendini, così da minimizzare i danni in caso distravaso.

2. Farmaco somministratoIl danno conseguente a stravaso dipende da numerosifattori chimico-fisici del farmaco e della formulazionesomministrata, quali la capacità di legare direttamenteil DNA, la facoltà di uccidere le cellule in replicazione(farmaci citotossici e antivirali), la capacità di causarevasodilatazione o vasocostrizione dei tessuti, il pHdiverso da quello fisiologico (7,35 - 7,45), l’osmolaritàsuperiore a 290 mOsm/l (quella del plasma è 281 –289 mOsm/l), i componenti/eccipienti presenti nellaformulazione (alcool, polietilenglicole, tweens), la con-centrazione ed il volume da somministrare.In considerazione dei fattori sopra indicati e del tipo dilesione che producono quando fuoriescono dal lettovascolare, i farmaci antitumorali possono essere classi-ficati come nella tabella seguente (Tabella VI).


Tabella VI. Classificazione antiblastici in base al poten-ziale di tossicità locale

Per ridurre il rischio di danno da stravaso, si racco-manda che la somministrazione dei farmaci antitumo-rali sia fatta da personale esperto.

3. Identificazione e trattamento dello stravasoLa diagnosi tempestiva ed il tempestivo trattamentoidoneo permettono di ridurre l’entità dei danni provo-cati da stravaso.La diagnosi è semplice quando a livello locale il gon-fiore, l’eritema e il mancato ritorno venoso segnalanoche l’ago è fuoriuscito dalla vena. Spesso, però, uno opiù di questi sintomi sono assenti e lo stravaso puòpassare inosservato fino a che il paziente non ritornapresso il centro di trattamento con i primi segni deldanno tissutale in progressione.In letteratura non si trovano linee guida standardizza-te e validate su larga scala per il trattamento dello stra-vaso, né sono riportati studi clinici controllati. Non-ostante ciò è fondamentale dotare il personale medico


ed infermieristico di procedure prontamente applica-bili per la gestione degli stravasi riscontrati.Per ogni gruppo di farmaci individuati dalla TabellaVI è stato individuato il trattamento da applicare:

· Antiblastici neutrali ed infiammanti richiedono solomisure di carattere generale;

· Farmaci irritanti ed esfolianti possono provocarereazioni locali a carico della cute con edema, con osenza reazione infiammatoria, con o senza reazionecutanea, con o senza danno tissutale. I vescicantiprovocano un serio danno ai tessuti. Vi può esserefuoriuscita di liquido nello spazio extracellulare eformazione di bolle o vesciche. Si possono averedanni tissutali, con formazione di ulcere necrotiche,generalmente irreversibile.Perciò, oltre alle norme generali di intervento, perogni farmaco di questi gruppi è previsto l’antidotospecifico e/o sono definite modalità di trattamentoad hoc, e/o approcci di tipo non interventistico, madi attenta valutazione dello stravaso. E’ sempre indispensabile seguire con attenzione leraccomandazioni previste nella specifica Scheda Tec-nica del Farmaco relative alla somministrazione eall’eventuale stravaso dello stesso.E’ consultabile, in merito alla gestione/trattamentodello stravaso di antitumorali specifici, anche il“National Extravasation Information Service” sul sitoaggiornato in tempo reale.

Si riassume di seguito la reazione conseguente allo strava-so di un farmaco vescicante divisa in tre stadi o fasi:STADIO 1 o fase dell’eritema. Si può avere formazione dimacchie rosse, inizialmente localizzate, poi più diffusecon formazione di papule in rilievo.STADIO 2 o fase della necrosi. Si ha rigonfiamento dellepapule con formazione di noduli o pustole piene di liqui-do o pus.


STADIO 3 o fase della ulcerazione. Le pustole si espando-no e si rompono formando ulcere che tendono ad appro-fondirsi verso il derma; si possono espandere fino a rag-giungere le fasce muscolari e, talvolta, i tendini con conse-guenze molto dolorose e talvolta invalidanti.La continua sorveglianza del paziente, la pronta disponi-bilità degli antidoti idonei e l’accurata osservanza delleprocedure da seguire prima, durante e al termine dellainfusione dei farmaci antineoplastici, sono indispensabili.In presenza del minimo dubbio di stravaso, l’infusionedei farmaci va immediatamente sospesa.

TRATTAMENTO DELLO STRAVASOIn caso di stravaso è importante intervenire con grandetempestività (entro dieci minuti dall’inizio dello stravasostesso) mettendo subito in pratica misure di caratteregenerale (riportate nella relativa procedura).Occorre informare e coinvolgere il paziente affinché riferi-sca tempestivamente ogni sintomo di bruciore o dolorenella sede di infusione. E’ bene ricordare che non tutti ifarmaci provocano sintomatologia dolorosa e durante unainfusione non sorvegliata può verificarsi uno stravasosenza che il paziente avverta dolore.Se si sospetta uno stravaso è indispensabile interrompereimmediatamente l’infusione senza rimuovere l’accessovenoso prima di avere eseguito un tentativo di aspirazio-ne, allo scopo di rimuovere dai tessuti la maggior quantitàpossibile di farmaco.Lo stravaso deve essere sempre documentato e riportatoin cartella segnalando: nome del paziente, posologia,quantità presumibile del farmaco stravasato e trattamentoeffettuato.Il paziente va controllato per 1-2 settimane documentan-do l’evoluzione dei fenomeni.La strategia fondamentale per ridurre i rischi da stravasoresta sempre la prevenzione.


AntidotiIl protocollo di intervento in caso di stravaso da farmaciIrritanti, esfolianti e vescicanti prevede l’utilizzo di anti-doti che possono limitarne gli effetti.

Gli antidoti previsti sono:- DexrazoxanoE’ una specialità medicinale con esclusiva indicazione per“il trattamento dell’extravasazione dell’antraciclina”.Actinomicina D, Adriamicina, Daunorubicina, Doxorubicina,Epirubicina e Idarubicina.Deve essere somministrato sotto il controllo di un medicoesperto nell’impiego degli agenti chemioterapici contro ilcancro.Deve essere somministrato una volta al giorno per 3 gior-ni consecutivi.La prima infusione deve iniziare il prima possibile e, inogni caso, entro le prime sei ore dall’evento.La dose raccomandata è:Giorno 1: 1.000 mg/m2

Giorno 2: 1.000 mg/m2

Giorno 3: 500 mg/m2

Non c’è esperienza su riduzione/aumento della dose nésu variazioni della posologia nel trattamento dell’extrava-sazione. Per i pazienti con una superficie corporea supe-riore a 2 m2, la singola dose non deve superare i 2.000 mg.Infondere il farmaco dopo ricostituzione con acqua perpreparazioni iniettabili ed ulteriore diluizione nel solven-te annesso alla confezione nell’arco di 1 o 2 ore in unagrande vena di un arto/superficie diverso(a) da quello(a)interessato(a) dall’extravasazione. Eventuali misure diraffreddamento, come ad es. impacchi di ghiaccio, devonoessere rimosse dalla zona d’interesse almeno 15 minutiprima della somministrazione di Dexrazoxano per con-sentire una circolazione sanguigna sufficiente. I giorni ditrattamento 2 e 3 devono iniziare alla stessa ora (+/- 3 ore)del giorno 1.


L’utilizzo di dexrazoxano è fortemente raccomandato:· negli stravasi con diagnosi documentata di larghi volu-

mi di antraci cline (> 5ml);· negli stravasi con diagnosi incerta di volumi > 10 ml;· negli stravasi da accesso venoso centrale.Per volumi di farmaco stravasato compresi tra 1,5 e 5 ml,poiché il beneficio del dexrazoxano è ancora incerto, e nelcaso in cui non fosse prontamente disponibile l’antidotodi scelta è il:- Dimetilsolfossido (DMSO) topico al 70%Indicato per prevenire la necrosi tissutale causata da antra-cicline: Actinomicina D, Adriamicina, Daunorubicina, Doxoru-bicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitomicina, ma anche di anti-biotici non antraci clinici: Dactinomicina, Mitoxantrone e Mito-micina e in caso di stravaso di Dacarbazina.Applicare sull’area dello stravaso ogni 2 ore seguito daripetute applicazioni locali di ghiaccio della durata di 15-20 minuti 4 volte al dì per le prime 24 -48 h.Applicare nei successivi 3-14 giorni DMSO ogni 4 -6 h.Non applicare DMSO sulla cute sana; interrompere il trat-tamento in caso di vesciche.Non eseguire bendaggi occlusivi.- Ialuronidasi E’ indicata per stravasi degli alcaloidi della Vinca (Vinbla-stina, Vincristina, Vindesina, inorelbina), Carmustina, Paclita-xe, Etoposide, Teniposidel.Viene utilizzata per aumentare rapidamente la permeabi-lità dei tessuti a liquidi iniettati mediante idrolisi dell’aci-do ialuronico, uno dei principali costituenti della sostanzacementante intercellulare, che costituisce la difesa natura-le alla diffusione dei liquidi attraverso il tessuto connetti-vo stesso. Somministrare tramite iniezioni sottocutanee multiple dicirca 0,2 ml, lungo la circonferenza dell’area interessata,dopo ricostituzione in soluzione fisiologica- Sodio Tiosolfato soluzione al 3% E’ indicato per: Mecloretamina, Carboplatino (solo per strava-si di soluzioni con concentrazioni uguali o > 10mg/ml) e per


stravaso di volumi elevati (> 20 ml) di Cisplatino e Oxali-platino. Nel caso di Cisplatino, anche per stravasi di solu-zioni molto concentrate (> 0,5 mg/ml).Agisce in competizione nei confronti del citostatico.Agisce a livello del DNA bloccando la necrosi e facilitan-do la fase riparativa.Effettuare iniezioni sottocutanee multiple di circa 0,2 mlall’interno dell’area interessata dallo stravaso.Non applicare impacchi di ghiaccio in caso di stravaso dioxaliplatino in quanto potrebbero provocare neuropatieacute.Applicazioni CaldeAgiscono provocando vasodilatazione e accelerando l’eli-minazione del farmaco.Sono indicate nelle lesioni da stravaso degli Alcaloidi dellavinca, Etoposide e Teniposide, Carmustina, che sono farmacitermolabili, da sole o in aggiunta alla somministrazionedell’antidoto.Applicazioni FreddeRiducono il danno tissutale da Antracicline, Irinotecan,Mecloretamina, Topotecan, da sole o in aggiunta alla som-ministrazione dell’antidoto.

CONTAMINAZIONE AMBIENTALEIn tutte le aree dove si manipolano farmaci antiblasticideve sempre essere a disposizione del personale un kitcontenente tutto il materiale necessario per intervenire incaso di contaminazione ambientale.La composizione del kit e le modalità di intervento sonoriportate nella relativa procedura.Per il trattamento della zona contaminata è stata dataindicazione di usare una soluzione di sodio ipoclorito1000 ppm in quanto è in grado di inattivare gran parte deifarmaci antiblastici.Sebbene nelle schede di sicurezza di alcune sostanze cito-tossiche siano riportati inattivanti quali:- Acido Cloridrico N/100 per 24 ore- Acido Solforico 10% per 24 ore


- Etanolo/acqua/soda caustica (30/66/4) per 1 ora- Sodio Idrato 1N (g 40 di NAOH portati a 1000 con acqua)- HCL 1N (36,4 g di HCL portati a 1000 con acqua)- Calcio IpocloritoNon si è ritenuto di indicare l’uso di questi inattivanti incaso di contaminazione ambientale in quanto la manipo-lazione di alcune di queste sostanze (es: acido cloridrico,acido solforico, soda caustica, ecc.) può essere estrema-mente rischiosa per l’operatore e anche perché uno span-dimento durante la fase di allestimento o somministrazio-ne di terapie antiblastiche riguarda sempre farmaci alta-mente diluiti per i quali è sufficiente effettuare un tratta-mento decontaminante con una soluzione di sodio ipoclo-rito 1000 ppm che, come precedentemente detto, è in gra-do di inattivare la maggior parte dei farmaci antiblastici.


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