Ottobre-Dicembre 2014 • Vol. 44 • N. 176 • Pp. 253-266 tavola rotonda

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Ambiente e salute nel bambino

Tavola Rotonda

70° Congresso Italiano di Pediatria (Palermo, 14 giugno 2014)

A cura di Fabio Sereni, Franca Rusconi

Fabio Sereni Prof. Emerito di Pediatria, Università degli Studi di Milano

Franca Rusconi Unità di Epidemiologia, A.O.U. Anna Meyer, Firenze

SommarioPresentazione, Fabio Sereni Ambiente e malformazioni congenite, Pierpaolo MastroiacovoInquinamento atmosferico, Francesco ForastiereInquinamento e sviluppo cognitivo, Jordi SunyerInquinamento e tumori infantili, Corrado MagnaniSiti inquinati e salute infantile, Ivano IavaroneInquinamento e alterazioni del programming fetale, Ernesto BurgioInquinamento e interferenti endocrini, Sergio BernasconiConclusioni, Fabio Sereni, Franca Rusconi, Generoso Andria

Fabio Sereni: La Direzione di Prospettive ha accettato con entusiasmo il suggerimento del Prof. Giovanni Corsello, di organiz-zare una Tavola Rotonda al Congresso Nazionale della Società Italiana di Pediatria sul tema “Ambiente e Salute Infantile”, ed è grata a Franca Rusconi che, con la sua specifica competenza di epidemiologa e i suoi rapporti personali con molti dei ricercatori intervenuti ha reso possibile questa Tavola Rotonda. I possibili danni da inquinamento alla salute infantile sono un tema che la nostra rivista ha già parzialmente affrontato, allorché tre anni orsono invitò Umberto Simeone a scrivere un articolo per la rubrica Frontiere intitolato “L’origine precoce della salute e della malattia: la nuova sfida dei pediatri”. Compito che Simeone e i suoi collaboratori hanno assolto egregiamente, ma che era necessariamente limitato ad uno specifico limite temporale, e cioè al periodo feto-neonatale.Tornare sull’argomento, estendendolo a patologie e periodi di vita diversi, fornendo il punto di vista e il contributo originale di numerosi autorevoli ricercatori, è stato sicuramente molto opportuno. E nelle nostre scelte siamo stati confortati dai tanti pediatri che hanno gremito l’aula ove si è svolta la Tavola Rotonda.Il testo che Franca Rusconi ed io abbiamo preparato è una testimonianza fedele di quanto i vari autori hanno esposto, anche se necessariamente in forma riassuntiva. Ma il lettore, da questo testo, potrà anche trarre lo spunto per approfondire le sue nozioni in questo importante, nuovo capitolo di patologia pediatrica, approfittando del fatto che abbiamo invitato gli Autori a integrare quanto hanno detto con opportune, puntuali citazioni bibliografiche.In effetti quindi questa Tavola Rotonda, così come l’abbiamo tradotta per Prospettive può essere considerata un vero e proprio “mini dossier”.

Tavola Rotonda

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Ambiente e malformazioni congenite

Pierpaolo MastroiacovoDirettore dell’International Centre on Birth Defects and Prematurity

Fabio Sereni: La parola, per primo, a Pierpaolo Mastroiacovo, per lunghi, recenti anni direttore, impareggiabile, di Prospettive in Pe-diatria.Pierpaolo è stato chiamato a partecipare a questa Tavola Rotonda come autorità, riconosciuta internazionalmente, per quanto riguarda l’epidemiologia e il monitoraggio della incidenza e prevalenza delle malformazioni congenite. Non per nulla dirige, da molti anni, l’Inter-national Centre on Birth Defects and Prematurity da lui fondato, che studia queste problematiche e che è stato “Collaborating Center” dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS-WHO).Ma, prima di fare, se sarà possibile, il punto su quanto è stato fino ad oggi accertato, in tema di “ambiente e malformazioni congenite”, vorremmo che aprissi questa Tavola Rotonda rispondendo ad una domanda molto generale: la presa di coscienza che da inquinamento ambientale possono derivare gravi danni alla salute di intere po-polazioni risale a molti decenni orsono. Vi sono stati episodi storici gravissimi. Abbiamo imparato la lezione?

Pierpaolo Mastroiacovo: Dirò subito, che non abbiamo imparato la lezione.I sistemi di sorveglianza sugli effetti patogeni da inquinamento sono rimasti, per lo più, confinati alle malformazioni nel periodo neona-tale.Stiamo perdendo l’occasione di utilizzare indicatori semplici ma pre-ziosi, come il peso alla nascita, la prematurità, gli aborti spontanei per ricercare e documentare un eventuale rapporto tra inquinamen-to e danno al feto. Sarebbe forse opportuno ragionare in termini di esito aggregato della gravidanza, in termini cioè di “bambino non normale” per cause ambientali. Ma mi piace accogliere la proposta di Sereni, e iniziare questa relazione ricordando, brevemente, tre tragici episodi oramai storici, per poi cercare di riassumere quanto, da questi ed altri episodi, si è imparato e abbiamo accertato, in tema di effetti patogeni sul feto da inquinamento, con particolare riferi-mento, ma non solo, alle malformazioni.Nel 1955 una strana forma di paralisi cerebrale, accompagnata da insufficienza cognitiva e segni di compromissione cerebellare, fu scoperta nel villaggio di Minamata in Giappone. Tre anni dopo fu scoperto che la causa era l’inquinamento da metilmercurio del mare e dei pesci prodotto da un’industria che produceva acetaldeide. Questo evento ci ha insegnato che un prodotto chimico può causare disabilità nella prole, senza provocare né sintomi materni, né malfor-mazioni evidenti alla nascita (Herada, Crit Rev Toxicol 1955).Il secondo episodio avvenne sempre in Giappone nel 1968: l’uso di olio di riso contaminato da policlorobifenile (PCB) e dibenzofurano policlorurato (PCDD) avvelenò oltre 1500 donne che presentarono la malattia di Yusho, caratterizzata da disturbi mestruali, manifesta-zioni cutanee e oculari, e depressione immunologica. I loro figli, nati molti anni dopo, presentavano nel sangue livelli misurabili di que-ste sostanze che correlevano inversamente con il peso neonatale (Tsukimori et al., Environ Int. 2012). La lezione: l’esposizione a certe

sostanze chimiche, avvenuta diversi anni prima, produce effetti sulla prole che si manifestano con riduzione del peso neonatale; l’esito causato dalla sostanza chimica non è la malformazione ma il peso del neonato.Il terzo episodio ci ha riguardato direttamente: Nel 1976 si è verifica-to il noto incidente a Seveso con immissione nella zona circostante di TCDD, una pericolosa diossina che provocò tra l’altro 193 casi di cloracne. Non fu evidente un aumento di malformazioni (Mastroiaco-vo et al., JAMA 1988), ma i livelli misurabili di TCDD erano presenti dopo molti anni nelle persone colpite da cloracne e, osservazione più sorprendente, i maschi esposti prima dei 19 anni e con livelli misurabili di TCDD nel sangue avevano più spesso figli di sesso fem-minile (62%, contro l’atteso 49%, Mocarelli et al., Lancet 2000). La lezione: a livello di popolazione anche uno spostamento del rapporto tra sessi può essere una spia di problemi ambientali.Da questi disastri, e non solo, in questi ultimi 50 anni abbiamo impa-rato che: 1) le sostanze chimiche possono causare un’ampia gamma di problemi di salute nelle future generazioni, problemi di tipo mul-tifattoriale che comprendono, oltre alle malformazioni congenite, la prematurità, la restrizione della crescita prenatale, le disabilità (tra cui l’autismo) e certi tumori (es.: tumore di Wilms, tumori cerebrali, leucemie), tutte patologie che nel complesso causale multifattoria-le prevedono oltre alla componente genetica quella ambientale che interviene prima della nascita e talora prima del concepimento; 2) l’esposizione nociva può essere materna o paterna, 3) l’esposizione nociva può essere avvenuta molti anni prima dell’evento riprodut-tivo.

Fabio Sereni: Appare chiaro, da quanto ci hai finora detto, che una trattazione che si limiti ad un esclusiva valutazione della relazione tra esposizione materna durante la gravidanza ad un fattore ambientale e le malformazioni congenite sarebbe parziale e, anche fuorviante.

Pierpaolo Mastroiacovo: Certamente sì.Sia nella conduzione delle ricerche che nella loro analisi, la possibi-lità della non-specificità del danno causato ad un nuovo organismo umano non dovrebbe essere trascurata, anzi dovrebbe essere va-lorizzata e tenuta ben presente. In altre parole sono convinto che la ricerca sugli effetti dei fattori ambientali sullo sviluppo prenatale dovrebbe avere una visione d’insieme e considerare come esito pri-mario e prioritario il “nato non normale” con adeguato follow-up, senza distinzione se affetto da una patologia evidente nel periodo neonatale (es: malformazione o restrizione della crescita prenata-le) o nei primi anni di vita (es: tumore o disabilità cognitiva). Fatta questa premessa, per rimanere al compito assegnatomi in questa tavola rotonda focalizzerò la mia attenzione sulle malformazioni, con qualche accenno al peso neonatale e alla prematurità.L’analisi delle ricerche disponibili nella letteratura corrente sulla re-lazione causale “nell’uomo” tra fattori ambientali in senso stretto (sostanze chimiche presenti nei luoghi di lavoro o nell’ambiente in cui viviamo giornalmente) e malformazioni, è estremamente com-plessa e per certi versi contraddittoria. Si veda ad esempio una re-visione pubblicata nel 2010 (Mattison, Curr Opin Pediatr 2010). Esi-stono notevoli difficoltà metodologiche che impediscono di ottenere risultati robusti e spendibili sul piano teorico e pratico. Alcune sono comuni alla ricerca epidemiologica nell’ambito dei fattori ambientali tra cui la carenza di: (a) robusti indicatori di esposizione, (b) studi di valutazione delle esposizioni multiple che possono interagire in modo sinergico tra loro, (c) ampio range dei livelli di esposizione. Tali carenze saranno di certo ripetutamente sottolineate in altri in-terventi di questa tavola rotonda. Altre difficoltà sono peculiari della

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ricerca epidemiologica sulle malformazioni congenite: (a) relativa rarità, soprattutto di fenotipi specifici; (b) incertezza sull’effetto: specifico per fenotipo o generalizzato a tutti i fenotipi malformati-vi; (c) carente definizione di “soggetto esposto”: oltre la madre in gravidanza andrebbe sempre considerato il padre, e la madre prima del concepimento. Tutte queste problematiche spiegano in parte le incertezze e le contraddizioni esistenti. Per il futuro è necessario che queste carenze siano evitate e vengano promossi soprattutto gli studi “caso-controllo annidati in coorti prospettiche” con prelievi di idoneo materiale biologico (es: siero, urine, capelli, unghie) alla prima e precoce visita ostetrica sia alla madre che al padre per il successivo dosaggio di biomarkers di esposizione.

Fabio Sereni: Comprendo, da quanto ci hai finora detto, tutte le riserve metodologiche che hai desiderato premettere a delle con-siderazioni conclusive sul tema malformazioni congenite e fattori inquinanti. È necessario, ed opportuno, non considerare solamente le malformazioni, ma deve essere estesa l’attenzione, più estesa-mente, al danno fetale (e infantile). Ma ti sei preparato molto diligentemente, a questa Tavola Rotonda.E hai preparato una tabella, molto aggiornata ed esaustiva, delle principali metanalisi e revisioni sistematiche pubblicate di recente sull’argomento (Tab. I).Ti pregherei di mostrarcela e commentarla.

Tabella I. Revisione di metanalisi o revisioni sistematiche che hanno analizzato il ruolo di sostanze chimiche ed esiti selezionati della gravidanza.

Esposizione Esito, solo se positivo Autore

Fumo di tabacco ambientale Natimortalità + 23% Malformazioni +13%

Leonardi-Bee et al., Pediatrics 2011

Fumo di tabacco ambientale 62 g in meno del PNMalformazioni + 18%

Salmasi et al., Acta Obst Gyn 2010

Fumo di tabacco ambientale 30 g in meno (1)Basso peso + 32%

Leonardi-Bee et al., Arch Dis Childh Fetal Neonatal Ed, 2008

Inquinamento ambientaleNO2 SO2

ToF + 20%, CoAo + 17%ToF + 3%, Co Ao + 7%

Vrijheid et al., Env Health Perspect 2011

Inquinamento ambientale COCONO2PM 2,5PM10PM10

17 gr in meno del PN per 1 ppmPrematurità + 4% per 1 ppm28 gr in meno del PN per 20 ppb Basso peso + 5% per 10mcg/m3 Basso peso + 10% per 20 mcg/m3Prematurità + 6% per 20 mcg/m3

Stieb et al., Environ Res 2012

Inquinamento ambientale SO2PM 2,5PM 10

PrematuritàBasso peso, prematurità, SGASGA

Shah et al., Environ Int 2011

Inquinamento casalingo (combustibili solidi)

Basso peso + 45% Misra et al., J Trop Pediatr 2012

Inquinamento casalingo (combustibili solidi)

Basso peso + 38%Natimortalità + 51%66 g in meno del PN

Pope et al., Epidem Rev 2010

Clorazione acqua Malformazioni + 34% (soltanto DTN + 49% e urinari +131%)

Hwang et al., Arch Environ Health 2003

Clorazione acqua Nessuna relazione con peso o prematurità Grellier et al., Epidemiology 2010

Clorazione acqua Malformazioni +17% (soltanto DIV + 59%)

Nieuwenhuijsen et al., Environ Health Perspect. 2009

PCB e DDE (misurati nel sangue cordonale)

150 g in meno di PN per ogni mcg/L di PCB-153 nel sangue cordonale7 g in meno di PN per ogni mcg/L di p,p’-DDE nel sangue cordonale

Govarts et al., Env Health Perspec 2012

Solventi, occupazione paterna Malformazioni + 47%, soprattutto DTN + 86% Logman et al., Am J Ind Med 2005

Solventi, occupazione materna Malformazioni + 64%, aborti spontanei + 25% McMartin et al., Am J Ind Med 1998

Pesticidi, occupazione materna Schisi orali + 37% Romitti et al., Cleft Palate Cran J 2007

Pesticidi, occupazione maternal o paterna Ipospadia + 36% - materna e +19% paterna Rochelau et al., J Pediatr Urol, 2009

Residenza vicino a discariche e inceneritori

Debole associazione con difetti del tubo neurale e cardiaci, maggiore per schisi orali e difetti del sistema urinario. Nessuna associazione con peso, nati morti e sex ratio,

Ashworh et al., Environ Int 2014

Erbicidi, agent orange Malformazioni + 95% (esposizione in Vietnam si + 200%, no + 29%) Ngo et al., Int J Epidem 2009

Erbicidi, agent orange DTN + 102% (esposizione in Vietnam si + 122%, no + 92%) Ngo et al., Int J Epidem 2006

Occupazione in ospedale, anestetici e chemioterapici

Risultati non conclusive per abortività spontanea e malformazioni Quansah & Jaakkola, J Wom Health, 2010

Studio multicentrico europeo che ha coordinato vari studi di coorte di alta qualità. CoAo: coartazioe aortica; DDE: diclorodifenilcdicloroetilene, metabolita del DDT; DTN: difetti del tubo neurale; SGA: small for gestational age; PCB:policlorobifenili; ToF: tetralogia di Fallot

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Pierpaolo Mastroiacovo: Allo scopo di ragionare prevalente-mente su dati robusti ho esaminato accuratamente tutte le me-tanalisi disponibili nel campo delle malformazioni congenite e di altre due condizioni congenite che potrebbero essere comprese nel continuum biologico del danno ambientale: prematurità e basso peso neonatale. Ho escluso le metanalisi (numerose) che valutavano come esito leucemia o tumori infantili, o altre pato-logie dell’infanzia.Il quadro che ne emerge è presentato nella tabella. In estrema sinte-si si possono proporre le seguenti riflessioni. Molte metanalisi sono datate, poco utili; per ogni metanalisi dovrebbe essere seguito il cri-terio suggerito dalla Collaborazione Cochrane; vanno aggiornate o indicate come non più valide.A volte le metanalisi sono troppo specifiche, gli autori dovrebbero almeno suggerire di indagare o metanalizzare anche altri esiti o altre tipologie di esposizione.Gli studi che hanno valutato marcatori biologici sono limitati, abbiamo una sola metanalisi (Govarts et al., Env Health Perspec 2012).In genere il rischio associato alle sostanze chimiche è di modeste dimensioni, ma è ovvio che i nostri sforzi debbano essere rivolti ad evitare l’evitabile e ancora più rilevante è la riflessione che dob-biamo tener presente non solo il rischio relativo (RR) ma anche la frequenza dell’esposizione, ovvero la frazione attribuibile nella po-polazione. Ad esempio consideriamo prematurità e inquinamento da PM10. Il rischio relativo per gli esposti è di 1,06 (6% di incre-mento), ma se consideriamo una popolazione di una città in cui il 100% delle gravidanze è esposto, per ogni 10.000 nati invece di 650 prematuri ne avremo 686, ovvero 36 in più dovuti all’inquina-mento da PM10.Il ruolo dell’esposizione paterna non va sottovalutato, si vedano i ri-schi associati a esposizione paterna lavorativa (ma quanto elevata? Irripetibile nella popolazione generale?) a pesticidi e solventi (Tab. I).L’effetto delle varie sostanze chimiche non è limitato alle malforma-zioni, lo abbiamo già sottolineato.Infine l’annoso problema: è utile valutare le malformazioni in gene-rale o è meglio specificare il più possibile i vari difetti?E non ultimo la trascurata attenzione alle anomalie minori.

Fabio Sereni: Bene. Complimenti. Sei stato veramente esaustivo.Ma non vorrei che tu concludessi senza aggiungere alcune con-siderazioni sull’ottavo e ultimo punto delle tue riflessioni alla ta-bella, quello riguardante la “trascurata attenzione alle anomalie minori”.

Pierpaolo Mastroiacovo: Credo proprio che le malformazioni mino-ri siano un marker di esito da non trascurare.Mi riferisco a quelle malformazioni che non alterano lo stato di salu-te di chi ne è portatore, che sono ben note ai genetisti clinici, come marker di anomalo sviluppo prenatale e come utili segni per indiriz-zare la diagnosi di sindromi genetiche. Ma la ricerca epidemiologica le ha trascurate del tutto per una serie di motivi che sarebbe troppo lungo esaminare in questa sede. Le recenti osservazioni sulla rela-zione tra interferenti endocrini e anomalie minori, quali la distanza anogenitale, l’idrocele (Small et al., Environ Health Perspect 2009) e la lunghezza del pene (El Kholy et al., J Pediatr Endocrinol Metab 2013) suggeriscono che non dovrebbero essere trascurate per la loro frequenza e per la loro patogenesi, che implica la possibilità di utilizzare campioni di studio di dimensioni molto più limitate di quelli necessari negli studi su malformazioni maggiori, e per il minimo co-sto del rilevamento.

Inquinamento atmosferico

Francesco ForastiereUnità di Epidemiologia eziologica e occupazionale, Dipartimento di Epidemiologia del Servizio Sanitario Regionale del Lazio, Roma

Fabio Sereni: Ti ringrazio, Pierpaolo. Devo proprio dire che abbiamo fatto bene a farti parlare per primo, perché, oltre che aver riassunto egregiamente lo stato attuale delle nostre nozioni in tema di inqui-namento e danni al feto (con un riferimento particolare alle malfor-mazioni) hai anche impostato egregiamente il tema generale della Tavola Rotonda, inquinamento e salute infantile.A Pierpaolo Mastroiacovo segue Francesco Forastiere, ricercatore del Dipartimento di Epidemiologia del Servizio sanitario regionale della Regione Lazio, noto per i suoi studi sull’inquinamento, in parti-colare, ed è la ragione per cui l’abbiamo invitato, sugli effetti anche in età pediatrica dell’inquinamento atmosferico.

Francesco Forastiere: Il mio compito è quello di inquadrare, a gran-di linee, lo stato attuale delle conoscenze su “inquinamento e salute infantile”. Ma, innanzitutto, desidero ringraziare Franca per avere ricordato la nostra antica collaborazione per quanto stiamo oggi stu-diando insieme in tema di inquinamento e patologia respiratoria.Stiamo ora seguendo prospetticamente dalla nascita una coorte di 3.000 bambini (coorte Piccolipiù, www.piccolipiu.it), i più grandi dei quali ora hanno tre anni, coorte che continueremo a monitorare, per quanto riguarda la salute, fino a 6 anni. La nostra collaborazione con i pediatri è stata quindi continua, in tanti anni. E questo è motivo di soddisfazione.Nella prima parte della mia relazione vorrei illustrare alcune nozioni fondamentali sulle particelle inquinanti e sulle nuove tecnologie per monitorare la loro presenza. Nella seconda parte della mia relazione riassumerò quanto oggi è noto in tema di inquinamento e patologie respiratorie infantili. Ovviamente gli inquinanti ambientali sono molto numerosi (ossidi di azoto, anidride solforosa, ossido di carbonio, ecc.), ma le particelle sospese hanno un’importanza particolare perché a esse sono stati associati gli effetti sanitari più rilevanti. Differiscono notevolmente in dimensioni. Le dimensioni del particolato dipendono dalle fonti da cui originano (Fig. 1).Ma devo ricordare che a parte le differenze di dimensioni (e di origi-ne), la differenza forse più importante è data dalle componenti delle particelle. L’interesse scientifico attuale è comprendere quali sono, oltre alla dimensione, le componenti del particolato che hanno signi-ficato tossicologico.Deve essere subito sottolineato che in Italia vi è un’alta variabilità geografica dei livelli di concentrazione dell’inquinamento da polveri sospese, come è bene evidenziato dalla Figura 2. Limitandoci alla concentrazione di PM2.5 e cioè alle particelle patologicamente più significative, le aree particolarmente critiche sono la pianura pada-na, le grandi città e le zone industriali.ESCAPE è uno studio europeo che ha monitorato con metodi uni-formi l’inquinamento in diverse città europee studiandone gli effetti a lungo termine sulla morbosità e sulla mortalità per tutte le cause, pubblicato sul Lancet lo scorso anno (Pedersen et al., Lancet 2013; Beelen et al., Lancet 2014).

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Questo studio ha documentato, con metodi di accertamento unifor-mi, l’inquinamento da PM2.5 in numerose città europee. Particolar-mente preoccupanti sono i dati rilevati a Torino (Fig. 3) (Eeftens et al., Atmosf Env 2012).

Franca Rusconi: Sei stato molto esauriente. Non siamo sicuramen-te messi bene, sia in temi assoluti che relativi alle altre nazioni eu-ropee, in tema di inquinamento atmosferico.Ma avevi promesso di accennare anche alle nuove metodologie di monitoraggio. Cosa puoi dirci a questo proposito?

Francesco Forastiere: Finora si è lavorato con dati raccolti dalle centraline, posizionate in località diverse, e con una affidabilità re-lativa.Da alcuni anni (dal 2003) ci possiamo fortunatamente giovare di una tecnologia più avanzata e avvalerci, quindi, di dati di inquinamento più affidabili e continui. Un satellite NASA, ogni giorno, tra le 10 e le 11 del mattino, fornisce dati di densità ottica dell’aerosol corrispon-denti all’inquinamento atmosferico da particelle. Sono dati di grande dettaglio, avendo una granularità di un solo chilometro.La Figura 4 (che mostro come esemplificativa) riporta le immagini satellitari nell’atmosfera dell’Italia settentrionale e centrale, durante una settimana lavorativa e un week end dell’agosto 2004. Sono evi-denti le differenze. Stiamo lavorando in collaborazione con l’Harvard University di Boston per trarre significative informazioni da questi dati.

Figura 1. Dimensioni e origine delle particelle sospese (particolato).

Figura 2. Rappresentazione modellistica della concentrazione media annuale di PM2.5 in Italia, griglia 4*4 Km. Modello MINNI (Modello Integrato Nazio-nale) (da Zanini et al. 2011).

Figura 3. Concentrazioni di PM 2.5 in città Europee (studio ESCAPE) e limiti fissati da Environmental Protection Agency e dall’Unione Europea (mod. da Eeftens M et al., Atmosf Env 2012).

Figura 4. Immagini satellitari della densità ottica dell’atmosfera nell’Italia set-tentrionale e centrale durante una settimana lavorativa e un weekend dell’agosto 2004. La risoluzione è di 1 Km.

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Franca Rusconi: Bene, ci hai molto chiaramente illustrato lo stato attuale delle metodologie di accertamento dell’inquinamento atmo-sferico.Ma una volta acquisiti i dati, quali indicazioni sanitarie possiamo trarne?

Francesco Forastiere: A fronte dei livelli attuali, accertati, di in-quinamento, e sulla base di quanto sappiamo sulla tossicità delle particelle sospese, vi è una chiara incongruenza tra quanto racco-mandato dall’OMS per ridurre in modo significativo gli effetti negati-vi dell’inquinamento atmosferico e quanto ammesso dalla Comunità Europea (e, conseguentemente, dalle singole legislazioni nazionali) (Tab. I).Come si può notare la Comunità Europea ammette come possibi-li concentrazioni di inquinanti significativamente superiori a quelli suggeriti dall’OMS. Si sperava che nel 2013 l’Unione Europea avreb-be rivisto questi limiti di concentrazione, ma ciò non è avvenuto. È particolarmente grave il valore significativamente più alto di PM2.5 (25 µg/m3 per l’Unione Europea rispetto a 10 µg/m3 per l’OMS). Il risultato pratico di ciò è paradossale: il medico consiglia al cittadino di non fumare, quando la regolamentazione europea gli concede 10 sigarette al giorno!

Franca Rusconi: Molte grazie, ma ti abbiamo qui chiamato anche per fare il punto su “inquinamento e patologia respiratoria nell’infan-zia”. Cosa ci dici a proposito?

Francesco Forastiere: Sono perfettamente d’accordo con Pierpaolo Mastroiacovo. Non è utile citare singoli lavori, ma è molto più signifi-cativo una valutazione critica della letteratura recente.A questo proposito ho preparato una tabella (Tab.  II) da cui si può desumere che non vi è dubbio che vi siano effetti dannosi a breve

termine, relativi sia a frequenza di infezioni respiratorie, all’aggra-vamento dell’asma bronchiale e alla funzionalità respiratoria. A lun-go termine, solo per la funzionalità respiratoria non vi sono dubbi, mentre l’evidenza per l’asma è limitata e l’associazione causale con infezioni respiratorie solo possibile.Mi piace chiudere questo mio intervento citando i risultati di una ricerca italiana pubblicati nel 2014 (Ranzi et al., Occup Environm Med 2014). Si è trattato di uno studio prospettico, longitudinale con controlli a 6 mesi, 15 mesi, 4 anni e 7 anni di un numero limitato di bambini. Si è valutata la prevalenza e la incidenza dell’asma, del-lo wheezing, della dispnea e della tosse. Abbiamo constatato una chiara tendenza a un aumento di questi parametri, ma i risultati, tranne che in un singolo caso, sono statisticamente non significativi. Occorrono senza dubbio studi più estesi.

Inquinamento e sviluppo cognitivo

Jordi SunyerCentre for Research in Environmental Epidemiology (CREAL), Barcelona

Franca Rusconi: I due primi ottimi interventi, di Pierpaolo Mastro-iacovo e di Francesco Forastiere, oltre a puntualizzare le attuali conoscenze sulla rilevanza dell’inquinamento atmosferico nella pa-togenesi di importanti patologie infantili, hanno anche molto bene chiarito gli attuali limiti metodologici, e informato sulle moderne tecnologie che permetteranno, in un futuro prossimo, conoscenze

Tabella I. Raccomandazioni dell’OMS (Air Quality Guidelines 2005) e standard stabiliti dalla Comunità Europea.

Inquinante Tempo medio AQG, OMS Standard CE

ParticolatoPM2.5

PM10

1 anno24 ore (99° percentile)

1 anno24 ore (99° percentile)

10 µg/m3 25 µg/m3 20 µg/m3

50 µg/m3

25 µg/m3 --

40 µg/m3 50 µg/m3***

Ozono, O3 8 ore, massimo giornaliero 100 µg/m3 120 µg/m3***

Biossido azoto, NO2 1 anno1 ora

40 µg/m3 200 µg/m3

40 µg/m3

200 µg/m3***

Diossido zolfo, SO2 24 ore10 minuti

20 µg/m3 500 µg/m3

125 µg/m3***350 µg/m3*** (1 ora)

Tabella II. Evidenze scientifiche del nesso causale a breve e a lungo termine tra inquinamento atmosferico e malattie respiratorie e funzione polmonare in età pediatrica (OMS 2005).

Problematica Evidenze di un nesso a breve termine Evidenze di un nesso a lungo termine

Infezioni respiratorie Sufficienti+++

Suggestive++

Asma Sufficienti+++

Limitate+

Funzione polmonare Sufficienti+++

Sufficienti+++

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sempre più approfondite. Sono state quindi, queste relazioni, anche un’opportuna premessa culturale e conoscitiva alle relazioni che se-guiranno.Il prossimo intervento è di Jordi Sunyer, uno dei Direttori scientifi-ci del CREAL (Centre de Recerca en Epidemiologia Ambiental), ben noto centro di ricerche epidemiologiche relative all’ambiente di Bar-cellona.Ho conosciuto Jordi Sunyer molti anni orsono, allorché si occupava soprattutto di ambiente e patologia respiratoria, ma ben ricordo che fin da allora esprimeva l’intenzione di iniziare ricerche su patologie diverse e per molti aspetti più rilevanti, come quelle relative allo sviluppo neurocognitivo. Questo è accaduto, e con grande successo. Anche per questo sono molto lieta di dargli la parola.

Jordi Sunyer: Ringrazio per l’invito. Ho rapporti molto stretti con l’epidemiologia Italiana, e con l’Istituto Superiore di Sanità, e anche per questo sono lieto di essere qui, questa mattina.Vorrei iniziare con alcune informazioni “fondamentali”. Francesco Forastiere vi ha già schematicamente spiegato quali sono i molti inquinanti dell’atmosfera, la diversa dimensione del “particolato”, le sostanze chimiche che sono state accertate essere particolarmente tossiche, e per le quali la barriera ematoencefalica non è protettiva. Su questi punti, quindi, non mi soffermerò. Iniziamo solo ora ad avere sicure evidenze sulle diverse modalità pa-togenetiche del danno da inquinamento al sistema nervoso centrale, derivanti per lo più da ricerche sull’animale da esperimento. Io credo si possa ragionevolmente sostenere che il possibile danno si realizzi attraverso una attivazione della microglia, con neuroinfiammazione, stress ossidativo e aggregazione proteica. Il maggior colpevole a li-vello di inquinamento atmosferico è il particolato ultrasottile (PM0.1, < 0,1 mm) che si deposita negli alveoli e può dare inizio ad una cascata infiammatoria, alterando il livello delle citochine circolanti (TNF-a e IL-1) che possono agire su un potente mediatore dell’in-fiammazione (CPX-2) nell’endotelio cerebrale; alternativamente le particelle possono essere trasportate direttamente al cervello attra-verso le vie olfattive e attivare qui i meccanismi infiammatori. Non posso a questo punto, non citare il fantastico lavoro di una ricer-catrice messicana che ha documentato non solo su animali (cani), ma anche su materiale autoptico di bambini, l’accumulo abnorme di amiloide nell’encefalo assieme a note di infiammazione periva-scolare, da attribuire direttamente all’inquinamento atmosferico (Calderón-Garcidueñas et al., BioMed Research International 2013). Le due tabelle di questa prima parte della mia relazione riassumono quelle che a mio parere sono le principali basi cognitive del danno celebrale da inquinamento.Nella prima sono elencate una serie di meccanismi attraverso i qua-li il particolato atmosferico può indurre danno celebrale in modelli animali (Tab.  I), la seconda elenca 10 sostanze sicuramente neu-rotossiche riscontrabili in atmosfere inquinate (Tab.  II), così come risultano da due pubblicazioni su Lancet (Grandjean & Landrigan, Lancet 2006; Grandjean & Landrigan, Lancet Neurology 2012).

Franca Rusconi: Grazie Jordi, hai finora ottimamente inquadrato la patogenesi del danno celebrale da inquinamento, citando una serie di lavori recenti a questo riguardo. Immagino che la seconda parte della tua relazione sarà dedicata alle evidenze cliniche. Siamo ansiosi di conoscerle. Ce le puoi rias-sumere?

Jordi Sunyer: Lo farò, con piacere, descrivendo per sommi capi due nostre ricerche che considero molto indicative.

La prima è una ricerca prospettica in 5 diverse località spagnole su 2.644 gravidanze i cui bambini sono stati seguiti fino a 24 mesi, con dati sull’esposizione a inquinamento atmosferico a partire dal-la gravidanza e sviluppo neuropsicologico, riguardante circa 2.000 bambini.I dati raccolti ci permettono di affermare che se la madre gravida vive in un ambiente inquinato lo sviluppo neurologico del bambino è ritardato.In particolare abbiamo riscontrato un associazione tra le esposizioni delle madri gravide a idrocarburi (benzene) e alterato sviluppo neu-ropsicologico del prodotto del concepimento, con anche un proba-bile rilievo della dieta che la madre assume sulla entità del ritardo dello sviluppo neuropsicologico. Infatti si è osservato un maggior danno da inquinamento per una scarsa assunzione nella dieta ma-terna di cibi con attività antiossidante (frutta, vegetali).Questi dati sono stati confermati da altri studi, in Cina, ma anche negli Usa. Francesco Forastiere vi ha già citato lo studio ESCAPE. Noi abbiamo usato lo stesso protocollo, aggiungendo al progetto iniziale altre lo-calità spagnole, con l’intento di documentare un eventuale effetto dannoso da inquinamento atmosferico anche sullo sviluppo neuro-motorio, a partire dalla gravidanza. I risultati che abbiamo ottenuto non sono stati significativi per lo sviluppo cognitivo, probabilmente per metodologie di accertamento non uniformi, anche se abbiamo osservato un trend per un effetto negativo. L’esposizione a NO2 (traffico veicolare) era associata con un ritardo dello sviluppo psico-motorio (Guxens, Epidemiology 2014). Vorrei concludere questa relazione riassumendo brevemente i risul-tati di una nostra recente ricerca sulle scuole di Barcellona (Rivas, I Environm Int 2014), intesa ad accertare se l’inquinamento atmo-sferico possa provocare un effetto negativo sull’attività cognitiva

Tabella I. Meccanismi attraverso cui il particolato atmosferico può indurre dan-no cerebrale in modelli animali.• Traslocazione diretta (Elder 2006, Yokota 2011)• Integrità della barriera (Pöss 2013, Oppenheim 2013, Heiday 2014)• Attivazione della microglia (Levesque 2011, Pöss 2013, Oppenheim 2013,

Heiday 2014)• Infiammazione cerebrale (Campbell 2005, 2009, Kleinman 2008, van Berlo

2010, Gerlofs-Nijland 2010, Levesque 2011, Fonken 2011)• Neurotossicità dopaminergica (Curtis 2010, Levesque 2013)• Disfunzione glutaminergica neuronale (Morgan 2011, Davis2013, Cory-

Slechta 2014)• Alterazioni della memoria (Zanchi 2010, Forben 2011, Yokota 2011)

Tabella II. Sostanze per cui è documentato un danno neurotossico.• Piombo• Metilmercurio• Policlorobifenili• Arsenico• Toluene• Manganese• Fluoruro• Tetracloroetilene• Clorpirifos • DDT-DDE• Polibromodifenileteri (PBDE)

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(attenzione, memoria) e anche indurre problemi comportamentali, degli scolari. Abbiamo anche studiato alcuni aspetti della funzionali-tà celebrale con la risonanza magnetica funzionale.La ricerca è stata effettuata in 39 scuole, per un totale di 2.878 sco-lari, ognuno dei quali è stato esaminato clinicamente 4 volte. Sono state eseguite 298 risonanze magnetiche.Nei bambini che frequentavano scuole con elevati livelli elevati di inquinamento (interno ed esterno) abbiamo riscontrato dati signi-ficativamente peggiori di “working memory” e di “executive atten-tion”. È stata anche riscontrata una maggiore incidenza di problemi comportamentali. Le particelle originate dal traffico (ma non quelle minerali) si sono dimostrate responsabili degli effetti dannosi.

Inquinamento e tumori infantiliCorrado MagnaniDipartimento di Medicina Traslazionale Università del Piemonte Orientale, Novara; AIRTUM

Franca Rusconi: Ho ora il piacere di presentare Corrado Magnani che ci parlerà delle conoscenze attuali in tema di esposizioni am-bientali e tumori infantili. Corrado Magnani che insegna all’Universi-tà del Piemonte Orientale è autore nel Rapporto AIRTUM-AIEOP 2012 sui Tumori infantili (Epidemiologia e Prevenzione 2013) di un capi-tolo su “Le cause e i fattori di rischio delle neoplasie pediatriche”.

Corrado Magnani: Due brevissime premesse. Una trattazione, seppure sintetica, sull’associazione tra ambiente e tumore infantile deve essere impostata con una accezione molto ampia. Non solo tumore e inquinamento ambientale, ma tutto ciò che, dall’ambiente esterno, può esercitare azione dannosa, come il fumo passivo, ra-diazioni e altro. Il secondo punto è relativo al problema, molto delica-to, degli strumenti usati per la valutazione e l’analisi epidemiologica. Innanzitutto sono necessari studi di coorti di dimensioni adeguate oppure studi caso controllo di grandi dimensioni, per avere numeri sufficienti. I registri dei tumori forniscono informazioni preziose sulla frequenza delle malattie, ma di solito non includono informazioni sui fattori confondenti la relazione tra esposizione e sviluppo di tumore.Vorrei innanzitutto fornire alcuni dati “preliminari”. Ogni anno l’inci-denza dei tumori infantili (età 0-14 anni) nei Paesi europei varia da 130 a 150 casi per milione. L’Italia è, con la Finlandia, uno dei paesi in cui l’incidenza è maggiore. In alcuni paesi, tra cui gli USA, si è registrato negli ultimi anni un aumento della incidenza, pari a circa l’1% all’anno. In Italia è stato osservato un trend di aumento della frequenza di tu-mori infantili negli anni 1988-2002 (Rapporto I Tumori in Italia 2008) ma non si è più osservato nel periodo successivo con dati fino al 2008, quando invece si è osservato un trend di riduzione dell’in-cidenza (I Tumori in Italia. I tumori dei bambini e degli adolescenti Rapporto AIRTUM 2012) (http://www.registri-tumori.it/cms/it/pub-blicazioniAIRTUM. http://www.registri-tumori.it/PDF/AIRTUM2012/EP37_1_s1_175_1-6.pdf). L’interpretazione dei trend in generale e soprattutto di discordanze tra periodi successivi è complessa e incerta, tanto più che si tratta di statistiche basate su numeri relati-vamente piccoli, pertanto con elevata variabilità casuale.Per venire al tema di questo Convegno, da un lato dobbiamo ricor-dare che le evidenze certe sui fattori di rischio per i tumori infantili

sono limitate e pochi agenti, in particolare radiazioni ionizzanti e uso di dietilstilbestrolo durante la gravidanza. Peraltro molte esposizioni, anche a fattori presenti nell’ambiente, sono state studiate in rela-zione alla possibile associazione con tumori infantili. Vorrei a questo proposito citare alcuni esempi.La relazione tra la variazione del rischio di leucemia infantile in rela-zione all’interazione con agenti infettivi. Si tratta di ipotesi di ricerca stimolate dallo studio dei clusters di leucemia infantile, in particolare a partire dal cluster di Sellafield. Due sono le principali linee di ricer-ca: la prima sostenuta da Kinlen ipotizza che la leucemia infantile sia associata ad agenti infettivi e che il rischio aumenti in ‘popolazioni isolate’ e quindi con bassa immunità di gruppo quando vengono in contatto con l’agente infettivo. L’ipotesi di Kinlen ha avuto supporto dall’osservazione epidemiologica ma non è stato ancora identifica-to l’agente eziologico. L’ipotesi di Greaves sostiene che lo sviluppo della leucemia infantile avvenga in seguito a eventi, di cui il primo è una mutazione genetica che avviene nel periodo prenatale ed il secondo è la promozione dello sviluppo del clone cellulare mutato, in seguito a una risposta anomala del sistema immunitario a stimoli da infezioni non specifiche. A sostegno dell’ipotesi di Greaves sono in particolare l’osservazione di cloni cellulari mutati in prelievi ematici di neonati e l’evidenza epidemiologica di un aumento del rischio di leucemia tra i bambini cha hanno avuto esposizione tardiva a stimoli infettivi.L’esposizione ambientale a radiazioni ionizzanti. Tralasciando gli ef-fetti delle esplosioni atomiche di Hiroshima e Nagasaki, l’esempio più eclatante negli anni recenti è costituito dall’epidemia di tumori tiroidei in Bielorussia, conseguente all’incidente nucleare di Cherno-bil. In Italia non vi è un problema da esposizione ambientale a iodio 131, ma vi è aperto il problema dei possibili effetti dannosi delle radiazioni gamma e del radon di origine ambientale, per cui sono opportuni approfondimenti.Infine, negli ultimi anni si sono accumulati dati significativi sull’im-portanza nella carcinogenesi dell’esposizione al fumo di tabacco, a solventi e a pesticidi. Il fumo di tabacco è un noto cancerogeno e nelle categorie dei solventi e dei pesticidi sono incluse sostanze con noti o sospetti effetti cancerogeni.Inoltre, quando si discute di incidenza di tumori infantili e della loro causa, non ci si deve limitare a considerare esclusivamente la vita extrauterina, ma si deve anche considerare la possibilità di un danno esercitato nel corso della vita endouterina e anche ancor prima del concepimento.È opportuno quindi dedicare alcuni minuti di questa esposizione ai fattori prenatali come cause di tumori infantili.A questo proposito vorrei citare la ricerca di Miligi et al. (Occup En-viron Med 2013) che hanno analizzato i dati dello studio SETIL che hanno riportato un aumento statisticamente significativo del rischio di leucemia in bambini nati da madri esposte, durante la gravidanza a solventi, aromatici e alifatici. Sono studi molto difficili da compiere, occorrono protocolli ad hoc, personale esperto, anamnesi molto det-tagliate. Perché la ricerca sia valida occorre che l’anamnesi includa dati sulla specificità dei solventi usati, sui tempi e sulle modalità di lavoro. Si tratta di esposizioni relativamente frequenti, ad esempio nello studio SETIL risultano essere stati esposti a solventi l’8% delle madri e il 18% dei padri dei soggetti di controllo (popolazione ge-nerale).Un’altra possibile causa ambientale di aumentato rischio di tumori infantili, è costituita dall’esposizione, in particolare nel periodo pre-natale, a pesticidi. Vorrei citare un lavoro di metanalisi (Vinson et al., Occup Environm Med 2011) che ha documentato in studi caso-controllo un aumento del rischio di leucemia e linfoma in bambini

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le cui madri erano state esposte prima della nascita e un aumento di tumori cerebrali per esposizione prenatale paterna. È un campo ancora molto aperto. Ricerche future dovranno chiarire quali pesti-cidi sono coinvolti in particolare. Oggi questi studi si avvalgono delle competenze di igiene industriale. Un igienista industriale esperto è in grado di stimare la presenza, nei luoghi di lavoro, degli agenti chimici, ad esempio solventi, in uso per le lavorazioni. Per il futuro occorrerà raggiungere la stessa competenza per i pesticidi usati in agricoltura, rapportati alle tipologie delle coltivazioni, alle modalità e al luogo di lavorazione, ai tempi di esposizione, ecc.Per concludere, i dati che attualmente abbiamo concernenti il gran-de tema relativo ad ambiente e tumori infantili sono molto scarsi. Ma le ricerche in corso sono promettenti. Mi piace concludere citando la ricerca internazionale, attuale, su questo tema condotta dal Con-sorzio Internazionale per le Leucemie Infantili, iniziata sotto la guida della Professoressa Pat Buffler, purtroppo mancata l’anno scorso (Metayer et al., 2013).

Siti inquinati e salute infantileIvano IavaroneDipartimento Ambiente e Prevenzione Primaria, Istituto Superiore di Sanità (Roma) e WHO Collaborating Centre for Environmental Health in Contaminated Sites

Franca Rusconi: Abbiamo la fortuna di avere qui con noi, oggi, Ivano Iavarone. Per chi non fosse a conoscenza, il dottor Iavarone lavora all’Istituto Superiore di Sanità (ISS), ed è responsabile di una serie di iniziative tese a monitorare la salute, anche infantile, in una numerosa serie di siti, caratterizzati, in Italia, da elevato inquina-mento ambientale.A Ivano Iavarone chiedo innanzitutto: dopo aver inteso quanto è stato accertato sugli effetti dannosi alla salute infantile dell’inquinamento, ci puoi assicurare che questo grosso problema di salute pubblica è preso in adeguata considerazione dalle autorità sanitarie?

Ivano Iavarone: Credo proprio di poter rispondere affermativamente.La protezione della salute infantile dall’inquinamento ambientale è una priorità di sanità pubblica. Il piano Globale di Azione sul tema Ambiente e Salute nell’infanzia dell’Organizzazione Mondiale della Sanità per il 2010-2015 (http://www.who.int/ceh/en/) evidenzia che l’urbanizzazione incontrollata, le nuove tecnologie, l’industrializzazione nei paesi in via di sviluppo, il degrado degli ecosistemi e gli impatti del cambiamento climatico rap-presentano condizioni emergenti di rischio per la salute infantile (http://who.int/ceh/en/). Le conclusioni della Quinta Conferenza Ministeriale Ambiente e Salute indicano la necessità di garantire pari opportunità a ciascun bambino di poter disporre entro il 2020 di acqua sicura, dieta sana, migliore qualità dell’aria e un ambiente privo di sostanze chimiche tossiche (www.euro.int/parma2010). Coerentemente con queste indica-zioni il Piano Sanitario Nazionale 2011-13 sottolinea che la salute delle fasce più vulnerabili della popolazione deve costituire un obiettivo privi-legiato su cui fondare le misure di prevenzione e di gestione dei rischi in tutti gli ambiti considerati (http://www.salute.gov.it/).Che all’interno della doverosa attenzione della salute nei siti inqui-nati ci debba essere particolare attenzione per l’infanzia, è, a mio parere, fuori discussione.Rispetto agli adulti, i bambini sperimentano livelli più elevati di esposizione agli inquinanti ambientali e presentano una maggiore

vulnerabilità agli effetti di tali esposizioni a causa di caratteristiche comportamentali, fisiologiche e correlate all’immaturità di organi e apparati specifica dell’età infantile. Inoltre, i bambini non sono in grado di adottare stili di vita opportuni ad evitare i rischi associati all’esposizione ad inquinanti presenti nell’ambiente. L’esposizione ad acqua, aria, suolo e cibo contaminati può causare malattie ga-strointestinali e respiratorie, difetti congeniti e disordini dello svilup-po neurologico, responsabili di circa 1/6 del carico totale di patologie infantili (www.euro.who.int/parma2010).

Franca Rusconi: Le intenzioni sono quindi buone. Ma come epi-demiologo ci puoi comunicare alcuni risultati delle ricerche che da tempo state conducendo all’Istituto Superiore di Sanità, sulla salute, in Italia, nei siti inquinati?

Ivano Iavarone: In totale, in Italia 5,5 milioni di persone, compren-denti circa un milione di bambini e giovani sotto i 20 anni, risiedono nei 44 siti di interesse nazionale per le bonifiche (SIN) studiati nel progetto “Sentieri”, e tra questi circa il 60% appartengono ai gruppi socioeconomici più svantaggiati.L’Istituto Superiore di Sanità (ISS) è in prima linea sul tema della promozione della salute infantile nelle aree contaminate. Un appro-fondimento dello studio SENTIERI, coordinato dall’ISS, relativo al periodo 1995-2009 (http://www.registri-tumori.it/cms/it/Rapp2012) ha evidenziato alcune criticità per i bambini: sul totale dei 44 SIN, nel primo anno di vita, sono stati registrati eccessi del 4% e del 5% ri-spettivamente per la mortalità generale e per le condizioni morbose perinatali. In 8 dei 44 SIN (18%) la mortalità generale è in eccesso nel primo anno di vita, e in 11 SIN (25%) un eccesso di mortalità è presente in almeno una delle fasce considerate per l’età infantile (0-1 anno; 0-14 anni e 0-19 anni). L’aumento del numero di decessi tra i bambini registrato nelle 44 aree SIN è un “evento sentinella” che indica la necessità di indagini più approfondite, quali ad esem-pio l’analisi dell’incidenza dei tumori infantili. A tal riguardo, attraverso lo studio collaborativo tra ISS ed AIRTUM (Associazione Italiana dei Registri Tumori) è stato possibile avere una prima stima dell’incidenza dei tumori infantili nel complesso dei 23 SIN coperti da Registri Tumori. I dati, presentati nell’ambito della XVIII Riunione Annuale AIRTUM (Taranto, 9-11 aprile 2014 – http://www.registri-tumori.it/cms/it/node/2892) mostrano che in 10 anni (1996-2005) nei 23 SIN, ci sono stati 1127 casi di tumori maligni in età 0-24 anni, di cui 51 casi nel primo anno di vita, 451 in età pe-diatrica (0-14 anni), 234 tra gli adolescenti (15-19anni) e 442 in età giovanile (20-24 anni). I dati mostrano una distribuzione eterogenea ed è opportuno approfondire le analisi della distribuzione temporale del rischio per sede del tumore e per SIN.

Franca Rusconi: Hai citato dati riguardanti soprattutto la mortalità e l’incidenza di tu-mori infantili. Ma, per completare la tua esposizione puoi informarci anche su altri dati che state raccogliendo, che riguardano l’inciden-za di altre patologie nei bambini che abitano nei siti inquinati?

Ivano Iavarone: Il tema della salute infantile nei siti contami-nati è affrontato, per la prima volta, in modo sistematico da una proposta progettuale dell’ISS denominata “SENTIERI KIDS” (h t tp : / /www.ep ip rev. i t /pubb l i caz ione/ep idemio l -p rev-2014-38-2-suppl-1). Il Progetto propone la creazione di un osser-vatorio permanente per monitorare lo stato di salute dei bambini che risiedono nelle aree contaminate, grazie ad un gruppo di lavoro multi-istituzionale che considera una gamma di indicatori sanitari

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quali la mortalità, l’incidenza dei tumori, i dati dei ricoveri ospedalieri e dei certificati di assistenza al parto. Particolare attenzione viene rivolta agli aspetti della comunicazione degli elementi conoscitivi, a supporto della pianificazione di attività di prevenzione primaria e di promozione della salute dei bambini, coerentemente con gli impegni stabiliti nell’ultima Conferenza Ministeriale Europea su Ambiente e Salute per l’infanzia.Tutte queste attività vengono proposte dall’ISS, presso il quale ha sede l’unico Centro Collaborativo OMS su Ambiente e Salute nei Siti Contaminati (http://www.iss.it/chis/). Il proseguimento delle attività di monitoraggio della salute infantile nei SIN dipende però fortemen-te dalla possibilità che SENTIERI KIDS riceva finanziamenti ad hoc, cosa che purtroppo fino ad oggi non è avvenuta.Ma sono in grado, fin da ora, di anticipare alcune linee guida per l’attività futura, Innanzitutto dovrà proseguire il nostro impegno e uno studio più approfondito sull’incidenza dei tumori infantili. Dob-biamo però anche colmare deficit di informazioni riguardanti il ruolo dell’ambiente nell’insorgenza di altre malattie rare e (o) complesse, come sono ad esempio le malformazioni; dobbiamo iniziare a valu-tare, soprattutto in presenza di esposizioni a numerose sostanze di interesse tossicologico (che nei siti contaminati è spesso la regola), quali specifici contaminanti siano causa o concausa dell’aumento di rischio di determinate malattie infantili. A tal fine, è necessario approfondire le conoscenze sui meccanismi biologici alla base del-le patologie dell’infanzia e valutare adeguatamente le interazioni gene-ambiente nella formulazione di specifiche ipotesi eziologiche.Vorrei infine dire che appare necessaria (e urgente) una strategia della comunicazione e dell’informazione più tempestiva e completa. A tal riguardo, anticipo che a breve verrà pubblicata sul sito dell’Isti-tuto Superiore di Sanità una relazione che riguarda un aggiornamen-to dello studio SENTIERI per la cosiddetta “Terra dei fuochi” e per il SIN di Taranto (http://www.iss.it/pres/?lang=1&id=1432&tipo=6). Questa relazione, che è il frutto di incarichi istituzionali affidati all’ISS, presenterà un’analisi del profilo sanitario degli adulti e dei bambini che risiedono in queste aree contaminate.

Inquinamento e alterazioni del programming fetale

Ernesto BurgioComitato Scientifico ISDE (International Society of Doctors for Environment)

Fabio Sereni: Ti ringrazio Iavarone per la tua completa esposi-zione.Io credo che il messaggio finale con cui hai chiuso la tua relazione, e cioè la necessità che sia significativamente potenziata la informa-zione affinché sia possibile una prevenzione efficace, sia stato molto importante.La parola ora a Ernesto Burgio che tratterà un tema trasversale cui hanno già accennato alcuni precedenti relatori, e cioè il ruolo dell’in-quinamento sulla programmazione fetale.

Ernesto Burgio: Farò del mio meglio, nei dieci minuti che mi sono stati concessi, non sarà semplice illustrare alcune slide che ho pre-parato e che sono piuttosto complesse. In genere si dice che una slide dovrebbe essere chiara, semplice e lineare. Quelle che pro-

ietterò sono esattamente il contrario, ma sono necessarie per far comprendere il mio punto di vista.Da alcuni anni io lavoro nell’ambito di ECERI, un Istituto di ricerca sul cancro che ha sede a Bruxelles, cercando di mettere a fuoco i meccanismi patogenetici per cui l’origine di molte patologie (e in primis del cancro) dovrebbe essere cercata in modo assai diverso da come si è fatto finora.Sostanzialmente proporrò sette parole chiave (Fig. 1) necessarie a capire che stiamo vivendo una trasformazione epidemiologica di grande portata e, in larga misura, inattesa.Vorrei a questo proposito proporre alcuni dati indicativi.Secondo il CDC di Atlanta i bambini con autismo (o disturbi dello spettro autistico) sono passati negli USA da 1:1500 (anni ’70-’80) a 1:70 circa, e 1:6 bambini soffrirebbero oggi di patologie del neuro-sviluppo. Anche le malattie neurodegenerative stanno aumentando in modo drammatico e sembrerebbero riconoscere un meccanismo patogenetico per certi versi comune. A questo proposito ringra-zio Sunyer che ha citato gli studi epidemiologi condotti a Città del Messico, che hanno documentato la presenza di depositi abnormi di beta-amiloide nel lobo frontale e nell’ippocampo di giovani mor-ti per causa accidentale (quindi fondamentalmente sani) secondari all’inquinamento. (Calderón-Garcidueñas et al., Toxicol Pathol 2002; Calderón-Garcidueñas et al., Toxicol Pathol. 2007). E a conferma ri-corderei anche gli studi sperimentali condotti su scimmiette esposte a inquinamento da metalli in gravidanza, la cui prole si è ammalata di Malattia di Alzheimer (Wu et al., J Neurosci 2008). Vorrei anche ricordare i dati, molto indicativi, di aumento di inciden-za e prevalenza di obesità e diabete di tipo 2. Circa un terzo degli abitanti in USA è oggi patologicamente obeso e anche in questo caso si è passati da tassi di prevalenza del 10-12% al 35% in meno di 30 anni. E l’aumento più preoccupante riguarda anche in questo caso i bambini (Wang et al., Int J Pediatr Obes 2006).Vi è poi il capitolo dei tumori infantili. Gli studi epidemiologici sono significativi, soprattutto se letti in modo diverso e appropriato (il vecchio modello delle mutazioni stocastiche del DNA che si ac-cumulano nel tempo, evidentemente non è in grado di spiegare questi dati). Da venticinque anni a questa parte un grande studio epidemiologico condotto dalla IARC sui registri tumori di tutt’Euro-pa (69 registri di tumori in Europa per un totale di oltre 150.000 tu-mori infantili) ha documentato un aumento generale dell’incidenza dei tumori infantili dell’1% all’anno. Ma il dato più significativo è che l’incidenza dei tumori insorti nel primo anno di età è cresciuta del doppio (e in Italia addirittura del triplo) (Steliarova-Foucher E et al., Eur J Cancer 2006; Rapporto AIRTUM 2008, Epidemiologia & Prevenzione 2008) 1. Il cancro non è quindi oggi soltanto una malattia prevalente nell’an-ziano, ma sta aumentando di incidenza anche nei giovani e nei bam-bini. Inoltre si registra un incremento preoccupante di neoplasie che non erano, in precedenza, appannaggio dell’infanzia, come linfomi e rabdomiosarcomi (Burgio, Epidemiol Prev 2013). Da questi dati appare chiaro che i fattori patogenetici ambientali, da esposizione transplacentare e gametica (transgenerazionale), hanno un peso sempre maggiore nell’aumento dell’incidenza dei tumori infantili e che è sempre di più in discussione lo stesso modello do-minante di cancerogenesi tuttora basato sulla teoria dell’accumulo

1 Nota dei curatori della Tavola Rotonda: Magnani nella sua relazione cita come un aumento dell’incidenza di tumori infantili sia stato documentato nel rapporto AI-RTUM 2008 , ma non nel successivo rapporto 2012 , quando è stata documentata una diminuzione dell’incidenza.

Ambiente e salute nel bambino

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progressivo di mutazioni stocastiche del DNA. (Burgio & Migliore, Mol Biol Rep 2014).Nel 1997 il grande biologo molecolare Richard Strohmann ha pub-blicato, su Nature Biotechnology, un articolo che per molti di noi è stato un fulmine a ciel sereno. Ha ammonito: lo schema tradi-zionale che determina il fenotipo non può e non deve essere più considerato quello lineare DNA-RNA-PROTEINA; dovremmo cerca-re di immaginare un network molecolare molto più complesso, co-stituito da reti epigenetiche in grado di intercettare e processare le informazioni provenienti dall’esterno della cellula e di rispondere di conseguenza. Ciò significa, in ultima analisi, che l’ambiente ha un importanza fondamentale del definire il fenotipo. In altre parole il DNA non deve essere più considerato l’essenza del genoma. I meccanismi epigenetici sono i meccanismi attraverso cui le in-formazioni che vengono dall’esterno (in specie nel corso dell’on-togenesi embrio-fetale) vengono tradotte in fenotipo. Questo si-gnifica che tutte le trasformazioni stabili del nostro fenotipo, tanto in ambito fisiologico che patologico, sono indotte da informazioni provenienti dall’ambiente, modulate dall’epigenoma e condiziona-te dalla sequenza del DNA (id est: che non c’è patologia che non sia al contempo ambientale e genetica). L’epigenetica non è quindi unicamente lo studio delle modificazio-ni dell’espressione del DNA indotte da fattori esterni, come viene comunemente affermato. Ma anche e soprattutto dei meccanismi per cui si stabiliscono modificazioni stabili del genoma e quindi del fenotipo, soprattutto nel corso delle prime fasi dello sviluppo onto-genetico (Gluckman et al., Early Hum Dev 2005). Alcune di queste modifiche coinvolgono i gameti e possono esser trasmesse da una generazione all’altra (trasmissione “transgenerazionale”) (Skinner, Mol Cell Endocrinol 2014). I meccanismi epigenetici condizionano dunque profondamente l’ontogenesi: si pensi a come può essere in-fluenzata la sinaptogenesi, le cui alterazioni sembrerebbero essere all’origine dell’autismo e degli altri disturbi del neurosviluppo, che abbiamo visto in grande aumento (Lyall et al., Int J Epidemiol 2014). A questo punto potremmo addirittura affermare che il vero pro-

gramma genetico individuale è quello che si forma nei mesi della vita fetale ed è profondamente condizionato da fattori esterni, e non solo quello, dipendente dal DNA originale, formatosi al mo-mento del concepimento. In altre parole vi è il DNA, quasi iden-tico in individui diversi, prodotto nel corso della filogenesi. Ma vi è anche il programma epigenetico che si forma nei 9 mesi di vita embrio-fetale in modo attivo, reattivo, adattativo e potenzialmen-te predittivo. La gran parte delle malattie croniche, degenerative, tumorali, e anche infiammatorie, la cui incidenza sta aumentando in tutto il mondo, sono con tutta probabilità conseguenza dei pro-cessi adattativi epigenetici. O, per meglio dire, di un mismatch tra questo programma epigenetico e un ambiente che cambia troppo in fretta (Gluckman, Hanson. The conceptual basis for the deve-lopmental origins of health and disease. In: Gluckman e Hanson, ed. Developmental origins of health and disease. Cambridge: Cam-bridge University Press 2006). Non basta quindi studiare “l’esposoma”: non sono solo i fattori in-quinanti a influire sulla programmazione in utero del DNA. È vero che campi elettromagnetici o molecole inquinanti come ad esempio gli interferenti endocrini, agiscono soprattutto in questo periodo (con effetti che si vedranno solo nel medio lungo termine ed anche o so-prattutto da una generazione all’altra). Ma anche lo stress materno-fetale e la nutrizione materna svolgono un ruolo importante. Gli studi epidemiologici tradizionali, quindi, non possono che svelare la punta dell’iceberg (le patologie conseguenti a esposizione diretta a fattori epigenotossici e genotossici). Se è vero che le principali modifiche epigenetiche e programmatiche da fattori esterni avvengono nel corso della vita embrio-fetale o addirittura nei gameti, è evidente che le principali conseguenze si vedranno dopo decenni o addirittura nelle generazioni successive: secondo quella che oggi viene definita Teoria delle Origini Fetali delle Malattie dell’Adulto (Fig. 2). Ed è evi-dente che gli attuali metodi di studio e valutazione del rischio e del danno (epidemiologici e tossicologici) dovranno tenere sempre più conto di questo cambio di paradigma (Gluckman et al., Early Hum Dev 2005).

Figura 1. La transizione epidemiologica del XX secolo: dalla genetica all’epigenetica.

Tavola Rotonda

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Inquinamento e interferenti endocrini

Sergio BernasconiClinica Pediatrica, Università di Parma

Fabio Sereni: La parola ora a Sergio Bernasconi, dell’Università di Parma, a voi tutti ben noto come endocrinologo pediatra di chiara fama, che ci parlerà di un altro, recente, importantissimo capitolo relativo agli inquinanti, e cioè quello degli interferenti endocrini.Sergio Bernasconi: 2 Vorrei iniziare con la definizione di interferenti endocrini o endocrine disruptors (EDs).Il Comitato Scientifico dell’EFSA (l’Ente Europeo per la Sicurezza Ali-mentare) ha recentemente suggerito di definire EDs tutte quelle so-stanze in grado di possedere un’attività endocrina e di determinare un effetto collaterale negativo a livello di un singolo organismo sano o di una sottopopolazione di individui; inoltre è necessario che vi sia una plausibile correlazione tra questi due aspetti (EFSA Journal 2013). Gli interferenti endocrini sono ubiquitari, essendo presenti in pesti-cidi, prodotti per la pulizia della casa e per quella personale, oggetti di plastica, vernici, apparecchiature sanitarie, polveri. Attualmente

2 Con la collaborazione del dott. Roberto Caragnulo, Clinica pediatrica, Università di Parma.

sono state identificate più di 800 sostanze chimiche che possono rientrare in questa categoria ma quelle studiate sono molto poche e va inoltre ricordato che, nei soli Stati Uniti, arrivano sul mercato ogni anno oltre 2.000 prodotti chimici che, nella maggior parte dei casi, non vengono testati sul piano tossicologico. Infine molti degli EDs vengono utilizzati in paesi a basso o medio reddito, in cui spesso mancano le strutture tecniche di controllo.Ma la domanda ovvia cui devo cercare di rispondere, dopo avere sottolineato che l’aria che respiriamo, l’acqua che beviamo, e i cibi che ogni giorno mangiamo sono oggi veicolo possibile di sostanze tossiche che se assunte in certi periodi della vita possono alterare l’omeostasi endocrina, è io credo, la seguente: “Quali sono i possibili danni alla salute determinati dagli EDs, ed è possibile stabilire soglie quantitative e temporali che non devono essere superate?”.A questa domanda è difficile, oggi, dare risposte esaurienti. Non vi è infatti dubbio che i possibili danni che gli EDs possono provocare sullo stato di salute sono fonte di vivace discussione tra chi so-stiene che le evidenze epidemiologiche, cliniche e sperimentali ne dimostrino l’effetto dannoso (Bergman et al., Environmental Health 2013) e chi non le ritiene sufficientemente robuste per arrivare a delle conclusioni (Dietrich et al., Chemical-Biological Interactions 2013). Ne consegue che varie organizzazioni e società scientifiche hanno suggerito un atteggiamento per lo meno precauzionale, in modo particolare per i periodi a maggior rischio quali la gestazio-ne e l’età evolutiva (Van Den Berg, Lancet 2013) in attesa che i punti in discussione siano chiariti. Le diverse opinioni trovano una loro giustificazione in vari fattori che rendono difficile la ricerca in questo settore (Bourguignon et al., Current Opinion in Pediatrics 2010). Tra questi vanno ricordati: 1) la possibilità che gli effet-ti biologici non siano dovuti alla singola sostanza generalmente

Figura 2. Finestra temporale di suscettibilità per alcune patologie (DOHAD: Developmental Origins of Health and Disease).

Ambiente e salute nel bambino

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studiata ma all’azione combinata di varie sostanze che possono avere azioni agoniste e/o antagoniste; 2) la difficoltà a correlare all’esposizione pre-natale il dato clinico spesso evidente molto lontano dalla nascita; 3) il fatto che l’azione di molti EDs sia di tipo non-monotonico e che quindi debba essere studiata con approcci diversi rispetto a quelli della tossicologia classica (Vandenberg et al., Endocrine Review 2012); 4) la natura chimica della sostanza in esame e la sua metabolizzazione. Per esempio il Bisfenolo-A è moderatamente lipolitico ma viene metabolizzato dopo l’inge-stione in forma solubile in acqua e rapidamente escreto per cui

il suo dosaggio nelle urine non riflette necessariamente i livelli di esposizione cronica. Da tutto ciò consegue che nei prossimi anni è necessario intensificare le ricerche sugli EDs, utilizzando metodo-logie che tengano conto e superino i limiti delle esperienze passate (Zoellere et al., Endocrinology 2012) in modo da giungere ad una normativa ampiamente condivisa.Ma per rispondere alla domanda fondamentale che mi sono fatto, e cioè quali siano gli effetti dannosi alla salute finora dimostrati o, comunque molto possibili in base ad osservazioni cliniche, mostro una tabella riassuntiva (Tab.  I) pubblicata nell’ormai lontano 2010

Tabella I. Esempi di azione su vari organi, apparati e sistemi svolta da alcuni EDs (mod. da Bourguignon et al., Current Opinion in Pediatrics 2010).

Organi o sistemi interessati Fenotipo Sistema endocrino coinvolto EDs coinvolti

Cervello Alterazioni capacità cognitive e psicomotorie

Ormoni tiroidei PCBs, BPA

Differenziazione sessuale Ipospadia, criptorchidismo, aumentata distanza ano-

genitale

Steroidi sessuali DES, Ftalati

Sistema riproduttivo

Apparato genitale femminile

Mammella

Testicolo

Prostata

Sistema neuroendocrino

Anomalie strutturali, tumori

Anomalie strutturali; telarca prematuro; tumori

Oligospermia; tumori

Tumori

Tempo della pubertà; alterazioni ovulazione;

comportamento sessuale

Steroidi sessuali DES

DES, DDT, BPA

Ftalati, PCBs

DES, BPA, PCBs

DDT, DES, PCBs

Tessuto adiposo e bilancio energetico Obesità viscerale; sindrome metabolica

PPAR-Y Steroidi sessuali

BPA

Legenda: BPA= bisfenolo; DDT= diclorodifeniltricloroetano; DES= dietilstilbestrolo; PCBs= bifenili policlorinati; PPAR-Y = peroxisome proliferator-activated receptor gamma.

Tabella II. Conosci, riduci, previeni gli interferenti endocrini. Un decalogo per il bambino (Ministero dell’Ambiente).

LIMITA O EVITA PRIVILEGIA O SOSTITUISCI

1. Evita il ristagno di aria e polvere negli ambienti chiusi dove i bambini piccoli gattonano o giocano in terra

Garantisci il ricambio di aria negli ambienti chiusi ed effettua una adeguata e periodica pulizia; assicura una corretta manutenzione degli aspirapolveri (pulizia filtri e camera di raccolta, sostituzione sacchi ove presenti)

2. Se hai pavimenti in PVC contenenti DEHP su cui giocano i bambini, utilizza un tappeto in fibra non trattata

3. Limita l’uso di capi di abbigliamento per l’infanzia con trattamenti opzionali idrore-pellenti o antimacchia

Privilegia capi di abbigliamento di origine e composizione ben identificabili

4. Evita materassi per lettini con rivestimento o telo impermeabile non conforme alle norme vigenti e comunque evita rivestimenti per materassi in PVC morbido conte-nente DEHP

5. Utilizza fodere in fibre non trattate se hai fasciatoi e/o passeggini rivestiti in PVC morbido contenente DEHP; in generale, evita che i bambini entrino in contatto con la bocca con oggetti in PVC

6. Per scaldare latte, bevande e pappe utilizza contenitori integri e solo secondo le in-dicazioni del produttore

7. Lascia che i liquidi caldi si raffreddino prima di travasarli in contenitori di plastica non destinati all’uso ad elevate temperature

8. Lava accuratamente biberon e altri contenitori dopo la sterilizzazione; non utilizzare biberon in policarbonato (non più consentiti)

9. Abitua il bambino a consumare alimenti freschi e di stagione; risciacqua frutta e ver-dura in scatola prima del consumo

10. Evita il consumo di alimenti con parti carbonizzate o bruciate Per la cottura dei cibi destinati ai bambini, privilegia metodi che preservino il contenuto di vitamine idrosolubili (ad es. cottura a vapore)

Tavola Rotonda

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da J.P. Bourguignon e AS Parent. Sono state prese in considerazione quattro sostanze chimiche molto diffuse nell’ambiente.Da questa tabella dobbiamo sicuramente partire per sollecitare comportamenti, da parte delle famiglie e della autorità sanitarie, che limitino, per quanto possibile i rischi.Il Ministero dell’Ambiente ha pubblicato una serie di raccomanda-zioni riassunte nella Tabella II, che mostro e che chiude questo mio forzatamente breve, intervento.

CONCLUSIONIFabio Sereni, Franca Rusconi, Generoso Andria

Quando abbiamo programmato di organizzare questa Tavola Roton-da, ci proponevamo di offrire una visione sufficientemente comple-ta dei notevoli progressi che sono stati compiuti negli ultimi anni nell’accertare i danni che l’inquinamento ambientale può arrecare alla salute infantile. Se questa informazione è stata trasmessa al pediatra che ha avuto la pazienza di leggere il lungo resoconto, po-tremo ritenerci soddisfatti.Si consideri che non sono passati molti anni da quando clinici, igie-nisti ed epidemiologi concentravano attenzione e ricerche quasi esclusivamente sui possibili danni che l’inquinamento poteva indur-re sulla funzione respiratoria, e anche, ma in misura molto più limi-tata, sull’incidenza di tumori e malformazioni maggiori. Gli esperti convenuti a Palermo hanno chiaramente documentato che l’inqui-namento, inteso in senso lato e quindi non solo atmosferico, può determinare effetti negativi sulla salute e sullo sviluppo del bambino che fino a poco tempo fa non erano sospettati. Si pensi ai disturbi

cognitivi sulla popolazione scolastica, che Jordi Sunyer ha ricordato, all’attenzione che va posta non solo sull’incidenza di malformazioni “maggiori”, ma anche sulla incidenza di malformazioni “minori” e soprattutto su effetti non specifici, come il basso peso neonatale e la prematurità (Pierpaolo Mastroiacovo), e ai possibili effetti negativi determinati degli interferenti endocrini, che sono stati illustrati da Sergio Bernasconi. Così come è aperto l’importantissimo capitolo delle modificazioni epigenetiche da inquinanti, su cui Ernesto Burgio ci ha intrattenuto.Certo che molta strada si deve ancora fare prima di giungere a una soddisfacente conoscenza delle effettive conseguenze dannose sul-le future generazioni dello sconsiderato aumento dell’inquinamento che ha caratterizzato il nostro pianeta nella seconda metà del secolo XX e in questo inizio del XXI secolo.Ma abbiamo oggi, come Forastiere, Iavarone e altri hanno ben do-cumentato, possibilità di monitorizzazioni molto più efficienti che nel passato, per analisi quantitative e qualitative degli agenti inquinanti, e anche per una copertura temporale più continua. Manca però un impegno sistematico e un salto qualitativo delle ricerche, come Ma-gnani, Mastroiacovo e altri hanno ben sottolineato, che contempli il possibile effetto sinergico di esposizioni multiple, il danno prenatale o anche trasmesso geneticamente da padre o madre esposti.Per concludere una considerazione molto generale. A noi sembra che il significato ultimo e più importante di questa Tavola Rotonda non possa non essere che un urgente monito alla politica. Per pro-teggere la salute infantile non è più sufficiente una visione di politica sanitaria solo o prevalentemente medica. La visione deve essere allargata, significativamente, con interventi radicali per prevenire i danni che l’inquinamento non solo atmosferico può arrecare alla salute del bambino.