““I Marcatori tumorali: I Marcatori tumorali:

Utilizzo in oncologiaUtilizzo in oncologia””

3 ottobre 20083 ottobre 2008

Marina Marina SchenaSchena

C.O.E.S. Oncologia MedicaC.O.E.S. Oncologia Medica

Ospedale San Giovanni Battista Ospedale San Giovanni Battista

TorinoTorino

MARKERS TUMORALI CIRCOLANTI:MARKERS TUMORALI CIRCOLANTI:applicazioniapplicazioni

•• ScreeningScreening: ricerca di eventuali individui : ricerca di eventuali individui asintomaticiasintomatici ““a rischioa rischio””

•• DiagnosiDiagnosi: differenziazione di patologie : differenziazione di patologie benigne e malignebenigne e maligne

•• ControlloControllo: valutazione degli effetti del : valutazione degli effetti del trattamentotrattamento

•• FollowFollow--upup: accertamento delle recidive: accertamento delle recidive

SCREENINGSCREENINGNessun marcatore tumorale oggi disponibile Nessun marcatore tumorale oggi disponibile

ha caratteristiche di sensibilitha caratteristiche di sensibilitàà o o specificitspecificitàà tali da poter essere tali da poter essere

ragionevolmente impiegatoragionevolmente impiegato per lo screening per lo screening di una popolazione di una popolazione asintomaticaasintomatica..

Fanno eccezione la determinazione della Fanno eccezione la determinazione della calcitonina dopo test da stimolo con calcitonina dopo test da stimolo con

pentagastrinapentagastrina nelle famiglie di pazienti con nelle famiglie di pazienti con carcinoma midollare della tiroide di tipo carcinoma midollare della tiroide di tipo familiare e dellfamiliare e dell’’ AFP nei pazienti affetti AFP nei pazienti affetti

da cirrosi epatica.da cirrosi epatica.RUOLO DEL PSA NEL CARCINOMA DELLA RUOLO DEL PSA NEL CARCINOMA DELLA

PROSTATA?PROSTATA?

Diagnosi di tumore primitivo in Diagnosi di tumore primitivo in paziente sintomaticopaziente sintomaticoAnche in questo caso, le limitate Anche in questo caso, le limitate

caratteristiche di sensibilitcaratteristiche di sensibilitàà e specificite specificitààsconsigliano lsconsigliano l’’uso dei marcatori tumorali; uso dei marcatori tumorali;

solo in alcune patologie per le quali esistono solo in alcune patologie per le quali esistono marcatori circolanti a elevata specificitmarcatori circolanti a elevata specificitààtissutale, la determinazione può essere tissutale, la determinazione può essere determinante nelldeterminante nell’’orientamento diagnostico orientamento diagnostico

(carcinoma midollare della tiroide, (carcinoma midollare della tiroide, carcinoma del testicolo, carcinoma della carcinoma del testicolo, carcinoma della prostata, nei tumori prostata, nei tumori neuroendocrinineuroendocrini)) ‏‏ ‏‏‏‏ ‏‏

Monitoraggio della malattia Monitoraggio della malattia dopo o in corso di terapia dopo o in corso di terapia

•• Dopo intervento chirurgico con intento Dopo intervento chirurgico con intento di radicalitdi radicalitàà (la persistenza può (la persistenza può indicare persistenza di malattia)indicare persistenza di malattia) ‏‏ ‏‏‏‏ ‏‏

•• Per il monitoraggio della terapia Per il monitoraggio della terapia medicamedica

FollowFollow--upup

Incrementi di livello durante il followIncrementi di livello durante il follow--up up possono indurre a sospettare possono indurre a sospettare

precocemente unprecocemente un’’eventuale recidiva con eventuale recidiva con ““potenzialepotenziale”” beneficio sul trattamentobeneficio sul trattamento

TUMORE DELLA TUMORE DELLA MAMMELLAMAMMELLA

CaCa 15.3 15.3 CaratteristicheCaratteristiche

•• Appartiene alla famiglia dei Appartiene alla famiglia dei marcatori marcatori mucinicimucinici

•• GlicoproteineGlicoproteine di peso molecolare 250di peso molecolare 250-->2.000 >2.000 kDkD

•• UtilitUtilitàà biologica quale molecola di biologica quale molecola di protezione da agenti fisici, chimici e protezione da agenti fisici, chimici e batterici esternibatterici esterni

•• Maggiormente prodotta dalle mucose ed Maggiormente prodotta dalle mucose ed èèaltamente presente nelle secrezionialtamente presente nelle secrezioni

Altri Altri markersmarkers mucinici:mucinici:–– CA 50, MCA, CA 50, MCA, Ca 125, Ca 125, CaCa 19.919.9, CA , CA 72.4, CA 549, CA 19572.4, CA 549, CA 195

CA 15CA 15--3 Linee guida dell3 Linee guida dell’’ASCOASCO

•• ““PresentPresent data are data are insufficientinsufficient to to recommendrecommend CA CA 1515--3 for screening, 3 for screening, diagnosisdiagnosis, , stagingstaging, or , or surveillancesurveillance followingfollowing primaryprimary treatment. treatment. AlthoughAlthough anan increasingincreasing CA 15CA 15--3 can 3 can detectdetectrecurrencerecurrence followingfollowing primaryprimary treatment, the treatment, the clinical benefit clinical benefit isis notnot establishedestablished; ; thereforetherefore, , ititcannotcannot bebe recommendedrecommended..””

•• ““PresentPresent data are data are insufficientinsufficient to to recommendrecommendroutine routine useuse of CA 15of CA 15--3 alone for 3 alone for monitoringmonitoringresponseresponse to treatment. to treatment. HoweverHowever, in , in absenceabsence of of readilyreadily measurablemeasurable disease, disease, anan increasingincreasing CA CA 1515--3 3 maymay bebe usedused to to suggestsuggest treatment treatment failurefailure””

IL CA 15IL CA 15--33

ESPRESSIONE DI MASSA ESPRESSIONE DI MASSA TUMORALETUMORALE

ESPRESSIONE DI FENOTIPOESPRESSIONE DI FENOTIPO

SaccaniSaccaniJottiJotti , Bombardieri, , Bombardieri, AnticancAnticanc ResRes., 1990., 1990

IL CA 15IL CA 15--3 COME DEFINIZIONE 3 COME DEFINIZIONE DI VOLUMEDI VOLUME

SerumSerum CA 15CA 15--3 3 assayassay in the in the diagnosisdiagnosisand followand follow--up of up of breastbreast cancercancer

BrBr J J CancerCancer 5858: 213: 213--215, 1988215, 1988

KalloniemiKalloniemi OP, OP, OksaOksa H, H, HietanenHietanen T, T, LehtinenLehtinen M, M, KoivulaKoivula TT

CirculatingCirculating tumourtumour marker marker levelslevels in in advancedadvanced breastbreast carcinoma correlate carcinoma correlate with the with the extentextent of of metastaticmetastatic diseasedisease

CancerCancer 6464: 1674: 1674--1681, 19891681, 1989

ColomerColomer R, R, RuibalRuibal A and Salvador LA and Salvador L

67%67%IVIV

64%64%IIIIII

17%17%IIII

7%7%II

SensibilitSensibilitàà**StadioStadio

*Cut*Cut--off: 38 U/mloff: 38 U/ml

6565--90%90%IVIV

6060--70%70%IIIIII

1515--50%50%IIII

55--30%30%II

SensibilitSensibilitààStadioStadio

StearnsStearns V, V, YamauchiYamauchi H, H, HayesHayes DFDF

BreastBreast CancerCancer Research and TreatmentResearch and Treatment 52: 23952: 239--259, 1998259, 1998

“…“….. Elevated CA 15.. Elevated CA 15--3 3 values correlated with the values correlated with the estimated extent of estimated extent of metastatic disease (p less metastatic disease (p less than .0001) and the than .0001) and the number of metastases (p = number of metastases (p = .0006).0006)…………..””

RelationshipRelationship betweenbetween CA 15CA 15--3 3 serumserumlevelslevels and disease and disease extentextent in in

predictingpredicting overalloverall survivalsurvival of of breastbreastcancercancer patientspatients with with newlynewly diagnoseddiagnosed

metastaticmetastatic diseasedisease

BritBrit J J CancerCancer 7575: 698: 698--702, 1997702, 1997

Tampellini M, Berruti A, Gerbino A, Buniva T, Torta M, Gorzegno G, Faggiuolo R, Cannone R, Farris A, Destefanis

M, Moro G, Deltetto F and Dogliotti L

LIVELLI DI CA 15LIVELLI DI CA 15 --3 E SOPRAVVIVENZA 3 E SOPRAVVIVENZA SUDDIVISI PER VOLUME TUMORALE (DE)SUDDIVISI PER VOLUME TUMORALE (DE) ‏‏ ‏‏‏‏ ‏‏

DEDE CA 15CA 15--33 Sopr.Sopr. MedianaMediana(score)(score)‏‏ ‏‏‏‏ ‏‏ MedianaMediana SensibilitSensibilitàà (m)(m) ‏‏ ‏‏‏‏ ‏‏

≤≤55 2929 45% (63/140)45% (63/140) ‏‏ 30.530.566--1010 8787 70% (45/64)70% (45/64) ‏‏ 25.325.31111--1515 122122 74% (14/19)74% (14/19) ‏‏ 19.219.2>15>15 159159 89% (8/9)89% (8/9) ‏‏ 10.710.7

---------------------------- ---------------------------- ----------------------------pp <0.001<0.001°° <0.001<0.001°°°° p<0.006p<0.006°°°°°°

°°°°°°°°KruskallKruskall --WallisWallis ANOVAANOVA°°°°°°°°°°°°°°°°ChiChi--squaresquare testtest°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°LogLog--RankRank testtest

TampelliniTampellini et al. (et al. (BrBr J J CancerCancer, 1997), 1997)‏‏ ‏‏‏‏ ‏‏

IL CA 15IL CA 15--3 COME INDICE DI 3 COME INDICE DI RISPOSTA ALLA TERAPIARISPOSTA ALLA TERAPIA

Variazioni del CA 15Variazioni del CA 15--3 e sopravvivenza 3 e sopravvivenza (Solo pazienti rispondenti)(Solo pazienti rispondenti) ‏‏ ‏‏‏‏ ‏‏

Negative

Reduction >25%

No change

Increase

Time (Months)

Cum

ulat

ive

Pro

port

ion

Sur

vivi

ng (

Kap

lan-

Mei

er)

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

Log-Rank p<0.001

CA 15-3 changes

Variazioni del CA 15Variazioni del CA 15--3 e 3 e sopravvivenzasopravvivenza

Negative

Reduction >25%

No change

Increase

Time (Months)

Cum

ulat

ive

Pro

port

ion

Sur

vivi

ng (

Kap

lan-

Mei

er)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 20 40 60 80 100

Log-Rank p<0.002

161 pts

204 pts

83 pts

78 pts

CA 15-3 changes

CONCORDANZA TRA RISPOSTA CONCORDANZA TRA RISPOSTA DELLA MALATTIA E VARIAZIONE DELLA MALATTIA E VARIAZIONE

DEL MARKERDEL MARKER

RISPOSTARISPOSTA 66%66%

STABILIZZAZIONESTABILIZZAZIONE 73%73%

PROGRESSIONEPROGRESSIONE 80%80%

JCO, 1996JCO, 1996

IL CA 15IL CA 15--3 COME DEFINIZIONE 3 COME DEFINIZIONE DI FENOTIPODI FENOTIPO

CA 15CA 15--3 E DIFFERENZIAZIONE CELLULARE3 E DIFFERENZIAZIONE CELLULARE

TUMORE DELLA MAMMELLATUMORE DELLA MAMMELLALundyLundy J, Monoclonal antibody DF3 J, Monoclonal antibody DF3 correlatescorrelateswith tumor with tumor differentiationdifferentiation and and hormonehormone receptorreceptor status in status in breastbreast cancercancerpatientspatients. . BreastBreast CancerCancer Res Res TreatTreat, 1985, 1985

BaildamBaildam AD, The AD, The expressionexpressionof milk of milk fatfat globuleglobule antigens antigens withinwithinhuman human mammarymammary tumourstumours: : relationshiprelationship to to steroidsteroid hormonehormonereceptorsreceptorsand and responseresponseto endocrine treatment. to endocrine treatment. EurEur J J CancerCancerClin Clin OncolOncol,, 19891989

SchenkenSchenkenLL, LL, MucinMucin --associatedassociatedantigens antigens withinwithin primaryprimary and and metastaticmetastatichuman human breastbreast tumorstumors. . ProcProc AACRAACR, 1993, 1993

ER status ER status vsvs positivitpositivit àà del CA 15del CA 15--33ER STATUSER STATUS

positivopositivo negativonegativo TotaleTotale

>30 U/ml>30 U/ml 183 (70%)* 78 (46%)* 183 (70%)* 78 (46%)* 261261

<=30 U/ml <=30 U/ml 7777 9292 169169

TotaleTotale 260260 170170 430430

CA

15

CA

15 --

33

XX22 p<0.0001p<0.0001*Sensibilit*Sensibilitàà TampelliniTampellini et al. (Tumor et al. (Tumor BiolBiol, 2001), 2001)‏‏ ‏‏‏‏ ‏‏

MolinaMolina R, R, JoJo J, J, FilellaFilella X, X, ZanonZanon G, G, PahisaPahisa J, J, MuMuññozoz M, M, FarrusFarrus B, B, LuzLuz LatreLatre M, M, EscricheEscriche C, C, EstapeEstape J, J, BallestaBallesta AMAM

BreastBreast CancerCancer Research and TreatmentResearch and Treatment 51: 10951: 109--119, 1998119, 1998

NumNum CA 15CA 15--3 +3 +

ER +ER + 106106 71%71%

ER ER -- 4646 61%61%

Pazienti Pazienti metastatichemetastatiche non alla prima ripresa di malattianon alla prima ripresa di malattia

TUMORE DEL GROSSO TUMORE DEL GROSSO INTESTINOINTESTINO

CEACEA•• Appartiene alla superfamiglia delle Appartiene alla superfamiglia delle immunoglobuline.immunoglobuline.

•• Molecola di adesione, coinvolta nei Molecola di adesione, coinvolta nei processi di riconoscimento intercellulare.processi di riconoscimento intercellulare.

•• Glicoproteina di peso molecolare 180Glicoproteina di peso molecolare 180--200 200 kDkD scoperta negli anni 60scoperta negli anni 60

•• Nato soprattutto per i carcinomi del Nato soprattutto per i carcinomi del coloncolon--rettoretto

•• Non specifico e non tumoreNon specifico e non tumore--specificospecifico

CEACEASensibilitSensibilitàà

4040--6565UteroUtero--ovaioovaio1818--4242VescicaVescica4848--5858ProstataProstata1010--6161Polmone (Polmone (adenocaadenoca)) ‏‏ ‏‏‏‏ ‏‏5454--7878MammellaMammella4545--5252PancreasPancreas1515--2020StomacoStomaco6060--8080ColonColon--rettoretto

CEACEASpecificitSpecificitàà

3131--4242Colite ulcerosaColite ulcerosa2828--4545Ulcera gastricaUlcera gastrica3030--4646PolmonitePolmonite5353--6060PancreatitePancreatite5656Trapianto renaleTrapianto renale

3131--5757Enfisema Enfisema polmonarepolmonare

3838--6060AlcolismoAlcolismo3838--6868Cirrosi alcolicaCirrosi alcolica

Linee guida dellLinee guida dell’’ASCOASCO•• ““CEA CEA isis notnot recommendedrecommended to to bebe usedused asas a a screening test for screening test for colorectalcolorectal cancercancer..””

•• ““CEA CEA maymay bebe orderedordered preoperativelypreoperatively in in patientspatientswith with colorectalcolorectal carcinoma carcinoma ifif itit wouldwould assist in assist in stagingstaging and and surgicalsurgical treatment planningtreatment planning””

•• ““If resection of liver metastasis would be If resection of liver metastasis would be clinically indicated, it is recommended that clinically indicated, it is recommended that postoperative serum CEA testing postoperative serum CEA testing maymay bebeperformedperformed everyevery 2 to 3 2 to 3 monthsmonths in in patientspatients with with stage II or III disease for 2 or more stage II or III disease for 2 or more yearyearafter after diagnosisdiagnosis..””

•• ““PresentPresent data are data are insufficientinsufficient to to recommendrecommendroutine routine useuse of the of the serumserum CEA alone for CEA alone for monitoringmonitoring responseresponse to treatment.to treatment.””

CEA nellCEA nell’’inquadramento inquadramento prognosticoprognostico

Numerosi studi dimostrano l’esistenza di una correlazione

inversa tra i livelli preoperatori del CEA e la sopravvivenza. Il

significato prognostico del CEA sembrerebbe indipendente rispetto alla stadiazione patologica della

neoplasia.

TUMOR RESPONSE / MARKER TUMOR RESPONSE / MARKER CHANGES CONCORDANCECHANGES CONCORDANCE

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

PR+CR SD P

IncreaseStableDecrease

CA 19CA 19--99CaratteristicheCaratteristiche

•• Nato per Nato per monitorizzaremonitorizzare pazienti con pazienti con caca pancreaspancreas

•• Utilizzato in pazienti affetti da Utilizzato in pazienti affetti da eteroplasiaeteroplasia ““gastrogastro--intestinaleintestinale””

•• Numerosi falsi positiviNumerosi falsi positivi•• Linee guida ASCO: da non utilizzareLinee guida ASCO: da non utilizzare

Linee guida dellLinee guida dell’’ASCOASCO

““PresentPresent data are data are insufficientinsufficient to to recommendrecommend CA 19CA 19--9 for 9 for

screening, screening, diagnosisdiagnosis, , stagingstaging, , surveillancesurveillance, or , or monitoringmonitoringtreatment of treatment of patientspatients with with

colorectalcolorectal cancercancer..””

Correlazione tra variazioni del CA Correlazione tra variazioni del CA 1919--9 e risposta clinica9 e risposta clinica

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

PR+CR SD P

AumentoStabilitàDiminuzioneNegativo

0%

20%

40%

60%

80%

100%

PR+CR SD P

AumentoStabilitàDiminuzione

Correlazione tra variazioni del CA 19Correlazione tra variazioni del CA 19--9 e 9 e risposta clinicarisposta clinica

(Solo (Solo pzpz con valori elevati di CA 19con valori elevati di CA 19--9 alla 9 alla diagnosi)diagnosi) ‏‏ ‏‏‏‏ ‏‏

SOPRAVVIVENZASOPRAVVIVENZA

p<0.001

SOPRAVVIVENZA PER VARIAZIONE SOPRAVVIVENZA PER VARIAZIONE DEL CA 19DEL CA 19--9 9

p<0.01

TUMORE DELLA PROSTATA

PSAPSACaratteristicheCaratteristiche

•• Enzima (Enzima (serinserin--proteasiproteasi) normalmente ) normalmente prodotto dalla prostataprodotto dalla prostata

•• ÈÈ una glicoproteina appartenente alla una glicoproteina appartenente alla famiglia delle famiglia delle serinserin--proteasiproteasi peso 28 KDpeso 28 KD

•• UtilitUtilitàà biologica quale enzima fluidificante il biologica quale enzima fluidificante il coagulo spermaticocoagulo spermatico

•• Isolabile nel tessuto prostatico e nel liquido Isolabile nel tessuto prostatico e nel liquido seminale. Specifico del tessuto prostaticoseminale. Specifico del tessuto prostatico

•• Utile nel monitoraggio del paziente con Utile nel monitoraggio del paziente con eteroplasiaeteroplasia prostaticaprostatica

Caratteristiche del PSA Caratteristiche del PSA

•• Nel siero forma complessi stabili Nel siero forma complessi stabili con due inibitori delle con due inibitori delle proteasiproteasi((alphaalpha--antichimotripsinaantichimotripsina e e alphaalpha--macroglobulinamacroglobulina)) ‏‏ ‏‏‏‏ ‏‏

•• Oltre alla quota di PSA totale, Oltre alla quota di PSA totale, èèpresente nel siero in forma libera presente nel siero in forma libera ((freefree PSA).PSA).

PSA nella diagnosi differenziale IPB o PSA nella diagnosi differenziale IPB o Adenoma vs Carcinoma prostaticoAdenoma vs Carcinoma prostatico

•• PSA < 4 PSA < 4 ngng/ml/ml–– FollowFollow--upup

•• PSA tra 4 e 10 ng/mlPSA tra 4 e 10 ng/ml–– PSA free PSA free –– Mapping prostaticoMapping prostatico

•• PSA > 10 ng/mlPSA > 10 ng/ml–– Mapping prostatico Mapping prostatico –– Ormono o radioterapia Ormono o radioterapia --ChirurgiaChirurgia

•• PSA > 100 PSA > 100 ngng/ml/ml–– MappingMapping -- Scintigrafia ossea Scintigrafia ossea --OrmonoterapiaOrmonoterapia

PSA nella diagnosi differenziale IPB o PSA nella diagnosi differenziale IPB o Adenoma vs Carcinoma prostaticoAdenoma vs Carcinoma prostatico

Il rapporto PSA/PSA Il rapporto PSA/PSA freefree può dare può dare indicazioni diagnostiche indicazioni diagnostiche

Carcinoma prostatico bassi livelli Carcinoma prostatico bassi livelli di PSA di PSA freefree

Ruolo del PSA Ruolo del PSA •• PossibilitPossibilitàà del suo utilizzo, unitamente del suo utilizzo, unitamente allall’’esplorazione rettale e allesplorazione rettale e all’’ecografia ecografia rettale per lo rettale per lo screeningscreening. .

•• Valutazione della Valutazione della monitoraggio del monitoraggio del trattamentotrattamento sia nella malattia localizzata sia nella malattia localizzata (post (post --chirurgia o radioterapia) sia nelle chirurgia o radioterapia) sia nelle fasi di malattia avanzate (ormonoterapia fasi di malattia avanzate (ormonoterapia e chemioterapia).e chemioterapia).

•• LL’’efficacia del PSA nel efficacia del PSA nel followfollow--upup èèconsolidata.consolidata.

PSA nella storia naturale del carcinoma PSA nella storia naturale del carcinoma della prostata della prostata metastaticometastatico

DiagnosiDiagnosi OrmonoterapiaOrmonoterapia ““ HormonalHormonal escapeescape ””

TUMORI NEUROENDOCRINITUMORI NEUROENDOCRINI

Il sistema Il sistema neuroendocrinoneuroendocrino include tutte le cellule include tutte le cellule nervose ed endocrine che hanno in comune nervose ed endocrine che hanno in comune ll’’espressione di alcune proteine specifiche espressione di alcune proteine specifiche ((markersmarkers panendocrinipanendocrini) e secernono prodotti ) e secernono prodotti ormonali ormonali cellulocellulo specifici.specifici.

I tumori I tumori neuroendocrinineuroendocrini sono un gruppo sono un gruppo eterogeneo di neoplasie ad insorgenza eterogeneo di neoplasie ad insorgenza multidistrettualemultidistrettuale ed a comportamento biologico ed a comportamento biologico variabile.variabile.

CROMOGRANINA ACROMOGRANINA A

CaratteristicheCaratteristiche

••Glicoproteina, Glicoproteina, idrofilicaidrofilica ed acida per led acida per l’’ alto contenutoalto contenutodi residui di acido aspartico, di residui di acido aspartico, glutamicoglutamico e di prolina.e di prolina.

••Peso molecolare 48 Peso molecolare 48 kDakDa..

••Gene sul cromosoma 14.Gene sul cromosoma 14.

••Presenza di numerosi aminoacidi Presenza di numerosi aminoacidi dibasicidibasici, target delle, target delleproteasiproteasi..

••Numerosi siti di legame per il calcio.Numerosi siti di legame per il calcio.

05 - Ferrari Mi/Pd 06/2000

STRUTTURA

NH2 - - COOH

-18 +1 +439

SS

Legenda:

Peptide segnale Residui dibasici

Sequenza RGD Ponte disulfidrilico

Domini di legame per il Ca

SS

CROMOGRANINA ACROMOGRANINA A

Parametri che influenzano le concentrazioni di Parametri che influenzano le concentrazioni di CgACgAcircolantecircolante

••Insufficienza renale cronicaInsufficienza renale cronica

••GravidanzaGravidanza

••Ipertensione arteriosa essenzialeIpertensione arteriosa essenziale

••Morbo di ParkinsonMorbo di Parkinson

••Inibitori di pompa protonicaInibitori di pompa protonica

0

100

200

300

400

500

600

GE

Panc

reas

: non

funzio

nant

iPa

ncre

as: fu

nzio

nanti

MTC

Feoc

romoc

itom

a/pa

raga

nglio

ma

Carc

inom

a a

cellul

e di M

EKEL

Carc

inom

a NE

del p

olmon

e

SCLC

Altri

NE

CgACgA U/LU/L

Valori medi di Valori medi di CromograninaCromogranina A in pazienti affetti da neoplasieA in pazienti affetti da neoplasieneuroendocrineneuroendocrineavanzateavanzate

55--44804480

77--91891855--459459

55--492492

1616--459459

77--3737 44--194194 55--105105

1212--566566

IlIl dosaggio della Cromograninadosaggio della Cromogranina AA plasmaticaplasmatica èèraccomandatoraccomandato per:per:

diagnosi differenzialediagnosi differenziale ((soprattuttosoprattuttoper iper i tumoritumori nonnon secernentisecernenti)) ‏‏ ‏‏‏‏ ‏‏

followfollow--upup dopo chirurgiadopo chirurgia

monitoraggiomonitoraggio durante terapia medicadurante terapia medica

StabilizzazioneDiminuzioneIncremento

79%79%

16%16%

5%5%

Comportamento della Comportamento della CgACgA in pazienti con in pazienti con progressione clinica di malattiaprogressione clinica di malattia

StabilizzazioneDiminuzioneIncremento

23%23%

77%77%

Comportamento della Comportamento della CgACgA in pazienti con in pazienti con stazionarietstazionarietàà clinica di malattiaclinica di malattia

StabilizzazioneDiminuzioneIncremento

100%100%

Comportamento della Comportamento della CgACgA in pazienti in rispostain pazienti in rispostaclinica di malattiaclinica di malattia

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Mesi

CgA

U/L

LanreotideLanreotide30 mg 30 mg imim

DebulkingDebulking

CTCT

SMS LARSMS LAR20 mg20 mg

Paziente con carcinoma Paziente con carcinoma neuroendocrinoneuroendocrino avanzato avanzato a sede primitiva sconosciutaa sede primitiva sconosciuta

0

10

20

30

40

50

60

1 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Mesi

Cg

A U

/L

OctreotideOctreotides.c.s.c.

stopstop LanreotideLanreotide30 mg i.m.30 mg i.m.

stopstop

SMS LARSMS LAR20 mg i.m.20 mg i.m.SMS LARSMS LAR

30 mg i.m.30 mg i.m.

Paziente con carcinoma Paziente con carcinoma neuroendocrinoneuroendocrino GEP e metastasiGEP e metastasilinfonodalilinfonodali

MARCATORI BIOUMORALI GENERALI

Non selettivi ma indicativi di proliferazione tumorale neuroendocrina

Cromogranina A(CgA) ‏‏ ‏‏

Enolasi NeuronoSpecifica (NSE)‏‏ ‏‏

PolipeptidePancreatico (PP)‏‏ ‏‏

+++

+/-

+/-

+++

+/-

++

Intestino Pancreas

NSENSECaCaratteristicheratteristiche

•• Enolasi neurono specifica Enolasi neurono specifica èè un enzima un enzima glicoliticoglicoliticopresente nel sistema nervoso e nei tessuti di presente nel sistema nervoso e nei tessuti di derivazione derivazione neuroectodermicaneuroectodermica..

•• Elevati livelli di NSE sono frequenti nei tumori Elevati livelli di NSE sono frequenti nei tumori neuroendocrinineuroendocrini ((carcinoidicarcinoidi, tumori insulari, , tumori insulari, microcitomimicrocitomi polmonare, carcinomi midollari della polmonare, carcinomi midollari della tiroide, tiroide, neuroblastomineuroblastomi).).

•• Rappresenta un Rappresenta un indice prognosticoindice prognostico nel microcitoma nel microcitoma polmonare, valori polmonare, valori pretrattamentopretrattamento elevati correlano elevati correlano con una cattiva prognosi.con una cattiva prognosi.

TUMORI GERMINALI

Alfa Alfa FetoProteinaFetoProteina CaratteristicheCaratteristiche

•• Glicoproteina di trasporto sintetizzata dal Glicoproteina di trasporto sintetizzata dal fegato e dal sacco vitellinofegato e dal sacco vitellino

•• Le concentrazioni diminuiscono alla nascita Le concentrazioni diminuiscono alla nascita sino a diventare < 20 sino a diventare < 20 ngng/ml intorno all/ml intorno all’’anno anno di vitadi vita

•• NellNell’’adulto aumenta nel caso di adulto aumenta nel caso di proliferazione (maligna) di cellule epatiche proliferazione (maligna) di cellule epatiche ((epatocarcinomiepatocarcinomi) e di cellule immature con ) e di cellule immature con caratteristiche simili a quelle del sacco caratteristiche simili a quelle del sacco vitellino (vitellino (caca testicolo, testicolo, caca ovaio)ovaio) ‏‏ ‏‏‏‏ ‏‏

GonadotropinaGonadotropina corionicacorionicaumana(HCG) Caratteristicheumana(HCG) Caratteristiche

•• Glicoproteina fisiologicamente prodotta dal Glicoproteina fisiologicamente prodotta dal trofoblastotrofoblasto placentare placentare

•• I dosaggi specifici per LI dosaggi specifici per L’’HCG usano HCG usano anticorpi per la catena Beta che ha peso anticorpi per la catena Beta che ha peso molecolare di 45 molecolare di 45 kDkD. .

•• LL’’HCG HCG èè un marcatore dei tumori di un marcatore dei tumori di derivazione dal derivazione dal trofoblastotrofoblasto e pertanto i e pertanto i coriocarcinomicoriocarcinomi; i tumori ; i tumori germnaligermnali del del testicolo e delltesticolo e dell’’ovaio. ovaio.

Ruolo dei marcatori nella diagnosiRuolo dei marcatori nella diagnosi

•• Il 90% dei tumori germinali non Il 90% dei tumori germinali non seminomi ha titoli elevati di AFP e/o seminomi ha titoli elevati di AFP e/o HCG mentre solo il 30 % dei seminomi HCG mentre solo il 30 % dei seminomi ha titoli elevati di HCG prima dellha titoli elevati di HCG prima dell’’orchiectomia. orchiectomia.

•• UnUn’’elevazione dellelevazione dell’’AFP serica AFP serica èè di di regola incompatibile con la diagnosi di regola incompatibile con la diagnosi di seminoma puro.seminoma puro.

TUMORI DEL TESTICOLO TUMORI DEL TESTICOLO StadiazioneStadiazione

Nella Nella stadiazionestadiazioneTNM TNM èè considerato anche il dosaggio considerato anche il dosaggio dei marcatori dei marcatori siericisierici

LDHLDH HCG(HCG(mIUmIU /ml)/ml)AFP(AFP(ngng/ml)/ml)

S1S1 <1,5 x N<1,5 x N <5.000<5.000 <1.000<1.000

S2S2 1,51,5--10 x N10 x N 5.0005.000--50.00050.000 1.0001.000--10.00010.000

S3 >10 x NS3 >10 x N >50.000>50.000 >10.000>10.000

TUMORI DEL TESTICOLO: PrognosiTUMORI DEL TESTICOLO: Prognosi

MediastinalMediastinal primaryprimary sitesite

Non pulmonary visceral Non pulmonary visceral metastasesmetastasespresentpresent

AFP>10000AFP>10000

hCGhCG>5000>5000

LDH>10 x upper LDH>10 x upper limitlimit of of normalnormal

--PoorPoor riskrisk

AFP 1000AFP 1000--10.00010.000

hCGhCG 5.0005.000--50.00050.000

LDH 1.5LDH 1.5--10 10 timestimes upper upper limitlimit of of normalnormal

NonpulmonaryNonpulmonary visceralvisceral metastasesmetastasesabsentabsent

GonadalGonadal or or retroperitonealretroperitoneal primaryprimary tumortumor

NonpulmonaryNonpulmonary visceralvisceralmetastasesmetastasespresentpresent

AnyAny hCGhCG

AnyAny LDHLDH

Any Any primaryprimary sitesite

IntermediatIntermediate riske risk

AFP<1000 AFP<1000 ngng/mL/mL

hCG<5000 mIU/mlhCG<5000 mIU/ml

LDH <1.5 x upper limit of normalLDH <1.5 x upper limit of normal

Nonpulmonary Nonpulmonary visceralvisceral metastasesmetastasesabsentabsent

GonadalGonadal or or retroperitonealretroperitoneal primaryprimary tumortumor

AnyAny hCGhCG

AnyAny LDHLDH

Nonpulmonary visceral Nonpulmonary visceral metastases absentmetastases absent

Any Any primaryprimary sitesite

GoodGood riskrisk

Non-seminomaSeminoma

TUMORI DEL TESTICOLO TUMORI DEL TESTICOLO FollowFollow--up e monitoraggio trattamentiup e monitoraggio trattamenti

•Nel 15-20% dei casi l’esistenza di malattia metastatica viene segnalata esclusivamente dalle variazioni di uno o entrambi i marcatori

•Valutazione dell’efficacia dell’ intervento chirurgico attraverso lo studio della cinetica di scomparsa dei marcatori che deve rispettare il tempo di dimezzamento fisiologico (per AFP 4-6 giorni, HCG 24-36 ore)

•Valutazione della risposta ai trattamenti antineoplastici

αα--feto proteina nei tumori germinativifeto proteina nei tumori germinativiPzPz 33 anni con 33 anni con disgerminomadisgerminoma mediastinicomediastinico

3900

98 154 3

1600

3049

877430 204 97 56 30

0500

1000150020002500300035004000

Diagno

siDop

o PEB

Dopo

PVIDop

o Chi

r

Prima

Chem

Alfa Feto Proteina

ALTRI MARCATORIALTRI MARCATORI

CA 125CA 125CaratteristicheCaratteristiche

•• Utilizzato in pazienti affetti da Utilizzato in pazienti affetti da eteroplasiaeteroplasiaovaricaovarica

•• Scarsa sensibilitScarsa sensibilitàà diagnostica nelle pazienti diagnostica nelle pazienti con malattia minima residua (con malattia minima residua (�������� second second look)look) ‏‏ ‏‏‏‏ ‏‏

•• Un innalzamento del marker anche in Un innalzamento del marker anche in assenza di segni iconografici di assenza di segni iconografici di progressione di malattia può autorizzare un progressione di malattia può autorizzare un intervento terapeuticointervento terapeutico

TireoglobulinaTireoglobulinaCaratteristicheCaratteristiche

•• ÈÈ una glicoproteina che agisce come una glicoproteina che agisce come carriercarrierdegli ormoni tiroidei degli ormoni tiroidei

•• Nei pazienti affetti da tumori differenziati Nei pazienti affetti da tumori differenziati della tiroide derivati dalldella tiroide derivati dall’’epitelio follicolare epitelio follicolare sono dimostrabili alti livelli di sono dimostrabili alti livelli di TgTg nel 90%nel 90%

•• Per una corretta determinazione si Per una corretta determinazione si dovrebbe interrompere il trattamento con dovrebbe interrompere il trattamento con tiroxina tiroxina

CalcitoninaCalcitoninaCaratteristicheCaratteristiche

•• ÈÈ il principale prodotto ormonale delle il principale prodotto ormonale delle cellule parafollicolari C della tiroide e cellule parafollicolari C della tiroide e fisiologicamente fisiologicamente èè implicata nel controllo implicata nel controllo delldell’’omeostasiomeostasi del calcio. del calcio.

•• ÈÈ considerata il miglior considerata il miglior indicatoreindicatore per la per la presenza di carcinoma midollare della presenza di carcinoma midollare della tiroide.tiroide.

•• Il dosaggio Il dosaggio seriatoseriato della CT come della CT come strumento di strumento di monitoraggiomonitoraggio delldell’’evoluzione.evoluzione.

Calcitonina nei tumori midollari della tiroideCalcitonina nei tumori midollari della tiroidePzPz 64 anni operata nel giugno 200164 anni operata nel giugno 2001

75 170 200 450 1200 1100

8000

16000

02000400060008000

10000120001400016000

Dopo

Chir

Follo

w-u

pDop

o LN

FFo

llow

-up

Follo

w- up

RadioT

erFo

llow

-up

PET

Calcitonina

pg/ml

CONCLUSIONICONCLUSIONI•• Esistono Esistono markersmarkers sensibili e specifici sensibili e specifici fondamentali nel processo di decisione fondamentali nel processo di decisione medica, ma riguardano una piccola medica, ma riguardano una piccola percentuale di pazientipercentuale di pazienti

•• Nei tumori piNei tumori piùù frequenti non esistono frequenti non esistono dati definitivi, ma dati definitivi, ma èè sempre pisempre piùù evidente evidente il ruolo dei marker il ruolo dei marker ““storicistorici””

•• EE’’ indispensabile lo stretto legame tra il indispensabile lo stretto legame tra il clinico e il laboratoristaclinico e il laboratorista