Miopatie infiammatorie idiopatiche: criteri diagnostici e

diagnosi differenzialeCentro per le Malattie Neuromuscolari, Torino

Miopatie infiammatorie idiopatiche

– Polimiosite/Dermatomiosite– Polimiosite/Dermatomiosite

–Miosite a corpi inclusi

–Miositi in corso di collagenopatie (“overlap syndromes)

Polimiosite/Dermatomiosite: epidemiologia

• Dermatomiosite: prevalentemente infanto-giovanile

• Polimiosite: incidenza 1-12 nuovi • Polimiosite: incidenza 1-12 nuovi casi/milione/anno; prevalenza 4 casi/milione

• Sesso: femmine/maschi 2:1, 1:2 per le forme associate a neoplasie

Polimiosite/Dermatomiosite: patogenesi

In un soggetto geneticamente predisposto (p.e. portatore di predisposto (p.e. portatore di specifici antigeni HLA) interviene un fattore esterno (p.e. virus) che scatena una reazione immunitaria con danno muscolare/cutaneo

Polimiosite: patogenesi

processo citotossico sulle fibre muscolari attuato da linfociti Tcontro componenti della superficie muscolari attuato da linfociti Tcontro componenti della superficie della fibra (antigeni di istocompatibilità) o contro altri organelli intracellulari (nucleo, nucleolo, RNA, ecc.), con conseguente necrosi tessutale

Dermatomiosite: patogenesi

interessamento primario dei piccoli vasi arteriosi e dei capillari, che vengono attaccati da fattori del vengono attaccati da fattori del complemento (C5-b9), con distruzione del vaso tramite linfociti B e CD4→→→→ sofferenza muscolare di tipo vasculitico, con microinfarti, atrofia e necrosi per contiguità

Polimiosite/Dermatomiosite:quadro clinico

• Debolezza simmetrica, prossimale > distale

• Debolezza dei muscoli posteriori del • Debolezza dei muscoli posteriori del collo

• Disfagia, disfonia, deficit muscoli respiratori

• Dolore spontaneo ed alla palpazione • Interessamento cutaneo e capillare

Complicanze sistemiche

• Aritmie, cardiopatie infiammatorie• Insufficienza respiratoria • Polmoniti interstiziali• Polmoniti interstiziali(23%)

• Paresi esofagea(37%)

Associazione con neoplasie

• Rischio maggiore: dermatomiosite (32%), maschi, bianchi, sopra 45 anni, entro 3 aa dalla diagnosi

• Tipo di neoplasia: polmone, ovaio, • Tipo di neoplasia: polmone, ovaio, linfoma non-Hodgkin, pancreas, colon, altri

���� esiste inoltre una miopatia esiste inoltre una miopatia necrotizzante paraneoplasticanecrotizzante paraneoplastica

Miosite a corpi inclusi

• la più frequente miopatia dell’adulto anziano: 4-9 casi /milione, 35/milione sopra i 50 anni

• prevalenza maschile 2:1• prevalenza maschile 2:1

• Patogenesi ignota: invecchiamento, “misfolding” proteico, inibizione del proteasoma, stress ossidativo, alterato traffico di colesterolo e traslazione proteica

Miosite a corpi inclusi (IBM)

• debolezza asimmetrica, prevalentemente distale specie agli arti superioriprevalentemente distale specie agli arti superiori

• disfagia, non interessamento sistemico

• scarsa risposta alla terapia steroidea e IS

PM/DM: esami diagnostici

• CK molto aumentata, anche 500 volte• indici di infiammazione spesso normali• talora anticorpi specifici (Jo-1, Mi2; ANA, Ro/SSA, La/SSB, PM/Scl in

• talora anticorpi specifici (Jo-1, Mi2; ANA, Ro/SSA, La/SSB, PM/Scl in “overlap syndromes”)

• EMG: PUM brevi, polifasici, attività spontanea con fibrillazione

PM/DM:biopsia muscolare

• indispensabile in assenza di alterazioni cutanee diagnostiche

• diagnosi differenziale PM/DM e con altre miopatie genetiche ed acquisite

• diagnosi differenziale PM/DM e con altre miopatie genetiche ed acquisite

• può dare informazioni prognostiche e terapeutiche

���� va eseguita va eseguita primaprima della terapia della terapia steroideasteroidea

Biopsia muscolare: atrofia, necrosiBiopsia muscolare: atrofia, necrosi

Biopsia muscolare:infiammazioneBiopsia muscolare:infiammazione

Biopsia muscolare: altri aspettiBiopsia muscolare: altri aspetti

atrofia perifascicolare

deficit parziale di COX

Biopsia muscolare: ultrastrutturaBiopsia muscolare: ultrastruttura

Marcatori infiammatori: CD8Marcatori infiammatori: CD8

Marcatori infiammatori: MAC (C5b9)Marcatori infiammatori: MAC (C5b9)

Miosite a corpi inclusi: diagnosi

• CK poco elevata

•• biopsia indispensabile per la biopsia indispensabile per la •• biopsia indispensabile per la biopsia indispensabile per la diagnosi:diagnosi:– aspetti infiammatori

– vacuoli orlettati,

– inclusioni filamentose al ME

scarsa risposta alla terapia, peggioramento 9 (17.3%)

discreta risposta alla terapia,

Revisione della nostra casistica di miopatie infiammatorie idiopatiche: 63 pazienti

follow-up (1-15 anni)

polimiositi 36 (57.1%)

dermatomiositi 9 (14.3%)

gruppi clinico-istologici

discreta risposta alla terapia, sintomi residui 21 (40.4%)

buona risposta alla terapia, asintomatici 22 (42.3%)

deceduti 5 (1 correlato)

associati a neoplasie 3

miositi a corpi inclusi 3 (4.8%)

miositi overlap 15 (23.8%)

Esclusi: HCV, HIV, CMV correlati

Parametri considerati

• Età all’esordio

• Distribuzione deficit

• Disfagia

• CK

• Proteine della fase

• Vacuoli

• Infiltrati

Necrosi

IHC e IF

• Linfociti T CD8+

• macrofagi

• MAC

istologiciclinici sierologici

• Disfagia

• Ipostenia collo

• Dolore

• EMG

• Risposta alla terapia

• Interessamento multisistemico

della fase acuta

• Leucocitosi

• Autoanticorpi

• Necrosi

• COX –

• MAC

• HLA

• ααααB-cristallina• p-tau

• ββββ-amiloide• TDP-43

Distribuzione del deficit di forzaDistribuzione del deficit di forza

60

70

80

90

100

%PM DM IBM OM

Caratteristiche clinicheCaratteristiche cliniche

0

10

20

30

40

50

Dolore muscolare Ipostenia muscoli del collo Disfagia Ipotrofia Aumento proteine della fase acuta

60

70

80

90

100

Titolo del graficoCreatin kinasi (CK) siericaCreatin kinasi (CK) sierica

0

10

20

30

40

50

CK >10x CK 3x-10x CK < 3x CK normale

PM

DM

IBM

OM

Parametri istologici e IHC

100

% PM DM s-IBM OM

Fortemente espressi nei

p-tau ββββ-amiloide ααααB-cristallina

Marcatori di degradazione proteica

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

p-tau b-amiloide ab-cristallina

Fortemente espressi nei casi di IBM

Espressi anche nelle PM, nelle DM e nelle OM

L’espressione non è significativamente correlata a esordio,diagnosi o CK sierica

(p > 0.05)

40

50

60

70

80

90

100

%

scarsa risposta alla

terapia, inpeggioramento

parziale risposta allaterapia, sintomi lievicostanti

buona risposta alla

Follow up

0

10

20

30

40

p-tau b-amiloide ab-cristallina

buona risposta allaterapia, asintomatici

La proteina tau, la ββββ-amiloide e l’αΒαΒαΒαΒ-cristallina sono maggiormente espressenei pazienti con peggioramento sintomatologico

Si avvicinano, ma non raggiungono la significatività statistica i confronti tra espressione dei marcatori e decorso della patologia

TDP-43

Proteina nucleare altamente conservata, ubiquitaria, implicata nella repressione della trascrizione genica e nell’inibizione dello splicing esonico.

E’ il componente maggiore delle inclusioni neuronali patologiche della degenerazione lobare frontotemporale e della sclerosi laterale amiotrofica.

Ayala Y.M., Pantano S., D’Ambrogio A. Et al. Journal of Molecular Biology 2005; 348: 575-88. Neumann M., Sampathu D.M., Kwong L.K. Etal. Science 2006; 314: 130-33. Elman L.B., McCluskey L., Grossman M. NeuroSignals 2008; 16: 85-90.

40

50

60

70

80

90

100%

scarsa rispostaalla terapia, in

peggioramento

parzialerisposta allaterapia, sintomi

lievi costanti

TDP-43

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

TDP-43

0

10

20

30

TDP-43

buona risposta

alla terapia,asintomatici

Tutti i casi di IBM esprimono questa proteina. La proteina è espressa, in percentuali minori, anche nelle PM, nelle DM e nelle OM

Esiste una relazione (p<0.001) in senso prognostico negativo tra espressione della TDP-43 e decorso della patologia.

0%

10%

20%

TDP-43

PM DM IBM OM

ConclusioniConclusioni

In 9 casi di PM (25%), 1 caso di DM (11%), 7 casi di OM (46%) sono risultati positivi uno o più marcatori considerati caratteristici delle

IBM, pur in assenza di vacuoli orlettati; IBM, pur in assenza di vacuoli orlettati;

3 non hanno risposto alla terapia, 3 hanno avuto una buona risposta, gli altri sono casi intermedi.

Tutti i casi di PM e DM non rispondenti presentano forte positività per p-tau, TDP-

43 e beta-amiloide

La biopsia muscolare eseguita prima di iniziare la terapia è utile per la diagnosi differenziale e

per la caratterizzazione istopatologica

ConclusioniConclusioni

L’uso di marcatori di degradazione proteica(TDP 43 > p-tau > beta-amiloide) è utile per

identificare un sottogruppo di pazienti in cui il meccanismo eziopatogenetico porta a sintesi di proteine atipiche, simile a quello delle miositi a corpi inclusi, con tendenza a prognosi peggiore

Centro Malattie Neuromuscolari Paolo Peirolo, Università di Torino

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