ETIOPATOGENESI DELLE DERMATOSI BOLLOSE

P. Fabbri

Direttore Dipartimento Scienze Dermatologiche

Università degli Studi di Firenze

DERMATOSI BOLLOSE (DB)

ACUTE CRONICHE

ACQUISITE EREDITARIE

DB CRONICHE ACQUISITE

• DB GRUPPO PEMFIGO• DB GRUPPO PEMFIGO

• DB GRUPPO PEMFIGOIDI

• EB SEMPLICE

DB CRONICHE EREDITARIE = EPIDERMOLISI BOLLOSE (EB)

• EB GIUNZIONALE

• EB DISTROFICA

DB CRONICHE ACQUISITE DEL GRUPPO DEL PEMFIGO E DEI

PEMFIGOIDI

A PATOGENESI AUTOIMMUNITARIA

DB CRONICHE AUTOIMMUNI

DB EREDITARIE

• Mutazione dei geni che codificanoproteine strutturali (localizzate a livelloepidermico o della GDE) determinantiper la COESIONE TRA EPIDERMIDEper la COESIONE TRA EPIDERMIDEE DERMA

Abnorme fragilità della cute a microtraumi →→→→

→→→→ BOLLE (MECHANOBULLOUS DISEASES)

Epidermolisi bollosa giunzionaleEpidermolisi bollosa giunzionale

Epidermolisi bollosa distroficaEpidermolisi bollosa distrofica

PARALLELISMO TRA ALCUNE DB AUTOIMMUNI E DB EREDITARIE

(EPIDERMOLISI BOLLOSE)

Sono in gioco le stesse PROTEINE STRUTTURALI

→→→→DB AUTOIMMUNI →→→→ TARGET REAZIONEAUTOIMMUNE

DB EREDITARIE →→→→ FUNZIONALMENTE ESTRUTTURALMENTEINADEGUATE (o assenti)

VARIETA’

DI EB

PROTEINA COINVOLTA

DERMATOSI BOLLOSA

AUTOIMMUNEEB

GIUNZIONALE (Herlitz)

Laminina 5 PEMFIGOIDE MUCOSE

EB BP Ag 2 PEMFIGOIDE EB GIUNZIONALE

(Non Herlitz)

BP Ag 2 PEMFIGOIDE BOLLOSO

EB GIUNZION. CON ATRESIA

PILORICA

αααα 6 ββββ 4 PEMFIGOIDE MUCOSE

EB DISTROFICA

Collagene VII EBA

AUTOIMMUNE BULLOUS DERMATOSES

arise in the context of a arise in the context of a BREAK IN THE IMMUNE TOLERANCE to “SELF”

appears to be MULTIFACTORIAL (including

The MECHANISMS for abrogation of self immune tolerance

appears to be MULTIFACTORIAL (including both genetic and environmental factors), and lead to DISREGULATED IMMUNE-ACTIVATION AGAINST SELF-ANTIGENS and subsequent

TISSUE DAMAGE

Genetics factors• MHC genes• Non-MHC genes

- complement- AIRE- CTLA-4- FAS- FAS ligando

Breaking immune

tolerance to self-antigen

Unregulated immune

activation and tissue damages

- FAS ligando- Expression of CKs

(TNF-α, IL-10)Enviromental factors

• Drugs• Infections• Toxins

Autoimmune disease with

autoreactive T cells and

autoantibodies

ETIOPATOGENESI DB CRONICHE AUTOIMMUNI

F. GENETICI PREDISPONENTI

F. AMBIENTALI SCATENANTI

RISPOSTA IMMUNE DA AUTOAC E LINF. T

AUTOREATTIVI

SPECIFICI AUTOATG

F. DI REGOLAZIONE E CONTROLLO (T-Reg)

SPECIFICI AUTOATG

DSGs PR. STRUTT. GDE

LESIONE CUTANEA

DERMATOSI BOLLOSE DEL GRUPPO DEL PEMFIGO

• P. volgare cronico• P. vegetante• P. foliaceo endemico

• P. eritematoso• P. erpetiforme• P. IgA a tipo DPS• P. foliaceo endemico

• P. foliaceo sporadico• P. IgA a tipo DPS• P. IgA a tipo DNI

• P. Paraneoplastico (POEMS)

AUTO-ATC TARGET: DSGs

SIGNIFICATIVA CORRELAZIONE TRA DBGP E HLA

DB DEL GRUPPO DEL PEMFIGOFATTORI GENETICI PREDISPONENTI

PVC

DR4 (DRβ1*0402)

DR14 (DR β1*1401; *1404)

DQ1 (DQ β1 *0503;*0302)

PF SPORADICO

PF ENDEMICO

DQ1 (DQ β1 *0503;*0302)

DR1 (DRβ1*0102)

DR4 (DR β1*0402; *0403; *0404)

DR14 (DQ β1*1401; *1402; *1406)

DR1 (DRβ1*0102)

DR4 (DR β1*0404; *0406; *0410)

DR16 (DQ β1*1602)

Questi alleli codificano speciali molecoleMHC II classe (che sono espresse allasuperficie di APC) che accolgono in una

IMPORTANZA ASSOCIAZIONE APLOTIPI HLA E PEMFIGO

superficie di APC) che accolgono in unatasca i peptidi antigenici (desmogleine) inmodo particolarmente stabile. Solo cosìpossono presentare questi peptidiantigenici in maniera efficiente aiLINFOCITI T

PEMP

sticides (organochlorine, organophosphates)

alignancy

harmaceuticals

DB DEL GRUPPO DEL PEMFIGOF. AMBIENTALI SCATENANTI

PHIGUS

harmaceuticals

ormones (pillola contraccettiva)

nfectious agents (HHV8, CMV, Arbovirus)

astronomy (f. Alliacee; S=S)

ltraviolet radiation (A, B, InfraR, Rx), ustioni

tress FUMO: EFFETTO PROTETTIVO

FARMACI CAPACI DI SCATENARE QUADRI DI PVC O PF

(pemfigo farmaco-indotto)

1. FARMACI CONTENENTI GRUPPI SULFIDRILICI (penicillamina, captopril, auritiomalato di N, tiopiridossina, tiopronina, 2-mercaptopropionilglicina)tiopiridossina, tiopronina, 2-mercaptopropionilglicina)

2. FARMACI CONTENENTI GRUPPI FENOLICI(cefedroxil, rifampicina, levodopa, eroina)

3. Altri: ACE-inibitori, Ca-antagonisti, NSAIDS, glibenclamide, sartanici

GRUPPI SULFIDRILICI, DISOLFURICI, FENOLICI DI ALIMENTI E FARMACI

FARMACI CAPACI DI SCATENARE QUADRI DI PVC O PF

(pemfigo farmaco-indotto)

FENOLICI DI ALIMENTI E FARMACI

modificano le proprietà adesive o le caratteristiche conformazionali delle desmogleine

DBC DEL GRUPPO DEL PEMFIGO: PATOGENESI

• Produzione automantenentesi nel tempo di autoanticorpi IgG 1-4 antidesmogleine

• Questi autoatc non soltanto DIAGNOSTICIma anche DETERMINANTI →→→→ LESIONE ACANTOLITICA

• Le DBG del gruppo del pemfigo non sono malattie CON autoAc, ma malattie DA autoAc

IgG1 IgG2

IgG3 IgG4

• PF → DSG 1 → SOLO L. EPIDERMICHE

• PVC → DSG 3 → SOLO LES. MUCOSE

• PVC → DSG 3 + DSG 1 → L. CUTANEE EMUCOSE

LA RISPOSTA AUTOANTICORPALE E’ DIRETTA →EPITOPI CONFORMAZIONALI CA-DIPENDENTI LOCALIZZATI NEI DOMAINS 1 E 2 DELLA PORZIONE EXTRACELLULARE DELLE DSG1 e 3

SOLO GLI AUTO-ATC CON QUESTA SPECIFICITA’ ANTIGENICA SONO DOTATI DI ATTIVITA’ PATOGENA

PROVE DELLA “PATOGENICITA’” DEGLI AUTOAC ANTI-DESMOGLEINE

NEL PEMFIGO1. PROVE INDIRETTE

a. Concordanza tra sede di fissazione ATC e sede iniziale formazione bolla

b. Correlazione tra titolo ATC e “CLINICA”

c. Neonati di madri con pemfigo →→→→ eruzioni transitorie P-like

d. Allontanamento ATC attraverso plasmaferesi o immunoassorbimento con DSG ricombinanti →→→→risoluzione lesioni

PROVE DELLA “PATOGENICITA’” AUTOAC ANTI-DSG NEL PEMFIGO

2. PROVE DIRETTE

a. Riproduzione delle lesioni istologiche del P. attraverso l’iniezione i.d. di siero del paziente nella cute umana normale, cute di scimmia

b. IgG pemfigo →→→→ intraperitoneo topi BALB-c →→→→riproduzione malattia

c. Incubazione IgG (Fab’ monovalente) →→→→ cute coltivata (skin organ-culture system) →→→→riproduzione malattia (CL, IST, IMM)

d. Topi DSG3-null: fenotipo = pazienti con PVC.

PROVE DIRETTE PATOGENICITA’ ATC ANTI-DSG NEL PV/PF

MODELLI SPERIMENTALI MURINI

1. SCID mice → PBMC di pazienti con PVC → riproduzione della riproduzione della patologia spontanea dell’uomo.

Juhasz et al. J Clin Invest 92;2401;1993

MODELLI SPERIMENTALI MURINI

2. DSG3 -/- mice

↑↑↑↑

Immunizzato con rDSG3

I suoi splenociti → Rag2 -/-I suoi splenociti → Rag2 -/-immunodeficient mice

Riproduzione patologia spontanea dell’uomo.

Amagai et al. J Clin Invest 105;625;2000

• Le DESMOGLEINE sono molecoleadesive transmembranarie calcio-dipendenti che mediano i contatti cellula-cellula, appartenenti alla famiglia dellecaderinedesmosomiali.caderinedesmosomiali.

• Nei desmosomi sono accoppiate ad altreglicoproteine transmembranariedenominateDESMOCOLLINE

MECCANISMI MOLECOLARI DI INDUZIONE DELLA LESIONE

ACANTOLITICA NEL PEMFIGO

• Esclusi 2 meccanismi inizialmente proposti:A. Attivazione C’B. Attivazione di un meccanismo proteasico

(↑↑↑↑ attivatori urokinasici del plasminogeno con formazione di plasmina)

a) Frammenti Fab degli ATC anti-DSG →→→→lesione in topi neonati

b) IgG anti-DSG →→→→ lesioni P in “plasminogen activator knock-out mice”

1. STERIC HINDRANCE (IMPEDIMENTO STERICO)

Gli epitopi riconosciuti dagli autoac anti-DSG nel P sono localizzati sulle stesse sequenze aminoacidiche delle DSG (EC1)

MECCANISMI MOLECOLARI DI INDUZIONE DELLA LESIONE

ACANTOLITICA NEL PEMFIGO

localizzati sulle stesse sequenze aminoacidiche delle DSG (EC1) che assicurano l’adesione cellula-cellula.

L’unione AUTOATC/DSG altera la funzione adesiva (modif. conformazionali) delle DSG→→→→ ACANTOLISI

Shimitzu et al. J Invest Derm 122:1145;2004

2. Attivazione di un meccanismo proteinasico MMP-9-dipendente

Cirillo et al. J Cell Physiol 212:36;2007

MECCANISMI MOLECOLARI DI INDUZIONE DELLA LESIONE

ACANTOLITICA NEL PEMFIGO

Cirillo et al. J Cell Physiol 212:36;2007

3. Deplezione delle desmogleine di superficie attraverso la loro accelerata internalizzazione e distruzione

Chernyavsky et al. J Biol Chem 282:13804;2007

4. “ANTIBODY-MEDIATED INTRACELLULAR SIGNALING”.

MECCANISMI MOLECOLARI DI INDUZIONE DELLA LESIONE

ACANTOLITICA NEL PEMFIGO

L’interazione AUTO-ATC/DSG attiva un meccanismo di trasduzione di segnale all’interno della cellula

• ↑↑↑↑ inositolo-trifosfato, mobilizzaz. Ca++ intracellulare• Formazione di diacil-glicerolo• Fosforilazione e/o glicosilazione di proteine citoplasm.

M. MOLECOL. INDUZIONE ACANTOLISI

• Fosforilazione e/o glicosilazione di proteine citoplasmatiche “membrane bound”

A. PLACOGLOBINE → rottura legame con DSG

B. PROTEINKINASI C (PKC):

Fosforilazione P38 MITOGEN ACTIVATED PK MAPK2 HSP27

ACANTOLISIEGF-R

APOPTOSICollasso citoscheletro

(FI di CK e actina)

ACANTOLISI

APOPTOSI E ACANTOLISI

• Aumentata attività apoptotica nella cute lesionale e perilesionale di p. con PV

• Atc pemfigo sono capaci di indurre apoptosi • Atc pemfigo sono capaci di indurre apoptosi in K in coltura ( frammentazione di DNA; ↑↑↑↑espressione di molecole proaptoticheFasR, FasL, Bax, P58; deplezione di molecole antiapoptotiche: Bcl2 e FLIPL; attivazione caspasi 1,3,8).

Apoptosis is not required for acantholysis in pemphigus vulgarisEnno Schmidt,1* Judith Gutberlet,2* Daniela Siegmund,3 Daniela Berg,3 Harald Wajant,3and Jens Waschke2*Am J Physiol Cell Physiol 296: C162–C172, 2009.

Taken together, our study demonstrates that acantholysis inearly pemphigusskin lesionsaswell asin keratinocyte culturesearly pemphigusskin lesionsaswell asin keratinocyte culturesin vitro occurs in the absence of apoptosis and that inhibitionof apoptosis does not ameliorate the effects of PV-IgG such askeratinocyte dissociation and loss of desmosomes. Therefore,apoptosis, which is detectable in some PV skin lesions and alsomay occur under some experimental conditions in vitro, appearsto arise secondary to acantholysis, a process that isreferred to as anoikis.

L’ACANTOLISI NEL PEMFIGO E’ SOLTANTO LA CONSEGUENZA

DELL’INTERAZIONE DSGs AUTOAC ANTI-DSG?

SONO PRESUMIBILMENTE COINVOLTI ALTRI SISTEMI: ALTRI SISTEMI:

• RECETTORI MUSCARINICI PER L’ACH (αααα9, αααα3) /ATC-SPECIFICI

• PEMFAXINA (75 Kd) / ATC-SPECIFICI

80-85% P. con PVC

LA PATOGENESI DELLE DBG PEMFIGO E’ PATOGENETICAMENTE CORRELATA:

• NON SOLO ALLA PRODUZIONE DI SPECIFICI AUTO-ATC ANTI-DSGs

• MA ANCHE ALL’ATTIVITA’ DILINFOCITI T AUTOREATTIVI (CHERICONOSCONO GLI STESSI EPITOPIIMMUNODOMINANTI DELLE DSGs)

LINFOCITI T AUTOREATTIVI E DBG PEMFIGO (e pemfigoidi)

• Linfociti T autoreattivi anti-DSG:1. Determinano l’attivazione di linfociti B

specifici → autoAc antiDSGs (Th1, Th2)specifici → autoAc antiDSGs (Th1, Th2)2. Controllano la risposta autoimmune

(linfociti T reg)3. Contribuiscono amplificazione e

automantenimento flogosi tissutale (linfociti T effettori cutanei)

Linfociti T autoreattivi anti-DSG attivano i linfoc iti B

Linfociti T regolatori controllano risposta autoimmune

2) Nel Pemfigo volgare cronico:

a. Significativa riduzione quantitativa n T Reg (CD4+, CD25 high+, FOX P3+), agiscono con meccanismo di interazione cellularecellulare(Sugiyamo et al. Exp dermatol 2007;214:210)

b. Significativa riduzione quantitativa TR1 (adaptative Treg secernenti IL-10)

(Veldman et al. J Immunol 2004;172:648)

3) LINFOCITI T AUTOREATTIVI sono dimostrabili anche nella cute lesionale del PVC e del PF.

• Sono CD4+, CD25+, DR+, CD30+ (E/D)• Producono IL-4, IL-5 (Th2)• Contribuiscono all’amplificazione e

all’automantenimento flogosi cutanea → richiamo GN e GE; attivazione K → IL1 αααα, IL6 → acantolisi

Caproni et al. J Immunol 2006

Clinical, Histologic, and Immunopathologic Features of Bullous, Gestational, and Mucous Membrane PemphigoidMalattie Autoimmuni GDEMalattie Autoimmuni GDE

gruppo pemfigoidigruppo pemfigoidi

•• Pemfigoide bollosoPemfigoide bolloso

•• Pemfigoide gravidanza Pemfigoide gravidanza

•• Pemfigoide cicatrizialePemfigoide cicatriziale

Yancey, K. B. et al. JAMA 2000;284:350-356.

markermarker immunopatologicoimmunopatologicodepositodeposito inin situsitudidi autoanticorpiautoanticorpi rivoltirivolti controcontroantigeniantigeni specificispecifici delladella GDEGDE

•• Pemfigoide cicatrizialePemfigoide cicatriziale

•• Dermatite IgA lineariDermatite IgA lineari

DERMALDERMAL--EPIDERMAL JUNCTION AND AUTOIMMUNE BULLOUS DISEASESEPIDERMAL JUNCTION AND AUTOIMMUNE BULLOUS DISEASES

BP, CP

BP, PG, CP, LAD

CP

CP

BP230BP230

BP180BP180

αααααααα66ββββββββ44

lam 5lam 5Yancey KB. JCI, 2005Yancey KB. JCI, 2005

PEMFIGOIDE BOLLOSO: FATTORI GENETICI PREDISPONENTI

• Associazione altamente significativa con antigeni MHC di II classe

• DQ1 →→→→ Allele DQββββ1*301

1. Radiazioni UVA, UVB, PUVA, radioterapia

2. Ustioni da calore e chimiche

PEMFIGOIDE BOLLOSO: FATTORI AMBIENTALI SCATENANTI

2. Ustioni da calore e chimiche3. Polimicrotraumatismi4. Farmaci (furosemide, fenacetina,

penicillamina, ampicillina, fluorouracile topico)

Produzione automantenentesi nel tempo di autoanticorpi contro

antigeni glicoproteici

PEMFIGOIDE BOLLOSO: PATOGENESI

antigeni glicoproteici dell’emidesmosoma dei

cheratinociti basaliBPAg1 (230 kD) BPAg2 (180 kD)

GLI AUTOATC DEL PB SONO IgG1 NELLE FASI INIZIALI

IgG4 NELLE FASI TARDIVE

IgG2 IgG1 IgG4FISSAZIONE DEL C’ SU SEZIONI CUTANEE CRIOSTATATE

ANTIGENI RICONOSCIUTI DAGLI AUTO-Ac DIMOSTRABILI NEL PB

1. BPAg1 (230 kD)appartenente alla famiglia delle desmoplachine è contenuto all’interno dell’emidesmosoma e ha la funzione di ancorare i filamenti intermedi di CK al desmosoma. FUNZIONE DI STABILIZZARE IL FUNZIONE DI STABILIZZARE IL CITOSCHELETRO DEI K BASALI

2. BPAg2 (180 kD)proteina trnsemidesmosomiale corrispondente ai filamenti ancoranti della ME, localizzata (nella sua parte extramembranaria) in LL. FUNZIONE: ANCORAGGIO EMIDESMOSOMA KB ALLA GDE

BP230 (BPAg1) BP230 (BPAg1) -- 6p116p11--p12p12

proteine citoplasmatiche HDproteine citoplasmatiche HDfamiglia delle plachine famiglia delle plachine

organizzazione citoscheletroorganizzazione citoscheletroCOOHCOOH-- filamenti di cheratinafilamenti di cheratina

NHNH22-- BP180 e integrina BP180 e integrina ββββββββ44

BP180 (BPAg2) BP180 (BPAg2) -- 10q24.310q24.3

proteine transmembrana HDproteine transmembrana HDancoraggio del K alla membrana basaleancoraggio del K alla membrana basaleNHNH22 ICD ICD --integrina integrina ββββββββ4, plectina 4, plectina

NC16A NC16A -- integrina integrina αααααααα66

ECD ECD -- lamininalaminina--55

Borradori L, Sonnenberg A. Structure and function of hemidesmosomes: more than simple adhesion complexes. J Invest Dermatol, 1999

Autoatc “PATOGENI”

PROVE INDIRETTE DELLA ” PATOGENICITA’ ”

DEGLI ANTICORPI ANTI-BPAg2

1. Sede di fissazione in lamina lucida esattamente dove ha inizio la lesione bollosaesattamente dove ha inizio la lesione bollosa

2. Correlazione titolo autoanticorpale e “clinica”

3. Immunoassorbimento attraverso BPAg2 ricombinante →→→→ risoluzione delle lesioni

4. Neonati di p. HG →→→→ lesioni PB-like

1. Riproduzione delle lesioni del PB attraverso l’iniezione di IgG di pazienti nella cornea di coniglio

2. Sezioni di cute umana normale cementati con IgG1 di pz con PB →→→→ separazione d-e, attivazione C’, adesione

PROVE DIRETTE DELLA”PATOGENICITA’”

DEGLI ANTICORPI ANTI-BPAg

pz con PB →→→→ separazione d-e, attivazione C’, adesione di leucociti neutrofili alla g.d.e.

3. Passive transfer di auto-Ac anti-BPAg2 in topi neonati →→→→ riproduzione malattia

modello sperimentale determinante per comprendere meccanismi molecolari lesione

• Solo gli autoAc anti-BPAg2 (collagene XVII) sono patogeneticamente rilevanti

• Questi auto-atc riconoscono (nella grande maggioranza dei casi) sequenze aminoacidiche contenute nel domain non collagenico 16 (NC16A)

proteina transmembranaproteina transmembrana

orientamento tipo IIorientamento tipo II

NHNH22-- citoplasma del K basalecitoplasma del K basale

COOHCOOH-- extracellulareextracellulare

forme solubiliforme solubili

LADLAD--1 (120kd)1 (120kd)

LABD97 (97kd)LABD97 (97kd)

alternanza di alternanza di domini collagenici (C)domini collagenici (C)non collagenici (NC)non collagenici (NC)

la porzione EC del 16la porzione EC del 16thth domino nondomino non--collagenico (NC16A),collagenico (NC16A),suddiviso in sei frammenti (NC16A1suddiviso in sei frammenti (NC16A1--NC16A5) di 15aa, è NC16A5) di 15aa, è il target maggiore degli autoanticorpi nel PB e nell’HG il target maggiore degli autoanticorpi nel PB e nell’HG (epitopi MCW(epitopi MCW--0 0 -- MCW3)MCW3)

Zillikens D. Keio J Med, 2002Zillikens D. Keio J Med, 2002

BP180 BP180 -- DETERMINANTI ANTIGENICI nei pemfigoidi (BP DETERMINANTI ANTIGENICI nei pemfigoidi (BP -- HG)HG)

ICDAA 151-170AA 176-203

MCW-1

ECDAA 1080-1107AA 1331-1404

Zillikens D et al. J Invest Dermatol 1997Zillikens D et al. J Invest Dermatol 1997

Lin MS et al. Clin Immunol, 1999Lin MS et al. Clin Immunol, 1999

Schmidt E et al. Br J Dermatol 2001Schmidt E et al. Br J Dermatol 2001

Di Zenzo G et al. J Invest Dermatol 2004Di Zenzo G et al. J Invest Dermatol 2004

MECCANISMI MOLECOLARI DI INDUZIONE DELLA BOLLA NEL PB

• IgG1 anti-BPAg2 → fissazione sullo specifico autoAg

(epitopo NC16A)

• Attivazione C’ (via classica)

• C3a C5a C5-6-7

↑ Permeabilità microvasi Eritema, edema,

Degranulaz. mastociti Chemiot. G.E

↑ Chemiotassi neutrofilica

PB: MECCANISMO DI FORMAZIONE DELLA BOLLA

G. EOSINOFILI → GELATINASIG. NEUTROFILI → ELASTASI

BOLLA

Adesione FC delle IgG1 fissate alla GDE

Danneggiamento emidesmosoma

BPAg1

AutoAc anti-BPAg1

Frammentazione BPAg2

IgE antiBPAg2 fissate sui mastociti

L’elastasi dei neutrofili gioca un ruolo determinante nella

formazione del distacco D-Eformazione del distacco D-E

• QUESTA DEGRADAZIONE E’ INIBITA DALLA MMP -9 o GELATINASI -B

L’ ELASTASI NEUTROFILICA E’ FISIOLOGICAMENTE DEGRADATA

DALL’ αααα1 ANTIPROTEINASI TISSUTALE

DALLA MMP -9 o GELATINASI -B

• L’MMP-9 E’ ATTIVATA DALLE CHIMASI MASTOCITARIE E DALLA PLASMINA CHERATINOCITARIA

meccanismo del danno tissutalemeccanismo del danno tissutale

1. legame 1. legame

autanticorpiautanticorpi

a BP180a BP180

5. distacco 5. distacco

dermodermo--epidermicoepidermico

amplificazione amplificazione

del dannodel danno

tissutaletissutale

2. attivazione 2. attivazione

complemento complemento

e mast cellulee mast cellule

3. recruitment 3. recruitment

e attivazionee attivazione

neutrofilineutrofili

4. rilascio di proteasi4. rilascio di proteasi

e degradazione delle e degradazione delle

molecole di adesionemolecole di adesione

NC16A+ NC16A+

T linfocitiT linfociti

eosinofilieosinofili

citochinecitochinechemochinechemochine

RUOLO DEI LINFOCITI T NEL PB

1. Attivazione linfociti B2. Controllo risposta autoimmune (linfociti

T Reg → Tr -1 non quantitativamente T Reg → Tr -1 non quantitativamente ridotti)

3. Amplificazione ed automantenimento del danno (linfociti T effettori prev. Th2:

• Chemiotassi GE e attivazione M (IL-4, IL-5)

• Attivazione K (↑↑↑↑IL-8, IL-1, TNF- αααα)