2009 Convegno Malattie Rare Fea [22 01]
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Health & Medicine
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Transcript of 2009 Convegno Malattie Rare Fea [22 01]
Patologia immune e malattie
orfane 2009Torino, 22-24/1/09
Morbo di Behcet
A. Fea, F. Machetta, C. PantacheviA. Fea, F. Machetta, C. PantacheviA. Fea, F. Machetta, C. PantacheviA. Fea, F. Machetta, C. PantacheviDipartimento di Fisiopatologia Clinica
dell’Università di Torino.
Sezione di Oftalmologia. Clinica Oculistica
(Direttore: F.M. Grignolo)
Terapia della trombosi della retina
BD (“Behçet’s disease”) è una patologiamultisistemicamultisistemica cronicacronica ed infiammatoriainfiammatoria,idiopaticaidiopatica, caratterizzata da vasculitevasculitericorrentericorrente arteriosa e venosa.particolarmente frequente in estremooriente e nel bacino del Mediterraneo trala popolazione asiatica ed europeacompresa tra i 30° ed i 45° di latitudine(“via della seta”)
L’incidenza risulta essere molto variabile:• 1:100,000 negli Stati Uniti
• 1:500,000 in Gran Bretagna
• 1:10,000 in Giappone, Corea, Iran e Arabia Saudita
• 1:1,000 in Turchia
Il coinvolgimentocoinvolgimentocoinvolgimentocoinvolgimentocoinvolgimentocoinvolgimentocoinvolgimentocoinvolgimento oculareoculareoculareoculareoculareoculareoculareoculare 7070707070707070%%%%%%%% deideideideideideideideipazientipazientipazientipazientipazientipazientipazientipazienti
la cecità legale interessa 50-90%dei
pazienti a 4 anni dadiagnosi
Orbita e annessi
• Episcleriti e scleriti
• Congiuntiviti e cheratiti
• Emorragie sottocongiuntivali
• Paralisi della muscolatura extraoculare
Segmento anteriore
• Uveiti anteriori non granulomatose con
ipopionipopion
• Cheratiti filamentoseSegmento posteriore
• Vasculite retinica (venosa e/o arteriosa) occlusiva e necrotizzante (emorragie retiniche e vitreali massive)
• Edema retinico
• Neurite ottica anteriore
• Vitreite
• Episodi ricorrenti di occlusioni vascolari retiniche possono condurre alla cecità
Vitreite + infiltrati retinici Infiltrati retinici Edema della papilla
Vasculite retinica
occlusiva
Neovascolarizzazione
del n. ottico (NVD)
Atrofia n. ottico
• Facile osservazione • Struttura delicata e complessa
• Informazioni relativamente modeste (contrastanti) sull’evoluzione naturale della patologia e sulle possibilita’ terapeutiche
VA: 0.7 VA: 1.0
5 months
VA: 0.9 VA: 0.52 months 4 months
Ischemia
Macular edema
58%
29%
11%
•• Fattori di rischioFattori di rischio
•• SistemiciSistemici
•• IpertensioneIpertensione
•• AterosclerosiAterosclerosi
•• LocaliLocali
•• GlaucomaGlaucoma
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
BRVO
Same eye
Controlateral eye
Healthy controls
•• L’arteria passa al di L’arteria passa al di sopra della vena in sopra della vena in una percentuale una percentuale significativa di significativa di pazientipazienti
• Arteria e vena hano una stessa tunica avventizia
•• La sclerosi arteriolare La sclerosi arteriolare puo’ determinare una puo’ determinare una puo’ determinare una puo’ determinare una compressione sul vaso compressione sul vaso venosovenoso
Turbolenza del flusso Argomento di dibattito e’L’influenza di altri fattori..
•• Per lo piu’ occlusione a livello Per lo piu’ occlusione a livello della lamina cribrosadella lamina cribrosa
–– “strettoia” naturale: flusso “strettoia” naturale: flusso turbolentoturbolento
–– Ulteriore strettoia da stretto Ulteriore strettoia da stretto contatto con arteria ateroscleroticacontatto con arteria aterosclerotica
Occlusioni Venose Centrali
contatto con arteria ateroscleroticacontatto con arteria aterosclerotica
–– Turbolenza: danno endotelialeTurbolenza: danno endoteliale
Ischemia
Neo-vasi
Emovitreo
Distacco di retina
Edema maculare
Distacco di retina
Gl. neovascolare
Neovascularization• The chance of neovascularization is proportional
to the area of retinal ischemia
15
20
25
30
Severity of ischemia
Disc NV
0
5
10
15
Mild Moderate Marked
Disc NVRetinal NV
010203040506070
15-45 60 75 90 105-135
165-180
Degrees
Extent of ischemia
Disc NVRetinal NV
(Hayreh, 1983)
40%
50%
• Maggiore di 4 dp: 62%
(Shilling, 1976)• Minore di 4 dp: 0%
• Pazienti con BRVO se presenza di neovasi.. 50 - 60 %
Emovitreo
40%
• Emorragia spontanea vitreale 11 %
• Vitrectromia per emovitreo (escluso diabete)
38 %
50%
60% = 12%
Distacco di retina
• Regmatogeno 2%
• Trazionale73% vitreous hemorrhage50% previous laser therapy
NB 21,4% trazionale + regma se emorragia vitreale o neovasi
Edema maculare
• 25% remissione spontanea > 5/10
• 65% edema cronico 90% < 4/10
• 10% sviluppa ex novo edema maculare nel corso del follow-up
• Se edema > 1 anno 36% CME
• Terapia medica Nessun farmaco provatamente efficace (ticlopidina e troxuretina?)
• Emodiluizione Molti dubbi perche’ protocolli diversi. L’unico “outpatient” non ha riportato benefici significativi
• Terapia chirurgica Nessuna evidenza da studi • Terapia chirurgica Nessuna evidenza da studi randomizzati anche se in alcuni casi selezionati benefici a medio termine
• Terapia laser panretinica
Previene neovascolarizzazione o permette la sua regressione in una percentuale elevata di pazienti
• Terapia laser maculare (edema)
Utile in caso di trombosi parcellare
Non approvata in caso di trombosi centrale
• Steroidi endovitreali Marcata riduzione dell’edema maculare (limitati nel tempo)
• Anti-VEGF endovitreali
Behçet
FAG: vasculite
retinica
FAG: vasculite
retinica + ischemia
FAG: papillite
FAG:
neovascolarizzazione
retinica
La trombosi venosa retinicatrombosi venosa retinicatrombosi venosa retinicatrombosi venosa retinicatrombosi venosa retinicatrombosi venosa retinicatrombosi venosa retinicatrombosi venosa retinica nel BDBDBDBDBDBDBDBD è un
evento relativamente raroraroraroraroraroraroraroraro:
�� 2%2%2%2%2%2%2%2% nella serie di Cochereau-Massin�� 2%2%2%2%2%2%2%2% nella serie di Cochereau-Massin
�� 9,3%9,3%9,3%9,3%9,3%9,3%9,3%9,3% nella serie di El Fekih e Coll
Ocular Complications Observed at Presentation or During Follow-
up of 880 Patients (1,567 Eyes) With Behçet Uveitis and
Comparison of Proportions Between Sexes
ComplicationComplicationComplicationComplication
TotalTotalTotalTotal
(n 1,567)(n 1,567)(n 1,567)(n 1,567)
nnnn° (%)(%)(%)(%)
MaleMaleMaleMale
(n 1,075)(n 1,075)(n 1,075)(n 1,075)
nnnn° (%)(%)(%)(%)
FemaleFemaleFemaleFemale
(n 492)(n 492)(n 492)(n 492)
nnnn° (%)(%)(%)(%)
XXXX2222 PPPP
Macular edema 697 (44.5) 532 (49.4) 165 (33.5) 34.13 .0001
Cataract 604 (38.5) 440 (40.9) 164 (33.3) 7.90 .004
Persistent posterior synechiae 409 (26.1) 294 (27.3) 115 (23.3) 2.56 .10
Optic atrophy 370 (23.6) 269 (25.0) 101 (20.5) 3.53 .06
Macular degeneration 304 (19.4) 237 (22.0) 67 (13.6) 14.80 .0001
Intraocular pressure rise 216 (13.8) 156 (14.5) 60 (12.1) 1.33 .24
Uveitis in Behçet Disease: An Analysis of 880 Patients
ILKNUR TUGALILKNUR TUGALILKNUR TUGALILKNUR TUGAL----TUTKUN, MD, SUMRU ONAL, MD, RANA ALTANTUTKUN, MD, SUMRU ONAL, MD, RANA ALTANTUTKUN, MD, SUMRU ONAL, MD, RANA ALTANTUTKUN, MD, SUMRU ONAL, MD, RANA ALTAN----YAYCIOGLU, MD,ASAN HUSEYIN ALTUNBAS, MD, AND MERI URGANCIOGLU, MDYAYCIOGLU, MD,ASAN HUSEYIN ALTUNBAS, MD, AND MERI URGANCIOGLU, MDYAYCIOGLU, MD,ASAN HUSEYIN ALTUNBAS, MD, AND MERI URGANCIOGLU, MDYAYCIOGLU, MD,ASAN HUSEYIN ALTUNBAS, MD, AND MERI URGANCIOGLU, MD
AMERICAN JOURNAL OF OPHTHALMOLOGY SEPTEMBER 2004
Epiretinal membrane 266 (17.0) 193 (17.9) 73 (14.8) 2.11 .14
Branch retinal vein occlusionBranch retinal vein occlusionBranch retinal vein occlusionBranch retinal vein occlusion 103 (6.6)103 (6.6)103 (6.6)103 (6.6) 72 (6.6)72 (6.6)72 (6.6)72 (6.6) 31 (6.3)31 (6.3)31 (6.3)31 (6.3) 0.030.030.030.03 .85.85.85.85
Disk and/or retinal
neovascularization68 (4.3) 53 (4.9) 15 (3.0) 2.44 .11
Macular hole 41 (2.6) 27 (2.5) 14 (2.8) 0.04 .83
Intravitreal hemorrhage 36 (2.3) 28 (2.6) 8 (1.6) 1.61* .27
Phthisis bulbi 28 (1.8) 23 (2.1) 5 (1.0) 2.12* .15
Retinal detachment 23 (1.4) 21 (1.9) 2 (0.4) 4.88* .02
Neovascularization of the iris 19 (1.2) 14 (1.3) 5 (1.0) 1.28* .80
Retinal tear 18 (1.1) 16 (1.4) 2 (0.4) 3.70* .07
Neovascular glaucoma 14 (0.9) 10 (0.9) 4 (0.8) 1.14* .999
Occlusioni venose retiniche nel
BD: PATOGENESI
Alterazione del sistema
emostatico:
DIATESI TROMBOTICADIATESI TROMBOTICA
Disfunzione delle cellule endoteliali:
�PGF1α (antiaggregante di derivazione
endoteliale)
�TXB2 (proaggregante di derivazione
piastrinica)
Anticorpi anti-endotelioVasculite obliterante e necrotizzanteVasculite obliterante e necrotizzanteVasculite obliterante e necrotizzanteVasculite obliterante e necrotizzanteVasculite obliterante e necrotizzanteVasculite obliterante e necrotizzanteVasculite obliterante e necrotizzanteVasculite obliterante e necrotizzante che
interessa sia vene che arterie di tutti interessa sia vene che arterie di tutti
gli organi, caratterizzata da
infiltrati necrotizzanti perivascolari
di cellule mononucleate, infiltrati
linfocitici e monociticiVasculite retinica
con occlusione
branca temporale
inferiore
Occlusione retinica
recidivante
multipla
Alterazioni della coagulazione e della
fibrinolisi
� complesso trombina-antitrombina III
� PAI-1 (inibitore dell’attivatore del
plasminogeno)
� TAFI (inibitore della fibrinolisi attivato da � TAFI (inibitore della fibrinolisi attivato da
trombina)
� protrombina 1 e 2
� ossido nitrico (NO)
� omocisteina (Hcy)
Trattamento
• Metilprednisolone (1 g) a bolo per 3 gg
consecutivi seguito da prednisone per os
(1mg/kg/die)
• Eparina a basso p.m. sostituita da anti-
vitamine K in caso di occlusione della vitamine K in caso di occlusione della
VCR o acido acetilsalicilico (250mg/die)
• Colchicina (1mg/die)
• ± Immunomodulanti
• ± Trattamento fotocoagulativo
ComplicanzeNon infrequenti le recidive ed i casi di bilateralizzazione degli eventi occlusivi.
22 occhicon neovasi
11 occhi
11 occhiOcclusione venosa
Biologici….?con neovasi
11 occhi Vasculite Biologici….?
Atmaca LS, 96
In assenza di regressione con terapia anti-infiammatoria elaser…..
• Laser panretinico e iniezione endovitreale di triamcinolone
1 mese
1/50 Moto della mano
Ipertono …Ipertono …cataratta
3-4/10 3/10
• AVConta dita…
Take home message
• La trombosi venosa e’ un evento non infrequente e potenzialmente GRAVE (sicuramente per AV)
•• Rispetto alle occlusioni “normali” il rischio di • Rispetto alle occlusioni “normali” il rischio di
recidiva e di neovascolarizzazione e’ potenzialmente maggiore (infiammazione, etc)
• Follow-up accurato• Trattamento personalizzato
• Associazione del trattamento standard (laser) con farmaci anti-infiammatori/immunosoppressori
Take home message
• Interessante abbinamento con anti-VEGF (parentesi su triamcinolone)
• Poche e controverse informazioni su farmaci biologici…
Non evidenze che fenomeni a livello retinico “segnalino” aumento del rischio sistemico….(?)
• Valuta se • Valuta se mettere
First away from the disk
Macular branch
Peripheral
• Nasal • Temporal
• Major branch
First order at the disk
• Ischemia
• Macular edema
• Relatively old studies on the natural history
• Because of moderate functional damage– Poor information on nasal BRVO– Almost no information on peripheral BRVO
• Almost all investigators reported on temporal occlusions without further classifying– 1st vs 2nd order division– Macular branch occlusion
• Laminar flow on both sides of crossing in the early venous phase
Pre-thrombosis
• Downstream fluorescein filling indicating turbulence and mixing of blood stream layers
• Thrombus downstream from the AV crossing. – Segment of blood – Staining of thrombus
• Leakage of dye in the late venous phasea
– Defective endothelial cells or junctions (or both) = predispose to thrombus