Protocolli e organizzazione delloscreening del cervicocarcinoma

prossimo venturo

Guglielmo Ronco

DGR 21 Apr 2013 n. 21-1705

• Introduzione del test per la ricerca di DNA diHPV come test primario per lo screening del cervicocarcinoma

• Progressivamente entro 5 anni• Centralizzazione esecuzione test HPV e

citologia di triage in 2 centri (Torino più secondoda individuare)

• Protocollo• Indicatori e standard (mandato a gruppo

regionale)• Nuovo tariffario

Punti cruciali screening basato sutest HPV in Piemonte

• Donne di età 30-64 anni (25-29 citologia)• Intervalli di 5 anni per le donne con test di

screening negativo• Solo test HPV come test primario di

screening• Triage citologico

Prelievo per HPV e citologia

Esecuzione test HPV

Test HPV negativo

Invio a nuovo round

Test HPV positivo

Colorazione e lettura citologia

CitologiaASC-US+ oinadeguata

Invio a colposcopia

CitologiaNormale o

Modificazioni reattive

Invito a 1 anno per nuovo test HPV

Test HPV positivo

Test HPV negativo

Trial Randomizzati HPV va. Citologia che hannopubblicato dati su due round di screening.

94,730

(1:1)

Tutte come convenzionale round 1

3 aaCitol. conv.

Colposcopia(triage citologico in fase 1 età 25-34)

Fase1:HPV 4 LBCFase 2: solo HPV

25-60NTCC

25,078

(3:1)

Come braccio corrispondente round 1

3 aaLBCTriage Citologico

HPV e LBC20-60ARTISTIC

44,489(1:1)

Tutte come sperimentaleround 1

5 aaCitol. conv.

Triage Citologico

HPV e Citol. conv.

29-61POBASCAM

12,527(1:1)

Tutte come convenzionale round 1

3 aaCitol. conv.

Triage Citologico

HPV e Citol. conv.

29-38Swedescreen

# donne

(rapportorand)

GestioneRounds 2+

Intervalloscreening negative

Test primario braccio conv.

Gestionedonne HPV+

Trstprimario braccio sper.

EtàStudio

NTCC STUDYWOMEN AGE 35-60

DETECTION OF CIN 2 or 3 or AIS BY STUDY PERIOD

0.900.150.70P heterogeneity between phases

1.66(1.34-2.06)

0.51(0.28-0.93)

2.03(1.60-2.57)

RR (95%CI)

133(0.39%)

32(0.09%)

101(0.29%)

34405 (34202)Cytology group

222(0.64%)

16(0.05%)

206(0.60%)

34430 (33733)HPV group

Total over both rounds N (%)

screening round2 N (%)

screening round1 N (%)

Women enrolled (invited to round 2)

Ronco et al. Lancet Oncol 2010 modif.

relative incidence of CIN3+ after 1 st roundwith HPV vs cytology based screening

Arbyn et al, Vaccine 2012

*Age >=35 years

Overall (I 2=0.0%, p=0.681)

Ronco, 2010*

Kitchener, 2009

Naucler, 2007

0.43 (0.33, 0.56)

0.34 (0.15, 0.75)

0.52 (0.28, 0.97)

0.39 (0.27, 0.56)

0.53 (0.29, 0.98)

1.1 .3 .5 1 2 3 10

DRR (95% CI)

Rijkaart, 2012

1.1 .3 .5 1 2 3 10

Study

Detection rate ratio

←←←← HPV best Cytology best →

• Riduzione CIN3 nel braccio HPV in round 2 (dopo aumento casi identificati a round 1) significa che lo screening basato su test HPV permette di identificare lesioni persistenti prima che con la citologia.

• Quindi maggiore probabilità di trattare pre-cancri prima dell’invasione ed attesa maggiore efficacia.

• Riduzione simile in tutti i trial malgrado protocolli differenti. Quindi attesa efficacia simile.

Follow-up trials

• 176,464 donne arruolate• Mediana follow-up 6.5 aa• 1,214,415 anni-persona di osservazione• 107 carcinomi invasivi identificati

Pooled analysis of the 4 RCTs

Cumulative incidence of ICC by arm. All recruited w omen

Solid lines: HPV group.

Dotted lines: cytology group

Ronco et al. Lancet 2013 modif.

All randomised women

56.8%(p=0.074)

0.45 (0.25-0.81)

>2.5 yrs from enrolment

12.3%(p=0.33)

0.0% (p=0.52)

I2 (p heterogeneity between studies)

0.79(0.46-1.36)

0.60(0.40-0.89)

Pooled RR (fixed effects)

≤2.5 yrs from enrolment

Overall

Study adjusted relative incidence density (RR) of I CC with HPV- vs. cytology-based screening by interval

from recruitment

Ronco et al. Lancet 2013 modif.

Proportion of women who had biopsy by arm and

study and HPV/cytology ratio

30.7% (p=0.236)I2 (p heterogeneity between studies)NTCC excluded

1.02 (0.97-1.07)Pooled RR (Fixed effects)NTCC excluded

99.1% (p<0.0001)I2 (p heterogeneity between studies)

1.35 (1.30-1.40)Pooled RR (Fixed effects)

1.08 (0.97-1.191716 (9.3)528 (8.6)ARTISTIC

0.97 (0.87-1.07)675 (10.8)701 (11.2)Swedescreen

1.01 (0.94-1.08)1535 (7.0)1533 (7.0)POBASCAM

2.24 (2.09-2.39)2538 (5.41127 (2.4)NTCC

HPV armCytology arm

ratio* (95%CI)No (%) of women who had biopsy§

Ronco et al. Lancet 2013 modif.

Relative positive predictive value for CIN2+ and CI N3+ at 1°round of HPV-based vs. cytology-based screening

according to the screening policy with HPV

0.86 (0.49-1.52)

0.80 (0.55-1.18)

NTCC ph2 age 35-60

0.66 (0.31-1.40)

0.89 (0.55-1.44)

NTCC ph2 age 25-34

0.34 (0.21-0.54)

0.40 (0.23-0.66)

NTCC ph1 age 35-60

Directreferral

0.24 (0.13-0.45)

0.55 (0.37-0.82)

NTCC ph1 age 25-34

1.150.98ARTISTIC

1.22 (0.78 - 1.92)

1.34 (1.04 - 1.72)

Finnish 1.03 0.95POBASCAM Triage

CIN3+CIN2+StudyCIN3+CIN2+Study

Stand alone HPVCo-testing

Relative accuracy for CIN2+ & CIN3+ using hrHPV DNA vs cytology vscombination cytology & hr HPV DNA

Arbyn et al, Vaccine 2013

Risk of invasive carcinoma after a negative entry test(HPV- in HPV arm and cytology- in cytology arm)

8.7 (3.3-18.6)

36.0 (23.2-53.5)

5.5 years

4.6 (1.1-12.1) HPV

15.4 (CI 7.9-27.0) cytology

3.5 years observations censored 2.5 yrs after CIN2

or CIN3 detection, if any

Solid lines: HPV group.

Dotted lines: cytology group

Pooled RR

0.30 (0.15-0.60)

phet. 0.23

Ronco et al. Lancet 2013 modif.

NTCC STUDYWOMEN AGE 25-34

DETECTION OF CIN2 BY STUDY PERIOD

0.600.660.65P heterogeneity between phases

3.11(2.20-4.39)

0.55(0.23-1.29)

4.54(3.00-6.88)

RR (95%CI)

42(0.33%)

15(0.12%)

27(0.21%)

12596 (12483)Cytologygroup

134(1.04%)

8(0.07%)

126(0.97%)12939 (12338)

HPV group

Total over both rounds N (%)

screening round2 N (%)

screening round1 N (%)

Women enrolled (invited to round 2)

Ronco et al. Lancet Oncol 2010 modif

2559205# cases

36.5%(p=0.21)

0.0%(p=0.55)

7.2% (p=0.36)

0.0%(p=0.34)p heterogeneity

studies

0.68(0.30-1.52)

0.64(0.37-1.10)

0.36(0.14-0.94)

0.98(0.19-5.20)

RR

≥5035-4930-34<30$

Relative incidence density (RR) of ICC with HPV- vs. cytology-based screening by age at recruitment

$ subjects from POBASCAM and Swedescreen excluded

p heterogeneity of HPV effect between age 30-34 and 35+ : 0.13

Ronco et al. Lancet 2013

Conclusioni• Screening basato su HPV ha efficacia 60-70%

maggiore che citologia (non semplicemente diagnosi anticipata) nel prevenire Ca invasivi cervice.

• Effetto su efficacia di usare o no HPV come test primario molto maggiore che variabilità diefficacia (se esistente) tra differenti protocollicon HPV. Al contrario costi maggiori con inviodiretto. Quindi raccomandabili HPV da solo come test primario e triage citologico.

• Inizio screening con HPV raccomandabile a 30 anni

• Raccomandabili intervalli di 5 anni tra test HPV negativi.

Colposcopia e follow-up post colposcopico (DGR

21 Apr 2013 n. 21-1705)

• Sempre prelievo citologico. Biopsia di tutte le areesospette

• Istologia CIN2+ trattamento• Istologia CIN1 follow-up colposcopico• Istologia <CIN Linee guida documento GISCI • In ogni caso prelievo HPV a ogni nuova colposcopia se

trascorsi almeno 9 mesi da test HPV precedente.• Quando colposcopista ritiene no nuove colposcopie

follow-up post-colposcopia ma se già 2 HPV neg a distanza di almeno 9 mesi nuovo round.

Colposcopia

Istologia < CIN Istologia CIN2+

Trattamento

Follow up Post-trattamento*

Screening cervicale con test HPV come test primarioColposcopia e follow-up post colposcopico

Istologia CIN 1

Follow up Colposcopico

La colposcopia può essere ripetuta in base a criteri colposcopici (es. giunzione )

Citologia di invito e in colposcopia <HSIL e non

ASC-H

Test HPV e citologiadopo un anno

(non colposcopia)

Citologia di invito e in colposcopia ≥HSIL o ASC-H

Citologia ≥ASC-US Citologia <ASC-US

HPV- HPV+Nuovo round di

screening(dopo 2 negativi)

Follow-up post colposcopia

• Ripetizione test HPV e citologia a intervalliannuali

• Dopo due test HPV negativi successiviinvio a nuovo round (5 aa)

• Se citologia ASC-US o più invio in colposcopia

PROGRESSIONE• Ogni Dipartimento parte indipendentemente ma

tutto insieme.• Invitate a fare HPV:

– 1°anno 40%– 2°anno 50%– 3°anno 60%

• Assegnazione individuale casuale• Donne che fanno l’ultimo test entro programma

organizzato (in base all’età) tutte invitate a fare HPV.

• Da 4°anno invitate tutte a fare HPV.• Donne non aderenti ad invito per HPV re-invitate

dopo 2 anni.

Numero atteso di test HPV per centro ed anno

0

20000

40000

60000

80000

100000

120000

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anni dal 2013

No

test

HP

V

CENTRO1 CENTRO2

Prelievi previsti per anno e dipartimento

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

45000

50000

anno 2013 anno 2014 anno 2015 anno 2016 anno 2017 anno 2018 anno 2019 anno 2020 anno 2021

DIP1

DIP2

DIP3

DIP4

DIP5

DIP6

DIP7

DIP8

DIP9

Numero atteso di citologici primari per anno e dipa rtimento

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

ANNO 2013 ANNO 2014 ANNO 2015 ANNO 2016 ANNO 2017 ANNO 2018 ANNO 2019 ANNO 2020 ANNO 2021

Anno

No

test

DIP1

DIP2

DIP3

DIP4

DIP5

DIP6

DIP7

DIP8

DIP9

Azioni in corso

• Gara appalto strumentazione e kit per test HPV (Torino per Regione). Espletata. Assegnata a Quiagen (HC2) ~5 euro/test (senza IVA). Elevata automazione. Possibilitàricorsi termina 25/11/2013

• Sistema informatico. Utilizza sistema già attivo a Torino per progetto pilota. Modifiche:– Sistema inviti (vedi progressione)– Gestione prelievi (non più consenso informato; uso citologia

liquida – codice a barre)– Interfaccia con sistemi automatizzati di lettura

• Formazione e comunicazione: vedi relazione