Endocrine System

MECCANISMO DAZIONE DEGLI ORMONI

Prof. Elisa Petrangeli

ORMONI

La costanza dellambiente cellulare mantenuta grazie a sostanze chimiche: ormoni, secrete da diversi tipi cellulari come risposta a segnali particolari, che circolano nel sangue finch non giungono a stimolare le cellule bersaglio.

Un ormone una molecola effettrice che viene prodotta a basse concentrazioni da cellule specializzate e che causa una risposta fisiologica in unaltra cellula, attraverso linterazione con specifici recettori cellulari.

SISTEMA ENDOCRINO

Coinvolto in:crescitamaturazioneriproduzionemetabolismocomportamento

Ghiandole endocrine principali

Ipotalamo

-ipofisi

tiroide

paratiroidi

Pancreas endocrino

surreni

gonadi

REGOLAZIONE ORMONALE (Feedback Loops)

La regolazione degli ormoni

Meccanismi di regolazione degli ormoni: i principali sono meccanismi a feed-back negativo (es. circuito breve o lungo sullasse ipotalamo-ipofisi) e feed-back positivo (effetto amplificatorio dellestrogeno sullipofisi che causa lovulazione)

Innesco della regolazione: tali meccanismi sono innescati dalla concentrazione di ormoni e di altre molecole (es. glucosio) o ioni (es. Ca2+)

Fig. 9.4 di Costanzo, Fisiologia, EdiSES, 1998

CLASSI CHIMICHE DEGLI ORMONI

Le ammine, comprese le catecolammine adrenalina e noradrenalina e gli ormoni tiroidei, sono piccole molecole che derivano dagli amminoacidi ottenuti dalla dieta o sintetizzati nel corpo

Gli ormoni peptidici o proteici (come l insulina) sono gli ormoni pi complessi e con peso molecolare maggiore

Gli ormoni steroidei (come il testosterone e gli estrogeni) sono derivati di idrocarburi ciclici, sintetizzati in tutti i casi a partire dal precursore steroideo, il colesterolo.

Le prostaglandine (o eicosanoidi) sono idrossiacidi grassi insaturi ciclici sintetizzati nelle membrane a partire da catene di acidi grassi a 20 atomi di carbonio, come l acido arachidonico.

Ormone Ghiandola Cellule bersaglio Effetti biologici

Ttiroxina (A) Tiroide Vari tipi cellulari Regola il metabolismo energeticoAdrenalina (A) Midollare surrene Sistema cardiovascolare Stimola la funzione cardiovascolareMelatonina (A) Ghiandola pineale Sistema riproduttivo Influenza l inizio della maturit sessuale

Or. Rilasc./Inib. (P) Ipotalamo Adenoipofisi Regolano secrezione di ormoni Rilasc. tireotropo (P) Ipotalamo Adenoipofisi Stimola rilascio TSH, secr. prolattina Adrenocorticotropo (P) Ipofisi anteriore Corticale surrene Produzione steroidi surrenaliParatiroideo (P) Paratoroidi Ossa, rene Regola calcio e fosfato nel sangueOr. crescita (P) Ipofisi anteriore Ossa, grasso, fegato Stimola la crescita di scheletro, muscoloFollicolostimolante (P) Ipofisi anteriore Gonadi Stimola crescita e sviluppoTirotropina (P) Ipofisi anteriore Ghiandola tiroide Favorisce produzione ormone tiroideoOr. luteinizzante (P) Ipofisi anteriore Gonadi, follicolo ovarico D inizio allovulazione Insulina (P) Isole Langherans () Fegato, muscolo e grasso Regola metab. e glucosio ematico Glucagone (P) Isole Langherans () Fegato Regola metab. e glucosio ematicoAntidiuretico (P) Ipotalamo Rene Aumenta riassorbimento di acquaOssitocina (P) Ipotalamo Mammella, utero Stimola eiezione latte, contrazioni uterineProlattina (P) Ipofisi anteriore Mammella Stimola la produzione di latte

Testosterone (S)Androgeno Testicolo (cell. Leydig) Tutti i tessuti Comportamenti maschili, spermatogenesiEstradiolo (S)Estrogeno Ovaie e placenta Tutti i tessuti Stimola crescita e sviluppoProgesterone (S) Corpo luteo Utero, mammella Sviluppo e funzioni, inibisce lovulazione Androgeni (S)Corticale surrene Tutti i tessuti Trofismo e comportamentoCortisolo (S) Corticale surrene Fegato, muscolo, grasso Regola il metabolismoAldosterone (S) Corticale surrene Rene Regola l escrezione di sodio

PGA; PGE1, Molti tessuti Utero, ovaio, vasi Regolano vasodil. e vasocoscr., contraz. PGE1, PGE2 sanguigni, varie cellule muscoli lisci, etc.

A: Ormoni derivati dagli aminoacidi; P: Ormoni peptidici; S: Ormoni derivati dal colesterolo: steroidi; Prostaglandine: acidi grassi insaturi ciclici

ORMONI LIPOSOLUBILI ED IDROSOLUBILI

Gli ormoni liposolubili (steroidei, tiroidei) attraversano le membrane cellulari.

Gli ormoni proteici poco liposolubili non attraversano le membrane cellulari.

La concentrazione plasmatica degli ormoni 10-6 -10-12 M.

Gli ormoni peptidici hanno concentrazioni pi

basse rispetto agli steroidei e tiroidei.

Questultimi sono trasportati nel plasma legati

alle proteine palsmatiche.

RECETTORI ORMONALI

Un punto chiave nellazione degli ormoni che essi agiscono su specifiche cellule bersaglio dotate di recettori capaci di riconoscere e legare quel particolare ormone (bassa capacit ed alta affinit di legame).

Per la maggior parte degli ormoni polipeptidici (come insulina, ACTH, vasopressina) i recettori sono localizzati sulla superficie cellulare,

mentre altri recettori, come quelli per gli ormoni steroidei si trovano allinterno della cellula

ORMONE-RECETTORE

Si instaura un equilibrio tra ormone e recettore:

H + R HR

[H] [R]

KD = ----------------

[HR]

CARATTERISTICHE DEI RECETTORI ORMONALI

- Saturabilit:

il numero dei recettori piccolo

da [HR]max si ricava il numero totale dei

recettori (siti d legame)

- Elevata affinit:

KD bassa

KD dello stesso ordine di grandezza della

concentrazione fisiologica dellormone

- Elevata specificit:

un recettore lega un solo tipo dormone (oppure

ormoni dotati della stessa attivit biologica)

mRNA

Proteina

Effetti di lunga durata

Ormone liposolubile(Primo mesaggero)

Membrana nucleare

Recettore citoplasmatico

Effetti di breve durata

Membrana cellulare

Amplificatore

Trasduttore (proteine G)

Recettore

Ormone idrosolubile(Primo messaggero)

Proteina effettrice

Secondo messaggero

(cAMP, IP3, Ca2+)

MECCANISMI D AZIONE DEGLI ORMONI

A) La maggior parte degli ormoni liposolubili penetra attraverso la membrana plasmatica e si lega a proteine recettrici intracellulari formando complessi attivi che agiscono sul DNA della cellula modulando l espressione genica. B) Gli ormoni idrosolubili si legano a recettori localizzati sulla superficie delle cellule bersaglio, attivando un sistema di segnali intracellulari che pu utilizzare un secondo messaggero che a sua volta si combina con altre molecole per formare complessi metabolicamente attivi. Nonostante siano liposolubili, le prostaglandine si legano a recettori localizzati sulla superficie cellulare.

RECETTORI ORMONALI DI MEMBRANA

RECETTORI CON ATTIVIT TIROSIN CHINASI

RECETTORI CHE LEGANO JAKs
(Janus tyrosin kinases)

RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINA G CHE ATTIVANO LADENILATO CICLASI

ADENILATO CICLASI PATHWAY-1

Alcuni ormoni che utilizzano cAMP come secondo messaggero:

glucagone

adrenalina

LH

ATTIVAZIONE DI ADENILATO CICLASI

Caratteristiche peculiari di questa via sono:

- rapidit

- transitoriet

la risposta allo stimolo ormonale ( AMPc) avviene in pochi minuti (2-5) dopodich si ha una rapida diminuzione della concentrazione di AMPc.

Principali responsabili del rapido calo di [AMPc] sono le fosfodiesterasi (PDE) specifiche per i nucleotidi ciclici di cui esistono molte Isoforme

degradano AMPc ad AMP.

AMPc PUO CONTROLLARE LESPRESSIONE DI GENI RESPONSIVI

LAMPc pu controllare lespressione genica a livello della trascrizione

Nei regione del promotore dei geni che rispondono allAMPc sono stati individuati elementi di risposta specifici (CRE)

La sequenza consenso palindromica :

5-TGACGTCA-3

I CRE sono riconosciuti da una proteina detta CREB (CRE binding protein) che si lega in forma di dimero e funziona come un fattore di trascrizione controllato mediante fosforilazione da parte della PKA

RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINA G CHE ATTIVANO LA FOSFOLIPASI C

FOSFOLIPASI C

Vasopressina, TSH ed Angiotensina legano il recettore accoppiato alla G-protein, attivandola fosfolipasi C (PLC), che idrolizza fosfatidilinositolo-4,5-bifosfato (PIP2) scindendolo in:

diacilglicerolo (DAG), rimane sulla membrane cellulare ed attiva lProtein Kinasi C (PKC), kinasi calcio-dipendente.Ioni calcio resi disponibili dallIP3

inositol-1,4,5-trisphosphate (IP3), molecola solubile, che si lega a recettori del reticolo endoplasmico, causando il rilascio di ioni calcio (Ca2+) nel citosol. Laumento della concentrazione di Ca2+ condiziona la risposta cellulare

ORMONI STEROIDEI

COLESTEROLO

PREGNENOLONE

PROGESTERONE

17-OH-PREGNENOLONE

DEIDROEPIANDROSTERONE

TESTOSTERONE

CORTICOSTERONE

17-OH-PROGESTERONE

CORTISOLO

ALDOSTERONE

SI LEGANO A RECETTORI NUCLEARI

La trasduzione intracellulare dei segnali extracellularii recettori nucleari

I recettori nucleari portano il messaggio extracellulare direttamente nel nucleo

TAPPE DELLAZIONE GENOMICA CLASSICA DEI RECETTORI NUCLEARI

Recettori Nucleari

ARERERGRMRPRaPRb

Recettori pergli Ormoni Steroidei

RARRARRARRXRRXRRXR

Recettoriper i retinoidi

Recettori per il proliferatore attivato dei perossisomi

PPARPPARPPAR

TRTR

Recettori per gliOrmoni Tiroidei

Recettori Nucleari

RecettoriX epaticiLXRLXR

VDR

Recettore per laVit D3

SUPERFAMIGLIA DEI RECETTORI STEROIDEI

ISOFORME RECETTORIALI

Sono state descritte isoforme diverse di recettori steroidei che legano gli stessi ligandi con diversa affinit e danno una risposta biologica di diversa entit (talora opposta).

SEQUENZE RESPONSIVE DI GENI TARGET

Le sequenze consenso sono formate da 6 coppie di basi:

- palindromiche con 3 nucleotidi spaziatori (n) per GRE e ERE

-palindromiche senza nucleotidi spaziatori o ripetute non palindromiche per gli ormoni tiroidei

SR

SRE

DNA

hsp90

HSP 90 maschera il DNA-BINDING DOMAIN dei recettori

Recettori Nucleari: i recettori per gli ormoni steroidei

I Recettori per gli ormoni steroidei sono recettori nucleari che interagiscono funzionalmente con le heat shock proteins (hsp 90, hsp 70, hsp 56, hsp 52, hsp 50)

Modalit di attivazione di un recettore nucleare per gli ormoni steroidei

E2

ER

hsp70

hsp50

ER

hsp70

hsp50

ER

ER

hsp70

hsp50

hsp70

hsp50

TATA

ER

ER

Recettori Nucleari: i recettori per gli ormoni steroidei

RECETTORI STEROIDEI: ALTRE VIE DI ATTIVAZIONE

Oltre alla classica risposta trascrizionale genomica (legame con sequenze responsive), i recettori nucleari possono agire tramite:

Risposta trascrizionale mediata dal legame ad altri fattori trascrizionali (Sp1, AP-1) come ponte di sequenze responsive di questi ultimi;

Risposta trascrizionale ligando-indipendente condizionata dalla fosforilazione dei recettori steroidei (attivazione) ad opera di recettori di fattori di crescita;

Risposta rapida non genomica, mediata da interazione con membrana citoplasmatica e attivazione di cascata di segnali (attivazione di adenilato ciclasi e produzione di AMPc.

AZIONE GENOMICA CLASSICA, INDIRETTA, LIGANDO-INDIPENDENTE ED
AZIONE NON-GENOMICA

RECETTORI DEGLI ORMONI TIROIDEI

Il meccanismo dazione degli ormoni tiroidei analogo a quello degli steroidei.

I recettori degli ormoni tiroidei si ritiene siano saldamente legati alla cromatina diversamente da quelli steroidei la cui localizzazione ancora controversa.

Inoltre i recettori tiroidei non sono legati alle proteine dello shock termico.

Altra differenza la possibilit di formare degli eterodimeri recettoriali con i recettori del 9-cis-retinoico (caratteristica comune con i recettori della vitamina D e A).

I ligandi dei Recettori Nucleari funzionanti con RXR

I recettori nucleari per gli ormoni non-steroidei non interagiscono con le proteine hsp, si trovano legati al DNA in assenza di ormoneed eterodimerizzano con RXR

RXR

TR

TRE

RXR

RAR

RaRE

RXR

VDR

DRE

RXR

RXR

RxRE

Recettori Nucleari funzionanti con RXR

HDAC

RXR

RAR

Trascrizione Repressa

HAT

RXR

RAR

+ ormone

AC

AC

AC

AC

Trascrizione Attivata

Recettori Nucleari funzionanti con RXR

ISOFORME DEI RECETTORI TIROIDEI

ISOFORME TR-alfa e TR-beta

TR-alfa e TR-beta legano lormone tiroideo con affinit quasi uguale e sono espresse in tutti i tessuti, anche se

Lisoforma TR-alfa1 predomina nel cuore rappresentando il 50-70% dei TR e

Lisoforma TR-beta1 predomina nel fegato (80% dei TR).

TR-alfa1: mediano gli effetti degli ormoni tiroidei sulla frequenza cardiaca,

TR-beta1: responsabili della riduzione della colesterolemia e dellinibizione della sintesi del TSH.

Effetti a breve termine degli ormoni tiroidei non richiedono la sintesi di nuove proteine: non genomici

Sindromi complesse con caratteristiche diverse a seconda della ghiandola coinvolta

Meccanismi eziopatogenetici simili

Alterazioni positive o negative dellattivit ormonale

-biosintesi
-azione a livello della cellula bersaglio
-risposta

IPOFUNZIONE (deficit , resistenza di interazione o risposta)
IPERFUNZIONE (eccesso)

TUMORI (secernenti o non secernenti)

PATOLOGIA ENDOCRINA

Eziologia delle ipofunzioni
deficit ormonali & sindromi da resistenza

Deficit di ormoneAssenza o alterazione del parenchima endocrinoDeficit di sintesi ormonale

Deficit recettoriale/resistenza

PRIMARIE alterazione insita nella ghiandola

SECONDARIE alterazione derivante da carenza nella stimolazione della ghiandola

IPOFUNZIONI PRIMARIE (alterazione della ghiandola endocrina)

Assenza o alterazione del parenchima endocrino:
Agenesia o malformazioni
Processi distruttiviInfezioni
Tumori
Malattie autommuni
Traumi
Difetti circolatori (infarto o emorragia)
Deficit di sintesi ormonale
Difetti geneticiOrmoni (proormoni comuni)Enzimi coinvolti nel metabolismo ormonale otrasformazione periferica(es. aromatasi, 5alfa reduttasi)
Carenza di precursoriIodio, colesterolo, tirosina
Azione iatrogena di farmaci

IPOFUNZIONI DA RIDOTTA O ASSENTE BIOSINTESI ORMONALE

IPOFUNZIONI SECONDARIE


Ghiandole controllate dallasse ipotalamo-ipofisi-ghiandola periferica

ipofisi

ipotalamo

Difetti recettoriali

Interferenze interazione ormone-recettore

Difetti di trasduzione del segnale recettoriale

IPOFUNZIONI DA RIDOTTA O ASSENTE AZIONE ORMONALE

ALTERAZIONE DI NUMERO O DELLA FUNZIONE DEL RECETTORE CON PERDITA O GUADAGNO DI FUNZIONEsintomi clinici correlati

ORMONO -RESISTENZAORMONO-INDIPENDENZA

DIFETTI RECETTORIALI (totali o parziali)
Quantitativi
Qualitativi

Causa: difetti genetici dovuti a una grande quantit di mutazioni;interferenza sulla via del signaling

INTERFERENZA INTERAZIONE ORMONE-RECETTORE

Antagonisti

Auto-Anticorpi

PRIMARIE alterazione insita nella ghiandola

SECONDARIE alterazione derivante da aumento della stimolazione della ghiandola


IPERFUNZIONI PRIMARIE

eutopica
ectopica

CAUSE

Genetiche (difetti enzimatici)
Adenomi
Tumori (adenocarcinomi)

Sintomi di iperfunzione endocrina precedenti il tumore
(ormoni peptidici e glicoproteici)

IPERFUNZIONI DA AUMENTATA BIOSINTESI ORMONALE

IPERFUNZIONI SECONDARIE

Cause

adenomi ipofisari

carenza di terapia sostitutiva nelle ablazioni di ghiandole bersaglio

anticorpi anti-recettore (TSH)

riduzione di fattori inibenti

PRODUZIONE NEOPLASTICA EUTOPICA

ADENOMI O ADENOCARCINOMI SECERNENTI responsivi o non responsivi

SINDROMI PURE

MULTIPLEproormonicellula progenitrice comune

PRODUZIONE NEOPLASTICA ECTOPICA SINDROMI PARANEOPLASTICHE

Iperproduzione di ormone da parte di cellule endocrine o non endocrine che normalmente non lo sintetizzano.

Ormoni peptidici e glicoproteici

Ormone presente nelle cellule neoplasticheConcentrazione ematica dellormone aumentataSintomatologia riferibile ad aumento della concentrazione dellormoneSintomatologia locale riferibile a tumoreRegressione della sintomatologia dopo asportazione del tumore

Exogenous ingestion of hormone is the cause of hormone excessfor example, glucocorticoid excess or anabolic steroid abuse

Mechanisms of endocrine disease