Argomento della lezione

Le molecole dadesione intercellulare: definizione

Le famiglie delle molecole dadesione:

Selectine

Integrine

ICAM

Espressione e funzione

MOLECOLE DI ADESIONE INTERCELLULARE

Le molecole di adesione intercellulare sono delle proteine di membrana che permettono:

9ai linfociti di migrare nei tessuti e negli organi linfatici secondari (ricircolazione, homing);

9ai linfociti T e B di interagire tra di loro e con le altre cellule coinvolte nella risposta immunitaria.

9ai linfociti e leucociti di migrare verso la zona d'infezione e/o infiammazione;

Ricircolo linfocitario

Struttura generale delle molecole di adesione cellulare (CAM)

Catene glucidiche

(acido sialico)

Selectine o Selettine

Superfamiglia delle Ig

Dominio di tipo Ig

Dominio simile alla

fibronectina

Dominio di tipo lectinico

Glicoproteine

Proteine

Proteine

Addressine Integrine

SELECTINSLeucocytes inc. Naive T cells: L SELECTINEndothelial cells: P SELECTIN & E SELECTINE selectin: TNF & IL-1 induced

A common core with different extracellular C type lectin domains that bind carbohydrates in a Ca+ dependent manner.Each selectin binds to specific carbohydrates and is able to transduces signals into the cell

Selectine & addressine

VASCULAR ADDRESSINSOn high endothelial venules in lymphoid tissue:

Carbohydrates: CD34 and GlyCAM-1Sialyl LewisX molecules

Mucosal endothelium:MAdCAM-1

Guides lymphocyte entry into lymphoid tissues

Molecola di adesione

CDespressione

cellulareruolo regolazione ligando

espressione cellulare del

ligandoFamiglia delle selectine

E-selectina CD62E cellule endotelialiadesione di PMN CD4+, monociti

indotto da IL-1 TNF, LPS

MdCAM-1, PSGL-1

granulociti, monociti,

CD4+

L-selectina CD62L

linfociti, neutrofili, monociti, timociti,

eosinofili, basofili,

cellule NK

adesione cellulare nell'homing,

o nella infiammazione

GlyCAM-1, CD34

HEV

P-selectina CD62Pcellule

endoteliali, piastrine

adesione dei PMN e monociti durante l'infiammazione

indotto da istamina, trombina, perossidi

CD34 PMN, monociti

Selectine o selettine

Famiglia delle IntegrineVLA Subunit beta CD Subunit alfa CD Ligando

VLA-1 beta 1 CD29 alfa 1 CD49a LamininaVLA-2 beta 1 alfa 2 CD49b Collagene

VLA-3 beta 1 alfa 3 CD49c

Laminina, collagene

VLA-4 beta 1 alfa 4 CD49d

VCAM-1 fibronectina

VLA-5 beta 1 alfa 5 CD49e Fibronectina

VLA-6 beta 1 alfa 6 CD49f Laminina

LEUCAM

LFA-1 beta 2 CD18 alfa L CD11a

ICAM-1 ICAM-2 ICAM-3

Mac-1 beta 2 alfa M CD11bICAM-1 CR1

ICAM-3

Citoadesine

CD41a beta 3 CD61 alfa CD41 Fibronectina

fibrinogeno ecc.

Integrine

Molecola di

adesioneCD

espressione cellulare

ruolo regolazione ligandoespressione cellulare del

ligando

Superfamiglia delle Immunoglobuline

ICAM-1 CD54

cellule B ,T cellule

endoteliale monociti

cellule dendritiche

timociti

adesione all'endotelio

durante l'attivazione e

l'infiammazione

indotto da IFN gamma TNF, IL-1

LFA-1 Mac-1

leucociti, monociti, neutrofili, cellule NK

ICAM-2 CD102

cellule endoteliali

linfociti monociti

traffico e recircolazione

normalecostitutivo LFA-1

leucociti, monociti, neutrofili, cellule NK

ICAM-3 CD50monociti

granulociti linfociti

traffico e recircolazione

normalecostitutivo LFA-1 Mac-1

leucociti, monociti, neutrofili, cellule NK

VCAM-1 CD106

cellule endoteliali macrofagi

cellule dendritiche cellule del

midollo

adesione all'endotelio

attivato durante l'infiammazione

e l'extravasazione

(diapedesi)

indotto da IFN gamma,

IL-1, IL-4VLA-4

timociti, linfociti, monociti

Molecole di adesione intercellulare (ICAM)

Ruolo delle CAM nello stravaso dei leucociti

Endotelio

Adesione e rolling

Attivazione DiapedesiArresto/adesione

Selectine Integrine ed ICAMchemochine

Sequenza di eventi nel corso della migrazione dei leucociti circolanti nei focolai dinfezione

1 Step : adesione e rollingLe cellule endoteliali attivate esprimono le molecole dadesione

I leucociti marginano dal pool periferico al pool marginale

Ladesione e il rolling sono mediate dalle SELECTINE e ADDRESSINE

RollingNeutrofili

sono attivatidalle

chemochine

Le Selectine spariscono

Le citochine prodotte inducono nellepitelio attivato lespressione delle molecole di adesione (ICAMs)

LE INTEGRINE con bassa affinit per

lICAM

Le chemochine modificano

laffinit delle integrine

2 e 3 Steps : Attivazione & arresto

Integrin

Arresto

IntegrineDue molecole che si legano alle ICAMs e ai componenti della matrice extracellulare

INTEGRIN Ig FAMILY LIGANDL2 (LFA-1) ICAM-1

Ig family ligand

Attivazione dei leucociti

Aumenta affinit per lintegrine

4 Step :Diapedesi e Migrazione

1.Unadesione stabile causa lappiattimento e la migrazione dei

leucociti attraverso lendotelio

3.I leucociti migrano nel sito dellinfezione secondo il gradiente

delle chemochine

2.I leucociti migrano seguendo il gradiente delle chemochine prodotte

dalle cellule epiteliali che hanno incontrato il microrganismo

Le metalloproteasidigeriscono la membrana

Mutazione a carico del gene che codifica per il ligando della E/P-selectina . Inibizione del rolling, infezioni ricorrenti.

Autosomica recessiva (cromosoma 21), inibizione della diapedesi, infezioni ricorrenti

Difettiva adesione leucocitaria (LAD)

Mancata espressione del ligando della E/P-selectina

E/P-selectinaCatena dellintegrina

Mancata espressione della catena 2 dellintegrina (CD18)

ICAM

Diversa espressione delle CAM sulla cellula T vergine e attivata/della memoria

GlyCAM-1CD34

Sommario della lezione

Le molecole dadesione sono di tre tipi

Le E-selectine sono espresse dalle cellule endoteliali in seguito alla produzione delle citochine infiammatorie e mediano ladesione e rolling

dei leucociti

Le integrine mediano larresto e la diapedesi dei leucociti

Le ICAM sono i ligandi delle integrine e possono essere indotti dalle citochine infiammatorie

La LAD una Immunodeficienza autosomica recessiva

Sequenza di eventi nel corso della migrazione dei leucociti circolanti nei focolai dinfezione1 Step : adesione e rollingArresto4 Step : Diapedesi e Migrazione