1 Meningite processo infiammatorio di natura infettiva Pachimeningite: a carico della dura madre, è...

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Meningiteprocesso infiammatorio di natura infettiva

Pachimeningite: a carico della dura madre, è un evento raroLeptomeningite: a carico di aracnoide e pia madre, è cerebrospinale, ossia il processo infettivo si estende a tutto l’asse cerebro-spinale

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Meningite

Sintomi: febbre, rigidità nucale, cefalea, nausea e vomito.Sequele: sordità, cecità, paresi, ritardo mentale (assenti nelle forme virali)Agenti eziologici: in ordine di frequenza virus, batteri, miceti e protozoi, casi di eziologia mista rariLa meningite si può presentare in forma acuta o cronica, purulenta (a liquor torbido:PMN) o no (liquor limpido)

Dinamica delle Popolazioni Batteriche

MeningitiAgenti eziologici

• Virus

• Batteri

• Miceti

• Protozoi


MENINGITI BATTERICHE

Incidono per:

30-45% del totale (diagnosi microbiologica)

Episodi acuti:

5-10 (70) casi su 100.000

Percentuale di mortalità 5-15 (12-50)

Tunkel and Scheld, in PPID, 2005; Molina-Romanzi, MC, 2002; Molyneux et al. Lancet, 2002

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Meningiti batteriche

Quadri clinici più gravi generalmente a liquor torbido e decorso acutoEccezioni -liquor limpido: meningite tubercolare e da Brucella, Treponema, Mycoplasma…-andamento cronico: M.tubercolosis, Actinomyces, Nocardia, Brucella… La meningite batterica ha incidenza e mortalità elevate in età pediatrica


L’eziologia delle meningiti batteriche varia:

• Popolazione studiata (età,razza,

sesso)

• Caratteristiche del paziente (fattori di rischio)

• Area geografica

• Indagini microbiologicheTunkel and Scheld, in PPID, 2005; Molina-Romanzi, MC, 2002


Patogeni batterici e meningite acutaPrevalenza in base all’età

• 0-1 mese: E.coli K1, S.agalactiae, L.monocytogenes

• 2m-5aa:H.influenzae b, N.meningitidis S.pneumoniae,

• 6-30 aa: N.meningitidis S.pneumoniae H.influenzae b

• 31-60aa: S.pneumoniae, N.meningitidis

• >60aa: S.pneumoniae, L.monocytogenes,

Enterobacteriaceae

Tunkel and Scheld, in PPID, 2005; Molina-Romanzi, MC, 2002


Patogeni batterici e meningite acutaPrevalenza

• Sino al 1994 • H.influenzae b, < 5aa• N.meningitidis < 5aa 75-80% dei casi • S.pneumoniae adulti >44aa• Nel periodo 1999-2001• S.pneumoniae 29%• N.meningitidis 26,2%• H.influenzae b 2% • H.influenzae non b invasivi (1994-1998)

Salmaso et al., EJE, 1997; De Carlo et al.,Inf.Med., 2000; Mastroantonio et al, CID, 2003; Cerquetti et al, JCM, 2000 eEID, 2003.

}

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Modalità di accesso dei microorganismi al SNC

Difetti anatomici congenities.: meningiti

purulente ricorrentiTraumi, interventi chirurgici, cateteri

es.: ascesso post-traumatico, meningite pneumococcica post-traumaticaDa focolai infettivi contigui

es.:ascesso cerebellare da otite media, mucormicosi rinocerebrale

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Vie di accesso dei microorganismi al SNC

Via ematicaes. meningite

meningococcica poliomelite,macrofagi veicolanti es.: meningoencefalite da HIV e meningoencefalite da T.gondii Via nervosa

n. cranici o spinali:rabbia, encefalite in

caso di herpes-zostern. olfattivo: rabbia,

encefalite da Naegleria fowleri


Modalità di accesso dei patogeni al SNC

• Colonizzazione nasofaringea (fimbrie, polisaccaride capsulare, IgA proteasi)

• Passaggio nel sangue (distruzione di giunzioni tra cellule epiteliali, (H.influenzae), endocitosi –transcitosi (N.meningitidis, S. pneumoniae)

• Sopravvivenza in circolo (capsula: S.pneumoniae, E.coli, H.influenzae, N.meningitidis, S.agalactiae ) interno dei macrofagi (L.monocytogenes)

Tunkel and Scheld, in PPID, 2005; Molina-Romanzi, MC, 2002; Kim, 2003

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Mechanisms involved in microbial traversalof the blood–brain barrier

Pathogens can cross the blood–brain barrier transcellularly, paracellularly and/or in infected phagocytes (the Trojan-horse mechanism).

a | In transcellular traversal, the pathogens cross the barrier without any evidence of intercellular tightjunction disruption or detection of microorganisms between cells.

b | Paracellular traversal involves microbial penetration between barrier cells with and/or without evidence of tight-junction disruption.

c | The Trojan-horse mechanism involves microbial penetration of the barrier cells using transmigration within infected phagocytes.


Modalità di accesso dei patogeni al SNC

• Superamento barriera emato-encefalica (BBB) (poco noto), favorito dalla carica batterica, fimbrie, adesione ai monociti, gene ibe10 (E.coli), endocitosi (E.coli, N.meningitidis).

• Proliferazione nello spazio subaracnoidale, difese dell’ospite carenti in questa sede

Tunkel and Scheld, in PPID, 2005; Molina-Romanzi, MC, 2002; Kim, 2003

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La barriera ematoencefalica

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Figure 1 | The blood–brain barrier. The blood–brain barrier is formed by brain microvascular endothelial cells, astrocytes and pericytes. It maintains the neural microenvironment by regulating the passage of molecules into and out of the brain, and protects the brain from any microorganisms and toxins that are circulating in the blood


Meningiti battericheinfiammazione

• Fattori batterici: LTA, LPS, LOS, vescicole della membrana, Peptidoglicano

• Fattori dell’ospite: Interleuchine, IL-1, IL-6, Il-8, prostaglandine, TNF, proteine macrofagiche, fattori piastrinici

• Alterazione permeabilità BBBTunkel and Scheld, in PPID, 2005; Molina-Romanzi, MC, 2002; Kim, 2003


Diagnosi microbiologica

• Liquor prelevato mediante puntura lombare (2-3ml o più) recapito immediato al laboratorio (T amb)

• Osservazione microscopica (sedimento)• Esame colturale (protratto anche per giorni)• Sopranatante -Esame immunologico

(S.pneumoniae,H.influenzae, N.meningitidis)

• Saggio della endotossima (Limulus test)• Emocoltura

Murray et al. MCM, ASM, 1999; Molina-Romanzi, MC, 2002;


Colorazione di GRAM

• Specificità dipendente dal patogeno• S.pneumoniae 90%• H.influenzae 80-90%• N.meningitidis 70-80%• Bastoncini GRAM- 50%• L.monocytogenes <50%

Murray et al. MCM, ASM, 2003; Molina-Romanzi, MC, 2002;


Liquoresame colturale

• Agar sangue • Agar cioccolato• Thayer-Martin• Tioglicolato

• Incubazione per almeno 5 ggMurray et al. MCM, ASM, 2003; Molina-Romanzi, MC, 2002;

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Meningiti batterichediagnosi diretta

liquor:RICERCA DI ANTIGENI BATTERICI

metodi immunoenzimaticiCoagglutinazioneRicerca di DNA con sondePCR

Sangue:Emocoltura può dare risultati + anche con liquor -

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Meningiti batterichediagnosi indiretta

Utilizzata raramente per le meningiti batteriche

TERAPIA DELLE MENINGITI BATTERICHE

E’ necessario instaurare tempestivamente la terapia

che si basa sull’esperienza

tenendo conto della diffusione dei più

importanti

patogeni e della loro

RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI

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Neisserie

Diplococchi G+ aspetto a chicco di caffèAnaerobi facoltativi4 specie commensali delle prime vie aeree2 altamente patogene: N. meningitidis e N. gonorrhoeae

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Gram-negative commensal of the human oropharynx, can cause septicaemia by crossing the mucosal barrier and entering the bloodstream or meningitis by crossing the blood–brain barrier into the cerebrospinal fluid. In each case, N. meningitidis uses molecular mimicry to survive exposure to the innate immune system. The ability of the immune system to distinguish foreign cells from self is mediated in part by sialic acid, which coats the surface of human cells and acts as a ‘self signal’. N. meningitidis exploits this feature by decorating its outer surface with sialic acid residues, thus masking itself from human defences. Molecular mimicry is a key component of N. meningitidis pathogenesis and mutants that are unable to sialylate their outer surface are highly attenuated. The in vivo nutritional environment has an impact on N. meningitidis host cell mimicry. N. meningitidis can use lactate and glucose as carbon and energy sources, and lactate and glucose are present in nasopharyngeal tissue, serum and cerebrospinal fluid at 1–2 mM and 6–10 mM levels, respectively.

Neisseria meningitidis

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Molecular mimicry by Neisseria meningitidis.

a | Glucose catabolism in N. meningitidis proceeds by the Entner–Doudoroff pathway and lactate catabolism feeds directly into the sialic acid pathway. Note the relative number of metabolic steps from glucose to phosphoenolpyruvate compared with that from lactate to phosphoenolpyruvate. b | Sialylated lipopolysaccharide (LPS) on the N. meningitidis surface mimics the surface of eukaryotic cells, preventing deposition of the complement molecule C3. Inactivation of the lactate permease gene lctP results in C3-mediated cell lysis.

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Interestingly, although both of these carbon sources are present in vivo, N. meningitidis catabolizes lactate at a faster rate than it does glucose, and mutants that are deficient for lactate transport are defective colonizers of nasopharyngeal tissue. Why might a bacterium preferentially metabolize a more oxidized substrate such as lactate over glucose? One likely explanation is that intermediates of lactate consumption feed directly into the sialylation pathway, thus enhancing sialic acid biosynthesis. This, in turn, leads to increased sialylation of the N. meningitidis outer membrane.As expected, a N. meningitidis strain that is unable to transport lactate (DlctP) is highly deficient for sialic acid modification of the outer membrane and is more susceptible to complement-mediated killing. Thus, for N. meningitidis, catabolism of a preferred carbon source in vivo is coupled to a unique immune-evasion strategy.

Neisseria meningitidis

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N. meningitidis

I portatori sono un anello importante della catena di trasmissione (chemioprofilassi)Epidemie in Africa sub-sahariana

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Meningiti battericheagenti eziologici

N.meningitidis I primi 5 anni sono i più colpiti, incidenza max: 6m. Altro periodo colpito: 16-17 anni (reclutamento, caserme). Dalla mucosa rinofaringea e congiuntivale il meningococco passa nel sangue e di qui alle meningi.Trombosi dei piccoli vasi,lesioni petecchiali sul tronco e sulle estremità inferiori. Mortalità:2-10%. Sequele:sordità, necrosi cutanee, turbe psichiche.


N.meningitidis

• Meccanismi di resistenza:• alterazione del bersaglio (PBP).

Resistenza mediata dal gene penA acquisito dalla popolazione microbica comune

(N. catarrhalis) (~S.pneumoniae)

• Produzione di -lattamasi


N.meningitidis

• Meccanismi di resistenza:• L’alterazione del bersaglio (PBP) provoca un

aumento delle MIC delle cefalosporine, ma gli stipiti rimangono sensibili

• Le -lattamasi TEM-1 e ROB-1 non idrolizzano le cefalosporine

• Cefotaxime e ceftriaxone rimangono attivi

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S.pneumoniae colpisce bambini <2 anni e adulti. Mortalità elevata:15-30%, incidenza di sequele:15-20%. Fattori predisponenti:traumi alla base cranica, al temporale,interventi neurochirurgici, anomalie congenite responsabili di comunicazione tra meningi, orecchio medio e seni paranasali

- Diffusione ematogena

Otite media e sinusite problemi di resistenza

S. pneumoniaeShort clinical-microbiological reminder

Gram-positive diplococcus

Capsulated: about 90 serotypes

Austrian, Microb. Drug Res., 1997

S.pneumoniaeShort clinical-microbiological reminder

Exclusive human pathogenNatural reservoir: nasopharyngeal carriers

children: 20-40%adults: 5-10%

variations: age and season (midwinter)Spreading: respiratory secretions

crowded living conditionsday-care centers


Pneumococcal pneumonia mortality ( % ) Global mortality rate: 3-5 million per year

(Same magnitude as tuberculosis)

Pre-penicillin era

Post-penicillin era

Pneumonia 20 5

+ bacteremia 50 20

+ meningitis

80-100 30

Tomasz, Microb. Drug Res., 1997

PATHOGENETIC MECHANISMS

TYPICAL EXTRACELLULAR PATHOGEN

ESCAPES PHAGOCYTOSIS (Capsule)

EXTRACELLULAR REPLICATION in tissues

INTENSIVE INFLAMMATORY RESPONSE

Cell-wall mediated C’ ACTIVATION

Ancillary mechanisms: exotoxins

hemolysin, pneumolysin ( C’ )

autolysin, neuraminidase Austrian, Microb. Drug Res., 1997

PATHOGENETIC MECHANISMS

DEVELOPMENT OF HIGH Ab TITERS

OPSONISES S.pneumoniae

INTERNALISED BY PHAGOCYTES

KILLED


THERAPEUTIC PERSPECTIVES

Since EXISTING anti-S.pneumoniae

VACCINES

are less than ideal in

conferring protection to the

POPULATION MOST IN NEED

ADEQUATE ANTIBIOTIC TREATMENT

remains of paramount importance

Dagan et al., CID, 1997

ANTIBACTERIAL TREATMENTDrugs that are WELL DISTRIBUTED

IN THE EXTRACELLULAR COMPARTMENT

represent the first choice

ß-LACTAMS

PENICILLINS

Craig, CID, 1998


S.pneumoniaeproblematiche di resistenza

• 1967 Primo ceppo resistente alla penicillina

• 1977 ceppi multiresistenti• 1980-90 diffusione a livello mondiale

(fenomeni di diffusione clonale) particolarmente colpiti i Paesi del mediterraneo e asiatici

Felmingham et al., JAC, 2000; Marchese et al, MDR, 2001

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PneumococchiResistenza agli antibiotici- Approccio terapeutico-profilassi

• Italia: penicillino-resistenza 15-20%• eritromicino-resistenza 30-40%• OMA, sinusite: amoxicillina, cefalosporine• Polmonite: penicillina, amoxicillina,

macrolidi (anche per i pazienti allergici) ceppi PEN-R: fluorochinoloni,

• Meningite: penicillina, cef. di 3a G (cefotaxime, ceftriaxone), ceppi PEN-R: vancomicina, rif,


S.pneumoniae problematiche di resistenza• Le cefalosporine di 3a gen iniettabili utili

per il trattamento delle meningite superano il basso -livello di R a penicillina, difficilmente superano l’alto livello

• attualmente il livello di R a cefalosporine di 3a gen è intorno al 4-6% (4° gen cefepime)

Felmingham et al., JAC, 2000; Marchese et al, MDR, 2001;Marchese et al., SIM, 2002


S.pneumoniae problematiche di resistenza• Nel 1999 descrizione dei primi ceppi

tolleranti a vancomicina• questo carattere provoca mancata

eradicazione nel modello sperimentale in vivo di meningite

• segnalazioni molto limitate

Novak et al, Nature, 1999


S.pneumoniaeprofilassi

• Utilizzo di vaccini:• 23-valente polisaccaridico • 7-valente coniugato • basano la loro formulazione sui

sierotipi più comuni nelle infezioni invasive

• la copertura del vaccino è funzione dei sierotipi circolanti in ciascuna area geografica

Haemophilus influenzae• Gram-negative bacilli

(fastidious)• Significant respiratory tract

pathogen• Also implicated in meningitis,

epiglottitis, cellulitis• Increasingly resistant to

-lactam antimicrobials

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EMOFILIManifestazioni cliniche

• H.influenzae polmonite,sinusite,AECB, otite,congiuntivite,meningite,epiglottite,

• batteriemia• H.ducreyi• cancroide• H.parainfluenzae• sinusite, AECB, batteriemia,endocardite

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EMOFILIFattori di patogenicità

•Adesine e pili•LPS•Capsula (H.influenzae tipo b)


H.influenzae b

• Geni plasmidici di origine Enterobatterica. • Predomina la -lattamasi TEM-1• ROB-1 incide pochissimo.• Altre resistenze rare, cloramfenicolo,

tetracicline e cotrimossazolo tutte veicolate da plasmidi.

• Per gli isolati da liquor si saggia ampicillina, una cefalosporina di terza generazione, cloramfenicolo e meropenem.

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H.influenzae (CONSENSUS)

10-30% dei ceppi mostra

AMINOPENICILLINO-RESISTENZA

a livello mondiale

Dovuta a sintesi di ß-lactamasi

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• MACROLIDI: non particolarmente attivi

• CONSEGUENZE CLINICHE :

• raramente usati in CAP (BPCO)

• VI SONO DIVERSE MOLECOLE ALTERNATIVE

• Carbon and Poole, JC, 2000

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Suicide-inhibitor-protected aminopenicillins

Third generation injectable cephalosporins

ARE CONSTANTLY BACTERICIDAL


H.influenzae

Attività di alcuni antibiotici su 326 ceppi isolati nel 2002 (vari campioni) Antibiotico Sensibilità (%) Cefotaxime 100 Ceftriaxone 100 Cefuroxime 100 Cloramfenicolo 99,6 Cotrimoxazolo 73,6 Levofloxacina 100 Moxifloxacina 100 Co-clavulanato 100

Marchese et al.,comunicazione personale

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S.agalactiae meningite ematogena, quasi esclusivamente nel periodo neonatale. Circa il 20% delle donne è portatore vaginale di questo germe.-colonizzazione durante il parto: malattia precoce entro 5gg-colonizzazione dopo la nascita: malattia tardiva da 1 a 8 settimane dalla nascita (andamento meno grave) 0.5-1% dei colonizzati sviluppa malattia: sepsi, meningite, polmonite.


S.agalactiae

• Pen 99.3% S (1.190 ceppi) • FQ, GP, LNZ, 100% S,• ML, 85% S• Gordon et al, DMID,

2002

• PEN 100% S (221 ceppi) • ML 80-86 % • Aracil et al., CMI, 2002

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L.monocytogenes colpisce i soggetti con alterate difese anti-infettive: malati tumorali, trapiantati, età estreme della vita. meningite nel neonato: per via transplacentare, per passaggio attraverso il canale del parto, dopo il partoLetalità elevata


L.monocytogenes• Intrinsecamente resistente alle Cef 3° gen• Sensibile Tc , ery, Cm, poco sensibile FQ• Ampicillina o penicillina più gentamicina o

in alternativa cotrimossazolo• Vancomicina poco attiva in vivo• Rifampicina batteriostatica• Meropenem è considerato un utile

antibiotico in alternativa• Nuovi Antibiotici Tgc, Lnz, Dap

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Enterobacteriaceae E.coli K1 prima causa di meningite neonatale. E.coli K1 si ritrova preferenzialmente nelle vie genitali delle gestanti colonizzazione intestinale del neonato durante il parto passaggio al sangue batteriemia meningiteSalmonella, Citrobacter, Serratia, klebsiella possono dare meningiti in soggetti immunocompromessi, anziani e soggetti a interventi neurochirurgici


E.coli (GNB)• Incidenza molto variabile• 5% Adulti Nord Italia (De Carlo et al., Inf.Med.2000)

• 16% neonati <28 gg Galles (Holt et al. 2001)

• 5-11,5% Paesi VS (Akpede et al 1993; Molyneux et al.,Lancet,2002;;Bernardino et al., Lancet 2003)

• Sensibilità agli antibiotici• Amp-R > 45% generalizzata. Cef 3°gen S>90%• Cip e Mox S > 90% (Fontana et al,EJCMID, 2001)

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Terapia antibioticaMicroorganismo Antibiotico prima

sceltaAlternativa

S.pneumoniae Pen-sensibile Pen,cefotaxime, ceftriaxone

Cloramfenicolo

S.pneumoniae Pen-resistente Vancomicina ± rifampicina

Cloramf. Synercid(Q/D) Linezolid

N.meningitidis Pen-sensibile Penicillina Cefotaxime Ceftriaxone

H.influenzae ampicillina-sensibile

Ampicillina Cefotaxime Ceftriaxone Cloramf.

H.influenzae Ampicillina-resistente

Cefotaxime Ceftriaxone Cloramfenicolo

Listeria monocytogenes Ampicillina ± gentamicina

Trimetoprim-sulfametossazolo

Enterobacteriaceae Cefotaxime, Ceftriaxone ± aminoglicoside

Aztreonam penicillina Antipseudomonas o ampicillina ± aminoglicoside Trimetoprim-sulfametossazolo

P.aeruginosa Aminoglicoside + ceftazidime

Aminoglicoside +pen antipseudomonas Aminoglicoside + aztreonam

Staph aureus Meticillino-sensibile

penicillina (oxacillina,meticillina,rifampicina)

Vancomicina + rifampicina Trimetoprim-sulfa + rifampicina

Staph aureus Meticillina-resistente

Vancomicina + rifampicina

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Meningiti micotiche

Generalmente per via ematica in corso di micosi disseminate in pazienti immunocompromessidecorso cronicoliquor limpidoC.neoformans m.acuta in pz. malati di AIDS

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Meningiti micoticheDiagnosi direttaesame microscopico diretto sul sedimento del liquor colorazione con inchiostro di chinaesame colturale su terreno Sabouraudricerca nel liquor dell’Ag polisaccaridico capsulare (C.neoformans)PCR

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Meningiti micoticheDiagnosi indirettaricerca Ac nel siero o nel liquorgeneralmente dati sierologici sono elementi di supporto alle altre informazioni diagnostichela produzione di Ac intratecale ha valore diagnostico 75-95% dei casi + da C.immitis

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Meningiti viraliSono le forme più frequenti di meningite.Maggiore incidenza nei bambini e nei giovaniRispetto alle m.batteriche sono:-meno gravi-decorso acuto-con risoluzione completa-a liquor limpido Tutti i virus raggiungono le meningi per viaematica tranne VZ che giunge per vianervosa, provenendo dai gangli sensitivi

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Meningiti viralidiagnosi

Diretta: liquor + altri campioniDNA-PCR RNA-PCResame colturale

Indiretta: ricerca IgM in fase precoce di malattia

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Encefaliti batteriche

+ rare delle viraliagenti eziologici: L.monocytogenes, N.meningitidis, T.pallidum, Borrelia spp., Rickettsia spp., Brucella spp., L.pneumophila, M.pneumoniae

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T.pallidum: sifilide terziaria-neurosifilide1- neurosifilide meningovascolareendoartrite obliterante dei piccoli vasi di meningi, encefalo, midollo graduale distruzione del tessuto nervoso2- neurosifilide parenchimatosadanni alla corteccia cerebrale e al midollo con demielinizzazione delle colonne posteriori

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Borrelia burgdorferi: II e III stadio della malattia di Lymemeningite - encefalite- mieliteparesi spastica, atassia, disfunzioni vescicali, demenza

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Encefaliti batterichediagnosi

Stesso approccio della meningitecampioni: liquor- sangueproduzione intratecale di Ac specifici

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Encefaliti viraliProcessi infiammatori di natura infettiva a carico dell’encefaloI virus sono gli agenti più comunile encefaliti virali si possono presentare in forma sporadica o epidemicadecorso: da pochi giorni fino a diversi anni, andamento cronico in soggetti immunocompromessiesordio improvviso, febbre, alterazione dello stato di coscienza, convulsioni, deficit motoriletalità e sequele variabili es. mortalità 50-80% (herpes 2 E. equina est)

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Encefalite fulminantevirus della rabbia

È più propriamente un encefalomieliteforma acuta, rapidamente progressiva, letalegli organismi sensibili sono mammiferi a sangue caldoin alcuni animali-serbatoio l’infezione rimane silente: moffette, pipistrelli

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Dal SNC diffonde lungo i nervi periferici ghiandole salivari, cute, cornea, surreni, reni, polmoni

corpi del Negri: ippocampo, corteccia, cervelletto, corna posteriori, gangli spinali dorsali

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Il virus viene eliminato con la saliva trasmissione dovuta a morsi di cani e gattianche possibile trasmissione aerea (nervo olfattivo) o mediante trapianti di corneail virus penetrato in una ferita si moltiplica nel tessuto muscolare circostante, a livello delle giunzioni neuromuscolari penetra nei nervi periferici motori e sensitivi, raggiunge i gangli spinali, il midollo e l’encefalo

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Encefalopatie lente progressive

Agenti eziologici: virus e prioniEs. Panencefalite Sclerosante Subacuta

2 momenti patogenetici:1- a livello cellulare infezione persistente: il virus non fuoriesce dalla cellula, ma provoca la fusione con altre cellule2- a livello dell’organismo rimozione degli Ag virali dalla superficie della cellula infetta evasione della sorveglianza immunologica

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Encefalopatie lente progressive da virus convenzionali

Malattia Agente eziologico

Panencefalite Sclerosante Subacuta (SSPE)

virus del morbillo

Leucoencefalite Sclerosante Subacuta (SSLE)

virus del morbillo

Leucoencefalite Sclerosante Subacuta (SSLE)

virus della rosolia (in rosolia cong.)

Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (PML)

poliomavirus JC

AIDS-related dementia HIV-1

Paraparesi spastica tropicale HTLV-1

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Prioni

prione : particella infettiva con caratteristiche inedite, in particolare la resistenza ai raggi U.V., la mancanza di acidi nucleici e la composizione esclusivamente proteica pr per proteina, i per infettiva e one per particella.

Anche se privi di acidi nucleici i prioni possono moltiplicarsi www.microbiologia.unige.it

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Prioni

Precursore PrP33-35

PrPc PrPsc + eliche + foglietti

- foglietti - eliche

Cromosoma 20

Gene PRNO

induce

Componente normale dei tessuti

Attività infettantePrP27-30

Ipotesi di Weissmann: apoprione PrPsc e coprione ac.nucleico cellulare

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ANIMALI

ScrapiePecore e capre

Encefalopatia trasmissibile del visone (TME)

Sindrome devastante cronica o cachessia cronicaAlce e cervo

Encefalopatia spongiforme bovinaBSE

UOMO

Kuru (fine 1950)

Malattia di Creutzefeldt-Jacob, CJD (ultimi 30 anni)

Malattia di Gerstmann-Straussier-Scheinker, GSS (ultimi 30 anni)

Insonnia familiare fatale

Nuove varianti di CJD (1996)

Encefalopatie spongiformi trasmissibili

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Patogenesi delle malattie da prioni

presenza di vacuoli nella sostanza molecolare (neuropilema) cerebrale, con origine nei dendriti neuronali e nella zona perinucleare dei neuroni;sono la causa dell’aspetto spongioso del tessuto nervoso (da cui il nome di encefalopatie spongiformi);assenza di risposta infiammatoria ed immunologica;possibile aumento dei macrofagi;atrofia e perdita di cellule neuronali;intensa proliferazione delle cellule gliali con conseguente deposizione di materiale fibrillare in placche simili a quelle della degenerazione amiloide

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Modalità di infezione1. Infezione Acquisita a. Trasmissione tramite procedure mediche es:

Trapianto di cornea;Somministrazione di fattori di crescita;Cattiva sterilizzazione degli strumenti.

b. Trasmissione alimentare: i prioni non sono distrutti dal pH acido dello stomaco e possono venire assorbiti dall’intestino a livello delle placche di Peyer e possono replicarsi in altre stazioni del sistema linfatico. Molte stazioni linfatiche risultano innervate, per cui i prioni possono migrare fino al sistema nervoso centrale, infettandolo. 2.Trasmissione ereditaria momento iniziale: mutazione puntiforme del gene che codifica la PrP proteina patologica. trasmissione autosomica dominante delle encefalopatie spongiformi sporadiche dell’uomo. Infatti, una mutazione omo-zigotica a livello dell’aminoacido in posizione 129 della PrP predispone gli individui ai casi sporadici di CJD; ciò non vale solo per la CJD, ma anche per la GSS (aa: 178 D-N e 200 E-K) . Queste mutazioni possono favorire il processo di conversione spontanea da PrPc a PrPsc, giustificando così l’insorgenza di casi sporadici di malattia.

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La sovra-espressione di PrP facilita lo sviluppo di malattie da prioni, perciò ne consegue che possano risultare efficaci i seguenti agenti:capaci di ridurre l’espressione di PrP chimici che legano e stabilizzano la conformazione di PrPc;chimici che destabilizzano la PrPsc;che interferiscano con l’iterazione tra PrPc e PrPsc.chimici capaci di interagire con l’eso- o endo-citosi, con il traffico cellulare e la degradazione di proteine – in particolare della PrP, essendo l’espressione della PrP necessaria per lo sviluppo della patologia.L’amfotericina e l’amantadina sono capaci di rallentare le malattie prioniche indotte in laboratorio, ma non vi è nulla di efficace contro tali malattie. .

trattamento

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Morbo di Alzheimer

esempio di patologia di tipo prionico non PrP. Sebbene i tentativi di trasmissione dell’Alzheimer ad animali non siano stati convincenti, esistono molti paralleli con le malattie da prioni:circa il 15% dei casi sono familiari;deposizione di filamenti amiloidotici in placche extracellulari (è la lesione più rilevante a livello encefalico);l’amiloide è un frammento di una proteina nativa di membrana;i casi familiari di Alzheimer sono associati a mutazioni del gene che codifica la proteina di membrana da cui origina la proteina amiloidotica.

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Encefaliti e meningoencefaliti

protozoarieLetalità elevata•agenti eziologici: amebe, toxoplasmi e tripanosomiliquor limpidomeningoencefalite da N.fowleri: aspetto purulento del liquor e globuli rossi

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Encefaliti e meningoencefaliti

protozoarieDiagnosi diretta: esame microscopico diretto, colturale e PCRmateriali: liquor e/o materiale bioptico

le acantamebe non si trovano nel liquor, ma nella biopsiaDiagnosi indiretta: produzione intratecale di Ac per toxoplasma

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MielitiSono infezioni rareIn base alla localizzazione:

- poliomielite anteriore corna anteriori, necrosi dei neuroni motori (poliovirus, enterovirus 71)- leucomielite sostanza bianca, demielinizzazione, necrosi (virus JC del polioma)- mielite trasversa corna anteriori, posteriori e sostanza biancaper invasione diretta: malattia di Lyme, varicella, HZ)per effetto di vasculite: tubercolosi, sifilide

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Ascessi encefalici

Agenti eziologici: batteri, miceti e protozoifattori predisponenti:- focolai in sedi contigue- focolai in sedi remote- traumi cranici- interventi neurochirurgici

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Ascessi encefalici

Localizzazione più frequente: nei lobi temporali e frontalisintomatologia: cefalea, febbre, sopore, nausea, vomitocampione: materiale prelevato dalla formazione ascessuale, liquor positivo in bassa%esame diretto microscopico e colturale

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Ascessi spinali

Forme rarissimelocalizzazione: regione toracica del midolloagenti eziologici: S.aureus, Streptococcus spp., L.monocytogenes

1 Meningite processo infiammatorio di natura infettiva Pachimeningite: a carico della dura madre, è...

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