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FisiopatologiaFisiopatologiaRespiratoriaRespiratoria

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Insufficienza respiratoria

Situazione caratterizzata da un insufficiente apporto diossigeno nel sangue attraverso gli atti respiratori per lesionifunzionali o organiche del sistema respiratorio in senso lato,non compensabili attraverso le modificazioni del numero edella profondita degli atti respiratori

P O2 < 60 mmHg

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Insufficienza respiratoria da ipoventilazione

Insufficienza respiratoria da diminuzione della

capacita di diffusione della membrana respiratoria

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INSUFFICIENZA RESPIRATORIA IPOVENTILATORIA

1. Cause extrapolmonari:

Deficit dei sistemi nervosi regolatori della

respirazione (traumi, neoplasie, lesioni midollari, farmaci) Deficit dei muscoli respiratori (miopatie) Deficit di escursione della gabbia toracica (cifosi,

scoliosi, fratture pleuriti)

2. Cause polmonari: Affezioni che determinano diminuzione di elasticita

e/o aumento di viscosita del tessuto polmonare (fibrosi,pneumoconiosi)

Affezioni bronchiali che ostacolano il flusso aereobroncopolmonare (asma, bronchiti)

Ostruzioni delle vie aeree, localizzate o diffuse(corpi estranei, tumori, pneumotorace)

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INSUFFICIENZA RESPIRATORIA DA DIMINUZIONEDELLA CAPACITA DI DIFFUSIONE DELLAMEMBRANA RESPIRATORIA:

1) Aumento di spessore della membrana respiratoria:

InterstiziopatieEdema polmonare

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2) Riduzione delle superficie della membranarespiratoria:

Exeresi chirurgica

Atelettasia

Enfisema

Bronchite e brochiolite

Compressione endotoracica (versamenti pleurici, ascite)

Tumori polmonari

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3) Riduzione del microcircolo della membranarespiratoria:

Enfisema

Trombosi ed embolia

Ascessi

Sclerosi

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EFFETTI DELLINSUFFICIENZA RESPIRATORIA

IpossiaIper-ipocapnia

CianosiEritrocitosi

Alterazioni dellequilibrio acido-base

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Principali processi patologici bronco-polmonari responsabili

di insufficienza respiratoria:

Asma bronchiale

Bronchiti e polmonitiEnfisema polmonare

Atelettasia

Bronchiectasie

PneumotoraceEdema polmonare

Pneumoconiosi

InterstiziopatieTubercolosi

Trombosi ed embolie polmonari

Pleuriti

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ASMA

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Cosa lamore?

Lasma bronchiale e come lamore

What is this thing called love?

C.A. Porter, 1929

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Perche si ha paura dellasma?

Forse perche non si guarisce

Forse perche non sappiamo la causa

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ASMAMalattia infiammatoria cronica delle vie aeree

che causa ricorrenti episodi di dispnea con sibili respiratori,

fame daria, senso di costrizione e tosse.

Sintomi generalmente associati a broncocostrizione diffusa

di grado variabile, almeno in parte reversibili spontaneamente o

dopo adeguato trattamento.

Si ritiene che linfiammazione provochi un aumento della

reattivit bronchiale (broncospasmo) a una variet di stimoli.

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La pi comune malattia cronica nei paesi occidentali

Malattia infiammatoria delle vie aeree caratterizzata

da mastociti attivati, eosinofili e linfociti Th2 con aumentata

risposta delle vie aeree in risposta allergeni, inquinanti, esercizio

Corticosteroidi pi efficace trattamento

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Diversi meccanismi coinvolti nella patogenesi didiversi tipi di asma tutti presentano un quadro

infiammatorio

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EPIDEMIOLOGIA/PATOLOGIA

Nel mondo soffrono di Asma circa 300 milioni di persone

Il tasso di prevalenza tende ad aumentare di circa il 50% per decade

Il costo sanitario per lasma maggiore di AIDS e TBC insieme

Fattori maggiori che contribuiscono alla morbidit e mortalit per

asma sono mancanza di diagnosi e terapia non adeguata

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?

Aumento della prevalenza dellasma

Aumento della severita tra i pazienti asmatici

Effetti collaterali di alcuni farmaci antiasma

Necessit farmaci che curano

Trattamento orale efficace senza effetti collaterali

Trattamento per i casi che non rispondono a CS

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IPOTESI SULLA CAUSE DELLAUMENTO DELLASMA

Aumentata esposizioni allergeni:

Cambi abitazioni: piccole, piu calde, piu mobili, tappeti

Piu tempo speso indoor (aumentata esposizione

sensitizzazione)

Alterata risposta immune secondaria aumento pulizia:

Diminuzione infezioni a seguito igiene, antibiotici, vaccini

Modifiche flora batterica intestinale, dietacambio da Th1Th2Aumento sensitizzazione

Perdita meccanismi difesa del polmone:Dieta, modifiche risposta infiammatoriaMinor attivita fisicaAumento obesita

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Fattori che contribuisconoInfezioni respiratoriePeso basso alla nascita

Fattori dieteticiInquinamento atmosfericoFumo attivo e passivo

Fattori che aggravano lasmaAllergeni

Infezioni respiratorieEsercizio fisico ed iperventilazione

Condizioni metereologiheAnidride solforosaCibi, additivi, farmaci

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A simplified scheme of the system of TH1 and TH2 cells. The differentiation of TH1 and TH2 cellsdepends on interleukin-12 and interleukin-4, cytokines produced by antigen-stimulated precursorCD4 T cells. In a regulatory loop, interferon-gamma; from TH1 cells inhibits TH2 cells andinterleukin-4 from TH2 cells inhibits TH1 cells. An imbalance that favors TH2 cells may be importantin asthma.

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La distruzione del parenchima e la fibrosi sono probabilmenteirreversibili, mentre linfiammazione e probabilmente reversibile.

Importante prevenire i danni irreversibili

Ipertrofia ghiandole mucose

Infiammazione

Edema

Ipertrofia muscolatura bronchiale

Deficit clearance mucociliare

Danno epiteliale

Lasma e caratterizzata da cambiamenti cellulari e strutturali

che coinvolgono le vie aeree e il parenchima polmonare.

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Controllo vie aeree

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Le manifestazioni che osserviamo in corso dasma originanodal rilascio di numerosi mediatori dellinfiammazione

Numerosi mediatori sono rilasciati nellasma

Essi interagiscono tra di loro: inducendo o

modificando leffetto di altri

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Cellule

infiammatorieMastocitiMacrofagiEosinofili

T linfocitiBasofilineutrofiliPiastrine

StrutturaliCellule epitelialiFibroblastiNeuroni

Cellule muscolarilisceEndoteliali

Mediatori

IstamineLeucotrieni

PiastrineTrombossaniPAFBradichinine

TachichinineROSAdenosinaEndoteline

NOCitochineFattori crescita

Effetti

BroncocostrizioneEssudato

Ipersecrezione mucosaCambi strutturali (fibrosi,iperplasia cellulemuscolari,

angiogenesi, iperplasiamucosa)ChemiotassiIperesponsivita vieaeree

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A, Inhaled allergens (antigen) elicit a TH2-

dominated response favoring IgEproduction and eosinophil recruitment. B,On re-exposure to antigen, the immediatereaction is triggered by Ag-induced cross-linking of IgE bound to IgE receptors onmast cells in the airways. Antigen can thenenter the mucosa to activate mucosal mastcells and eosinophils. Collectively, eitherdirectly or via neuronal reflexes, themediators induce bronchospasm,increased vascular permeability, andmucus production and recruit additionalmediator-releasing cells from the blood. C,

The arrival of recruited leukocytes signalsthe initiation of the late phase of asthmaand a fresh round of mediator release fromleukocytes, endothelium, and epithelialcells.

Modello di asma allergico

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Sviluppo dellasma nella popolazione generale

Ambiente

(allergeni,

inquinanti)

Predisposizione

genetica

Infiammazione e remodelling vie aeree

Iperreattivit

Ostruzione vie aeree

Asma sintomatica

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Appoggiandosi a due servi egli cerco di mettersi in piedi, ma subito

ricadde, probabilmente perche la densa fuliggine aveva invaso

i suoi polmoni, gia per natura deboli e frequentemente affetti da

infiammazione

Plinio il giovaneLettera a Tacito VI.16.105 AD, Roma

Suscettibilita innata: predisposizione genetica

Suscettibilita acquisita: Esposizione a fattori ambientali, infezioni

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BPCO: Broncopneumopatia cronica ostruttiva

Malattia caratterizzata limitazione del flusso dellaria non

completamente reversibile. La limitazione del flusso e in genere

progressiva e associata con una anomala risposta del polmone aparticelle nocive e gas

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Grosso problema di salute pubblica

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Li i i fl ll BPCO

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Limitazione flusso nella BPCO

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Sia asma che BPCO hanno alla base unprocesso infiammatorio cronico, ma ci sono differenzedi tipi cellulari infiammatori,

localizzazione infiammazione,differenze nel coinvolgimento sistemico

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BPCO: prevalente coinvolgimento bronchioli e parenchima

Asma: prevalente coinvolgimento vie aeree, ma non parenchima

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ENFISEMA: situazione patologica caratterizzata da abnorme e

permanente dilatazione degli spazi aerei distali al bronchilo terminale,

distruzione delle loro pareti ed assenza di evidente fibrosi. Strettacorrelazione tra elevato consumo di sigarette e enfisema.

Patogenesi: alterazione bilancia proteasi (elastasi)- antiproteasi

(alfa-1-antitripsina).

Istologia: enf. centroacinoso, panacinoso, parasettale.

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Cellule infiammatorie

Macrofagi

NeutrofiliLinfociti T

Eosinofili

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Macrofagi

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Specie reattive dellossigeno

Formazione

Antiossidanti

Evidenze per aumento stress ossidativoEffetto su fattori di trascrizione, su cellule bersaglio, su proteasi,

su risposta coricosteroidi, su apoptosi

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Ossido dazoto

Formazione

Perossinitrito

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Peptidi

EndotelinaBradichinina

Tachichinine

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Chemochine

Quattro famiglie sulla base del posizionamento di residui

critici di cisteina

CC

CXC

CmCX3X

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Interleukina 8

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Citochine

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Citochine

TNF-alfa

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Interleuchina 1 beta

Interleuchina 6

Interleuchina 10 (ridotta)Interleuchina 12

Interleuchina 13

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Fattori di crescita

TGF beta

Epidermal growth factor

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Proteasi

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Elastina e il bersoglio piu importante, perche ce perdita

di elasticita nel parenchima dei pz. con enfisema e lelastina

non puo essere rigenerata nella sua forma attiva.

Proteasi

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Proteasi

Elastasi neutrofila

Serin proteasi: catepsina G

Metalloproteinasi della matrice

Antiproteasi

Alfa 1-antitripsina

TIMP

Secretory leucoproteasi inhibitor

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PNEUMOTORACE: Presenza di gas o aria nello spazio pleurico,

Causata da una rottura nella pleura viscerale (che circonda il

polmone), o nella pleura parietale e la parete della gabbia toracica.

Pneumotorace aperto, chiuso, a valvola.

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EDEMA POLMONARE: Aumento del contenuto idrico

interstiziale del polmone senza passaggio negli alveoli (edemainterstiziale) o con passaggio di acqua negli alveoli (edema alveolare).

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PNEUMOCONIOSI: Quadri patologici caratterizzati da accumulo

di polvere nel polmone.

Fattori determinanti:quantita

dimensione polvere inalata

caratteristiche chimico-fisiche

effetti cumulativi di agenti irritanticoncomitanti ( p.e. fumo sigaretta).

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Antracosi: accumulo polvere di carbone nei macrofagi alveolari

e interstiziali.

Silicosi: causata da inalazione di biossido di silicio cristallino.

Parte dei macrofagi che fagocitano le particelle di silice sono

distrutti, nello stesso tempo si ha latttivazione e il rilascio dinumerosi mediatori dellinfiammazione da parte dei macrofagi

sopravissuti. Formazione di noduli ricchi di tessuto fibroso

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Asbestosi: fibrosi interstiziale polmonare diffusa conseguente

allinalzaione di fibre di asbesto. Altre manifestazioni: placche

fibrose pleuriche, versamenti pleurici, carcinoma broncogeno,

mesotelioma.

Alla fagocitosi delle fibre di amianto da parte dei macrofagi

consegue la liberazione di fattori chemiottatici e il rilascio di

mediatori fibrogenetici che amplificano la risposta.Le sostanze presenti nel fumo di sifaretta sembr ache potenzino gli

effetti dellamianto.

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INTERSTIZIOPATIE: gruppo eterogeneo caratterizzato

fondamentalmente da un interessamentto diffuso ed in generecronico del tessuto connettivo polmonare in particolare a livello

della trama interstiziale periferica delle pareti alveolari

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E i l S k b ili

Risk Factors

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Environmental agents: Smoke, gases, asbest, silica

Radiation

ARDS

SARS

Bleomycina, busulfan

Sarcoidosis

Reumathoid arthritis, systemic sclerosis

Infections

Trauma

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Characteristic features of fibrotic lung

Tissue disruption

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Variable inflammation

Interstitial cell activation

Matrix deposition

Smooth muscle

hyperplasia

Cystic airspaces

Gas exchanged is totally deranged

Response to lung injury

?? Wound healing or Fibrosis ??

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Myofibroblast

apoptosis

Scar contraction

and resolution

Re-epithelialisation

Myofibroblast

persistence

Progressive deposition

of extracellular matrix

Impaired

re-epithelialisation?

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- +-+ -+ -

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Signalling

pathways

+ -DNA transcription

ECM release

+ -

Latent GF

mRNA

Active

Growth Factor

Antisense

oligos

Recombinant

GF +

Receptor

antagonist

-

Binding protein

Ab, soluble receptor

+ -

Receptor

binding

Apoptosis

+Gene TherapyProteases

Stem Cells

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It is always matter of balance!

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SINDROME DA DIFFICOLTA RESPIRATORIA ACUTA

(ARDS)

Sindrome caratterizzata da danno diffuso dei capillari alveolari

e dalla rapida insorgenza di una gravissima e spesso fatale

insufficienza respiratoria con cianosi e severa ipossiemia arteriosa,

refrattaria allossigenoterapia.Spesso evolve in un quadro di insufficienza multiorgano

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Ipossiemia

Iperventialzione

Poliglobulia

Ipercapnia

Acidosi

Cianosi

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Ipoventilazione

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CO2 + H2O H2CO3 H+ + HCO3-

pO2 pCO2 pHAcidosi respiratoria

Iperventilazione

H+ + HCO3-H2CO3 CO2 + H2O

pO2 pCO2 pHAlcalosi respiratoria

A id i t b li

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Acidosi metabolica:

Diabete (aumentato metabolismo acidi grassi,

produzione acido acetacetico

Diarrea (perdita bicarbonati)

Insufficienza renale (diminuita escrezione acidi)

Alcalosi metabolica:

Vomito (perdita idrogenioni e ioni cloro)

Assunzione di alcali

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How do corticosteroids work in asthma?

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