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FEBBRE

elevazione della temperatura al di sopra nelle normali variazioni giornaliere individualinormali variazioni giornaliere individuali

FEBBRE, sintomo di molte malattie infettiveFEBBRE, sintomo suggestivo di alcune malattie infettive (malaria)

FEBBRE sintomo “ protettivo”FEBBRE, sintomo “ protettivo”. Alcune funzioni immunologiche sono incrementate durante la febbre. Tempt di 39°C aumenta la risposta T-cellulare, la risposta dei B linfociti, la sintesi di Ig. La crescita “in vitro” di diversi agenti microbici è soppressa da elevate temperature

Rilevazione della TC

Rilevazione TC esterna:• Termometro elettronico• Rilevatore termico cutaneo, 

permette un monitoraggio continuo tramite un cavo collegato al monitor

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Rilevazione TC interna:

Rilevazione della TC

• Termometro timpanico• Sonda termica esofagea (in 

SO)• Catetere vescicale con 

termistore• Catetere di SWG 

(termistore)

TEMPERATURA CORPOREA(36,8°C)

Dispersione di calore Produzione di calore

• Irradiazione (passaggio da un corpo all’altro senza contatto)

• Attività muscolare

• Conduzione (prevede il contatto)

• Peristalsi intestinale, fegatocontatto) fegato

• Evaporazione • Incremento involontario attività muscolare

• Aria inspirata, cibi, urine, feci

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Regolazione della temperatura corporeaIPOTALAMOZona pre-otticaCentro termoregolatore

Attraverso i meccanismi regolati dal termostato ipotalamico l’organismo riesce a mantenere la propria

temperatura indipendentemente dalle variazioni ambientali e dall’attività muscolare

Centro termoregolatore

l’ipotalamo riceve segnali:− da altri neuroni connessi con i recettori periferici del caldo e del freddo− temperatura del sangue che bagna l’ipotalamoil centro termoregolatore mantiene la temperatura degli organi interni a 37-38°C (temperatura “centrale”)

Regolazione della temperatura corporea• Parti del cervello ed il fegato possono avere temperature superiori;

la cute è mantenuta a livelli inferiori. • La + bassa temperatura della cute varia con la vasocostrizione e la

distanza dai grossi vasi temperatura ascellare è inferiore di ≅ 1°rispetto alla temperatura “centrale”.

• Più vicine alla temperatura centrale sono le misurazioni orali (+ bassa per la respirazione orale) o rettali; le urine appena emesse riflettono la temperatura “centrale”

Meccanismi attivati dal freddo Meccanismi attivati dal caldoBrividi

↑ produzione

Vasodilatazione cutanea

Fame Sudorazione↑ perdite

l↑ tti ità l ↑ produzionecalore

calore↑ attività muscolare volontaria Aumento respirazione

↑ secrezione adrenalina e norad Anoressia

↓ produzione calore

Vasocostrizione↓ perdite

calore

Apatia, inerzia

Raggomitolamento↓ secrezione TSH

Orripilazione

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La produzione di calore (brividi,i t t tti ità t b li ) lincrementata attività metabolica) e laconservazione di calore (vasocostrizione)continuano fino a che la temperatura delsangue che bagna i neuroni ipotalamicinon ha raggiunto la nuova regolazione deltermostato ipotalamico

Regolazione della temperatura corporeaLa temperatura in alcuni soggetti può essere superiore o inferiore al valore di ≅ 37°C senza che ciò comporti una patologiapatologiaVariazioni nelle donne legate alla fase ovulatoria del ciclo mestruale - più bassa nelle due settimane che precedono l’ovulazione, sale di circa 0.6°C con

l’ovulazione e si mantiene più elevata fino alla mestruazione

La temperatura segue un ritmo circadiano (variazioni di ≅ 0,6°C). I più bassi livelli prime ore del mattino; i più alti livelli tra le ore 16 e le 18. (Il ritmo circadiano è mantenuto anche in corso di febbre)

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ESOGENI esterni all’organismo

ENDOGENI prodotti dall’organismo

P. ESOGENI: pirogeni in quanto stimolano la produzione deipirogeni endogeni

PIROGENI = sostanze che provocano la febbre

prodotti microbici, tossine, agenti patogeni [LPS(endotossina) della parete dei batteri Gram -, le endotossinesono altamente pirogeniche; altrettanto pirogeniche sonosostanze prodotte dai Gram +; tossine dello Stafilococcoaureo, TSST; tossine prodotte dallo Streptococco di gruppoA e B]]

farmaci (bleomicina, amfotericina B, oppure lapenicillina, cotrimossazolo attraverso una condizione diipersensibilità)

complessi immuni antigene-anticorpo (per esempioper incompatibilità in corso di trasfusione)

P. ENDOGENI : polipeptidi prodotti da diversi tipi cellulari ma particolarmente da monociti/macrofagi in risposta a stimolazioni infettive, infiammatorie, traumatiche, antigeniche. (citochine = polipeptidi prodotti da cellule che inducono modificazioni di qualche tipo su altre cellule)

IL-1, IFN (prodotti in seguito ad infezione virale), TNF-α.Recentemente nuova gruppo di pirogeni endogeni: IL-6, IL-11, LIF (leukemia inhibitory factor)

antipiretici

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Elevato set‐point ipotalamico  risposta periferica vasocostrizione, riduzione della dispersione di calore, brivido

il processo di produzione e conservazione del calore continua sino a quando la temperatura del sangue che bagna l’ipotalamo non raggiunge il nuovo set-point. Quindi l’ipotalamo controlla il mantenimento della nuova

Dispersione del calore Produzione di calore (muscoli e fegato)

IPOTALAMO → Centro termoregolatore

p ptemperatura come in condizioni normali

TEMPERATURA 39°C

Non sono noti i meccanismi che sottendono la diversità dei caratteri della febbre (remittente, intermittente)Durante la febbre alcune sostanze di origine ipotalamica (somatostatina, arginina, vasopressina) sono aumentate. Tali fattori devono essere considerati “antipiretici centrali” in quanto funzionano nel senso di ridurre la febbre.

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- IPERTERMIA = eccessiva produzione o inadeguata perdita di calore

febbre # ipertermia- l’ipotalamo è “settato” ai normali livelli di

temperatura - i pirogeni non hanno alcun ruolo - non risponde agli antipiretici

CAUSE DI IPERTERMIAAUMENTATA PRODUZIONE DI CALORE

- Esercizio muscolare - Ipertiroidismo- Feocromocitoma - Neurolettici

RIDOTTA PERDITA DI CALORE

- Colpo di calore - Disidratazione - Assente sudorazione

ALTERAZIONI IPOTALAMICHE

- Tumori- Traumi- Alterazioni vascolari- Fenotiazine

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Ipertermia

TERAPIA

• Crioterapia (borsa del ghiaccio su collo, ascelle, inguine)

• Raffreddamento attivo

Ipertermia

COMPLICANZE

• Brividi violenti (rapidità raffreddamento)

• Ipotensione• Disturbi metabolici 

(acidosi)• IRA• IperKalemia (lisi cellulare)• CID

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Ipertermia Maligna da NeuroletticiDisordine ereditario (autosomico dominante) caratterizzato da inibizione dei recettori dopaminici centrali dell’ipotalamo cui consegue un eccessivo rilascio di calcio del reticolo

• 1 episodio ogni 15.000 anest. generali; 1 adulto su 50 000

• Alterazione dello stato di coscienza

gsarcoplasmatico della muscolatura scheletrica come risposta a neurolettici, anestetici generali e miorilassanti. Aumenta la produzione di calore si riduce la dispersione di calore

generali; 1 adulto su 50.000• Rigidità muscolare con 

insorgenza precoce• Febbre (dopo minuti o ore)• Iperpiressia (TC > 40°C)

• Mortalità > 80% dei casi se non trattati tempestivamente

• Rabdomiolisi, mioglobinuria, IRA• Dantrolene  rilassante 

muscolare che agisce bloccando il rilascio di Ca dal reticolo sarcoplasmatico

Ipertermia Maligna da NeuroletticiLa sindrome è caratterizzata da:

• Ipertermia (T 41° C o più)• Ipertonicità• Coscienza fluttuante• Labilità del sistema nervoso autonomo

• Farmaci responsabili: butirrofenoni, loxapine, fenotiazine, tioxanteni, antidepressivi, antiemetici, anti‐MAO, triciclici, amfetamine, farmaci illegali (phencyclidine, dietilamide dell’acido lisergico ‐ LSD, cocaina) 

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Febbre ed Ipertermia

• L’ipertermia può essere rapidamente fatale• Non esistono metodi rapidi e sicuri per distinguerla dalla febbre

• Qualche caratteristica può essere:f– Storia di farmaci che bloccano la sudorazione

– Pelle calda e asciutta– Mancata risposta agli antipiretici

Ipotermia

• Eccessiva perdita di calore • Ipotermia lieve 34‐35°C

DIMINUIZIONE DELLA TC< 35°C

• Eccessiva perdita di calore (intervento chirurgico, dialisi, assideramento)

• Diminuita produzione di calore (disturbi del centro termoregolatore, ustioni)

• Ipotermia lieve 34‐35 C• Ipotermia moderata 30‐

34°C• Ipotermia severa <30°C

TRATTAMENTO• Coperte termiche, Coperte ad 

aria forzata, Riscaldamento gas respiratori

• soluzioni riscaldate• Riscaldamento attivo

COMPLICANZE• Coagulopatie, edema 

polmonare, trombosi, ipoperfusione tissutale fino all’ischemia, alterazioni ECG

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La risposta febbrile dell’organismo non va vista come un evento isolato ma come parte di una risposta complessa altamente coordinata con l’intervento di molteplici componenti

Questa “risposta acuta” dell’organismo (non specifica) include:

Sintesi di proteine normalmente non prodotte da parte del fegato (proteina C reattiva) ( IL-6) Riduzione della sintesi di albuminaAumento della VES (iperviscosità dovuta all’aumento della concentrazione plasmatica delle proteine della fase acuta, glicoproteine e globuline)g p g )Aumento della gluconeogenesi per richiesta energetica e aumentato catabolismo muscolareSonnolenza e letargia Anemia (effetto del TNF sull’ematopoiesi?)Leucocitosi con immaturità dei neutrofili ( IL-1; IL-6)

Caratteristiche della febbre di ausilio nella diagnosi

EntitàAndamentoAndamentoDurataRapporti con altri segni vitali (ritmo cardiaco)(ritmo cardiaco)Periodicità

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Caratteristiche della febbre di ausilio nella diagnosi

Entità

37 – 41°C La quasi totalità delle infezioni causano elevazionitermiche nell’ambito di questo rangeEccezioni: colera

> 41°C Associata solo raramente a patologie infettive. Piùspesso: farmaci, patologie del SNC, colpo di calore,ipertermia maligna da neurolettici

*** Significato prognostico sfavorevole della ipotermia in corso di sepsi

Caratteristiche della febbre di ausilio nella diagnosi

Andamento

Intermittente (o quotidiana)

picchi giornalieri seguiti dalla caduta alivelli normali di temperatura

Settica Intermittente con ampie oscillazioniquotidiane accompagnata da brivido esudorazioni

ANTIPIRETICI!! Sepsi, endocardite, ascessi, peritonite

Intermittente Oscillazioni superiori ad 1°C con T corporea anche< 37°C

Remittente Oscillazioni superiori ad 1°C ma Tcorporea > a 37°C

Febbre reumatica, TB polmonare

Continua Si mantiene elevata con oscillazioniinferiori ad 1°C e non più ampie rispettoalla normale variazione giornaliera

Febbre tifoide

A doppio picco quotidiano

Leishmaniosi

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Caratteristiche della febbre di ausilio nella diagnosi

DurataPICCHI FEBBRILI ISOLATI

< 39°C Spesso privi di significato tranne che nel soggetto< 39°C Spesso privi di significato, tranne che nel soggettoimmunocompromesso, neonato, uremico, etilista, anziano

> 39°C Infusione di materiale contaminato, batteriemia iatrogena,trasfusioni

FEBBRE PROLUNGATA< 39°C Neoplasie, cirrosi, infezione da CMV, tubercolosi, MI,

endocardite lenta

> 39°C Febbre da farmaci, linfoma, tubercolosi, endocardite

FEBBRE DI ORIGINE SCONOSCIUTA> 38.3°C, confermata in più occasioni, malattia di durata > 3 settimane,

la cui natura rimane incerta nonostante accertamenti condotti peralmeno 1 settimana in ambiente ospedaliero

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Caratteristiche della febbre di ausilio nella diagnosi

Rapporti con altri segni vitali (ritmo cardiaco)

Tachicardia relativapoco significativa spesso associata anche ad altre condizioni (miocarditi, pericarditi, ipertiroidismo, embolia polmonare)

Bradicardia relativa (dissociazione tra temperatura e polso)Febbre tifoide

LegionellosiPsittacosi

Ipertensione endocranica

FEBBRE SIMULATA!!!

Caratteristiche della febbre di ausilio nella diagnosi

Periodicità

− Malaria (da P. malariae vs P. ovale e vivax) (ogni 3° gg vs a giorni alterni)

F bb i t

PERIODI FEBBRILI DI DURATA VARIABILE (brevi) (solitamente rapido incremento e caduta della temperatura) sono intervallati a brevi periodi di apiressia

− Febbre ricorrente (giornaliera per 3-6 gg, intervallo libero per ≅1 settimana) Borrelia (febbre da morso di ratto)

− Febbre ondulante – brucellosi

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Febbre e segni associatiFebbre ed esantema Malattie esantematiche

Febbre e s. emorragica Leucemia acuta, s. meningococcicaebb e e s e o ag ca , g

Febbre ed ittero Colangite, epatite acuta, leptospirosi

Febbre e linfoadenopatia M. linfoproliferativa, HIV, Rosolia, Mononucleosi, Toxoplasma

bb i l i tti itFebbre e mioartralgie connettivite

Febbre e ottusità polmonare polmonite

Febbre e soffio endocardite

Febbre e segni neurologici Meningite, ascesso cerebrale, ictus

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APPROCCIO AL PAZIENTE CON FEBBRE DI RECENTE INSORGENZA SENZA OVVIE SEDI DI INFEZIONEDefinizione dei caratteri della febbreRicerca di altri sintomi segni fattori di rischio o altre condizioni associateRicerca di altri sintomi, segni, fattori di rischio o altre condizioni associateAttesa ed osservazione (se le condizioni lo consentono)Evitare (se possibile) il trattamento sintomatico della febbreConsiderare che la febbre è possibile causa di sintomi (complicanze della febbre) reversibili con la risoluzione dello stato febbrile:

Albuminuria FebbrileDelirio – la soglia alla quale si verifica varia notevolmente (più precoce e frequente nei bambini anziani etilisti)frequente nei bambini, anziani, etilisti) Convulsioni – (bambini < 2 anni)Herpes Simplex (specialmente quando la temperatura aumenta improvvisamente)Cefalea (dovuta alla dilatazione di alcune arterie cerebrali per effetto della febbre)Può causare anemia ed alterazione dei tests epatici. Aumenta il metabolismo con effetti importanti nei cardiopatici e broncopatici.

FEBBRE E MANIFESTAZIONI CUTANEE

Un esantema può svilupparsi:P lti li i d l t li ll tPer moltiplicazione del patogeno a livello cutaneo (herpes virus)Rilascio di tossine  danno (scarlattina, ectima gangrenosa)Immuno‐mediato (mononucleosi, parvovirus B19)Effetto sulla vascolarizzazione (vasoocclusione e necrosi, vasodilatazione con edema ed iperemia; roseole tifose)

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FEBBRE E MANIFESTAZIONI CUTANEE

Le reazioni cutanee sono estremamente limitate nella loro apparenza  patologie estremamente diverse comportano manifestazioni cutanee molto simili

Alcune reazioni cutanee (manifestazioni petecchiali diffuse  sepsi da meningococco; ectima gangrenosameningococco; ectima gangrenosa pseudomonas)  pronto intervento

FEBBRE E MANIFESTAZIONI CUTANEEcaratteristiche del rash (eritema, macule, papule, vescicole, bolle, pustole, ulcere, croste)distribuzione del rash (“faccia schiaffeggiata”, parvovirus B19; “a collana”, rosolia)pattern di progressione (cranio‐caudale; centrifugo; centripeto)tempi di sviluppo (i rash immunomediati si stabiliscono dopo lo sviluppo di una risposta immune)immune)durata (exantema subitum, HHV6‐7)concomitanza di altri segni tipici (macchie di Koplik del morbillo)

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FEBBRE E VIAGGINon escludere la possibilità che la febbre non sia correlata al viaggio. Se anamnesi epidemiologica indicativa, considerare:

> 1 mese dopo il viaggio Malaria, Amebiasi, Febbre ricorrente (giornaliera per 3-6 gg, intervallo libero per ≅ 1 settimana) Borrelia (febbre da morso di ratto), Tripanosomiasi, Brucellosi, Leishmaniosi

< 1 mese dopo il viaggio Tutte le precedenti, Febbri emorragiche, Dengue, febbre gialla, Leptospirosi, Tifo, Rickettsiosi (tifo esantematico, febbre Q), Tubercolosi

FEBBRE POST-OPERATORIAFenomeno comuneInfettiva oppure noEssenziale il momento di insorgenzaEssenziale il momento di insorgenza

< 2 gg • non infettive 80%

• infettive 20%

• da farmaci, piccoli emboli polmonari senza evidenza RX

• respiratorie, peritoniti lesioni intestinali

3 – 4 g • non infettive 60%• infettive 40%

> 5gg • non infettive 10%• infettive 90%

• ferita chirurgica, urinarie, respiratorie, ascessi

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FEBBRE DI ORIGINE SCONOSCIUTA (FUO)Definizione classica

• durata > 3 settimane• > 38,3°C in più occasioni• origine non definita dopo 1 settimana di ospedalizzazione

FUO classica

FUO nosocomiale

FUO del neutropenico

FUO HIV-associata

paziente

Non in altre classi con febbre > 3 settimane

Nosocomiale. Non infezioni al

momento del ricovero

Ha < 500 neutrofili o questo è il livello

atteso nei successivi 1-2 gg

HIV-positivo

Durata febbre 3gg o 4 settimanenel corso delle indagini

3 gg o 3 accessi (DH) 3 gg 3gg

3gg o 4 settimane come paziente ambulatoriale

Possibili cause

• Infezioni• Neoplasie• Malattie

infiammatorie

• Farmaci

• Tromboflebite settica

• Colite da C. difficile

• Farmaci• Urinaria

• Aspergillosi• Candidemia

FEBBRE DI ORIGINE SCONOSCIUTA (FUO)

FUO classica, cause individuate nei diversi studi:

•Infettive 30 – 40% TB, endocardite, sepsi delle vv biliari, ascessi, tromboflebiti settiche (pelvi, retto)

•Neoplastiche 20 – 30% Linfomi, leucemie, carcinoma renale, tumori gastrointestinali, carcinoma ovarico metastatizzato

•Collagenopatie 15% LES, artrite reumatoide, connettiviti miste, vasculitivasculiti

•Altro 15 - 20% Farmaci, embolie pomonari multiple, malattie infiammatorie intestinali, sarcoidosi, febbre indotta artificialmente

•Non determinate 10%

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Cause di Febbre di Origine Sconosciuta

3 principaliInfezioni

6 meno frequentiFebbre da farmaci– Infezioni

– Neoplasie– Malattie autoimmuni

– Febbre da farmaci– Malattie granulomatuse– Enterite regionale– Febbre Mediterranea

Familiare– Embolia Polmonare– Febbre factizia

FEBBRE PARANEOPLASTICALe infezioni rappresentano una delle cause di morte nel paziente neoplastico, specie se si 

di l i l itratta di una neoplasia ematologicaDiversi chemioterapici possono indurre febbreLe terapie radianti possono indurre danni a carico di alcuni organi (polmone, pleura, pericardio) che decorrono con febbreMetastasi cerebraliLa chemioterapia  leucopenia

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FEBBRE PARANEOPLASTICALo stesso tumore è causa di febbre per:Necrosi del tessuto tumorale spontanea oNecrosi del tessuto tumorale spontanea o indottaFlogosi secondariaInfiltrazione leucocitaria del tumoreEccesso di calore prodotto dalle cellule neoplasticheProduzione di pirogeni endogeniMetastasi epatiche che interferiscono con la coniugazione di steroidi pirogeni

FEBBRE PARANEOPLASTICA

non determina un aspetto particolarmente sofferente del paziente

non è accompagnata da brivido

non è accompagnata da tachicardianon è accompagnata da tachicardia

regredisce per crisi con la somministrazione di naproxene