Malattie con Eredità Mitocondriale

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The human mitochondrial genomeI I genomigenomi deidei mitocondrimitocondri e e deidei cloroplasticloroplasti sonosono circolaricircolari, con DNA a , con DNA a doppiadoppia elicaelica

I mitocondri sono organelli a doppia membranapresenti all’interno della cellula con la funzione

principale di produrre energia attraverso il processodella fosforilazione ossidativa

Oltre il 90% dell’energia utilizzata nell’organismo èprodotta nei mitocondri

Il mtDNA ha un’elevata percentuale di mutazione, 5-10 volte superiore rispetto al DNA nucleare, è più sensibile al danno ossidativo e viene trasmesso esclusivamente per via

materna in quanto, al momento della fecondazione, il contributo citoplasmatico, inclusi i mitocondri, proviene

esclusivamente dall'ovocita

I mitocondri sono presenti in tutti i tessuti, quindi, le malattiemitocondriali, possono colpire qualsiasi organo

L’eredità del genoma mitocondriale presentaun’altra caratteristica oltre alla trasmissione

materna, un fenomeno noto come eteroplasmia, cioè la coesistenza, nella stessacellula, di copie di mtDNA normale e copie dimtDNA mutato, che determinano caratteristici

quadri patologici familiari

Ci sono centinaia di molecole di DNA mitocondriale in ogni cellula, e in generale le mutazionipatogenetiche sono presenti in alcuni ma non in tutti questi genomi.

Come conseguenza, le cellule e i tessuti del futuro nascituro avranno sia DNA mitocondrialenormale che mutato, una situazione conosciuta come eteroplasmia.

Eredità Multifattoriale e Poligenica

Nell’uomo un certo carattere può essere controllato da diverse coppie

di geni: caratteri poligenici

Due o più coppie di geni diversi spesso controllano caratteri che si manifestano con una gradazione di fenotipi

Caratteri che oltre ad essere controllati da più geni sono anche fortemente influenzati dall’ambiente vengono definiti

multifattoriali

Il sistema mediante il quale i caratteri vengonotrasmessi viene definito eredità multifattoriale

Le malattie poligeniche hanno solitamente una piccolabase genetica, con una probabilità, spesso inferiore al 10%, di essere ereditata dai genitori

Un soggetto eredita quindi "una predisposizione genetica" alla malattia, che potrebbe non verificarsi

Tra queste malattie possono essere inclusi i tumori, le cardiopatie, le malattie autoimmuni, il diabete e moltealtre

Una storia familiare della malattia è un fattore di rischioper la stessa, e ciò indica che c’è un certo rischio“ereditato” nei geni

I principali fattori di rischio delle malattie cardiovascolari:

• Ipertensione• Aterosclerosi

Questi caratteri hanno significativi contributi ambientali così come ben stabilite componenti genetiche

Nel controllo della pressione sanguigna sono coinvolti almeno 10 geni (ATG; FPPH)

Aterosclerosi: squilibrio tra introito alimentare e sintesi, utilizzazione e catabolismo dei lipidi , sptcolesterolo

CONSEGUENZEFormazione di placche arteriose, blocco del flusso sanguigno…….

Malattie cardiovascolari

Colesterolo viene trasportato attraverso due tipi di lipoproteine:

- LDL (Low Density Lipoprotein) 40% colesterolo- HDL (High Density Lipoprotein) 20% colesterolo

Malattia AD: IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE(causa principale delle malattie cardiovascolari)

Rischio di aterosclerosi: correlato al rapporto HDL/colesterolo totale.

Più alto il livello delle HDL, minore è il rischio

Causata da anomalie dei recettori si superficie che regolano entrata di LDL nelle cellule.

Individui eterozigoti: di colesterolemia

Sviluppano malattia Sviluppano malattia coronaricacoronarica tra i 40 e 50 annitra i 40 e 50 anni

Studi genetici sulle malattie vascolari sono finalizzati all’identificazione

dei geni che predispongono alla malattia, dei fattori ambientali

(dieta e esercizio fisico)

che contribuiscono alla progressione della malattia e all’individuazione

dei soggetti a rischio

ALTRI CARATTERI MULTIFATTORIALI:

OBESITA’

COLORE DELLA PELLE

INTELLIGENZA E QI

Imprinting Genomico

L’imprinting genomico è una forma dicontrollo dell’attivazione del genoma direttada particolari geni che si ereditano in parte

dalla madre e in parte dal padre

Si può definire come una diversa regolazione dei geni nella maturazionedell'ovocita o dello spermatozoo

Si ha come risultato che il gene si esprime in maniera maggiore o minorea seconda del sesso del genitore da cui il gamete matura

La differenza non riguarda il genotipo, cioè la quantità e qualità dei geniereditati, ma la loro espressione, cioè il fenotipo.

Come avviene l'imprinting genomico?

Metilazione della molecola del DNA, con conseguente attivazione o disattivazionedi certi geni

Grazie all'azione di alcuni enzimi che sono delle specifichemetiltransferasi, al C-5 della Citosina viene legato un gruppo metile tramutandola così in 5-Metilcitosina.Il numero delle Citosine metilate è in relazione con l'attività genica.

Nei mammiferi la percentuale di Citosine metilate è del 70%.

Le differenze maggiori stanno nella quantità totale di del DNA metilato(il genoma dello spermatozoo è molto più metilato rispetto a quello dell’ovocita) e il pattern di metilazione di DNA risiede in particolari classi di sequenze

Differenze tra i genomi materno e paterno porta a differenze nell’espressione di alleli di origine materna e paterna

Nei mammiferi l’IMPRINTING GENOMICO (chiamato anche imprinting gametico o parentale) ci indica che non c’è un’equivalenza nell’espressione di alleli in alcuni loci, che dipendono dall’origine parentale

•An affected person usually has at least one affected parent

•Affects either sex.

•Transmitted by either sex.

•A child of an affected × unaffected mating has a 50% chance of

being affected (this assumes the affected parent is heterozygous,

which is usually true for rare conditions)

AUTOSOMIC DOMINANT DISEASE

CarattereCarattere / / malattiamalattia LocalizzazioLocalizzazionne e cromosomicacromosomica

ProdottoProdotto genicogenico DDescrizioneescrizione

Acondroplasia 4p Recettore per ilfattore di crescita deifibroblasti (FGF)

Forma comune di nanismoassociata a un difetto nellacrescita delle ossa lunghe

Osteoporosi 7q Collageno Indebolimento e fragilità delleossa

Ipercolesterolemiafamiliare

19 p Recettore per le lipoproteine a bassadensità (LDL)

Caratterizzata da concentrazioniplasmatiche molto alte dilipoproteine a bassa densità (LDL); fattore predisponente nellacardiopatia

Sindrome di Marfan 15q Fibrillina Lassità legamentosa per difettidel tessuto connettivo, alterazioni aorta, scoliosi

Neurofibromatosi I 17 q Gene oncosoppressore

Gli individui affetti possonopresentare chiazze dipigmentazione anomala (macchiecolor caffelatte) e crescita di tumorimultipli non maligni(neurofibromatomi) disseminati nelsistema nervoso

: sindrome di Angelman

Modified by J Med Genet 29:853-857, 1992

In questo albero, la sindrome di Angelman è sempre trasmessa per via materna e non in modo mendeliano

VISO :MicrobrachicefaliaPrognatismoLingua protrusa all’esternoMacrostomiaAumento nello spazio tra i denti

SEGNI NEUROLOGICIGrave ritardo mentaleRiso ingiustificatoParola assenteAtassi con movimenti arti ripetutiIpotoniaEpilessiaIper-riflessia

Sindrome di Angelman : aspetti clinici

15 der(15) 22 der(22)15 der(22) 22 22

AS

PWS PWS

The Lancet, 338:638 (1991)

La stessa La stessa traslocazionetraslocazione sbilanciata t(15;22)(q12;q11) sbilanciata t(15;22)(q12;q11) èèassociata a due fenotipi diversi(sindrome di associata a due fenotipi diversi(sindrome di AngelmanAngelman o o

sindrome di sindrome di PraderPrader--WilliWilli) a seconda che sia ereditata dalla ) a seconda che sia ereditata dalla madre anzichmadre anzichéé dal padredal padre

Whereas in classical Whereas in classical MendelianMendelian genetics, the parentalgenetics, the parentalorigin of a gene is unimportant, a small proportion oforigin of a gene is unimportant, a small proportion ofgenes are imprinted with a genes are imprinted with a ‘‘memorymemory’’ of whether theyof whether they

are maternally or paternally derived and theirare maternally or paternally derived and theirtranscription patterns are set accordingly. Thesetranscription patterns are set accordingly. These

imprints are often uncovered by unusual patterns ofimprints are often uncovered by unusual patterns ofinheritance of genetic diseases. inheritance of genetic diseases.

Delezione 15q11-q13: 70%

Soggetto normale

AS PWS

Pat UPD:2% Mat UPD:25%

Delezione 15q11-q13: 70%

Soggetto normale

AS PWS

Disomia uniparentale

Disomia uniparentale

si indica la trasmissione di entrambe le copie di un cromosoma da un unico

genitore anziché, come di norma, di unacopia dalla madre ed una dal padre

Differenza caratteristica tra l’UPD materna e paterna:

l’UPD materna costituisce generalmente la conseguenza dellacorrezione di una trisomia verificatasi nella meiosi (eterodisomia)

L’età riproduttiva materna media è elevata e frequentemente è possibiledimostrare nella placenta una trisomia, omogenea o in mosaico.

Nei casi di UPD paterna l’origine è generalmente mitotica, è quindi

presente isodisomia, l’età riproduttiva media non è elevata e la placenta

nella maggior parte dei casi non presenta alcuna trisomia

46 cromos

24 cromos22 cromos

22 cromat 22 cromat 24 cromat 24 cromat

Non disgiunz. alla MI

Uovo con nullisomia per il cromosoma 15

45 cromosomi:monosomia 15

duplicaz. selettiva 15:46 cromosomi conUPD 15 paterno“Monosomic rescue”

Poiché la non disgiunzione alla meiosi materna è associata a età materna avanzata, soggetti con PWS o AS

da matUPD o da patUPD nascono da madri con età avanzata

La patUPD è presente solo nel 2% dei soggetti AS (contro il 25%dei soggetti PWS): verosimilmente la monosomia 15 è letale più

precocemente della trisomia per cui gli embrioni monosomici vengono di solito abortiti prima che avvenga la “correzione”

La disomia paterna in soggetti AS è in genere isodisomiaLa disomia materna in soggetto PWS è in genere eterodisomia

Mappa dellMappa dell’’imprinting nellimprinting nell’’uomouomo

Patologie associate a mutazioni dellPatologie associate a mutazioni dell’’imprintingimprinting